Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка состояния некоторых функций трансплантированной почки у больных на фоне активного контроля артериального давления с использованием прямого блокатора ренина

На правах рукописи

ОСТАНИНА Алла Анатольевна

Оценка состояния некоторых функций трансплантированной почки у больных на фоне активного контроля артериального давления с использованием прямого блокатора ренина.

14.01.04. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2015

8 АПР 2015

005566868

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ

Руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фомин Игорь Владимирович Официальные оппоненты:

Козеолова Наталья Андреевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. Е.А. Вагнера» МЗ РФ, кафедра внутренних болезней, заведующая кафедрой (г. Пермь)

Шаленкова Мария Алексеевна - доктор медицинских наук, доцент, ФГКУ «Институт ФСБ России» кафедра внутренних болезней медицинского факультета, профессор кафедры (г. Нижний Новгород)

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (г. Ростов-на-Дону)

Защита состоится: 16 апреля 2015 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.З «А» и на сайте Нир//гп211»та.ш. Автореферат разослан « /3 » л,—. 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.0(

кандидат медицинских наук

Орлова Юлия Александровна

Актуальность работы.

Около 14 миллионов россиян страдают нарушениями функций почек, ежегодно признаются инвалидами до 3,1 тысяч человек с терминальной стадией хронической болезнью почек (ХБП). Частота встречаемости ХБП в РФ составляет 100 - 250 случаев на миллион населения [Бикбов Б.Т., 2011], что сравнимо с данными EuropeanRenalAssociationRegistry (от 82 до 163 случаев на 1 млн. населения) [ERA-EDTA Registry, 2012, Kuznik А., 2013]. Основным способом лечения терминальной стадии ХБП являются гемодиализ или пересадка донорской почки. В России на 1 миллион населения приходится 5,5 случаев пересадки почки, что достоверно меньше по сравнению с данными в Европе и в США — 40 и до 60 случаев соответственно [Томилина H.A., 2011, Т. Kälble., 2010].

В течение 5 лет после трансплантации почки риски отторжения органа достигают до 30% [Levey A.S., 2010] и одной из важнейших причин отторжения и раннего формирования сердечно-сосудистых осложнений является формирующаяся артериальная гипертония (АГ) [Vetromile F., 2014, Azancot М.А., 2014]. В структуре смертности ХБП данные осложнения могут достигать до 55% -70% [Смирнов A.B., 2005, Heidotting N.A., 2012]. В исследовании 1NTER-TRANSPLANTANT было показано, что уровень АД выше 130/80 мм рт.ст. является самостоятельной причиной отторжения почки [Kohok D. D. 2013, Stevens P.E., 2013]. В последнее время активно обсуждается вопрос об интенсивности снижения АД и определении нижней границы уровней АД после | трансплантации почки [Oosterlee А., 2012, Ahmed J„ 2014]. I Комбинированная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

(РААС) в исследованиях ALTITUDE, ON TARGET не показала улучшения прогноза у больных высокого сердечно-сосудистого риска или диабетической нефропатией. Комбинированная блокада РААС оказалась менее перспективной , в плане безопасности [Yusuf s„ 2008, Oparil S„ 2010, Parving H.H., 2012, Fried ' L.F., 2013], чем монотерапия блокатором РААС. У пациентов после трансплантации почки при неэффективном контроле АД в течение длительного

з

времени не было проведено ни одного исследования по эффективности и безопасности применения комбинации блокаторов РААС после трансплантации почки от доноров, у которых в анамнезе не диагностирована АГ. Применение комбинации блокаторов РААС с использованием прямого блокатора ренина у пациентов после трансплантации почки от здорового донора в целях контроля АГ и максимальной блокады РААС представляет большой интерес. Цель исследования.

Изучить динамику некоторых функций трансплантированной почки при использовании различных комбинаций гипотензивной терапии, включая двух-компонентную блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек терминальной стадии.

Задачи исследования

1) Установить уровень безопасного снижения АД на фоне гипотензивной терапии у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек в период подготовки к трансплантации почки;

2) Выявить оптимальный уровень АД, при котором отмечается наилучшая функция трансплантата, после оперативного вмешательства в течение первого месяца при активной титрации гипотензивных средств;

3) Определить состояние почечного кровотока у больных после трансплантации почки на фоне применения различных комбинаций гипотензивных лекарственных средств в зависимости от достижения | различного уровня АД; |

4) Выявить безопасность и эффективность применения двухкомпонентной ) блокады РААС с использованием алискирена на показатели функции ' трансплантата почки и установить влияние данной комбинации на белковый, минеральный, углеводный и липидный обмены у пациентов с неконтролируемой АГ через 6 месяцев после проведения трансплантации почки.

Положения, выносимые на защиту

1) У пациентов с терминальной стадией ХБП, имеющих артериальную гипертонию в анамнезе более пяти лет, после проведения трансплантации почки сохранялась в 100% случаев артериальная гипертония, которая потребовала усиления комбинированной гипотензивной терапии. У больных терминальной стадией ХБП нет необходимости достигать жесткого контроля АД перед трансплантацией почки, так как при выраженном снижении системного АД происходит ухудшение функции почки.

