Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оценка тяжести и неблагоприятного прогноза внебольничной пневмонии у госпитализированных больных

На правах рукописи

Костина Светлана Алексеевна

ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ И НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗиаоэи

Москва 2007

003058901

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М Сеченова

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Яковлев Сергей Владимирович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Маринин Валерий Федорович, доктор медицинских наук, профессор Дидковский Николай Антонович

Ведущее научное учреждение Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится 28 мая 2007 года на заседании Диссертационного Совета Д 20В 040 13 при Московской медицинской академии имени ИМ Сеченова по адресу 119991, Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени ИМ Сеченова по адресу 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49

Авторефера! разослан А.А^ЦРлЛЛ-_2007 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии (ВП) не потеряла своей актуальности Это связано с увеличением за последние годы частоты заболеваемости, высокими цифрами летальности, изменением этиологической структуры пневмонии и увеличением частоты резистентных микроорганизмов [Ме1егзку М Ь , 2002]

С каждым годом увеличивается количество случаев заболеваемости и процент госпитализированных больных с ВП Ежегодно в развитых странах ВП заболевает 1,5% населения рте М.1, и а1, 1997] По данным Национального института здоровья США, ежегодно свыше четырех миллионов американцев переносят пневмонию [Ниаш N А , й а1, 1997] В России ежегодно болеют более 3 миллионов человек, из которых более четверти нуждаются в стационарном лечении [Навашин С М и соавт, 1999, Чучалин А Г , 2002]

Следует отметить, что на протяжении последних лет в нашей стране возросло число ВП с тяжелым и затяжным течением [Алексанян Л А, 2001] Во-первых, это связано с изменением этиологической структуры ВП (увеличение частоты встречаемости стафилококков, легионелл и грамотрицательных микроорганизмов, которые приводят к более тяжелому течению заболевания), во-вторых, с увеличением в популяции частоты антибио-тикорезистентных штаммов возбудителей, в-третьих, с увеличением лиц, страдающих иммунодефицитными состояниями [Чучалин А Г , 2003]

Несмотря на появление новых антибактериальных препаратов, отмечается увеличение летальности больных от пневмонии, особенно при тяжелом течении Уровень летальности в среднем колеблется от 2 - 3% до 25%, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает до 40% [Ащезку О , « а1, 2005]

В настоящее время не вызывает сомнения, что объективная оценка тяжести состояния больных позволяет определить прогноз заболевания и вероятность летального исхода К сожалению ни в России, ни за рубежом нет доступной и надежной системы оценки тяжести больных с внебольничной пневмонией В связи с этим, необходимо разработать оптимальную систему с целью быстрой оценки тяжести больных с определением риска неблагоприятного исхода, целесообразного места лечения (в условиях ОРИТ или отделения общего терапевтического профиля) и выбора адекватной схемы антибактериальной терапии (АБТ)

Прогнозирование на современном этапе в медицине базируется на достижениях статистических методов [Соломаха А А и соавт , 2004] Если раньше оценка тяжести основывались на анализе ведущих симптомов и синдромов, то в настоящее время возможно

применение математического анализа [Сиротко И И , 2000] Количественный анализ дает возможность получить прогностические оценки в числовом выражении Это обогащает и подкрепляет содержательный анализ, делает его более доказательным, исключая невозможные и противоречивые методы [Соломаха А А , 2000]

Следует отметить, что, несмотря на всю сложность проблемы, пневмония - это одно из немногих заболеваний, при котором возможно полное выздоровление больного без утраты трудоспособности и инвалидизации Один из возможных путей оптимизации диагностики и лечения ВП является создание диагностических и лечебных стандартов с определением прогностических факторов, предсказывающих прогноз течения заболевания и эффект от назначенного лечения

Таким образом, на современном этапе не разработаны рекомендации, которые позволили бы с определенной степенью достоверности оценивать тяжесть больных с ВП, определять место лечения больного и выбирать схему эффективной АБТ Все вышеизложенное обуславливает необходимость дальнейшего научно-практического изучения проблемы лечения больных с ВП

Цель исследования

Целью исследования является оптимизация тактики ведения и лечения больных с

ВП

Задачи исследования

1 Изучить предрасполагающие факторы тяжелой ВП и прогностические факторы неблагоприятного исхода заболевания

2 Разработать критерии тяжелого течения ВП и программу ранней диагностики осложненного течения заболевания на основании однофакторного и многофакторного регрессионного анализа

3 Оценить эффективность различных схем АБТ тяжелой ВП цефалоспоринов III поколения в сочетании с макролидами, фторхинолонов

4 Создать математическую модель прогноза ВП с определением ее статистической достоверности

Научная новизна исследования

На основании многофакторного регрессионного анализа впервые в нашей стране разработана прогностическая модель исхода ВП и выявлены значения прогностических факторов, статистически достоверно влияющих на летальность

Впервые проанализированы различные схемы АБТ в зависимости от тяжести состояния больных, госпитализированных с ВП

Разработаны обоснованные рекомендации по тактике ведения больных с ВП, адекватные схемы АБТ в зависимости от рт^пени тяжести больных

Практическая значимость

Разработанные модели исходов ВП позволяют быстро и эффективно оценить состояние больного, определить прогноз заболевания, место лечения больного и выбрать тактику АБТ

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные подходы к оценке тяжести больных с ВП использованы при составлении формуляра и программ АБТ в многопрофильном стационаре - Городской клинической больнице №7 г Москвы, также внедрено в учебный процесс кафедры медицинской статистики ММА имени Сеченова И М

основные положения, выносимые на защиту

1 Математическая модель прогноза исхода ВП с учетом 16 факторов позволяет быстро оценить тяжесть состояния больного, определить прогноз заболевания, место лечения больного и выбрать тактику АБТ

2 Выявлены прогностические факторы, статистически достоверно влияющие на летальность у больных с ВП

3 Летальность у госпитализированных пациентов с ВП зависит от сроков назначения адекватной АБТ

4 При тяжелом течении ВП (шкала PORT и при значениях разработанной нами прогностической шкалы >0,4) наиболее эффективными схемами АБТ являются респираторные фторхиночоны и комбинация цефалоспоринов III поколения с макралидами

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на VII и VIII Российских конференциях «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 2005 и 2006 г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 100 таблиц, 26 рисунков и 2 клинических примера Библиографический указа-

тель включает 58 отечественных и 125 зарубежных литературных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалом настоящей работы являются результаты исследований, проведенных в период с 2002 по 2003 годы в ГКБ №7 города Москвы (главный врач заслуженный врач России Афанасьев В А)

Дизайн исследования ретроспективно-проспективное, открытое Анализ проводился как проспективно с момента начала наблюдения больных, так и ретроспективно - при анализе историй болезни и протоколов вскрытий

В исследование включались все больные, поступившие друг за другом и госпитализированные в терапевтические отделения и ОРИТ с ВП Диагноз был документально подтвержден и соответствовал критериям Российского и Европейского обществ пульмонологов [European Study on Commumty-Acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee, 1998, Чуча-лин А Г, 2003]

В исследование было включено 1032 пациента в возрасте от 15 лет и старше (497 человек в 2002 году и 535 человек в 2003 году) Больные с пневмонией наблюдались ежедневно Все данные заносились в индивидуальные регистрационные карты больных В карты заносилось наихудшее значение показателя в течение дня госпитализации при наличии двух и более измерений параметра

Тяжесть состояния больных оценивалась в день поступления, в динамике, а также при смене схем АБТ Для оценки тяжести состояние больного были использованы общепринятые клинико-лабораторные критерии шкалы PORT, разработанной Fine с коллегами После подсчета итогового количество баллов больные были разделены на 5 групп в зависимости от класса риска по шкале PORT К первому и второму классам были отнесены больные, если сумма баллов но шкале PORT не превышала 70 баллов К третьему классу, если сумма баллов была от 71 до 90 К четвертому - больше 90, но меньше 130 баллов и к пятому - более 130 баллов

