Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка тяжести течения и эффективности терапии лекарственных гепатитов

На правах рукописи

КАЛАЧН10К Татьяна Николаевна

ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ГЕПАТИТОВ

14.01-04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

3 I УДР 2011

4841708

Работа выполнена в филиале № 2 Главного Военного Клинического Госпиталя им. H.H. Бурденко, Главном Военном Клиническом Госпитале им. H.H. Бурденко.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ардашев Вячеслав Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Полунина Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Белков Сергей Александрович

Ведущая организация - Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Защита состоится «12» апреля 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 462.001.01 Федерального Государственного учреждения «Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России» по адресу: 123182, г. Москва, ул. Живописная, д.46.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Автореферат разослан «03» марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ - алашшовая трансферта ACT - аспарагиновая трансфераза ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза ДСШ-дискриминантная счйтная шкала ИГА - индекс гистологической активности ИФ - индекс фиброза ЛГ - лекарственный гепатит ЛПП - лекарственное поражение печени ЛС - лекарственные средства MHO - международное нормализованное отношение НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ОЛГ - острый лекарственный гепатит ПБП - пункционная биопсия печени ПК - перор&тьные контрацептивы ПТИ - прогромбиновый индекс УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ФГДС - фиброгастродуоденоскопия ФП - фитопрепараты ЩФ - щелочная фосфатаза

Актуальность проблемы

Лекарственное поражение печени (ЛПП) - это поражение органа, вызванное лекарственными веществами, которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах. ЛПП составляют около 10% всех побочных реакций организма больного, связанных с применением фармакологических препаратов. В настоящее время известно более 600 лекарственных средств (ЛС), обладающих гепатотоксическим действием (МакНелли П.Р, 2001, Подымова С.Д., 2005, Шульпекова Ю.О., 2008). Лекарственные поражения печени - разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени на фоне приема лекарственных средств. По данным международных исследований, побочные эффекты ЛС причинными факторами, обусловливающими развитие желтухи у 2-5% госпитализированных больных, 40% гепатитов у пациентов в возрасте старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. ЛПП являются самой частой причиной острой печеночной недостаточности, обусловливая в США 15% всех трансплантаций печени (Ушкалова Е.А., 2007, Denk Н., 2002, Kaplowitz N., 2001). В терапевтическом стационаре летальность от ЛПП составляет до 0,1% (Ильченко Л.Ю., 2006).

Комплексный подход к лечению больного часто ведет к полипрагмазии. При проведении лекарственной терапии печень является наиболее уязвимым органом-мишенью. Побочное действие лекарств часто наблюдается у больных, принимающих большое количество препаратов, в связи с конкуренцией их за метаболические пути, усиление или угнетение активности цитохрома Р 450 (Иваников И.О., Сюткин В.Е.,2003). Так клинико-морфологическое сопоставление у 360 пациентов с ИБС показало, что лекарственные гепатиты выявляются в 25% случаев (Лазебник Л.Б., 2005)

Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, до фульминантного гепатита, требующего выполнения экстренной трансплантации печени (Полунина Т.Е., 2005, Хазанов А.И., 2007, Игнатова Т.М., 2008).

В последнее время в возникновении поражения печени постепенно возрастает роль средств растительного происхождения, входящих в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины. К настоящему времени известно о более чем 2000 разновидностей фитопрепаратов. Присутствие в составе фитопрепаратов известных компонентов не исключает риска их применения, так как они могут использоваться длительно и бесконтрольно, без учета противопоказаний и взаимодействия друг с другом входящих в него компонентов (Буеверов А.О., 2007).

3

При острых лекарственных поражениях печени в большинстве случаев отмена вызвавшего их препарата приводит к обратному развитию патологических изменений, поэтому особую важность приобретает точность и своевременность диагностики. Для лекарственных поражений печени (за исключением парацетамола) специфического лечения не существует. Учитывая важную роль пероксидггого окисления липидов клеточных мембран в патогенезе ЛПП, целесообразно назначение гепатопротекторов -эссенциальных фосфолииидов, препаратов УДХК, адеметионина.

В литературе, посвященной ЛПП, достаточно подробно рассмотрена этиология, патогенез, клиника и подходы к лечению. Однако многие проблемы остаются актуальными и малоизученными. Одной из них является своевременная оценка тяжести и контроль эффективности лечения лекарственных гепатитов с учетом клинико-лабораторных данных. Цель работы

Исследовать клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические признаки у больных с лекарственными поражениями печени, выявить наиболее значимые из них для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов и эффективности гепатопротекторной терапии. Задачи исследования

1. Изучить этиологическую структуру лекарственных гепатитов, оценить распространенность лекарственных поражений печени в условиях многопрофильного клинического госпиталя.

2. Исследовать основные клинико-инструментальные, лабораторные и морфологические признаки у пациентов с лекарственными гепатитами и выявить наиболее значимые из них с целью оценки тяжести заболевания.

3. Разработать прогностические индексы, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов и эффективность гепатопротекторной терапии в динамике. Определить индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени), исследовать его корреляцию с полученными прогностическими индексами.

4. Выявить клшшко-лабораторные особенности течения лекарственных поражений печени в зависимости от этиологического фактора. Оценить влияние наличия фиброза печени на течение лекарственных гепатитов.