2) На седьмые сутки после трансплантации почки оптимальный уровень АД оказался в пределах 125/75 - 135/85 мм рт.ст. Сформировалась 1-образная кривая зависимости уровней АД и стабильности почечного кровотока, изменений СКФ, креатинина и протеинурии. На фоне применения имму-носупрессивной и кортикостероидной терапии в течение шести месяцев необходимо проводить коррекцию гипотензивной лекарственной терапии с увеличением доз и комбинаций препаратов в целях сохранения контроля АД, что позволит максимально сохранить функцию трансплантата.

3) Комбинированная блокада РААС с использованием прямого блокатора ренина (алискирена) при снижении АД ухудшает функцию трансплантата за счет снижения СКФ, повышения уровней креатинина, мочевины и протеинурии, что увеличивает относительный риск отторжения трансплантата.

Научная новизна

Уточнены пределы эффективного и безопасного снижения АД с помощью комбинированной гипотензивной терапии после трансплантации почки на глубину одного месяца у пациентов с терминальной стадией ХБП и АГ.

Впервые было установлено, что интенсивное снижение АД ниже 125/75 мм рт.ст. у пациентов с терминальной стадией ХБП и АГ после трансплантации почки достоверно ухудшает функцию донорского органа в течение первых семи дней после трансплантации. Повышенный уровень САД (выше 135 мм рт.ст.) более агрессивно влияет на резистентность почечного кровотока донорского ор-

гана, чем уровень ДАД (выше 85 мм рт.ст.) в течение 30 дней после трансплантации почки.

Впервые показано, что через шесть месяцев после операции пользование комбинации РААС (сартан и алискирен) в течение двухмесячной терапии ухудшает функцию трансплантата почки независимо от уровня достигнуто АД.

Практическая значимость

Пациенты с терминальной стадией ХБП и АГ после трансплантации почки должны получать комбинированную гипотензивную терапию в целях достижения уровня АД в пределах 125/75 - 135/85 мм рт.ст. в целях более быстрой стабилизации функции трансплантата в организме реципиента.

В течение шести месяцев доза и комбинации гипотензивных средств должны быть пересмотрены, так как происходит синдром ускользания эффекта контроля АД за счет применения иммуносупрессии и глюкокортикостероидов.

Для достижения целевого АД у пациентов после трансплантации почки применять комбинации блокаторов РААС с включением алискирена нецелесообразно, так как приводит к ухудшению функции трансплантата.

Внедрение результатов исследования

Данный метод фармакологической коррекции уровня АД и выявленной органопротекции на трансплантат у больных после трансплантации почки может быть использован не только в специализированных центрах оказания нефрологической помощи, но и врачами терапевтических специальностей (терапевты, кардиологи, эндокринологи), а также специалистами по заместительной терапии. Результаты работы внедрены в работу Приволжского окружного медицинского центра, городской клинической больницы №38 г. Нижнего Новгорода.

Апробация работы

Представлены доклады на нефрологической конференции 15 мая 2014 года (Санкт-Петербург), на П-ом съезде терапевтов Приволжского федерального округа 25 октября 2013 года (Нижний Новгород), на 1Х-ом Национальном конгрессе терапевтов 14 ноября 2014 года (Москва), на ХУП-ой ХУШ-ой «Неделе

б

здорового сердца» 23 марта 2013 г. и 20 марта 2014 г. (Нижний Новгород), совместном заседании проблемной комиссии Нижегородской государственной медицинской академии 22 января 2015 г.

Публикации

По материалам диссертационной работы издано три печатной статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, посвященных описанию клинического материала, методов и результатов проведенного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы содержит 136 наименований, включая 35 отечественных и 101 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 10 рисунками и 21 таблицей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В исследование был включен 31 пациент с терминальной стадией ХБП (16 мужчин (51,6%) и 15 женщин (48,4 %)), находившихся на лечении в Приволжском Федеральном Окружном медицинском центре г. Нижнего Новгорода с 2006 по 2010 гг. Средний возраст выборки составил 33,0±8,7 лет (рм/ж=0,6). У каждого мужчины с терминальной стадией ХБП выявлено 3,6 сердечнососудистых факторов риска, у каждой женщины - 3,5 фактора риска (рм/х=0,9). Продолжительность ХБП в группе пациентов додиализного периода лечения составила 4,0 ± 4,8 лет. 77,4% (п=24) больных находились на хроническом гемодиализе до проведения аллотрансплантации от 1-го до 8-ми лет (средняя продолжительность 4,14±5,02 лет); до одного года - остальные пациенты.

У 83,9% (п=26) пациентов этиологической причиной терминальной стадии ХБП был хронический гломерулонефрит, у 9,7% (п=3) - хронический тубу-ло-интерстициальный нефрит. Поликистоз почек и врожденные аномалии развития мочевых путей были у двоих респондентов.

АГ оказалась у всех больных терминальной стадией ХБП: у 90,3% (п=28)

имелась неэффективно леченная АГ и только у троих пациентов (9,7%) был достигнут целевой уровень АД<140/90 мм. рт.ст. Среди больных на фоне гипотензивной терапии уровень АД был равный АГ 1-ой степени у 17,9% (п=5) пациентов, И-ой степени — у 60,7% (п=17) пациентов. У 21,4% больных (п=6) уровень АД соответствовал Ш-ей степени. У 19,4% больных отмечалась тахикардия свыше 80 в минуту при средней частоте сердечных сокращений 74,3±7,8 уд/мин. в исследуемой группе.