Оценка тяжести пневмонии проводилась также по широкому спектру других потенциальных прогностических факторов пол, наличие ХОБЛ, плеврита, гнойных осложнений, декомпенсации сахарного диабета, объем поражения легочной ткани, уровень диа-столического АД, лейкоцитов, гемоглобина и креатинина в периферической крови

Все случаи ВП, течение которой осложнилось сухим и/или экссудативным плеври том, были объединены в одну общую группу Также в одну группу были объединен больные, течение заболевания у которых осложнилось гнойными деструктивными про цессами различной локализации

Уровень нарушения сознания количественно оценивался по шкале Глазго - Glasgo Coma Score После подсчета суммы баллов было проведено сопоставление шкалы Глазг

с качественной оценкой нарушения сознания по классификации Коновалова Если сумма баллов не превышала 14 баллов, то считалось, что у больного имеется нарушение сознания

Мы проанализировали частоту септических осложнений у больных с ВП В соответствии с общепринятыми критериями сепсис диагностирован при наличии, как минимум двух из четырех клинических признаков системной воспалитечьной реакции [Bone R et al 1992]

• температура тела выше 38°С или ниже 36°С,

• частота сердечных сокращений выше 90 ударов в минуту,

• частота дыхания свыше 20 в минуту,

• количество лейкоцитов не более 4х109/л или не менее 12х109/л

Развитие тяжелого сепсиса определялось при развитии одной из форм органно-системной недостаточности у больных с сепсисом (острый респираторный дисстресс синдром, острая сердечная или острая почечная недостаточности) Септический шок рассматривался как одна из форм тяжелого сепсиса при снижении артериального давления (АД) ниже 90/60 мм рт ст , несмотря на адекватную инфузию и применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Оценка эффективности антибактериальной терапии

Антибактериальная терапия проводилась в соответствии с утвержденным формуляром и протоколом лечения больных с ВП, госпитализированных в стационар Проведен анализ клинической эффективности различных схем АБТ, которые назначались в качестве стартовой эмпирической терапии

• ампициллин в/в, в/м

• амоксициляин/клавуланат в/в

• макролиды (эритромицин, кларитромицин) в/в или джозамицин внутрь

• линкозамиды (линкомицин) в/в

• цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в

• ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин) в/в

• респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин) в/в

• комбинация цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в с макролидами (эритромицин, кларитромицин) в/в

Ряд больных на догоспитальном этапе получали антибиотики, в том числе гентами-цин, тетрациклин и ко-тримоксазол, эффективность которых также была изучена Оценка эффективности различных схем АБТ проводилась в зависимости от тяжести состояния больных и класса риска по шкале PORT

Клинический эффект оценивали у больных, которые получали лечение не менее 3 дней Критериями эффективности АБТ являлось исчезновение объективных и субъективных клинических признаков заболевания, положительная рентгенологическая динамика При этом клинические симптомы учитывались до начала лечения, в процессе лечения (на 2-3 сутки терапии) и после окончания лечения Забор общего анализа крови осуществлялся до начала и в конце курса АБТ при его длительности до 7 суток При более длительном лечении оценивались данные промежуточных исследований Рентгенографию проводили в стандартной прямой и при необходимости в боковой проекции при поступлении и в конце лечения При затяжном течении пневмонии и развитии осложнений рентгенография проводилась в динамике

Отсутствие эффекта проводимой АБТ определяли на основании следующих критериев персистирование или прогрессирование клинической картины заболевания через 3 дня от начала терапии, появление новых очагов инфекции или прогрессирование ренггеноло-гических изменений, смерть от пневмонии, необходимость назначения дополнительной АБП или изменение схемы АБТ Невозможно оценить - если по тем или иным причинам не удалось интерпретировать результаты лечения как эффективность или неэффективность

Влияние различных факторов рпска на исход заболевания и летальность

При исследовании были изучены качественные и количественные показатели тяжести состояния больных с последующим выявлением факторов риска и их значимости для прогнозирования летальных исходов у больных с ВП Достоверность частот считали при помощи х2 Оценивались исходы заболевания в зависимости от пола, возраста, сопутствующей патологии, клинико-лабораторных показателей и созданных прогностических моделей исхода заболевания Статистическая степень значимости отличий показателей в динамике оценивали при помощи непараметрического теста Фридмана При этом уровень значимости был принят р<0,05

Статистические методы обработки

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи пакета статистических программ Статграфикс и Statcalc, которая входит в пакет Epi Info 5 0, свободно распространяемой и рекомендованной ВОЗ для проведения расчетов и анализа в медико-биологических исследованиях

Для построения математической модели заболевания был разработан дизайн исследования (рис 1)

Создание базы данных

Выявление прогностических факторов (корреляционный анализ)

Построение математической модели прогноза внебольничной пневмонии (многофакторный регрессионный анализ)

Точность модели (построение 1ЮС-кривой)

Шкала прогноза

Определение прогноза

Определение тактики лечения

Рис 1 Дизайн исследования База данных была создана на основе индивидуальных регистрационных карт пациентов При создании базы данных были использованы различные переменные качественные (категориальные), количественные (числовые) и даты

Для изучения взаимосвязи прогностических факторов был использован корреляционный анализ Взаимосвязь двух количественных признаков (содержание уровня натрия и креатинина в крови) или количественного и качественного порядкового признаков (влияние уровня глюкозы в крови на выживаемость больных) называется корреляцией, а двух качественных порядковых (влияние пола на выживаемость) - ассоциацией Уровень статистической степени значимости корреляционной связи был принят р<0,05

После определения силы связи между двумя переменными с расчетом коэффициента корреляции был использован регрессионный анализ, который дал возможность прогнозировать одну зависимую переменную (исход заболевания) в зависимости от других независимых переменных (прогностических факторов) с выявлением их точного значения

При анализе влияния отдельных факторов на летальность определялся относительный риск (ОР) летальности с 95% доверительным интервалом (ДИ) Под ОР понимали отношение риска возникновения неблагоприятного исхода в группе больных с фактором риска к риску развития неблагоприятного исхода в группе больных без этого фактора ДИ - это интервал значений признака, позволяющий оценить в каких пределах может находиться истинное значение параметра Так, 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в его пределах

Построение математической модели прогноза внебольничной пневмонии

Для определения зависимости исхода ВП от факторов риска использовали многофакторный регрессионный анализ с построением уравнения следующего вида у = Ь1»Х1+Ь2 *х2 + +Ьп*хп+а, где а - константа,

у - значение зависимой переменной - исход ВП или прогностический индекс, хь х2, хп - независимые прогностические переменные,

Ьь Ь2, Ь„ - коэффициенты уравнения регрессии, которые показывают силу влияния независимых переменных (прогностических факторов) на зависимую переменную (исход ВП) При использовании алгоритма прямой пошаговой процедуры вначале в уравнении отсутствовали прогностические факторы На первом шаге включался тот фактор, у которого был наибольший модуль коэффициента корреляции с зависимой переменной Затем определялось значение этой зависимой переменной по скорректированному Ы-квадрату, который показывал, в какой степени зависимая переменная определяется независимыми переменными, включенными в модель Чем больше его значение, тем лучше регрессионная модель На каждом последующем шаге включался прогностический фактор с меньшим по сравнению с предыдущим модулем коэффициента корреляции Если значение скорректированного Ы-квадрата увеличивалось, то прогностический фактор оставался в уравнении, если не изменялся или уменьшался, то такой прогностический факгор исключался