5. Оценить эффективность гепатопротекторной терапии, назначенной в соответствии с биохимическими вариантами лекарственных поражений печени.

Научная новизна

Научная новизна результатов исследования, полученных автором, определяется следующими результатами, сформулированными на основе комплексного изучения проблем ЛГ.

Предложено и апробировано вычисление клинического индекса оценки тяжести течения лекарственных поражений печени, учитывающего наиболее значимые анамнестические и клинические данные, результаты УЗИ.

Прослежена динамика изменения клинического индекса в ходе патогенетической терапии.

Разработан лабораторный индекс при лекарственных поражениях печени, учитывающий основные общеклинические и биохимические показатели крови: гемоглобин, тромбоциты, общий белок, ЩФ, ГГТП, AJIT, ACT, прямой билирубин.

Проанализированы изменения лабораторного индекса в различных этиологических группах лекарственных гепатитов до и после гепагопротекторной терапии.

Предложена методика оценки тяжести лекарственных гепатитов с использованием обобщенного индекса тяжести.

Рассчитан средний индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени) в каждой этиологической группе лекарственных гепатитов, прослежена его сопоставимость с полученными прогностическими индексами.

Определена взаимосвязь между биохимическим вариантом развития лекарственных поражений печени и этиологическим фактором.

Рассмотрены случаи лекарственных гепатитов при употреблении препаратов растительного происхождения.

Оценена эффективность патогенетической терапии лекарственных поражений печени с учетом изменения индекса фиброза, рассчитываемого по дискриминантной счетной шкале Боначини, а также по динамике снижения предложенных автором индексов.

Практическая значимость работы

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с лекарственными поражениями печени получены уравнения с использованием математического метода и многофакгорного анализа, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов.

Оценена эффективность терапии лекарственных поражений печени в зависимости от биохимического варианта заболевания, что помогло выявить наиболее рациональные подходы к назначению reriaroпротекторных препаратов. Полученные результаты могут

5

найти применение в работе гастроэнтерологических отделений, преподавании на терапевтических кафедрах ВУЗов.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность патологических процессов в печени при лекарственных поражениях гепатитах характеризуется рядом клинических, морфологических и лабораторных параметров.

2. Наиболее информативными клиническими признаками являются возраст пациента, длительность приема препарата и его фармакологические особенности. К лабораторным показателям, отражающим функциональное состояние печени при лекарственных поражениях, относятся: АДТ, ACT, ЩФ, ГГТП, прямой билирубин, общий белок, тромбоциты и гемоглобин.

3. Для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов, эффективности геиатопротекторной терапии возможно применение клинического и лабораторного индекса, а также обобщенного индекса тяжести.

4. Полученные лабораторный индекс и обобщенный индекс тяжести имеют прямую взаимосвязь с величиной индекса гистологической активности, отражая выраженность некрозо-воспалительных процессов в печени при лекарственных гепатитах. Наличие фиброза утяжеляет течение лекарственного гепатита.

5. Наиболее тяжелым течением характеризуются гепатиты, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и пероральных котрацептавов, лекарственные поражения печени на фоне приема статинов протекают доброкачественно. Для гепатитов при примеиеиии фитопрепаратов характерно наличие клинико-лабораторной диссоциации.

6. Дифференцированная гепатопротекторная терапия, соответствующая биохимическому типу поражения печени, приводит к уменьшению воспалительной активности и фиброзообразования при лекарственных гепатитах.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ФГУЗ КБ 123 ФМБА.

Апробации работы

Результаты проведенного диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-методическом совете 25 ЦВКГ РВ, кафедре терапии ГИУВ МО РФ, кафедре гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ, кафедре госпитальной терапии Государственной Классической Академии имени Маймонида, практических конференциях в 25 ЦВКГ РВСН в 2005-2009 г.г., в ФГУЗ КБ 123 ФМБА в 2010 году, на двенадцатом

6

Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» в 2010 году.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 3 - в рекомендованных ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материалы и методы, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, библиографического указателя, включающего 133 источника, из них 44 иностранных научных работ. Диссертация содержит 18 таблиц, иллюстрирована 17 рисунками.

Содержание работы

Настоящая работа основана на исследовании клинико-лабораторных и инструментальных признаков 180 пациентов, находившихся на стационарном обследовании и лечении в терапевтических отделениях 25 ЦВКГ РВ за период 2000 - 2007 гг. Все пациенты были разделены на основную группу (п=140) и группу контроля (п=40). С целью получения индексов оценки тяжести и исследования особенностей течения ЛГ, а также для контроля эффективности гепагопротекторной терапии выделена основная груши пациентов с ЛГ, составившая 140 человек. У всех диагноз ЛГ доказан анамнестичекими, клиническими и лабораторными данными. Первую подгруппу составили пациенты, которым выполнена пункционная биопсия печени (ПБП). Ее составили 98 пациентов (70%). Вторая подгруппа включала в себя 42 пациента, которым ПБП не выполнялась. По данным гистологического исследования биоптатов печени, все пациенты первой группы разделены на две подгруппы. Первую подгруппу (64 пациента) составили пациенты, у которых по данным ПБП не выявлено признаков фиброза. У второй подгруппы (34 пациента) по данным ПБП выявлены признаки портального фиброза №-1 по МЕТАУШ).