Клинико-лабораторное обследование пациентов включало общий анализ крови и мочи, ферментов, определяющих функциональную активность почек (уровни креатинина и мочевины, мочевой кислоты, расчетная скорость клубоч-ковой фильтрации по формуле Кокрофта-Гоулта). Профиль безопасности определялся по функции печени (белковые фракции, билирубин, липидный профиль, щелочная фосфатаза, трансаминазы) и поджелудочной железы (уровень глюкозы, альфа-амилазы), исследовался СРБ, минеральный обмен. Состояние почечного кровотока определялось с помощью УЗДГ почечных и дуговых артерий.

Дизайн исследования. Исследование проводилось в два этапа.

Первый этап включал 5 осмотров: каждый пациент, включенный в исследование, обследовался при поступлении в стационар (осмотр 1), перед операцией (осмотр 2), на 7+1 сутки после операции (осмотр 3), на 20+1 день после трансплантации почки (осмотр 4) и при выписке (осмотр 5) (рис. 1). На каждом визите пациенту измерялись трижды уровни АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) за одну минуту, проводился весь спектр вышеназванных исследований. Перед проведением УЗДГ измерялся уровень АД повторно (через 4 часа после проведения осмотра). При неэффективном контроле АД число групп лекарственных средств и дозы препаратов увеличивались.

В качестве иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки у пациентов использовались ингибиторы кальциневрина (циклоспорин (сандим-мун неорал) в дозе от 250 до 500 мг в сутки, сертикан (програф) в дозе от 4 до 14 мг в сутки) или ингибитор протеинкиназ (эвералимус (сертакан) в дозе 4 -

10 мг), микофеноловая кислота (майфортик от 720 до 1440 мг в сутки или Сел-лСепт в дозе от 1000 до 2000 мг в сутки). К иммуносупрессорам добавлялись в 100% случаев кортикостероидные препараты (метилпреднизолон в дозе от 8 до 20 мг в сутки) со снижением дозы до поддерживающей 5-10 мг.

OeMi'jp 3

Ш 7 сучки HOUW! spaic-

Oc.wn Ji 3

2! ;.1смь .).•■•-• к-

I ptl НС-

Диагностика* + назначение гипотензивной терапии

Диагностика* + титрация гипотензивной терапии

Диагностика* + титрация гипотензивной терапии

Диагностика* + титрация гипотензивной терапии

Диагностика* + титрация гипотензивной терапии

*Диагностика:осмотр. оценка САД, ДАД. ЧСС, OAK, ОАМ, Б/Х (СКФ, креатинин, мочевина, липидный спектр, трансаминазы, билирубин, общий белок), УЗДГ почечных сосудов

Рисунок 1. Дизайн исследования на первом этапе Дизайн исследования второго этапа: включались пациенты через 6 месяцев после трансплантации почки (рис. 2) при неэффективном контроле АД.

После подписания информированного согласия и наличия критериев включения при отсутствии всех критериев исключения пациенты на визите 1 к ранее принимаемой гипотензивной терапии подключали алискирен в дозе 150 мг. Перед включением в исследование пациенты обследовались для подтверждения стабильных показателей в крови концентраций иммуносупрессоров и наличия стабильности почечного кровотока. Повторные визиты пациентами осуществлялись через 2 недели (2-ой визит), через 4 недели (3-ий визит), через 6 недель (4-ый визит), через 8 недель (5-ый визит). На любом визите при неэффективном контроле АД доза алискирена увеличивалась доЗОО мг. При уровне АД ниже 120/80 мм рт.ст. доза алискирена могла быть снижена до 150 мг. Было включено 13 человек: 69,2% (9 мужчин) и 30,8% (4 женщин). Средний возраст

группы оказался равен 34.7±11,8 лет. У всех пациентов этиологической причиной для проведения трансплантации был хронический гломерулонефрит.

1 ВН1И1

Чгре 1Ь

{

. ИС.К | гШфОй-

иш

2 вшит

I '

I

3 вп ■

не ими 1

I |

4 ВИЯ! 5

Через 6 | iilic.ii>

5 ьиш1

Чаре; К

Не Ю п.

ка*а+назна- Диагностика* Диагностика* Диагностика* Диагностика*

чение алис-кмрена

* Диагностика: осмотр, оценка САД, ДАД, ЧСС ОАМ (с оценкой протеинурии), ОАК (с оценкой красной крови), В/Х (СКФ, креатинин, мочевина, лицидный спектр, трансаминазы, билирубин, общий белок), УЗДГ почечных сосудов

Рисунок 2. Дизайн исследования второго этапа.

Критерии включения: наличие неконтролируемой АГ после проведенной трансплантации почки; применение двух пролонгированных гипотензивных средств в средне терапевтических дозах в течение не менее 4 — 6 недель до начала исследования; отсутствие противопоказаний к применению прямого блокатора ренина; возраст пациента старше 18-ти лет; постоянная концентрация в плазме крови базисной иммуносупрессии в течение последнего месяца, которая не требовала изменений доз базисных средств; в течение последнего месяца отсутствие ухудшения кровотока в донорской почке. Критерии исключения: наличие беременности, сформировавшейся хронической сердечной недостаточности; невозможность понимания выполнения задач исследования. Осмотр и лабораторно-инструментальные исследования проводились по аналогичному плану, как и на первом этапе.