Важным моментом являлся анализ остатков прогностических факторов (отклонений наблюдаемых значений от теоретически ожидаемых), не вошедших в исследование При выявлении статистически достоверной корреляционной связи с зависимой переменной каждый прогностический фактор включался пошагово в уравнение

На следующем этапе проверялась статистическая значимость прогностических факторов, включенных в модель Если у коэффициента уравнения регрессии (Ьп) рп<0,05, то соответствующий прогностический фактор являлся статистически значимым Если р„>0,05, то соответствующий фактор являлся статистически не значимым для прогноза, и он исключался из модели После составления окончательного уравнения регрессионной модели заболевания для проверки статистической достоверности модели подсчитывался Б-критерий и уровень его значимости Если р<0,05, то все факторы, включенные в уравнение, линейно влияли на прогноз, и модель считалась статистически достоверной

Оценка точности прогностической модели исхода ВП

Точность математической модели заключалась в определении доли правильных прогнозов исхода ВП в общем количестве прогнозов как совпавших, так и несовпавших Общая точность модели определялась по площади под КОС-кривой чем ближе значение площади к единице, тем точнее математическая модель По оси ординат откладывалась вероятность истинно положительных результатов, а по оси абсцисс - вероятность истин-

но отрицательных результатов Значения по осям приводились к единице Чем больше выгнута кривая ROC, тем более точными являлись результаты теста

Чувствительность диатостического теста определяли как вероятность совпадения предполагаемого неблагоприятного исхода при его окончательном подтверждении среди всех больных Специфичность диагностического теста - вероятность несовпадения неблагоприятного прогноза среди всех вылеченных больных

Прогностическая шкала

В зависимости от значения прогностического индекса, полученного при расчете с помощью экспериментальной математической модели, было определено процентное соотношение благоприятных и летальных исходов с построением диаграммы Для удобства расчетов диапазон значений прогноза был разделен на несколько частей Так была создана шкала прогноза исхода заболевания Затем вновь была проведена оценка эффективности различных схем АБТ в зависимости от значений шкалы прогноза исхода ВП Анализ времени до паступтеиия исхода

Для получения информации о выживаемости пациентов с ВП, госпитализированных в стационар, применялся метод оценки выживаемости (метод Каплана-Мейера) Этог анализ времени наступления события позволил оценить летальность за время лечения в стационаре путем сравнения исходов заболевания для всех наблюдаемых пациентов Данные, полученные в результате анализа, были представлены в виде кривых дожития, где на оси абсцисс откладываются сроки нахождения больными в стационаре, а на оси ординат -вероятность дожития больных с пневмонией

Такие кривые дожития также строились для определения влияния изучаемых факторов на прогноз заболевания и летальность (раннюю и позднюю) Для этого пациенты были сгруппированы по наличию и отсутствию этих факторов Это проводилось с помощью статистического метода, известного как регрессионная модель пропорционального риска Кокса (Сох proportional hazards regression model)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиология внеболышчиой ппевмонии

Согласно проведенному анализу с 2002 по 2003 годы в ГКБ №7 г Москвы было госпитализировано и пролечено 83586 пациентов с различными нозологическими формами в 2002 году - 40859 и 2003 году - 42727 человек Доля ВП в общей структуре заболеваемости в стационаре составила в среднем 1,2±0,3% Наибольшие показатели заболеваемости (количество выписанных и умерших больных, общее количество госпитализированных пациентов и показатели средней летальности) отмечаются в холодное время года, преимущественно в осенние и зимние месяцы (рис 2)

20 январь

октябрь

сентябр! авг,__

дека! ноябрь

июнь

февраль А март

май

апрель

июль

Рисунок 2 Средняя летальность больных с ВП по месяцам, %

Наибочыние показатели средней летальности отмечаются в сентябре-октябре (15,4 и 17,5% соответственно), в январе (15,7%) и апреле-мае (15,7% и 15,3% соответственно) Таким образом, важное влияние оказывают сезонные погодные условия на уровень заболеваемости

Общая характеристика клинических наблюдений

Согласно протоколу в исследование были включены госпитализированные пациенты обоего пола старше 15 лет, у которых были выявлены достоверные признаки ВП Течение и исходы пневмонии были проанализированы у 1032 пациентов, из них 497 человек в 2002 году и 535 человек в 2003 году Проследить исход заболевания и оценить эффективность АБТ удалось у 977 пациентов Из итогово1 о анализа было исключено 55 больных досрочно выписанных или переведенных в другие стационары

Из 977 госпитализированных пациентов с ВП мужчин было 596 (61,0%), из них 170 было в возраст 65 лет и старше, женщин - 381 (39,0%), из них 174 в возрасте 65 лет и старше У 62% госпитализированных больных выявлены следующие сопутствующие заболевания у 443 (45,3%) больных пневмония развилась на фоне хронических обструк-тивных болезней легких (ХОБЛ), у 74 (7,5%) - на фоне хронической сердечной недостаточности (ХСН) II-III стадии, у 24 (2,5%) - на фоне злокачественных образований, у 27 (2,8%) - на фоне цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), у 12 (1,2%) больных - на фоне цирроза печени, у 10 (1,02%) пациентов пневмония сочеталась с декомпенсацией сахарного диабета, у 7 (0,7%) пациентов ВП развилась на фоне острой или хронической почечной недостаточности 2-3 стадии

Для оценки тяжести состояния все больные были разделены на 5 групп в зависимости от классов риска по шкале PORT Пневмония легкой степени тяжести (I-II класса риска) отмечена у 659 (67,4%) больных, средней степени тяжести (III класс риска) - у 197 (20,2%) пациентов и у 121 (12,4%) пациента пневмония имела тяжелое течение (IV-V класс риска)

Различные осложнения ВП были выявлены у 54,6% больных В структуре осложнений наиболее частыми были плевриты (21,3%), гнойные осложнения (4,9%), в том числе легочные (3,4%), внелегочные (0,4% больных), сочетание легочных и внелегочных осложнений (1,1%), реже были отмечены кровотечения различной степени выраженности от кровохарканий до кровотечений из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки (2,1%)

Исходы внеболышчной пневмонии

Внебольничная пневмония в 88,9 % случаев закончилась выздоровлением больных Средняя летальность больных с ВП составила 11,1±1,0% в 2002 году летальность была 10,6%, в 2003 году - 11,5% Эти показатели превысили среднюю летальность по всей больнице в 1,9 раза В большинстве случаев смерть больных была обусловлена тяжелым сепсисом с развитием полиорганной недостаточностью Летальность до суток отмечалась у 44 (40,7%) человек, летальность в сроки 2-3 дня - у 29 (27%) человек, с 4 по 7 суток - 20 (18,5%) человек и в более поздние сроки умерло 15 (13,8%) человек

Во время исследования был проведен анализ летальности в зависимости от класса риска по шкале PORT Нами было выявлено, что у больных I-II классов риска уровень летальности не превышал 2,0%, у больных III класса риска летальность достигала 9,1%, а у больных IV-V классов риска уровень летальности оказался в несколько раз выше и составил 58,0% и 87,9% соответственно

Следует отметить, что летальность у больных с ВП при наличии сепсиса составила 19,2% по сравнению с 5,4% у больных без признаков сепсиса (р<0,001) Уровень летальности у больных с синдромом системной воспалительной реакции составил 6,0%, у больных с признаками тяжелого сепсиса - 63,1%, у больных с признаками септического шока - 100% Это подтверждает наше предположение о том, что не признаки системной воспалительной реакции, а проявления тяжелого сепсиса являются фактором неблагоприятного прогноза больных с ВП

Оценка антибактериальной терапии

Из общего числа проанализированных нами 977 больных с ВП стартовая АБТ была эффективной у 647 (66,2%) и неэффективной у 330 (33,8%) больных После смены схемы АБТ положительный эффект отмечался в 222 (22,7%) больных, у 108 (11,1%) второй этап АБТ также был неэффективным