Средний возраст пациентов основной группы составил 41,5±6,8 лет. Мужчины - 86 чел.(61%), женщины - 54 чел (39 %). Соотношение мужчин и женщин составило 1,6:1.

Для оценки разработанных индексов у пациентов без лекарственного поражения печени помимо основной выделена контрольная группа пациентов, составившая 40 человек, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении 25 ЦВКГ РВ. После обследования у пациентов данной группы исключен диагноз ЛГ. В группе контроля мужчины составляли 28 человек (70%), женщины - 12 человек (30 %).

Соотношение мужчин и женщин составило 2,3:1. Средний возраст пациентов контрольной группы составил 39,8±2,1 лет.

В исследуемые группы пациентов не включались больные хроническими вирусными гепатитами, ПБЦ, аутоиммунным гепатитом, ПСХ, алкогольной болезнью печени. У исследуемых пациентов отсутствовали маркеры гепатитов В и С. В исследование не включены случаи фульминатиого лекарственного гепатита.

Исследуемые пациенты не имели онкологической патологии любой локализации. Также в исследование не включены пациенты с острой хирургической, кардиологической, неврологической, психиатрической патологией, пациенты в раннем послеоперационном периоде, беременные, лица, злоупотребляющие алкоголем.

Клиническое обследование включало в себя: осмотр больного по органам и системам, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, ФГДС, ЭКГ, рентгенографию ОГК. Всем пациентам проводилось общеклиническое и биохимическое исследование крови по стандартным методикам, анализ на HBsAg, анти-НСУ.

ИБП выполнена 98 пациентам. Полуколичественно оценивалась степень активности воспаления, для чего использовался индекс гистологической активности (ИГА), предложенный ЯЛ. Кпо<1с11 и соавт. (1981). В зависимости от полученных результатов устанавливалась степень активности: минимальная, соответствующая 1-3 баллам, слабовыраженная - 4-8 баллов, умеренная - 9-12 баллов, выраженная - 13-18 баллов. Выраженность фиброза печени оценивали по шкале МЕТАУЖ (1994 г), согласно которой выделяют четыре стадии фиброза (Я) по шкале МЕТАУЖ:

- РО - нет фиброза;

- Р1 - портальный фиброз без септ;

- Р2 - портальный фиброз с редкими септами;

- БЗ - множество септ без цирроза;

- Р4 - цирроз.

По биохимическому варианту все случаи лекарственных поражений печени были распределены на три типа: 1 тип - с преобладанием гепатоцеллюлярного компонента (АЛТ более 2 Ы, ЩФ - норма), 2 тип - холестатический (АЛТ норма, ЩФ более 2 К) и 3 -смешанный тип (АЛТ более 2 N. ЩФ более 2 Ы).

Распределение ЛГ по этиологическому представлено в таблице 1.

Таблица 1 - Распределение лекарственных гепатитов по этиологическому фактору в основной группе

Этиологический фактор Абс. ч. %

Антимикробные препараты 63 45

ФП 24 17,1

НПВС 19 ¡3,6

ПК 19 13,6

Статины 15 10,7

Всего 140 100

В группе контроля: антимикробные препараты 16 случаев (40%), НПВС - 12 случаев (30%), ПК - 12 случаев (30%). Средняя длительность приема лекарственных средств составила 1,8±0,6 месяца.

Гепатопротективный препарат назначался в зависимости от биохимического типа лекарственной гепатопатии. Пациенты с гепатоцеллюлярным и смешанным биохимическим типом поражения печени получали адеметионин - «Гептрал» (KNOLL AG BASF Pharma PVT. Ltd.,Германия), регистрационный номер П-8-242-Ж1 011206. Терапия проводилась в два этапа: 800 мг/сутки парентерально в течение 5дней, далее - 800 мг/сутки перорально в течение 15 дней.

Пациенты с холестатическим биохимическим типом лекарственной гепатопатии получали препарат урсодезоксихолевой кислоты - «Урсосан» (ПРО.МЕДЦС.Прага а,о), регистрационный номер П-011698/01-2000. Препарат «Урсосан» применялся в дозе 15 мг/кг веса в течение 20 дней в виде двукратного персрального приёма утром и вечером.

Для оценки тяжести течения и эффективности терапии изучалась динамика предложенных нами лабораторного, клинического и обобщенного индекса тяжести. Оценка динамики фиброзообразования в печени оценивалась с использованием ДСШ Боначини.

Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере с применением оригинального пакета прикладных программ Statistika 5,0 for Windows (фирмы StatSoft Inc., USA). Различия считались достоверными при р<0,05.

В результате математической обработки данных формализованных историй болезни получено уравнение, учитывающее выраженность наиболее информативных клинических симптомов и данных инструментальных исследований и имеющее вид:

Индекс клиническин= 3,3(иозраст в годах)+1,6(длителиюсть приема препарата в месяцах)+18,6(днскомфорт в правом подреберье)+63(расширение воротной вены по данным УЗИ)+12 (изменения в поджелудочной железе но данным УЗИ).

Качественные признаки (дискомфорт в правом подреберье, расширение воротной вены по данным УЗИ, изменения в поджелудочной железе по данным УЗИ) рассчитываются следующим образом: 0-нет, 1-ссть.