Статистическая обработка материала: Для определения достоверности различий между группами использовались критерии Стьюдента, дисперсионный анализ АИОУА (в случае параметрического распределения величин) и критерий хи-квадрат (при непараметрическом распределении величин)

Для проведения регрессионного анализа между параметрическими переменными использовались линейная и квадратичная регрессионная модели. В качестве критерия, определяющего силу связи переменных в описываемой модели, использовался коэффициент детерминации (Р2). Результаты проверки гипотезы считались статистически значимыми при значении р<0,05.

Собственные результаты и обсуждение.

На догоспитальном этапе только 25,8% (п=8) пациентов принимали бло-каторы РААС, ББ получали 90,3% (п=28) больных, антагонисты кальция -71,0% (п=22); спорадически назначались петлевые диуретики, агонисты имида-золиновых рецепторов и альфа-блокаторы. В среднем больной с терминальной стадией ХБП принимал 1,4 таблетки при диагностировании АД 1-ой степени; 2,0 таблетки - при АД 2-ой степени и 2,7 - при 3-ей степени АД.

При поступлении в стационар активно титровалась гипотензивная терапия и к осмотру 2 (первый этап) было получено достоверное снижение уровней АД. Агрессия гипотензивной терапии в течение 48 часов привела к снижению САД до 11,2% (р<0,001) и ДАД до12,4% (р<0,001). Параллельно выявлено повышение расчетной СКФ и снижение уровней креатинина и мочевины, что связано с проведением предоперационного гемодиализа. Остальные показатели не имели достоверных различий (таблица 1). Можно было бы предположить, что имеется линейная закономерность между снижением АД и повышением показателя СКФ. Проведенный регрессионный анализ показал обратную зависимость: снижение уровня САД приводило к снижению расчетной СКФ: Я2=0,082; р=0,09: Я 2-0,083; р=0,23. Мы сделали вывод, что более высокие уровни системного АД при терминальной стадии ХБП стимулируют единичные сохранившиеся клубочки к выделительной функции. При снижении АД происходит обеднение кровообращения и снижение функциональной активности. Снижение системного уровня АД необходимо в целях предупреждения поражения органов-мишеней. Уровни ДАД почти не влияли на функцию пораженной почки (рис. 3).

На момент выписки при уровне САД равному 125 - 135 мм рт.ст. СКФ значительно улучшилась по сравнению с более высоким (>140 мм рт.ст.) или более низким (<110 мм рт.ст.) уровнями АД (Я2=0,25; р=0,035: К2=0,3; р=0,027). Не получено достоверных связей между интенсивностью снижения уровня ДАД и изменением СКФ, что позволяет говорить об отсутствии влияния уровня ДАД на расчетную СКФ в ранний послеоперационный период.

Таблица №1.

Показатели факторов риска, ассоциированных с поражением почек, в

группе пациентов перед трансплантацией на осмотрах 1 и 2.

Биохимический показатель При поступлении Перед операцией Р

Креатишш (мкмоль/л) 753,7±290,3 472,0± 180,5 0,0001

Мочевина (1,7-8,3 ммоль/л) 18,5±6,0 12,7±6,0 0,0002

СКФ (мл* мин* 1,72 м2) 10,89±4,66 17,52±8,34 0,0002

Гемоглобин с анемией (г/л) 89±17,8 (п=17) 94±15,1(п=17) 0,3

Гемоглобин без анемии г/л 132,6±12,7 (п=14) 128,6±10,3(п=14) 0,5

Гематокрнт % 34,3+6,5 % 36,4+5,8 % 0,7

Калий крови (3,5-4,9) 5,2+2,4 ммоль/л 4,9+2,1 ммоль/л 0,08

Фосфор крови (0,87-1,45) 2,23+0,54 ммоль/л 2,18-0,64 ммоль/л 0,7

Кальций крови (1,12-1,32) 1,38+0,32 ммоль/л 1,34+0,28 ммоль/л 0,3

Хлориды (98-99) ммоль/л 132,4+23,9 129,9+28,1 0,2

Общий белок (64-83 г/л) 68,58±7,66 65,64±8,36 0,14

Альбумин (35,0-52,0 г/л) 39,49±6,69 38,59±6,15 0,6

СРБ (0-10 мг/л) 28±62,96 18,29±17,4 0,6

На момент выписки при уровне САД равному 125 — 135 мм рт.ст. СКФ значительно улучшилась по сравнению с более высоким (>140 мм рт.ст.) или более низким (<110 мм рт.ст.) уровнями АД (Я2=0,25; р=0,035: ЯЛ2=0,3; р=0,027). Не получено достоверных связей между интенсивностью снижения

уровня ДАД и изменением СКФ, что позволяет говорить об отсутствии влияния уровня ДАД на расчетную СКФ в ранний послеоперационный период.

Уровни мочевины и креатинина закономерно и достоверно снизились в течение месяца после трансплантации за счет эффективной работы трансплантата. На момент выписки уровень мочевины опустился до 8,5±2,0 ммоль/л (р=0,001), а креатинина до 113,0±39,8 мкмоль/л (р<0,001). Расчетный уровень СКФ достоверно увеличился уже к осмотру 3 и достиг к выписке 65,48±20,03 мл/мин* 1,72м2 (р<0,001). Достоверное снижение уровней гемоглобина и гема-токрита в первые три осмотра с последующей нормализацией связано с оперативным вмешательством.