На первом этапе мы провели сравнительный анализ клинической эффективности различных групп антибактериальных препаратов, применявшихся для лечения обследованных нами пациентов Клиническая эффективность большинства применявшихся схем АБТ у больных с ВП была примерно одинаковой (68-89%) и достоверно не различалась (р>0,05) Исключение составили линкомицин, гентамицин, тетрацикчин и ко-

тримоксазол, эффективность которых в режиме монотерапии была существенно ниже -36 и 0% соответственно (табл 1)

Таблица 1

Эффективности различных схем АБТ у 977 госпитализированных пациентов с ВП

Антибактериальные препараты Кол-во назначений Кол-во случаев положительного эффеет а Эффективность, %

Ампициллин 706 491 69,6

Амоксициллин/ клавуланат 32 23 71,9

Макролиды 56 38 67,9

Цефалоспорины III поколения 192 140 72,9

Ранние фторхинолоны 157 127 80,9

Антипневмококковые фторхинолоны 73 65 89,0

Линкомицин 53 19 35,8

Гентамицин 30 0 0

Тетрациклин 3 0 0

Ко-тримоксазол 6 0 0

Цефалоспорин III+ макролид 134 111 82,8

На втором этапе мы проанализировали эффективность антибактериальных препара-

тов (бега-лактамов, макролидов, фторхинолонов) при лечении ВП в зависимости от класса риска пациентов по шкале PORT Гентамицин, тетрациклин, линкомицин и ко-тримоксазот, как препараты с крайне низкой эффективностью, были исключены из последующего анализа С увеличением тяжести состояния больных уменьшается эффективность практически всех изученных режимов АБТ (табл 2)

Таблица 2

Эффективность АБТ в зависимости от тяжести пациентов с ВП _(классы риска по шкале PORT)_

Антибактериальные препараты Классы риска PORT

I II III IV V

Ампициллин 177/64 73,4% 191/50 79,3% 110/49 69,2% 13/39 25,0% 0/13 0

Макролиды 21/6 77,8% 10/3 76,9% 6/4 60,0% 1/1 50,0% 0/4 0

Амоксициллин/клавуланат 11/5 68,8% 7/1 87,5% 5/1 83,3% 0/1 0 0/1 0

Цефалоспорины III поколения 65/5 92,9% 39/7 84,8% 25/9 73,5% 9/16 36,0% 2/15 11,8%

Ранние фторхинолоны 45/6 88,2% 46/5 90,2% 25/4 86,2% 10/7 58,8% 1/8 11,1%

Антипневмококковые фторхинолоны - 16/1 94,1% 28/1 96,6% 14/2 87,5% 7/4 63,6%

Цефалоспорин III + макролид 8/0 100,0% 3/0 100,0% 36/1 97,3% 34/4 89,5% 30/18 62,5%

Примечание в числителе приведено кол-во случаев эффективной АБТ, в знаменателе - кол-во

случаев неэффективной АБТ, в процентах указана эффективность антибиотиков

Следует отметить определенные закономерности а эффективности различных антибиотиков в зависимости от тяжести состояния пациентов. Ампициллин и макролиды характеризуются удовлетворительной эффективностью только в случае лёгкого течения ВП (I-II классы риска), при более тяжёлом течении заболевания их эффективность существенно снижается. При этом важно, что даже при лёгкой пневмонии эффективность этих антибиотиков (73-79%) все же немного уступает цефалоспоринам III поколения и фгор-хинолонам (88-94%).

Амоксициллин/клавуланат сохраняет высокую эффективность при средне-тяжелой пневмонии (III класс риска), оценить эффективность этого антибиотика при тяжёлой пневмонии не удалось из-за малого количества пациентов.

Несколько неожиданные результаты были получены при анализе эффективности ранних фторхинолонов. Несмотря на характерную для этих препаратов низкую природную антипневмококковую активность, они показали хороший эффект у пациентов I-III классов риска, у более тяжёлых пациентов их эффективность была существенно ниже. Сходные результаты отмечены при анализе эффективность цефалоспоринон III поколения в режиме монотерапии.

Наиболее высокую клиническую эффективность проявляли антипневмококковые фгорхинолоны и комбинированные режимы терапии, причём в отличие от других антибиотиков, их эффективность сохранялась и при тяжёлом течении ВП.

Изменения в эффективности различных схем АБТ в зависимости от тяжести пациентов наглядно представлены на рисунке 3.

И Ампициллин В Макролид □ Ранние фторхинолоны

О Цефалоспорины Щ

поколения CD Цефалоспорин III +

макролид □ Респираторные фторхинолоны

port j-jj port ii) port 1v-v

Тяжесть пневмонии

Рис. 3. Эффективность схем АБТ у больных с ВП в зависимости от тяжести пациентов (PORT - балльная оценка тяжести ВП: PORT I-II - пневмония лёгкого течения; PORT Ш -пневмония средне-тяжёлого течения; PORT IV-V - пневмония тяжёлого течения).

Закономерное снижение эффективности антибактериальных препаратов по мере утяжеления течения ВП может быть объяснено поздним сроком их назначения, так как возможности терапевтического эффекта антибиотиков на стадии тяжелого сепсиса с развитием полиорганной недостаточности и септического шока ограничены В проведенном нами анализе исходов заболевания от сроков назначения адекватной АБТ показано, что летальность достоверно увеличивается при назначении эффективных антибактериальных препаратов в более поздние сроки от начала заболевания (рис 4)

40 30

.а

н

о

в 20

5

Й 10

ц

о

время от начала заболевания до начала эффективной АБТ, дни Рис 4 Влияние сроков назначения эффективной АБТ на летальность у больных с ВП

При назначении адекватных антибактериальных препаратов с 1 по б день от начала заболевания летальность составила 5,0±0,8%, с 7 по 11 день - 13,0±2,4% и в более поздние сроки - 33,7±5,0% (различия между группами достоверны, р<0,001) Эти данные свидетельствуют в пользу раннего назначения адекватной АБТ больных с ВП

Таким образом, при лечении больных с ВП эффективность различных схем АБТ существенно отличалась в зависимости от тяжести заболевания В литературе имеются отдельные сообщения, посвященные изучению эффективности антибактериальных препаратов в зависимости от тяжести состояния больных Однако данные исследования в основном оценивали эффективность антибиотиков или при нетяжелой или при тяжелой ВП При пневмонии легкой и средней степени тяжести изучалась эффективность антимикробных препаратов группы аминопенициллинов, защищенных пенициллинов и новых фтор-хинолонов [20] При лечении тяжелой пневмонии сравнивалась эффективность антипневмококковых фторхинолонов в виде монотерапии и комбинированной терапии бета-лактамами и макрочидами [15]

" 33,7

5,0 Т 13,0

±

1 1 1

до 6 от 7 до 11 >11

Анализ прогностических факторов неблагоприятного исхода ВП

С помощью корреляционного анализа мы провели анализ влияния различных факторов на летальность больных с ВП пола, возраста, сопутствующей патологии, данных объективного обследования и лабораторных показателей и определены их значения Достоверных данных о влиянии пола, признаков почечной недостаточности и неоплазий на летальность у больных с пневмонией не выявлено (табл 3)