В основной группе у пациентов (п=98) без наличия фиброза средний клинический индекс составил 174,80±14,61, в группе пациентов с фиброзом - 240,41± 19,87. В группе контроля средний клинический индекс составил - 166,71±13,92. Полученные данные свидетельствуют о достоверно более высоком среднем клиническом индексе у пациентов основной группы, у которых по данным ПБП выявлены признаки фиброза печени

Для характеристики функционального состояния печени при лекарственных поражениях получено уравнение, учитывающее выраженность наиболее информативных лабораторных показателей - лабораторный индекс. На основании дискриминантного анализа в лабораторный индекс вошли наиболее значимые общеклинические и биохимические лабораторные показатели, отражающие степень поражения печени при её лекарственных поражениях.

Индекс лабораторный=0.б(белок, г/л)+0,02(ЩФ, ЕД/л)+0,06(ГГТП, ЕД/л)+0,4(АЛТ, ЕД/л,)+0,51(АСТ, ЕД/л)+0,28(прямой билирубин, мкмоль/л)-0,54(гемоглобин, г/л)-0,06(тромбоциты).

Показатели гемоглобина и тромбоцитов учитываются без возведения их в соответствующую степень.

В основной группе у пациентов (п=106) без наличия фиброза средний лабораторный индекс составил 206,98±11,7, в группе пациентов с фиброзом - 253,76±12,4. В группе контроля средний лабораторный индекс составил 113,15±8,1. Лабораторный индекс позволяет получить правильное представление о тяжести функционального поражения печени, особенно в случаях малосимптомного течения ЛГ. В основной группе у пациентов с наличием фиброза лабораторный индекс оказался достоверно выше, что свидетельствует о более значимом повреждении печени.

Оценка тяжести ЛГ представляет определенные трудности, так как, с одной стороны, необходимо учитывать клиническую симптоматику, а с другой - степень изменения различных лабораторных показателей, отражающих функциональное состояния печени. Учитывая, что клиническое состояние больного с ЛГ можно оценить посредством вычисления клинического индекса, а степень функционального нарушения печени -

биохимическим индексом, математическими методами получена формула для вычисления обобщенного оценочного критерия - индекса тяжести:

Индекс тяжести = 1,29 индекс клинический + 0,32 индекс лабораторный.

В основной группе у пациентов (п=106) без наличия фиброза средний индекс тяжести составил 290,44±25,3, в группе пациентов с фиброзом - 391,33±35,44. В группе контроля средний индекс тяжести составил 278,46±26,29. Обращает на себя внимание то, что индекс тяжести имеет наибольшее значение в группе пациентов с наличием фиброза печени по данным ПБП. Данный факт позволяет сделать вывод о том, что наличие фиброза является отягощающим фактором при развитии лекарственного гепатита.

Проведенное исследование выявило отсутствие специфических клинических признаков лекарственных гепатитов. С помощью корреляционного анализа показано, что связь между клиническим индексом и ИГА прямая, слабая и недостоверная. Таким образом, клинический индекс не позволяет достоверно оценить глубину патологических процессов в печени при воздействии лекарственных препаратов.

Полученный в диссертационном исследовании лабораторный индекс отразил многогранность функций печени. Спектр биохимических показателей в полученном индексе отражает как цитолитический, так и холестатический синдром, которые являются основными маркерами поражения печени. С учетом коэффициента корреляции, рассчитанного по ранговому методу Спирмена (+0,9) и меритерия (3,58), связь между лабораторным индексом и ИГА прямая, сильная и достоверная. (Р >95%). Лабораторный индекс позволяет клиницисту более точно оценить тяжесть лекарственного гепатита, особенно при наличии стертой клинической картины: недооценка величины лабораторного индекса на фоне хорошего самочувствия больного может дать не совсем правильное представление о тяжести функционального поражения печени.

Обобщенный индекс позволяет оценить тяжесть течения ЛГ с учетом клинических и лабораторных данных. При проведении корреляционного анализа получены данные о том, что связь между индексом тяжести и ИГА прямая и сильная (коэффициент корреляции +0,8). При полученном значении 1=2,31, вероятность безошибочного прогноза менее 95%.

Таким образом, из полученных прогносгических индексов тольхо лабораторный объективно отражает степень гистологических изменений в печени при воздействии лекарственных препаратов. Спектр вошедших в лабораторный индекс биохимических и общеклиничееккх показателей позволяет получить представление о морфологических изменениях в ткани печени при лекарственных гепатитах без использования инвазивных методов диагностики.

Автору представлялось важным проанализировать особенности течения ЛГ в зависимости от этиологического фактора. При сопоставлении величин клинического индекса до начала терапии выявлено, что наибольшее значение он имел при применении НПВС, что объяснимо более пожилым возрастом пациентов данной группы, довольно большой продолжительностью проводимой терапии, сопутствующей патологией. В данной группе наиболее часто встречались пациенты с диффузными изменениями в поджелудочной железе (по данным УЗИ), дискомфортом в правом подреберье. Именно в этой группе достоверно чаще встречалось расширение диаметра воротной вены по данным УЗИ, чти, вероятно, обусловлено проявлениями хронического панкреатита и течением самого лекарственного гепатита.