Рисунок 3. Динамика СКФ в зависимости от системного уровня АД в до-операционный и послеоперационный периоды.

В течение 30 дней лечения уровень протеинурии достоверно снизился до 0,)5±0,27 г/л (р=0,001), что ассоциировано с нормальной функцией трансплантированной почки. Протеинурия выявлена только у 38,7% пациентов (п=12). Эритроцитурия максимально повысилась в осмотру 3 после чего достоверно снизилась до аналогичного показателя на момент госпитализации (р=0,23).

Лейкоцитурия имела подобную динамику (р=0,25). Удельный вес мочи линейно увеличивался от осмотра к осмотру до 1013,8±4,9 (р<0,001).

Мы обратили внимание, что ИМТ в течение 30 суток достоверно снизился с максимальным изменением к осмотру 5 до 20,5±3,6 кг/м2 (р=0,009), что можно объяснить улучшением выделительной функции и уменьшением ранее не выявленных «скрытых отеков».

Динамика АД представлена в таблице 3. После операции в течение 7 дней до осмотра 3 системный уровень САД и ДАД самостоятельно снижался без активной титрации числа гипотензивных средств (2,0±0,2 - 1,8±0,3). С 4-го осмотра контроль АД возможен был только при активной титрации лекарственных средств до 2,9±0,1 таблеток в сутки, что привело к закономерному линейному снижению систолического АД, и менее выраженному снижению диастолического АД.

Таблица 3.

Динамика уровней САД и ДАД в течение пяти осмотров (п=31).

Показатель Осмотр 1 Осмотр 2 Осмотр 3 Осмотр 4 Осмотр 5

САД, мм рт.ст. 159,4±13,7 141,5±9,2 137,1 ±9,4 132,6+7,7 127,9+9,2

Р раз<0,001 рзя<0,001 Р4/5<0,001

ДАД, мм рт.ст. 98,7±5,6 86,5±9,9 84,8±8,1 85,8±9,6 81,1±6,9

Р р,/з=0,99 Рзи=0,69 р4/5=0,046

ЧСС 78,6+9,9 73,6+7,8 70,1+4,2 67,3+5,4 63,6+6,8

Р Р2/з=0,02 Рз/4=0,01 р4/5<0,001

Количество препаратов 2,0±0,2 2,1 ±0,3 1,8±0,3 2,5±0,3 2,9±0,1

р,/5<0,0001 Р 1/2=0,03 Ргз <0,001 р3/4<0,001 р4/5<0,001

При титрации гипотензивной терапии в течение месяца после операции 67,7% исследуемых (п=21) достигли рекомендованного уровня АД (ниже 130/80 мм рт.ст.), остальные пациенты имели уровень АД, соответствующий 1-ой степени (р<0,001). При выписке ЧСС соответствовала относительной бради-кардии: 63,6±6,8 уд/мин.

На каждом осмотре непосредственно перед процедурой УЗДГ почечных сосудов трансплантированной почки повторно измерялся уровень АД. Повторное измерение проводилось через три часа после запланированного осмотра (таблица 3). Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика АД и УЗДГ сосудов трансплантированной почки после опера-

ции в течение месяца стационарного лечения (п=31).

Показатель осмотр 2 осмотр 3 осмотр 4 осмотр 5 Р*

САД, мм рт.ст. 136,4±11,3 135,8±11,7 131,19±10,8 125,35±10,6 0,04

ДАД, мм рт.ст. 78,65±10,33 82,27±6,67 81,88±8,84 78,46±6,45 0,92

ИР почечной артерии 0,64±0,07 0,7±0,07 0,72±0,07 0,68±0,06 0,13

ИР дуговых артерий 0,63±0,07 0,68±0,09 0,67±0,05 0,66±0,06 0,06

* достоверность различий между первым и тридцатым днем после оперативного лечения

Несмотря на применение пролонгированных гипотензивных лекарственных средств, было отмечено, что уровни САД и ДАД снижались самостоятельно через три часа после пробуждения и проведения Осмотра (таблица 4), что может говорить о более высоком уровне АД в ночное время. Было получено, что более интенсивное снижение уровня САД приводило к более быстрой нормализации ИР почечной артерии и дуговых артерий. Для проверки данной гипотезы мы провели регрессионный анализ, используя в качестве независимых переменных уровень САД и ДАД, а в качестве зависимых - показатели ИР почечной артерии и ИР дуговых артерий (рисунок 4).

Регрессионный анализ выявил квадратичную зависимость между уровнем САД и ИР общей почечной артерии на 7-ой день после оперативного вмешательства. Коэффициент детерминации составил 0,47 (р=0,02). Полученная зависимость представлена на рисунке 4, которая представляет 1-образную кривую зависимости уровней САД и показателей индекса резистентности почечного кровотока.

* Сплошной чертой указана линия линейной регрессии, пунктиром - линия квадратичной регрессии.

Рисунок 4. Зависимость между уровнем САД и ИР обшей почечной артерии на 7-ой день после трансплантации почки.

Минимальный ИР почечной артерии в диапазоне нормальных величин наблюдается при уровне САД в диапазоне 125 - 135 мм рт.ст. Более низкие или более высокие уровни САД приводят к ухудшению внутрипочечной гемодинамики и повышают показатели ИР. Вероятнее всего, сходная зависимость может иметь место и при наблюдении в более поздние сроки. После проведения трансплантации необходимо как можно быстрее снизить уровень САД до уровня 125 — 135 мм рт.ст., что в последующем сохранит работоспособность трансплантата. Отсутствие равнозначных закономерностей САД и ДАД от индекса резистентности, при которых максимально эффективно повышается СКФ и снижается ИР, могут говорить, что в течение первых 30 дней после трансплантации состояние почки и ее функции значимо сопряжены с систолическим уровнем АД и незначимо связаны с диастолическим АД.

В течение 6 месяцев 48,4% (п=15) пациентов на фоне гипотензивной терапии сформировали неконтролируемую АГ. Причиной такого феномена может быть наличие пораженных органов мишеней, продолжающаяся иммуносупрес-сивная и гормональная терапия. Второй причиной неконтролируемой АГ было снижение доз препаратов на амбулаторном этапе у 22,6% пациентов (п=7). Основными гипотензивными средствами после трансплантации почки была комбинация антагонистов кальция (амлодипин в дозе 5-10 мг/сутки, средняя доза

ч.

ч ° /

\ /

\ / О

о N. /

ч

о '-V

о

Уровень САД. мм рт.ст.

8,23+1,9 мг) и сартанов (кандесартан в дозе 16 мг/сут или валсартан в дозе 160 мг/сут) в 100% случаев. Все пациенты получали бета-адреноблокаторы (бисо-пролол 5-10 мг/сут (среднесуточная доза 8,5+1,3 мг/сутки) или метопролол сук-цинат - 50-100 мг/сут (среднесуточная доза 75,8+18,6 мг/сутки). До начала терапии алискиреном каждый пациент получал по три препарата в средне терапевтических дозах.

На втором этапе согласно дизайну исследования через 6 месяцев после трансплантации почки были выделены пациенты с неконтролируемой АГ (АД> 130/80 мм рт.ст.) и им предлагалось принять участие в исследовании. Пациентам назначался алискирен в дозе 150 - 300 мг в сутки на фоне ранее подобранной гипотензивной терапии. У всех пациентов выявлена гипертрофия левого желудочка и увеличение толщины комплекса интимы-медиа общей сонной артерии. В среднем начало терапии алискиреном начиналось в период 6,3±0,2 месяца после трансплантации. Все пациенты окончили исследование после 8 недель терапии.

Динамика уровней АД на визитах 1-5 у больных, получавших алискирен после трансплантации почки, представлена в таблице 5. На фоне терапии алискиреном отмечалась достоверная динамика в снижении уровня, как САД, так и ДАД, причем статистически значимые различия по уровню САД были отмечены уже на второй неделе от начала терапии. В конце исследования уровень САД достиг 127,3+6,8 мм рт.ст. (р<0,001), а уровень ДАД - 75,5+4,7 мм рт.ст. (р<0,001). В течение первых двух недель применения двухкомпонентной блокады РААС снижение САД произошло на 11,4 мм рт.ст. и более 30 мм рт.ст. в течение наблюдения указывает на выраженное потенцирующее гипотензивное действие комбинации двух блокаторов РААС. Вероятно, применение двухкомпонентной блокады РААС значительно активизирует гипотензивный эффект терапии и может использоваться только при выраженном повышении АД.

В начале исследования (визит 1) расчетный показатель СКФ соответствовал 60,9+13,2 мл/мин/1,73 м2. Через 2 недели после начала терапии алискиреном в дозе 300 мг (визит 2) на фоне снижения уровней САД и ДАД фильтраци-

онная способность почек недостоверно ухудшилась: 58,4±12,1 мл/мин/1,73 м2 (р=0,28).

Таблица 5.

Динамика уровней АД, расчетной СКФ и индекса резистентности почечных артерий на фоне терапии алискиреном в течение двух месяцев.

Показатель Визит I Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5

САД, мм рт.ст. 160,0+18,4 148,6+12,7 146,4+16,3 137,7+10,8 127,3+6,8

ДАД, мм рт.ст. 95,5+12,1 89,1+7,0 90,0+8,9 82,3+7,5 75,5+4,7

Р САД* - 0,02 0,03 0,002 <0.001

Р ДАД* - 0,13 0,17 0,009 <0,001

СКФ 60,9+13,2 58,4+12,1 58.4+13,4 54,3+8,0 52,3+9,1

р* - 0,28 0,21 0,01 <0,001

Ш почечной артерии 0,69+0,09 0,67+0,07 0,63+0,04 0,69+0.07 0,67+0,09

р* - 0,49 0,09 0,56 0,74

Ш дуговых артерий 0,64+0,13 0,67+0,03 0,70±0,06 0,69+0.04 0,69+0,06

Р* - 0,40 0,22 0,19 0,28

* Статистическая достоверность различий указана по сравнению с визитом 1.

- ОиЭ!)1Я|1С

Рисунок 5. Регрессионная модель зависимости между расчетной СКФ и уровнями ДАД и среднего АД на фоне терапии алискиреном.

К шестой неделе терапии произошло статистически значимое снижение показателя СКФ до 54,3±8,0 мл/мин/1,73 м2 (р=0,01), что продолжалось к визиту 5: 52,3±9,1 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001).Проведенный регрессионный анализ зависимости показателя СКФ от уровня САД, ДАД и среднего АД показал, что на визите 3 сформировалась достоверная линейная регрессионная зависимость между показателем СКФ и уровнями ДАД (р=0,04) и средним АД (р=0,03) (рис. 5).Динамика снижения уровня САД недостоверно влияла на показатели расчетной СКФ. Напротив, динамики снижения уровней ДАД и среднего АД на фоне комбинированной гипотензивной терапии блокаторами РААС достоверно ухудшила показатели СКФ. При этом в пределах уровня ДАД от 80 до 100 мм рт.ст. значимо приводило к снижению расчетного показателя СКФ. Уровень ДАД вносит больший вклад в показатели среднего АД, и это предопределяет влияние периферического сопротивления на СКФ у пациентов после трансплантации при использовании двойной блокады РААС.

Анализ динамики показателей протеинурии представлен на рисунке 6. На момент начала терапии протеинурия отмечалась у 38,4% пациентов (п=5), которая соответствовала 0,1+0,26 г/л (разброс значений от 0,06 г/л до 0,59 г/л).

0,12

од ч.од

0,08

0,06

о,о:

Белок мочи, г/л

"0,05

0,04

ч

0,02

0

Визит!

Визит 2

Визит 3

Визит 4

Визит 5

* Статистически достоверных различий получено не было (р>0,05),

Рисунок 6. Динамика протеинурии на фоне терапии алискиреном у больных после трансплантации почки*.

Уровень протеинурии на визитах 2-3 имел тенденцию к снижению и составил 0,07+0,12 г/л и 0,02+0,45 г/л соответственно на фоне снижения уровней артериального давления. Однако в течение второго месяца терапии алискире-ном отмечена обратная зависимость - уровень протеинурии имел тенденцию к повышению по средним величинам: 0,05+0,29 г/л и 0,07+0,27 г/л соответственно (р>0,05). При применении алискирена среди пациентов, не имеющих протеинурии, не выявлено появление альбумин- или протеинурии.

При более интенсивном снижении АД у пациентов с установившимся АД в пределах нормального высокого отмечается тенденция в повышению протеинурии.

Показатель удельного веса мочи в группе имел тенденцию к гипостену-рии - отмечалось снижение показателя с 1015 до 1009 (р>0,05).

Индекс резистентности центральной и дуговых артерий у больных после трансплантации почки оказался выше нормальных показателей (таблица 5). К моменту визита 1 показатель ИР на уровне дуговых артерий составил 0,64+0,13. На протяжении последующих визитов была отмечена недостоверная тенденция к росту ИР дуговых артерий до 0,70+0,06 (р=0,22) визит 3, 0,69+0,04 (р=0,19) визит 4 и (0,69+0,06) визит 5.

Достоверных различий по индексу резистентности центральной артерии трансплантированной почки не было получено.

Таким образом, определение ИР дуговых артерий в трансплантированной почке более информативно в плане подбора гипотензивной терапии, чем анализ показателей ИР в центральной почечной артерии.

После окончания исследования через 8 недель мы не рекомендовали продолжать терапию алискиреном в комбинации с другими блокаторами РААС как препаратом, который способствует достижению целевого АД и его контролю, но не является органопротективным для данной категории больных.

После прекращения применения алискирена в течение двух недель отмечено повышение АД до 151,6+7,3 мм рт.ст., что потребовало продолжить тит-

ровать антагонисты кальция и сартаны или ввести четвертый препарат - докса-зозин в целях достижения целевого АД ниже 130/80 мм рт.ст.

Мы оценили динамику показателей белкового, углеводного, минерального и липидного обменов, а также динамику печеночных трансаминаз и показателей красной крови у пациентов после трансплантации почки на фоне терапии алискиреном. Результаты анализа представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика биохимических показателен н данных красной крови у пациентов на фоне терапии алискиреном.

Показатель Визит 1 Визит 5 Р

Гемоглобин, г/л 129,2±17,5 142,1 ±23,5 0,11

Эритроциты, * 1012/л 4,3±0,6 4,7±0,7 0,12

АсАТ, Ед/л 16,9±7,1 18±4,7 0,78

АлАТ, Ед/л 21,8±19,1 22,2±13,8 0,89

Натрий, ммоль/л 135,5±3,7 132,8±2,9 0,33

Калий, ммоль/л 4,3±0,6 4,6±0,3 0,21

Кальций, ммоль/л 1,4±0,4 1,2±0,1 0,17

Общий холестерин, ммоль/л 5,5±0,8 5,4±1,4 0,28

Тригаицериды, ммоль/л 1,7±0,7 2±1,1 0,52

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,6±0,5 1,7±0,3 0,96

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 2,8±0,6 3,5±1,2 0,45

Общий белок, г/л 62,5±5,3 65,3±3,6 0,35

Альбумины, г/л 39,6±1,8 42±2.8 0,38

Глюкоза, ммоль/л 4,6±1,0 4,3±0,5 0,19

Применение алискирена в дозе 300 мг на протяжении двух месяцев

у пациентов после трансплантации почки не приводит к значимым изменениям уровня гемоглобина, эритроцитов, печеночных трансаминаз, калия, натрия и кальция плазмы, общего белка, альбуминов, липидного профиля, триглицери-дов. В течение двух месяцев терапии алискиреном мы получили незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП, что связано с недостаточной дозой

гиполипидемических препаратов на фоне базисного лечения иммуносупрессо-рами и глюкокортикостероидами у пациентов после трансплантации почки.