Таблица 3

Сводная таблица прогностических факторов летального исхода больных с ВП

Факторы риска ОР 95% ДИ ОР Р

Демографические данные

возраст >40 лет 6,4 2,39-17,16 <0,001

пол - мужской 1,5 0,98-2,14 0,057

Сопутствующая паточогия

декомпенсация сахарного диабета 5,7 3,32-9,74 <0,001

цирроз печени 5,6 3,34-9,31 <0,001

цереброваскулярные заболевания 4,4 2,77-6,98 <0,001

ХОБЛ 2,4 1,65-3,52 <0,001

ХСН П-Ш стадии 2,3 1,44-3,61 0,001

почечная недостаточность 1,3 0,21-8,02 0,79

злокачественные опухоли 1,1 0,39-3,32 0,82

Данные физикалъного обследования

нарушение сознания 27,6 18,34-41,48 <0,001

диастолическое АД<65 мм рт ст 10,6 7,64-14,58 <0,001

ЧД>28 в мин 10,4 7,71-14,06 <0,001

систолическое АД<90 мм рт ст 10,1 7,62-13,42 <0,001

ЧСС>125 в мин 9,9 7,50-12,99 <0,001

кол-во поражения долей легких 2 и более 6,0 4,25-8,38 <0,001

температура тела <37 или >39,5°С 4,6 3,25-6,42 <0,001

Осложнения

гнойные осложнения 8,9 6,69-11,81 <0,001

кровотечения 1,7 0,68-4,13 0,28

плеврит 1,6 1,11-2,38 0,013

Лабораторные данные

лейкоциты <4 или >25x109/л 10,1 7,23-14,1 <0,001

гематокрит <28% 5,1 3,75-7,25 <0,001

глюкоза <3 или >8 ммоль/л 5,0 3,56-6,95 <0,001

мочевина >11,5 ммоль/л 4,4 3,12-6,41 <0,001

гемоглобин <100 г/л 4,3 3,05-6,0 <0,001

Математическая модель исхода внебольничной пневмонии

С помощью многофакторного регрессионного анализа была создана математическая модель прогноза исхода ВП (табл 4)

Таблица 4

Параметры прогностической модели исхода больных с ВП

№ Название Коэффи- Значения Код пере- Коэффициент

п/п переменной циент переменной менной х код

константа -10,1798

1 нарушение -0,4589 есть 1 -0,4589

сознания нет 2 -0,9178

2 температура» 0,454869 37,1-39,4° 6,9 3,1385961

<37 и >39,5° 30,4 13,828018

3 уровень 0,349444 4-9х107л 0,02 0,0069968

лейкоцитов* 9-25 х107л 0,07 0,0244611

<4 и 25x107л 0,52 0,1817109

4 ЧСС» 0,229054 <125 1 0.229054

>125 2 0.458108

декомпенсация -0,20322 есть 1 -0 20322

сахаоного лиабета нет 2 -0.40644

6 гнойные -0,13178 есть 1 -0 13178

осложнения нет 7. -0 26356

7 цереброваскуляр- -0,12769 есть 1 -0 12769

ные заболевания нет 2 -0 25538

R неэффективность -0,10723 есть 1 -0.10723

ITC III поколения нет 2 -0 21446

9 ХСН И-Шстадии -0,07642 есть 1 -0 07642

нет 2 -0 15284

10 кровотечения 0,073285 есть 1 0.073285

нет 2 0.14657

11 ХОБЛ -0,03496 есть 1 -0 03496

нет 2 -0 06992

12 уровень 0,02482 <5,5 1 0,02482

мочевины* 5,6-11,4 2 0,04964

>11,5 3 0,07446

13 частота дыхания* 0,013042 <20 20 0,26084

21-27 21 0,273882

28-34 28 0,365176

>35 35 0,45647

14 уровень -0,0048 <45 45 -0,216

диастолического 46-50 50 -0,24

АД. 54-55 55 -0,264

56-60 60 -0,288

61-65 65 -0,312

>65 70 -0,336

15 температура -0,03254 фактические величины

16 ЧСС -0,00188 фактические величины

Примечание • - линерализованные переменные, переменные «температура» и «ЧСС» - это нелинерализованные (исходные) переменные, при включении которых в регрессионное уравнение значимость прогноза увеличилась

Для расчета индивидуального прогностического индекса необходимо подставить в вышеуказанную таблицу значения шестнадцати переменных, выбрать коды переменных, умножить код каждой переменной на соответствующие коэффициенты, а затем сложить полученные произведения с константой

Для удобства расчетов диапазон значений прогностического индекса был разделен на 3 части и создана шкала прогноза исхода ВП С увеличением шкалы прогноза увеличивается вероятность летальных случаев (табл 5)

Таблица 5

Шкала прогноза исходов внебольничной пневмонии_

Диапазон Прогностиче- Вероятность исхода заболевания

шкалы прогноза ский индекс выздоровление, % летальный исход, %

1 <0,2 99,1 0,9

2 0,2-0,4 75,6 24,4

3 >0,4 13,0 87,0

Соотношение между чувствительностью и специфичностью представлено на рис 4

1,0

* 0,8 н

0

1 0,6

02

^ 0,2

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - специфичность

Рис 4 Соотношение между чувствительностью и специфичностью ( БЮС-кривая модели исхода ВП)

Возможность прогнозирования исхода ВП на разных сроках госпитализации

Учитывая различные причины летальности на ранних и поздних сроках госпитализации, больные были разделены на две группы первая - больные с ВП, находящиеся в стационаре до 14 дней, вторая - после 14 дней Для определения количества умерших и выписанных пациентов в различные сроки лечения в стационаре применялся метод Капла-на-Мейера Заметное уменьшение количества больных отмечается на первой и третьей неделях после госпитализации (рис 5)

75 -

50 -

25

Рис

1 5 10 15 20 25 30 дни лечения в стационаре

5 Количественное распределение больных во время лечения в стационаре

При анализе выявлены прогностические факторы, достоверно влияющие на исход заболевания в ранние и поздние сроки госпитализации больных с ВП (табл 6)

Таблица 6

Прогностические факторы ранней и поздней летальности больных с ВП

Ранняя летальность Поздняя летальность

Прогностические факторы Р Прогностические факторы Р

Нарушение сознания <0,001 Уровень натрия в крови 0,04

Уровень лейкоцитов <0,001 Неэффективность

чсс <0,001 аминопеницилли нов <0,001

Частота дыхания <0,001 Неэффективность фторхинолонов <0,001

Температура тела Уровень диастолического АД Декомпенсация сах диабета Цереброваскул заболевания 0,011 <0,001 0,01 <0,001 Неэффективность стартовой АБТ Время от начала заболевания до назначения эффективной АБТ <0,001 <0,001

ХОБЛ 0,001

ХСН II-III стадии <0,001

Уровень мочевины 0,014

Таким образом, ранняя летальность зависит от тяжести состояния больных и наличия тяжелой сопутствующей патологии Поздняя летальность связана с неэффективностью АБТ и электролитно-метаболическими нарушениями, которые свидетельствуют о выраженных метаболических расстройствах при тяжелом сепсисе Аналогично модели исхода ВП была построена математическая модель ранней летальности

Прогнозирование исхода больных с ВП врачами амбулаторной практики

Участковому терапевту при первичном осмотре больного в поликлинике или на дому необходимо оценить тяжесть заболевания, определить прогноз исхода, определить тактику ведения больного и назначить адекватное лечение Аналогично предыдущим моделям была создана прогностическая модель ВП без учета лабораторных данных (табл 7)

Таблица 7

Параметры математической модели прогноза исхода ВП для врачей поликлиник

№ п/п Название переменной Коэффициент Значения переменной Код переменной Коэффициент х код