Минимальное значение исходного клинического индекса отмечалось у пациентов, принимавших антимикробные препараты. Эта группа больных была очень разнообразна по длительности терапии (от 0,5 месяца при урологической патологии до 9 месяцев у фтизиатрических пациентов). Однако большинство пациентов данной группы были лицами молодого возраста, не имели сопутствующей патологии. В остальных группах лекарственных препаратов клинические индексы существенно не различались между собой. Сводные данные по величине клинического индекса в различных группах лекарственных гепатитов представлены на рисунке 1.

300 250 200 150 100 50 0

Рисунок 1 - Клинический индекс по группам препаратов.

Нами проанализирована динамика изменения лабораторного индекса до и после проведенной патогенетической терапии. Выявлено, что максимальный лабораторный

НПбС; 285,!

/" /^тимикробные препараты; 160.2

индекс до начала лечения имел место при ЛГ, вызванным приемом пероральных контрацептивов и составил 272,81. Вероятно, это обусловлено механизмом действия данной группы препаратов. Следует отметить, что поражения печени при использовании контрацептивов протекали с выраженным цитолитическим синдромом. При смешанном биохимическом типе поражения печени, по которому развивалось 26,3% ЛГ в данной группе, лабораторный индекс формировали как показатели цитолитического, так и холестатического синдромов, что объясняет его высокое значение. Незначительно уступают по величине изначального лабораторного индекса гепатиты, обусловленные приемом ФП (247,5). Это объяснимо тем, что все случаи имели гепатоцеллюлярный биохимический тип поражения с достаточно высоким цитолитическим компонентом, показатели которого (ACT, АЛТ) вносят существенный вклад в величину лабораторного индекса. Изначальная величина лабораторных индексов при поражении НПВС, антимикробными препаратами и статинами существенно не различаются между собой (176,06, 167,68 и 166,47 соответственно), несмотря на то, что биохимические типы ЛГ в этих группах были различными.

При анализе лабораторного индекса после проведенной терапии получены следующие данные: наибольшее значение имеет лабораторный индекс при применении пероральных контрацептивов (272,81), что еще раз отражает сложный механизм данных поражений печени и, вероятно, недостаточную продолжительность гспатопротекторной терапии. Именно в этой группе 2 из 19 пациенток (15,2 %) понадобились повторные курсы лечения. Данный факт можно объяснить наиболее высоким лабораторным индексом до начала терапии, недостаточной длительностью гепатопротекторной терапии, более существенными изменениями в печеночной ткани до начала лечения. Таким образом, данная группа больных наиболее сложна для лечения, что заставляет более сдержанно и дифференцированно подходить к назначению контрацептивов. Смешанный биохимический тип поражения печени в этой группе предрасполагает к назначению комбинированной гепатопротекторной терапии. Лабораторные индексы после лечения при применении ФП (133,93) и статинов (113,93) существенно не различаются между собой, что объяснимо единым гспатоцеллюлярным типом поражения печени. Однако оценив динамику снижения лабораторного индекса в этих группах препаратов, можно сделать вывод о максимальной эффективности применения адеметионина при лекарственных гепатитах на фоне приема ФП.

Наиболее низкий лабораторный индекс получен после лечения гепатитов, обусловленных приемом НПВС (101,14). Эта группа гепатитов была самой разнообразной по биохимическим типам поражения печени. Именно дифференциальный подход к

13

выбору гепатопротекторного препарата в соответствии с биохимическим типом поражения обеспечил .эффекгмвность терапии и полученный минимальный лабораторный индекс у данной группы больных. Наиболее существенная динамика снижения лабораторного индекса после лечения отмечена в группе пациентов, принимавших ФП и пероральные контрацептивы. Данный факт позволяет высказать предположение о том, что гепатопротекторная терапия наиболее эффективна при изначально высокой лабораторной активности лекарственных поражений печени. Сводные данные о динамике изменения лабораторного индекса представлены на рисунке 2.

Антибиотики <8П НПВС ПК Статины

Расунок 2 - Изменение лабораторного индекса до и после лечения; различия внутри групп статистически достоверны (р^0,05).

Проанализирована динамика снижения суммарного индекса тяжести до и после лечения по этиологическим группам ЛГ. При оценке полученных данных выяснено, что максимальный индекс тяжести до начала лечения отмечен в группе НПВС. Это объяснимо максимальным клиническим индексом в данной группе и его значительным вкладом в формирование индекса тяжести. Минимальное значение индекса тяжести отмечено в группе антимикробных препаратов. Этот факт находит объяснение в исходно минимальных значениях клинического и лабораторного индексов в этой группе пациентов. Индексы тяжести в остальных группах (пероральные контрацептивы, ФП, статины) существенно не различались между собой. После проведения гепатопротекторной терапии выяснено, что максимальное снижение индекса тяжести отмечено в группе НПВС. В группе ЛГ, вызванных приемом пероральных

контрацептивов, индекс тяжести имел максимальное значение после завершения гепатопротекторной терапии.

В связи с тем, что в данном исследовании не выполнялись ПБП после окончания гепатопротекторной терапии, с целью оценки эффективности терапии всем пациентам до и после лечения проводилась оценка стадии фиброза печени по ДСШ Боначини. Оценивалось соотношение АЛТ/АСТ, количество тромбоцитов и протромбиновое время в виде международного нормализованного отношения - MHO. Далее проводилась оценка индекса фиброза (ИФ) путем суммирования баллов по ДСШ, данные приведены в таблице 1.