Использованная терапия алискиреном оказалась метаболически нейтральной для показателей липидного, белкового, углеводного и минерального обменов у пациентов после трансплантации почки. Несмотря на выраженный гипотензивный эффект у пациентов после трансплантации почки на фоне комбинированной терапии блокаторами РААС, были выявлены статистически значимое снижение показателя СКФ и повышение индекса резистентности на уровне дуговых артерий, тенденция к повышению протеинурии и гипостену-рии, что было расценено нами, как неблагоприятный эффект в отношении нефропротекции.

ВЫВОДЫ

1. Снижение артериального давления у больных ХПБ терминальной стадии, имеющих артериальную гипертонию, не позволяет улучшить функцию почки и может позволить провести оперативное вмешательство по пересадке почки более безопасно. Усиление гипотензивной терапии на периоде подготовки к операции позволяет более интенсивно снизить уровни САД и ДАД, но это значительно снижает СКФ, особенно, за счет снижения САД.

2. После трансплантации почки отмечено улучшение функции трансплантата по показателям расчетной СКФ, протеинурии, индекса резистентности почечной и дуговых артерий в пределах системного АД от 125/75 мм рт.ст. до 135/85 мм рт.ст., особенно, на седьмые сутки после операции. Выявлена 1-образная кривая зависимости СКФ от интенсивности снижения уровня САД.

3. В течение месяца после трансплантации почки индексы резистентности почечной и дуговых артерий были наиболее чувствительны к уровню САД, и не было отмечено значимой зависимости от уровня ДАД.

4. Применение комбинации блокаторов РААС с использованием алискирена в дозе 300 мг в течение двух месяцев у пациентов с неэффективным контро-

лем АД после трансплантации почки приводило к ухудшению почечного кровотока независимо от достигнутого уровня АД. Но в тоже время, проводимая терапия оказалась безопасной в плане влияния на белковый, минеральный, углеводный и липидный обмены.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациенты с терминальной хронической почечной недостаточностью длительностью более четырех лет в анамнезе в 100% случаев имеют артериальную гипертонию, которая требует трех- или более комбинированной гипотензивной терапии в стандартных дозах в целях сохранения функции органов мишеней.

Пациенты с терминальной хронической почечной недостаточностью, имеющие артериальную гипертонию в анамнезе, после трансплантации почки должны получать комбинированную гипотензивную терапию в целях более быстрого достижения уровня АД в диапазоне 125/75 - 135/85 мм рт.ст. в целях более эффективной функции трансплантата.

У пациентов после трансплантации почки в течение не менее 6 месяцев доза и комбинации гипотензивных средств должны быть пересмотрены, так как происходит синдром ускользания эффективного контроля АД за счет усиления действия иммуносупрессии.

Применение комбинации блокаторов РААС (сартан и алискирена 300 мг в сутки) приводит к ухудшению функции трансплантата при любом уровне АД. Данная комбинация не рекомендована для пациентов после трансплантации почки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фомин И.В. Существует ли оптимальный уровень артериального давления у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью до и после трансплантации почки? / И.В. Фомин, A.A. Останина, Д.С. Поляков, К.С. Липатов II Современные технологии в медицине. - 2014. - № 2 (том 6). - С. 53-60.

2. Останина A.A. Влияние динамики артериального давление на функцню трансплантата почки. / A.A. Останина, И.В. Фомин, Д.С. Поляков, К.С. Липатов // Вестник современной клинической медицины. - 2015. - №1 (том 8). - С. 38-44.

3. Останина A.A. Эффективность двухкомпонентной блокады РААС после трансплантации почки у больных терминальной хронической почечной недостаточностью. / A.A. Останина, И.В. Фомин, Д.С. Поляков, К.С. Липатов // Сагйюсоматика. - 2014. - №5 (том 5). - С. 14-20..

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95% ДИ 95-процентный доверительный интервал

HR Hazard ratio, отношение шансов

RR Relative risk, относительный риск

АГ Артериальная гипертензия

AK Антагонисты кальция

АРП Активность ренина плазмы

ББ Бета-блокаторы

БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина

ДАД Диастолическое артериальное давление

ЗПТ Заместительная почечная терапия

иАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИР Индекс резистентности

КРП Концентрация ренина плазмы

РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД Систолическое артериальное давление

сд Сахарный диабет

СКФ Скорость клубочковой фильтрации

ТХПН Терминальная хроническая почечная недостаточность

УЗДГ Ультразвуковая доплерография

ХБП Хроническая болезнь почек

ХИН Хроническая почечная недостаточность

хсн Хроническая сердечная недостаточность

чсс Частота сердечных сокращений

Подписано в печать 13.02.2015. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать RZ-570EP. Гарнитура Times New Roman. Тираж 100 экз. Заказ № 20.