константа 2,381495

1 нарушение сознания -0,49156 есть 1 -0,49156

нет 2 -0,98312

2 ЧСС» 0,26589 <125 1 0,26589

>125 2 0,53178

3 декомпенсация сахарного диабета -0,23864 есть 1 -0,23864

нет 2 -0,47728

4 гнойные осложнения -0,15027 есть 1 -0,15027

нет 2 -0,30054

5 цереброваскуляр-ные заболевания -0,12443 есть 1 -0,12443

нет 2 -0,24886

6 ХСН II-III стадии -0,08402 есть 1 -0,08402

нет 2 -0,16804

7 кол-во пораженных долей легко1 о 0,045042 1 1 0,045042

2 2 0,090084

>3 3 0,135126

8 ХОБЛ -0,0407 есть 1 -0,0407

нет 2 -0,0814

9 частота дыхания* 0,01239 <20 20 0,2478

21-27 21 0,26019

28-34 28 0,34692

>35 35 0,43365

10 уровень диастолического АД- -0,00354 <45 45 -0,1593

46-50 50 -0,177

54-55 55 -0,1947

56-60 60 -0,2124

61-65 65 -0,2301

>65 70 -0,2478

11 уровень систолического АД. -0,00264 <85 80 -0,2112

85-89 85 -0,2244

90-94 90 -0,2376

95-99 95 -0,2508

100-104 100 -0,264

105-109 105 -0,2772

110-114 110 -0,2904

>115 115 -0,3036 _

12 ЧСС -0,00209 фактические величины

Примечание • - линерализованные переменные, переменная «ЧСС» - это нелинерализованная

переменная, при включении которой в регрессионное уравнение значимость прогноза увеличилась

Сравнение точности прогностических моделей

Все модели, используемые для прогноза, статистически достоверны Наибольшая вероятность правильных прогнозов отмечается при использовании математической модели ВП, наименьшая - при использовании бальной шкалы PORT При сравнении с бальной шкалой PORT вероятность прогностических ошибок при использовании математической модели ВП в 5,3 раза меньше, математической модели ранней летальности - в 3,3 раза меньше и математической модели для врачей амбулаторной практики - в 1,3 раза меньше (табл 8)

Таблица 8

Сравнительная характеристика прогностических моделей

Прогностическая Точность, Возможность Статистическая

модель % ошибок, % достоверность, р

для врачей стационара 98,7 1,3 <0,001

ранней летальности 97,9 2,1 <0,001

для амбулаторной практики 94,6 5,4 <0,001

бальная шкала PORT 93,1 6,9 <0,001

Эффективность антибактериальных препаратов в зависимости от шкалы прогноза

При анализе эффективности антибактериальных препаратов в зависимости от шкалы прогноза ВП выявлено, что с увеличением значений шкалы прогноза уменьшается эффективность практически всех антибактериальных препаратов При этом достаточно высокий уровень эффективности выявлен у респираторных фторхинолонов, защищенных пени-циллинов и комбинированной терапии цефалоспоринов III поколения с макролидами (табл 9)

Таблица 9

Эффективность АБТ в зависимости от шкалы прогноза исхода ВП

Режимы АБТ Шкала прогноза

<0,2 0,2-0,4 >0,4

Ампициллин 485/172 (73,8%) 5/14 (26,3%) 1/29 (3,3%)

Цефалоспорин III поколения 128/15 (89,5%) 7/6 (53,9%) 5/31 (13,9%))

Линкомицин 18/23 (43,9%) 1/3 (25,0%) 0/8 (0)

Ранние фторхинолоны 112/10(91,8%) 10/4 (71,4%) 5/16 (23,8%)

Макролиды 34/11 (75 6%) 4/0 (100%) 0/7 (0)

Амоксициллин/ клавуланат 22/6 (78,6%) 3/2 (60,0%) 0/1 (0)

Респираторные фторхинолоны 16/1 (94,1%) 42/3 (92,1%) 7/4(63,1%)

Цефалоспорин III +макролид 11/0(100%) 70/5 (93,3%) 30/18 (62,5%)

Примечание в числителе приведено кол-во случаев эффективной АБТ, в знаменателе - неэффективной АБТ, в процентах указана эффективность антибиотиков

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Больная Н 29 лет была госпитализирована в стационар с жалобами на боли в правой половине грудной клетки, повышение температуры тела до 40,1°С, продуктивный кашель с прожилками крови, жажду и слабость

Из анамнеза заболела 2 недели назад после переохлаждения, лечилась амбулаторно (принимала цефтриаксон), страдает сахарным диабетом I типа и хроническим обструк-тивным бронхитом

Объективно состояние тяжелое Больная в сознании Кожные покровы влажные Частота дыхания до 32 в минуту В нижних отделах правой половины грудной клетки отмечается притупление звука при перкуссии и усиление голосового дрожания, при аускуль-тации - дыхание ослабленное везикулярное, хрипов нет Тоны сердца ясные с ЧСС 136 в минуту АД 100/60 мм рт ст При рентгенографии выявлены признаки пневмонии нижний доли правого легкого, осложненной развитием эмпиемы В общем анализе крови отмечается лейкоцитоз до 25x109/л, гематокрит 31% В биохимическом анализе крови глюкоза 19,7 ммоль/л, мочевина 11,2 ммоль/л, натрий 128 мэкв/д, рЬ крови 7,36, РОг 56 мм рт ст

Был рассчитан прогностический индекс в виде суммы в виде суммы константы и 16 произведений (коэффициента и кода переменной) Данные приведены в таблице 10

Таблица 10

№ Название Коэффи- Значения Код Коэффициент

п/п переменной циент переменной перемен- х код

константа -10,1798

1 нарушение сознания -0,4589 нет 2 -0,9178

2 температура» 0,454869 <37 и >39,5° 30,4 13,828018

3 лейкоциты» 0,349444 <4 и 0,52 0,1817109

4 ЧСС» 0,229054 >125 2 0,458108

5 декомпенсация сахарного диабета -0,20322 есть 1 -0,20322

6 гнойные осложнения -0,13178 есть 1 -0,13178

7 цереброваск заболевания -0,12769 нет 2 -0,25538

8 неэффект ЦС Ш -0,10723 есть 1 -0,10723

9 ХСН П-Ш стадии -0,07642 нет 2 -0,15284

10 кровотечения 0,073285 есть 1 0,073285

11 ХОБЛ -0,03496 есть 1 -0,03496

12 мочевина» 0,02482 5,6-11,4 2 0,04964

13 частота дыхания» 0,013042 28-34 28 0,365176

14 диастолическое АД» -0,0048 56-60 60 -0,288

15 температура -0,03254 40,1 -1,304854

16 ЧСС -0,00188 136 -0,25568

Примечание • - линерализованные переменные, переменные «температура» и «ЧСС» - это нелинерализованные (исходные) переменные, при включении которых в регрессионное уравнение значимость прогноза увеличилась

Прогностический индекс равен 1,12 Это соответствовало третьему диапазону шкалы прогноза с вероятностью летального исхода 87,0% Однако класс риска по шкале PORT у этой больной был невысокий (89 баллов - III класс риска) и больная продолжала получать цефалоспорины III поколения На следующий день у больной появились признаки полиорганной недостаточности, и она была переведена в ОРИТ Но при нарастающих явлениях острой сердечно-легочной недостаточности больная скончалась Таким образом, данный клинический пример показывает, что недооценка тяжести состояния больной по шкале PORT может привести к летальному исходу заболевания

ВЫВОДЫ

1 С помощью многофакторного регрессионного анализа были созданы математические модели, позволяющие прогнозировать исход заболевания у больных с ВП в стационаре и в поликлинике Вероятность прогностических ошибок этих моделей была 1,3 % и 5,4% соответственно Также была разработана прогностическая модель ранней летальности у больных с ВП Вероятность прогностических ошибок составила 2,1%

2 У госпитализированных больных с ВП были выявлены прогностические факторы неблагоприятного исхода на основании корреляционного и регрессионного анализа с расчетом относительного риска (ОР) летальности Наиболее значимыми прогностическими факторами являются нарушение сознания (ОР=27,6), тахипноэ 28 в минуту и более (ОР=Ю,4), снижение систолического артериального давления <90 мм рт ст (ОР=Ю,1), тахикардия 125 ударов в минуту и чаще (ОР=9,9)