Таблица 2 - Классификационная ДСШ Боначини

Параметр Баллы

0 1 2 3 4 5 6

MHO <1,1 1,1-1,4 >1,4 - - - -

АЛТ/АСТ >1,7 1,2-1,7 0,6-1,19 <0,6 - - -

Тромбоциты >340 280-340 220-279 160-219 100-159 40-99 <40

ИФ 0-3 соответствует слабому фиброзу (F0-F1 по METAVIR), 4-6 - умеренный фиброз (F2-F3 по METAVIR) 7 и более - цирроз (F4 по METAVIR).

Используя работы Минушкина О.Н. определены диагностические пороги для минимального, умеренного выраженного фиброза и цирроза печени. Подсчитаны чувствительность и специфичность метода оценки ИФ по ДСШ в зависимости от стадии фиброза: чувствительность и специфичность составила 86,2% по сравнению с системой гистологической оценки МЕТАУЖ.При оценке стадии фиброза ДСШ также показала высокую чувствительность и специфичность (около 80%) по сравнению с гистологическими данными. До лечения ИФ по ДСШ Боначини у пациентов с ЛПП по гепатоцеллюлярному и смешанному типу составил 2,4±0,3 балла, после терапии - 1,3±0,1 балла. При холестатическом типе поражения ИФ по ДСШ Боначини составил 2,9±0,5 балла, после терапии - 1,4±0,2 балла. Данные показатели свидетельствуют о том, что дифференцированный подход к лечению лекарственных гепатитов в зависимости от биохимического типа поражения печени приводит к снижению интенсивности фиброзообразования в печени, что является важнейшим аспектом гепатопротекторной терапии.

После обобщения полученных результатов гистологического исследования печени подсчитаны ИГА в каждой группе, сводные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Индекс гистологической активности по Яв. Кпойе!! (по данным пункционной

биопсии печени)

№ п/п Группы препаратов Количество выполненных ПБП Средний ИГА, баллы, М±о

1 Антимикробные препараты 45 5,9±1,24

2 Фитопрепараты 15 6,3±1,06

3 Статины 8 3,57±0,53

4 Пероральные контрацептивы 18 8,91±1,78

5 НПВС 12 7,55±1,47

Из приведенных значений ИГА видно, что наиболее существенным гепатотоксичным эффектом обладают пероральные контрацептивы и НПВС. Именно для этих групп препаратов характерно и разнообразие биохимических типов гепатопатнй, и механизмов действия препаратов на печеночную паренхиму. В группе антибактериальных препаратов и статинов не выявлено статистически достоверной разницы как в показателях лабораторного индекса, так и ИГА.

Автором проанализированы особенности течения гепатитов в каждой группе лекарственных препаратов.

В диссертационной работе ЛГ, обусловленные приемом антимикробных препаратов, представлены максимальным количеством пациентов и составили 63 случая (45%). В данную группу включены пациенты с внегоспитальной пневмонией - 28 чел., туберкулезом легких - 14 чел, острым бронхитом - 10 чел, язвенной болезнью - 7 чел., острым циститом - 4 чел. По биохимическому типу ЛГ распределились следующим образом: 44 случая имело гепатоцеллюлярный биохимический профиль (69,8%), 14 случаев заболевания холестатический тип поражения (22,2%), 5 случаев - смешанный (7,9%). При сопоставлении типа поражения печени и этиологического фактора выяснено, что холестатический профиль поражения печени отмечен при приеме амоксициллина и

нитрофуранов. Во всех случаях смешанного биохимического типа гепатопатии использована комбинация антибактериальных препаратов, например полусинтетических пенициллинов и макролидов. Особый интерес представляли пациенты, получавшие терапию изониазидом. Во всех 14 случаях ЛГ имел гепатоцеллюлярный профиль поражения печени, что не противоречит многочисленным клиническим исследованиям. В этой группе всем пациентам выполнена Г1БП в связи с выраженностью цитолитического синдрома, гепатотоксичностью препарата и большой длительностью приема изониазида После изучения биоптатов подсчитан средний ИГА в этой группе, который составил 7,07±1,33. По величине он уступает ИГА при применении пероральных контрацептивов и НПВС. В большинстве биоптатов отмечено преобладание плазматических клеток над нейтрофилами, диффузный характер некроза. У 13 пациентов выявлено наличие внутрипоргального фиброза печени (Р-1 по МЕТАУШ), Мы не можем утверждать, что появление фиброза обусловлено приемом изониазида, но его наличие отягощало течение ЛГ у пациентов данной группы. Таким образом, для ЛГ, вызванных приемом антимикробных препаратов, характерны все биохимические типы поражения печеночной ткани с преобладанием гепатоцеллюлярного варианта. В целом, ЛГ у данной группы пациентов имеют благоприятное течение, что находит отражение в невысоких показателях лабораторного, клинического, обобщенного индекса тяжести и ИГА, а также в отсутствии необходимости повторных курсов гепатопротекторной терапии.

Было изучено 24 случая ЛГ на фоне приема ФП. У 20 пациентов (83,3%) отмечены случаи гепатитов на фоне длительного приёма китайских чаев и травяных сборов, включающих несколько компонентов, в том числе зверобой, чистотел, окопник, а также прием морозника в целях похудания, 4 пациента (16,7%) длительное время принимали препараты, содержащие «чернику» в целях улучшения остроты зрения. Из особенностей ЛГ данной группы можно отметить их развитие исключительно по гепатоцелюллярному биохимическому типу, а также наличие диссоциации между значениями низкого клинического и высокого лабораторного индекса, что позволяет рассматривать ФП как наиболее «коварную» причину развития ЛГ: при довольно скудной клинической картине развивается существенное поражение печеночной ткани. В нашей работе мы хотели обратить особое внимание на проблему использования ФП, показать их потенциальную гепатотоксичность и развеять миф о безопасности их применения.

Проведен анализ 19 случаев ЛГ на фоне приема НПВС у пациентов с деформирующим остеоартрозом крупных суставов (коленных, .тазобедренных, плечевых). Из НПВС принимались диклофенак, пироксикам, найз. Анализ клинических проявлений ЛГ в данной группе позволил определить максимальный клинический индекс среди всех пяти

17

исследуемых групп препаратов. Данный факт можно объяснить возрастом пациентов (средний составил 54 года), продолжительностью получаемой терапии. В данной группе наиболее часто встречались пациенты с наличием диффузных изменений в поджелудочной железе по данным УЗИ, что, вероятно, связано с прямым действием самих НПВС на поджелудочную железу. Именно в этой группе 100% пациентов испытывали дискомфорт в правом подреберье. Биохимические типы поражения печени в группе представлены всеми вариантами и распределились следующим образом: 9 случаев имели гепатоиеллюлярный тип поражения (47,4%), 5 - холестатический (26,3%), 5 - смешанный (26,3%). ЛПП на фоне приема НПВС отличает высокий ИГА (по данным пункционной биопсии печени). После лечения именно в группе НПВС отмечен минимальный лабораторный индекс. При оценке индекса тяжести выявлено его максимальное значение (424,64) среди Есех групп препаратов и наиболее выраженное снижение после проведенного лечения (до 197,22). Считаем, что такой результат объясним дифференцированным подходом к назначению гепагопротекторов в зависимости от типа лабораторного поражения печени, что приобретает особую значимость при наличии всех биохимических типов лекарственного гепатита в дайной группе.

Обследовано 19 пациенток с ЛГ, развившимися на фоне приема ПК. Основными нозологиями, потребовавшими применения гормональной терапш;, в проведенном исследовании стали аденомиоз, дисменорея репродуктивного возраста, эндометриоз. Пациентки получали пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестггены. Важной особенностью ЛГ, вызванных приемом ПК, явилось максимальное значение лабораторного индекса Это объяснимо тем, что большинство случаев ЛГ в данной группе имело смешанный лабораторный тип, т. е. были повышены как показатели цитолиза, так и холестаза. В данной подгруппе выполнено ПБП у 18 пациенток (94%), Важной особенностью явилось максимальное значение ИГА среди всех групп препаратов, среднее значение которого составило 8,91±1,78 балла. Морфологическими особенностями гепатитов этой группы яеились стаз желчи в центральной зоне, расширение синусоидов в перипортальной зоне. У 9 пациенток данной группы (50%) ьыявлено наличие фиброза печени ((F-1 по МЕТА VIR). С учетом молодого возраста пациенток, отсутствием злоупотребления алкоголем такой результат можно трактовать как действие ПКна печеночную ткань. После проведения дифференцированной гепатопротекторной терапии отмечалось существенное снижение лабораторного индекса, однако он остался одним из самых высоких из всех групп лекарственных препаратов. Именно в данной группе 2 пациенткам (всего в исследовании 3) потребовался повторный курс лечения гепатопротекторами. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости более

18

острожного назначения препаратов данной группы и тщательного отбора пациенток, нуждающихся в подобном лечении.

Автором были отобраны 15 пациентов с гипсрхолестеринемией в рамках ИБС 1-2 ФК. По данным медицинской документации до приема статинов лабораторные показатели были в пределах нормы. Пациенты получали симвастатин. При изучении клинической картины в данной группе выявлено высокое значение клинического индекса (202,7), который в нашем исследовании уступает лишь группе НПВС. Все случаи ЛГ на фоне приема статинов имели гепатоцелюллярный тип поражения печени. В данной группе ПБП выполнена у 8 пациентов (42%), у 3 выявлены признаки внутрипортального фиброза. После изучения лабораторных показателей было выяснено, что у пациентов с наличием фиброза отмечался и более значимый цитолитический синдром. Это еще раз подтверждает тот факт, что наличие фиброза отягощает течение ЛГ. Оценка биоптатов позволила выявить минимальный ИГА в данной группе. Таким образом, ЛГ на фоне статинов имеют наиболее благоприятное течение.

Таким образом, ЛГ имеют свои особенности в зависимости от этиологического фактора. Несмотря на различный механизм развития ЛГ в пяти исследуемых группах пациентов, удалось выявить наиболее значимые изменения клинических и лабораторных показателей. Это позволило с помощью математических и статистических методов получить клинический, лабораторный индекс, суммарный индекс тяжести поражения печени вне зависимости от этиологического фактора ЛГ. После обобщения полученных данных и подсчета среднего ИГА (по данным ПБП) установлено, что максимальным гепатотоксичным действием обладают пероральные контрацептивы и НПВС. Морфологическое изучение биоптатов печени не выявило каких-либо специфических признаков лекарственного гепатита.