3 Выявлены прогностические факторы, достоверно влияющие на летальность, которые раньше не входили в отечественные и зарубежные рекомендации по оценке тяжести состояния больных с ВП снижение диастолического АД<65 мм рт ст (ОР=Ю,6), уровень лейкоцитов в крови <4 и >25х109/л (ОР=Ю,1), наличие гнойных осложнений (ОР=8,9), многодолевое поражение легких (при поражении двух долей легкого ОР=6,0, при поражении трех и более долей ОР увеличивается до 7,7) и уровень гемоглобина <100 г/л (ОР=4,3),

4 Средняя летальность больных с ВП составила 11,1±1,0% в 2002 году летальность была 10,6%, в 2003 году - 11,5% Эти показатели превысили среднюю летальность по всей больнице в 1,9 раза (средняя летальность в 2002 году составила 5,5%, в 2003 году - 5,3%) При тяжелой ВП летальность составила 19,2%, у больных, госпитализированных в ОРИТ - 87,0% Высокий уровень средней летальности у госпитализированных больных с пневмонией имеет прямую корреляцию с классами риска шкалы PORT и развитием тяжелого сепсиса

5 Показатели летальности зависят от сроков госпитализации больных и сроков назначения адекватной АБТ При раннем назначении адекватной АБТ летальность составляет 5%,

в то время как при более поздних сроках начала терапии (на 7-11 день и более 11 дней) она увеличивается до 13,0% и 33,7% соответственно

6 Эффективность режимов АБТ различается в зависимости от тяжести ВП, оцененной по шкале PORT Высокая эффективность ампициллина и макролидов наблюдается только у больных I-II классов риска, цефалоспорины III поколения, защищенные пеницилтаны и е фторхинолоны эффективны при лечении больных 1,11, а также III классов риска, при наиболее тяжелом течении ВП (IV-V классы риска по шкале PORT) наибольшую клиническую эффективность можно ожидать при применении респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии и комбинации цефалоспоринов III поколения с макролидами

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У госпитализированных пациентов с ВП необходимо рассчитывать прогностический индекс летальности с целью определения места лечения (терапевтическое отделение или ОРИТ) и тактики АБТ

2 Пациентов с ВП легкой степени аяжести (1-Й класса риска по шкале PORT или при значениях <0,2 по шкале прогноза) рекомендуется лечить амбулаторно или в терапевтических отделениях стационара антибактериальными препаратами группы аминопицилли-на и макролидов Пациенты с ВП средней степени тяжести (III класс риска по шкале PORT или при значениях шкалы прогноза в пределах 0,2-0,4) требуют лечения в терапевтических отделениях стационара цефалоспоринами III поколения, защищенными пени-циллинами или респираторными фторхинолонами Больных с ВП тяжелого течения (IV-V классы риска по шкале PORT или при значениях >0,4 по шкале прогноза) необходимо госпитализировать в ОРИТ Наиболее надежный эффект у таких больных можно ожидать при назначении комбинированной АБТ (сочетание цефалоспоринов III поколения и макролидов) или монотерапии респираторными фторхинолонами

3 Оценивать тяжесть состояния больного необходимо с помощью математических моделей заболевания Врачам приемно-диагностических и терапевтических отделений рекомендуется использовать математическую модель исхода ВП, врачам амбулаторной практики - редуцированную модель без оценки лабораторных данных Для прогноза ранней летальности у больных с ВП целесообразно использование прогностической модели ранней летальности

4 Диагностический минимум обследования у госпитализированного больного с ВП должен включать 13 параметров оценка уровня сознания, выявление декомпенсации сахарного диабета, ХОБЛ, ХСН II-III стадии, цереброваскулярные заболевания, гнойные осложнения, кровотечения различной степени выраженности, измерение температуры тела, частоты дыхания, ЧСС, диастолического АД, исследование лейкоцитов и мочевины в крови

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Костина С А Анализ летальных исходов больных, госпитализированных с внеболь-ничной пневмонией // Сборник тезисов VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 12-13 октября 2005 года, №14, стр 26

2 Костина С А Исходы и факторы неблагоприятного прогноза внебольничной пневмонии у госпитализированных ботьных // Сборник тезисов VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 12-13 октября 2005 года, №14, стр 26-27

3 Яковлев С В, Александрова М А, Суворова М П, Костина С А Оценка эффективности и безопасности джозамицина (Вильпрафена) при лечении внебольничной пневмонии «Антибиотики и химиотерапия», 2006, 51(3-4) 47-52

4 Костина С А, Яковлев С В Анализ эффективности различных режимов антибактериальной терапии у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией «Антибиотики и химиотерапия», 2006, 51(10-11) 32-8

5 Костина С А Возможность прогнозирования исходов внебольничной пневмонии «Инфекции и антимикробная терапия», 2007, 9(1) 3-7

Подписано в печать 24 04 2007 г Исполнено 24 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 457 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 \>лта' айогеГега! ги

Актуальность проблемы

Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии (ВП) не потеряла своей актуальности. Это связано с увеличением за последние годы частоты заболеваемости, высокими цифрами летальности, изменением этиологической структуры пневмонии и увеличением частоты резистентных микроорганизмов [82].

С каждым годом увеличивается количество случаев заболеваемости и процент госпитализированных больных с ВП. Ежегодно в развитых странах ВП заболевает 1,5% населения [44]. По данным Национального института здоровья США, ежегодно свыше четырех миллионов американцев переносят пневмонию [54]. В России ежегодно болеют более 3 миллионов человек, из которых более четверти нуждаются в стационарном лечении [151; 177].

Несмотря на появление новых антибактериальных препаратов, отмечается увеличение летальности больных от пневмонии, особенно при тяжёлом течении. Уровень летальности в среднем колеблется от 2 - 3% до 25%, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает до 40% [4]. Согласно данным зарубежных авторов, пневмония приводит к ежегодной потере более 150 миллионов рабочих дней, а общие затраты на диагностику и лечение превышают 10 миллиардов долларов США. Около 80% больных получают амбулаторное лечение, стоимость которого приближается к 1 миллиарду долларов (10% этих затрат приходится на антибактериальную терапию) [12]. В связи с высокой заболеваемостью и смертностью от данной патологии, и, конечно, значительными экономическими затратами на лечение пневмония является не только медицинской, но и социальной проблемой [142].

Следует отметить, что на протяжении последних лет в нашей стране возросло число внебольничных пневмоний с тяжёлым и затяжным течением [126]. Во-первых, это связано с изменением этиологической структуры ВП (увеличение частоты встречаемости стафилококков, легионелл и грамотрицательных микроорганизмов, которые приводят к более тяжёлому течению заболевания); во-вторых, с увеличением в популяции частоты антибиотикорезистентных штаммов возбудителей; в-третьих, с увеличением лиц, страдающих иммунодефицитными состояниями [175; 176]. Поэтому важно определить критерии оценки тяжести больных с ВП, позволяющие быстро и адекватно оценить состояние больного для решения вопроса о месте лечения (в условиях ОРИТ или отделения общего терапевтического профиля) и своевременно назначить рациональную антибактериальную терапию (АБТ).

В настоящее время не вызывает сомнения, что объективная оценка тяжести состояния больных позволяет определить прогноз заболевания и вероятность летального исхода. К сожалению ни в России, ни за рубежом нет доступной и надёжной системы оценки тяжести больных с ВП. В связи с этим, необходимо разработать оптимальную систему с целью быстрой оценки тяжести больных с определением риска неблагоприятного исхода, целесообразного места лечения и выбора адекватной схемы АБТ.

Прогнозирование на современном этапе в медицине базируется на достижениях статистических методов [168]. Если раньше оценка тяжести основывались на анализе ведущих симптомов и синдромов, то в настоящее время возможно применение математического анализа [166]. Количественный анализ дает возможность получить прогностические оценки в числовом выражении. Это обогащает и подкрепляет содержательный анализ, делает его более доказательным, исключая невозможные и противоречивые методы [167].

Следует отметить, что, несмотря на всю сложность проблемы, пневмония - это одно из немногих заболеваний, при котором возможно полное выздоровление больного без утраты трудоспособности и инвалидизации. Один из возможных путей оптимизации диагностики и лечения ВП является создание диагностических и лечебных стандартов с определением прогностических факторов, предсказывающих прогноз течения заболевания и эффект от назначенного лечения.

Цель исследования

Целью исследования является оптимизация тактики ведения и лечения больных с ВП.

Задачи исследования

1. Изучить предрасполагающие факторы тяжёлой ВП и прогностические факторы неблагоприятного исхода заболевания.

2. Разработать критерии тяжёлого течения ВП и программу ранней диагностики осложнённого течения заболевания на основании однофакторного и многофакторного регрессионного анализа.

3. Оценить эффективность различных схем АБТ тяжёлой ВП: цефалоспоринов III поколения в сочетании с макролидами, фторхинолонов.

4. Создать математическую модель прогноза ВП с определением её статистической достоверности.

Новизна предполагаемой темы

На основании многофакторного регрессионного анализа впервые в нашей стране разработана прогностическая модель исхода ВП и выявлены значения прогностических факторов, статистически достоверно влияющих на летальность.

Впервые проанализированы различные схемы АБТ в зависимости от тяжести состояния больных, госпитализированных с ВП.

Разработаны обоснованные рекомендации по тактике ведения больных с ВП, адекватные схемы АБТ в зависимости от степени тяжести больных.

Практическая значимость работы

Разработанные модели исходов ВП позволяют быстро и эффективно оценить состояние больного, определить прогноз заболевания, место лечения больного и выбрать тактику АБТ.

Внедрение результатов работы в практическую деятельность врача

Результаты настоящей работы использованы при составлении формуляра и программ антибактериальной терапии в многопрофильном стационаре - Городской клинической больнице №7 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры медицинской статистики ММА имени И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Математическая модель прогноза исхода ВП с учётом 16 факторов позволяет быстро оценить тяжесть состояния больного; определить прогноз заболевания, место лечения больного и выбрать тактику АБТ.

2. Выявлены прогностические факторы, статистически достоверно влияющие на летальность у больных с ВП.

3. Летальность у госпитализированных пациентов с ВП зависит от сроков назначения адекватной АБТ.

4. При тяжёлом течении ВП (шкала PORT и при значениях нашей прогностической шкалы >0,4) наиболее эффективными схемами АБТ являются: респираторные фторхинолоны и комбинация цефалоспоринов III поколения с макралидами.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на VII и VIII Российских конференциях «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 2005 и 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 58 отечественных и 125 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 100 таблицами, 26 рисунками и 2 клиническими примерами.

выводы

1. С помощью многофакторного регрессионного анализа были созданы математические модели, позволяющие прогнозировать исход заболевания у больных с ВП в стационаре и в поликлинике. Вероятность прогностических ошибок этих моделей была 1,3 % и 5,4% соответственно. Также была разработана прогностическая модель ранней летальности у больных с внебольничной пневмонией. Вероятность прогностических ошибок составила 2,1%.

2. У госпитализированных больных с ВП были выявлены прогностические факторы неблагоприятного исхода на основании корреляционного и регрессионного анализа с расчётом относительного риска (ОР) летальности. Наиболее значимыми прогностическими факторами являются: нарушение сознания (ОР=27,6), тахипноэ 28 в минуту и более (ОР=Ю,4), снижение систолического артериального давления <90 мм рт ст (ОР=Ю,1), тахикардия 125 ударов в минуту и чаще (ОР=9,9).

3. Выявлены прогностические факторы, достоверно влияющие на летальность, которые раньше не входили в отечественные и зарубежные рекомендации по оценке тяжести состояния больных с ВП: снижение диастолического АД<65 мм.рт.ст (ОР= 10,6), уровень гемоглобина <100 г/л (ОР=4,3), уровень лейкоцитов в крови <4 и >25*109/л (ОР=Ю,1), наличие гнойных осложнений (ОР=8,9) и многодолевое поражение лёгких (при поражении двух долей лёгкого ОР=6,0; при поражении трёх и более долей ОР увеличивается до 7,7).

4. Средняя летальность больных с ВП составила 11,1±1,0%: в 2002 году летальность была 10,6%, в 2003 году - 11,5%. Эти показатели превысили среднюю летальность по всей больнице в 1,9 раза (средняя летальность в 2002 году составила 5,5%, в 2003 году - 5,3%). При тяжёлой ВП летальность составила 19,2%; у больных, госпитализированных в ОРИТ - 87,0%. Высокий уровень средней летальности у госпитализированных больных с пневмонией имеет прямую корреляцию с классами риска шкалы PORT и развитием тяжёлого сепсиса.

5. Показатели летальности зависят от сроков госпитализации больных и сроков назначения адекватной АБТ. При раннем назначении адекватной АБТ летальность составляет 5%, в то время как при более поздних сроках начала терапии (на 7-11 день и более 11 дней) она увеличивается до 13,0% и 33,7% соответственно.

6. Эффективность режимов АБТ различается в зависимости от тяжести пневмонии, оцененной по шкале PORT. Высокая эффективность ампициллина и макролидов наблюдается только у больных I-II классов риска; цефалоспорины III поколения, защищенные пенициллины и фторхинолоны эффективны при лечении больных I-II, а также III классов риска; при наиболее тяжёлом течении внебольничной пневмонии (IV-V классы риска по шкале PORT) наибольшую клиническую эффективность можно ожидать при применении респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии и комбинации цефалоспоринов III поколения с макролидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У госпитализированных пациентов с ВП необходимо рассчитывать прогностический индекс летальности с целью определения места лечения (терапевтическое отделение или ОРИТ) и тактики антибактериальной терапии.

2. Пациентов с ВП лёгкой степени тяжести (I-II класса риска по шкале PORT или при значениях <0,2 по шкале прогноза) рекомендуется лечить амбулаторно или в терапевтических отделениях стационара антибактериальными препаратами группы ампициллина и макролидов. Пациенты с ВП средней степени тяжести (III класса риска по шкале PORT или при значениях шкалы прогноза в пределах 0,2-0,4) требуют лечения в терапевтических отделениях стационара цефалоспоринами третьего поколения, защищёнными пенициллинами или респираторными фторхинолона-ми. Больных с ВП тяжёлого течения (IV-V классов риска по шкале PORT или при значениях >0,4 по шкале прогноза) необходимо госпитализировать в ОРИТ. Наиболее надёжный эффект у таких больных можно наблюдать при назначении комбинированной антибактериальной терапии (сочетание цефалоспоринов III поколения и макролидов) или монотерапии респираторными фторхинолонами.

3. Оценивать тяжесть состояния больного необходимо с помощью математических моделей заболевания. Врачам приёмно-диагностических и терапевтических отделений рекомендуется использовать математическую модель исхода внебольничной пневмонии, врачам амбулаторной практики - редуцированную модель без оценки лабораторных данных. Для прогноза ранней летальности у больных с пневмонией целесообразно использование прогностической модели ранней летальности.

4. Диагностический минимум обследования у госпитализированного больного с ВП должен включать 13 параметров: оценка уровня сознания; выявление декомпенсации сахарного диабета, ХОБЛ, ХСН II-III стадии, цереброваскулярные заболевания, гнойные осложнения, кровотечения различной степени выраженности, измерение температуры тела, частоты дыхания, ЧСС, диастолического артериального давления, исследование лейкоцитов и мочевины в крови.