Выводы

1. В структуре заболеваемости гастроэнтерологического отделения многопрофильного клинического госпиталя лекарственные гепатиты составляют 2,7%, среди консультируемых стационарных и амбулаторных больных - 6,8%. Наиболее часто встречаются поражения печени, обусловленные приёмом антимикробных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств, пероральных контрацептивов, фитопрепаратов, статинов.

2. Тяжесть течения лекарственных поражений печени определяет совокупность клинических и лабораторных показателей, а также принадлежность лекарственного препарата к той или иной фармакологической группе. Выявлена зависимость тяжести течения лекарственного гепатита от возраста пациента, длительности приема

19

лекарственного препарата, наличия дискомфорта в правом подреберье, диффузных изменений в поджелудочной железе и расширения воротной вены по данным УЗИ. Совокупность перечисленных признаков составила регрессионное уравнение -клинический индекс. Достоверной связи его величины с индексом гистологической активности не определяется.

3. Функциональное состояние печени при лекарственных поражениях отражает лабораторный индекс, состоящий из показал елей гемоглобина, тромбоцитов, общего белка, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, аланиновой и аспарагиновой трансфераз, прямого билирубина. Величина лабораторного индекса имеет прямую, сильную, достоверную связь с индексом гистологической активности и с вероятностью более 55% позволяет судить о степени повреждения печени при лекарственных гепатитах.

4. Клинический и лабораторный индексы в совокупности рассматриваются как обобщенный индекс тяжести, позволяющий оценить эффективность терапии пациентов с лекарственными гепатитами. Выбор гепатопротекторного препарата должен соответствовать биохимическому типу поражения печени. При гепатоцеллюлярном и смешанном биохимическом типе поражения печени показано применение адеметионина, при холестатическом поражении - урсодезоксихолевой кислоты.

5. При приеме всех исследуемых групп препаратов наиболее часто встречается гепатоцеллюлярный биохимический тип. Гепатиты на фоне применения статинов протекают доброкачественно. Наиболее тяжелым течением характеризуются поражения печени, обусловленные приемом пероральных контрацептивов и НПВС. При применении фитопрепаратов характерно наличие клинико-лабораторной диссоциации. С учетом гепатотоксичности препаратов этих групп необходим тщательный отбор пациентов и динамический мониторинг функции печени при их назначении. Наличие фиброза утяжеляет течение лекарственных поражений печени.

Практические рекомендации

1. Всех пациентов с лекарственными гепатитами целесообразно распределять по преобладающему типу биохимического поражения печени с целью определения наиболее эффективного гепатопротекторного препарата.

2. При преобладании гепатоцеллюлярного и смешанного биохимического типов поражения печени рекомендовано использование адеметионина 800 мг/сутки парентерально в течение 5дней, далее - 800 мг/сутки перорально в течение 15 дней, при холестатическом типе - применение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15 мг/кг веса в течение 20 дней в виде двукратного перорального приёма.

3. Ввиду развития лекарственных поражений печени считаем необходимым ограничить сферу применения фитопрепаратов, а также более тщательно подходить к отбору пациентов при назначении гормональных контрацептивов и неетероидных противовоспалительных препаратов, осуществлять мониторинг лабораторных показателей при их применении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новицкий В.В., Калачнюк Т.Н. Опыт применения препарата «Гептрал» для лечения больных с токсическим поражением печени // Материалы научно-нрактической конференции врачей, посвященной 40-летию ЦВКГ РВСН,-2002.-С.87.

2. Калачнюк Т.Н. Наиболее частые причины возникновения лекарственных поражений печени // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15. -№ 1.-прилож. 24. - С. 49.

3. Калачнюк Т.Н. Этиология лекарственных поражений печени и оценка эффективности патогенетической терапии // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16. - № 1. - прилож. 27. - С. 69.

4. Калачнюк Т.Н. Лекарственные гепатопатии на фоне употребления биологически активных добавок // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16. - № 5. - прилож. 28. - С. 78.

5. Калачнюк Т.Н. Оценка тяжести и эффективности терапии острых лекарственных гепатитов с помощью лабораторного индекса // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18. - № 5. - прилож. 32. - С. 88.

6. Калачнюк Т.Н. Лекарственные гепатиты при применении статинов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. -№ 2-3. - С. М 39.

7. Калачнюк Т.Н. Эффективность гепатопротекторной терапии лекарственного гепатита, возникшего при приеме статинов у больных пожилого возраста // Клиническая геронтология.-2010.-Т. 16.-№9-10.-С. 34.

8. Калачнюк Т.Н. Проблема лекарственных поражений печени в многопрофильном клиническом стационаре // Военно-медицинский журнал. - 2010. - Т. СССХХХ1. - № 12. -С. 53.

9. Калачнюк Т.Н. Проблема лекарственных поражений печени на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств И Военно-медицинский журнал. - 2011. - Т. СССХХХ11. -№2.-С.

Подписано в печать:

09.03.2011

Заказ № 5109 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru