Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Оценка роли воспаления в прогрессировании структурных изменений сустава у больных с горантрозом

На правах рукописи

Луцкова Людмила Николаевна

ОЦЕНКА РОЛИ ВОСПАЛЕНИЯ В ПРОГРЕССИРОВАВШИ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СУСТАВА У БОЛЬНЫХ

С ГОНАРТРОЗОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения России

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор МАРАСАЕВ Вячеслав Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор МАЧ Эвелина Семеновна

доктор медицинских наук, профессор НЕМЦОВ Борис Федорович

Ведущая организация Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Зашита состоится « » _ 2004 года в и часов на

заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения России по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения России

Автореферат разослан «

Ученый секретарь

диссертационного совета

2004 г.

Зотов А.А.

Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенной патологией опорно-двигательного аппарата, приводящей к нетрудоспособности и инвалидности [В.А. Насонова, 2001; Е.Л. Насонов, 2002]. Согласно современным представлениям, в основе развития и прогрессирования ОА лежит множество сложно взаимодействующих между собой факторов, только частично связанных с возрастными (дегенеративными) изменениями компонентов суставов. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарноклеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов; связь между стойким увеличением концентрации СРБ и прогрессированием ОА [Л.И. Беневоленская, 1999; Л.И. Алексеева, 2000; Е.Л. Насонов, 2001; J.P. Pelletier, 1997; М. Golding, 2000]. Характерной особенностью хондроцитов при ОА является гиперэкспрессия циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и индуцируемой формы синтетазы оксида азота [В.Н. Павлова, 1998; Е.Л. Насонов, 2001]. Изучению воспалительного компонента при ОА посвящен ряд исследований, но полученные сведения часто противоречивы, поэтому обсуждаемая тема представляет интерес для ревматологии. Одним из высокоинформативных неинвазивных методов диагностики в настоящее время признана магнитно-резонансная томография, позволяющая получить наиболее полную информацию о мягкотканных и хрящевых структурах сустава [Ю.А. Абович, 1999; Э.С. Мач, 2003]. В настоящее время для лечения ОА используется группа симптоматических препаратов медленного действия, к которым относятся естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества - хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота, глюкозамин [Л.И. Алексеева, 1999; В.А. Насонова, 2002; S.H. Goldberg, 2002]. Одним из препаратов, входящих в данную группу, является алфлутоп. До сих пор остается спорным и окончательно не доказанным структурно-модифицирующий эффект данной группы препаратов в клинике.

Цель исследования:

Оценить роль воспаления в прогрессировании структурных изменений коленного сустава у больных ОА по данным магнитно-резонансной томографии и определить возможность метода в оценке структурн ирующего действия симпи т и -

рос. национальная]

ческих препаратов медленного действия.

БИБЛИОТЕКА . [ С.Птр«урп74 4 J оз wrftcMr \

Задачи исследования:

1. Оценить степень поражения \рящевы\ структур коленного сустава у больных ОА.

2. Оценить степень костных изменений в коленном суставе у больных ОА.

3. Оценить степень поражения связочного аппарата у больных ОА.

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в коленном суставе в двух группах больных ОЛ: 1 группа - больные ОА коленных суставов с признаками воспаления, 2 группа- больные полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара.

5. Выделить и оценить факторы, влияющие на состояние суставного хряща у больных ОА в двух группах сравнения.

6. Определить возможности МРТ в оценке структурно-модифицирующего эффекта симптоматических препаратов медленного действия на примере препарата алфлутоп.

Научная новизна

Впервые на достаточно большом материале был проведен анализ структурных изменений коленного сустава у больных ОА в двух группах сравнения. Установлено, что ОА с преобладанием «воспалительного» компонента раньше и в большей степени приводит к структурным изменениям в хрящевой ткани сустава. Впервые с помощью магнитно-резонансной томографии проведена оценка структурно-модифицирующего эффекта симптоматических препаратов медленного действия на примере алфлутопа. Показано, что он обладает выраженным противовоспалительным действием и может служить базисным препаратом для лечения гонартроза. Показана возможность МРТ коленных суставов для динамической оценки эффективности симптоматических препаратов медленного действия при лечении ОА.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования подтверждают большую ценность МРТ для динамической оценки структурных изменений в коленном суставе у больных ОА, что дает возможность раннего и более дифференцированного подхода к назначаемой терапии.

Выявление более «агрессивного» течения ОА с преимущественным «воспалительным» компонентом болезни позволяет рекомендовать раннее начало базисной терапии симптоматическими препаратами медленного действия данной патологии.

Выявление противовоспалительного и структуро-модифицирующего действия ал-флутопа дает основание рекомендовать его и другие симптоматические препараты медленного действия в качестве базисной терапии ОА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Остеоартроз с преобладанием «воспалительного» компонента болезни является более «агрессивным» в отношении хрящевых структур и связочного аппарата коленного сустава.

2. У больных ОА с признаками воспаления на состояние суставного хряща наиболее значимое влияние оказывает «воспалительный компонент», который уже на ранних стадиях болезни приводил к характерным структурным изменениям в коленном суставе.

3. У больных полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара большое влияние на состояние суставного хряща оказывает «временной фактор болезни» (возраст больных и длительность болезни), а также факторы риска (ожирение, профессиональные физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях).

4. МРТ является эффективным методом для динамической оценки изменений мягкотканых структур коленного сустава у больных ОА.

Апробация работы По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Основные положения работы доложены на конференции молодых ученых - ревматологов в рамках Школы молодого ревматолога (Москва - Звенигород, 2002 г.); конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003 г.); научно-практической конференции врачей и ученых г. Ярославля (2003 г.)

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения и диагностического центра Ярославской областной клинической больницы (ЯОКБ). Материалы работы используются при обучении слушателей на циклах усовершенствования по теме: "Ревматология" и "Вопросы терапии" на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов здравоохранения (ФПК и ППСЗ) ЯГМА.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов обследования больных, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 222 источника (71 отечественный и 151 зарубежный). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 39 рисунками.

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре терапии ФПК и ППСЗ на базе ревматологического отделения и диагностического центра ЯОКБ (главный врач - Белокопытов О.П.) в период с 2001 по 2004 гг.

В работу включены 120 больных остеоартрозом (94 женщины и 26 мужчин) и 30 человек контрольной группы (20 женщин и 10 мужчин), репрезентативных по возрасту. У подавляющего большинства обследованных больных был диагностирован по-лиостеоартроз, изолированный гонартроз выявлен у 6 пациентов (5%). Узелки Гебер-дена были выявлены у 53 больных (44,1%), Бушара - у 44 (36,6%). Для решения задач, поставленных в работе среди обследованных больных, были выделены две группы сравнения. В I группу вошли больные с ОА коленных суставов, у которых клинически и при МРТ-исследовании были выявлены признаки воспаления (отек периарти-кулярных тканей, клинические признаки синовита коленного сустава, наличие синовиальной жидкости при МРТ, а также верифицированные случаи вторичного синови-та в анамнезе). Во II группу вошли больные полиостеоартрозом с поражением колен-

ных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Ге-бердена и Бушара. Согласно предложенным принципам деления в первую группу -вошли 32 человека; во вторую - 53 человека.

Обследование больных проводилось с использованием общепринятых клинических и лабораторных методов исследования, в том числе рентгенографии коленных суставов в двух проекциях. Функциональный статус оценивался по индексу Лекена.

Магнитно-резонансная томография коленных суставов проводилась на магнитно-резонансном томографе «MERIT MR imaging system» фирмы «PICKER NORDSTAR» с резистивным магнитом напряженностью магнитного поля 0,1 Тс, с использованием жесткой катушки для исследования коленных суставов. Применялись Т| и Т2 взвешенность, с толщиной выделяемого слоя 5 мм. В основном использовались сагиттальная и коронарная проекции сканирования.

Статистические методы обработки полученных данных включали: вариационно-статистический анализ с применением критерия t-Стьюдента для определения достоверности различия средних, имеющих неодинаковое число вариантов; корреляционный анализ по Спирмену, проведенный на персональном компьютере IBM PC/AT с помощью прикладной программы STATISTICA 6,0; непараметрические методы (критерий X2, критерий знаков, точный метод Фишера); дисперсионный факторный анализ пропорциональных комплексов для количественных признаков.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка структурных изменений в коленном суставе у больных ОА

по данным МРТ

Поражение хрящевых структур сустава считают основным патологическим звеном ОА. В данном исследовании из 120 больных изменения суставного хряща были зафиксированы у 108 пациентов (90,0%). Неоднородность суставного хряща была зарегистрирована у 108 больных (90,0%) с медиальной и у 82 больных (68,3%) с латеральной стороны. Контуры суставного хряща, как проявление более поздних структурных изменений при ОА, утрачивали четкость визуализации у 32 больных (26,7%) с медиальной и у 16 больных (13,3%) с латеральной стороны коленного сустава.

Неоднородность суставного хряща в I группе сравнения (больные с ОЛ коленных суставов с признаками воспаления) была зарегистрирована достоверно чаще, чем во второй группе (р<0,001), (рис.1).

Рис. 1. Неоднородность суставного хряща в двух группах сравнения.

При оценке данного показателя в зависимости от возраста, было отмечено, что в первой группе неоднородность в меньшей мере зависела от возраста больного, чем во второй. В первой группе неоднородность с медиальной стороны регистрировалась у 25% больных уже в возрастном интервале от 40 до 50 лет, а во второй группе - лишь у 7,5% больных с медиальной стороны, а с латеральной стороны - у 2,4% больных. В старших возрастных подгруппах отмечалось увеличение больных с неоднородным суставным хрящом как в I, так и во II группе сравнения. Однако в первой группе данный процесс протекал более плавно, а во второй - процент больных с неоднородным хрящом к возрасту от 51 до 60 лет вырос практически в 4 раза (7,5% - 30,2% соответственно). У больных старше 60 лет частота случаев неоднородного суставного хряща в I и II группах выровнялась, при этом нивелировалась разница между медиальной и латеральной стороной сустава.

Оценивая частоту случаев неоднородности суставного хряща по данным МРТ в зависимости от длительности болезни, были получены следующие данные: в первые 5 лет болезни неоднородность суставного хряща достоверно чаще регистрировалась в I группе сравнения (р<0,01). В дальнейшем отмечалось увеличение числа больных с неоднородным суставным хрящом как в I, так и во второй группе, но достоверно чаще в I группе (р<0,01) с медиальной стороны. После 10 лет болезни данные I и II групп сравнения оказались примерно одинаковыми.

Толщина суставного хряща в I группе (с медиальной и латеральной стороны) была достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с этим показателем во II группе (таблица 1).

Таблица 1

Высота суставного хряща в двух группах сравнения

Эрозии суставного хряща были зарегистрированы у 17 больных (14,2%). При оценке частоты встречаемости эрозий хряща в зависимости от возраста больного было отмечено, что в I группе они регистрировались у 2 больных (6,2%) с медиальной стороны в возрасте от 40 до 50 лет, во II группе в этом возрасте они не регистрировались. В дальнейшем в I группе произошло уменьшение частоты эрозий хряща, а во II группе наоборот - увеличение (3,1% - 7,5% соответственно). У больных старше 60 лет в первой группе частота эрозий регистрировалась в 8 раз чаще, чем во второй (15,6% - 1,9% соответственно).

Поражение феморопателлярного хряща (ФПХ) у больных ОА регистрировалось значительно реже, чем патология суставного хряща- 22 больных (18,3%). При оценке показателя неоднородности ФПХ в двух группах сравнения отмечено, что чаще он был зарегистрирован в I группе (10%-31,3% и 12%-22,6% соответственно).

При оценке данного показателя в зависимости от возраста больного оказалось, что в возрасте от 40 до 50 лет неоднородный ФПХ не был зарегистрирован ни у одного больного в двух группах сравнения. В возрастном интервале от 51 до 60 лет неоднородность хряща встречалась у 9,4% больных с медиальной стороны в двух группах. У больных старше 60 лет частота регистрации неоднородного ФПХ в первой группе с медиальной стороны была значительно больше, чем во второй (21,9% - 13,2% соответственно, р<0,05). С латеральной стороны неоднородный ФПХ был зафиксирован примерно с одинаковой частотой во всех возрастных подгруппах в обеих группах сравнения.

Продолжительность болезни влияла на частоту регистрации неоднородного ФПХ. При длительности болезни от 1 до 5 лет в первой группе неоднородность хряща не

регистрировалась, а во второй группе она была зафиксирована у 5,6% больных с медиальной и 7,5% с латеральной стороны. По мере прогрессирования болезни частота регистрации неоднородности хряща увеличивалась, при этом она была практически в 2 раза больше в первой группе по сравнению со второй. Различия между показателями первой и второй групп были статистически достоверны при длительности болезни более 10 лет(р<0,05).

Среди обследованных больных ОА изменения менисков были выявлены у 78 больных (65%). Неоднородность менисков с медиальной стороны регистрировалась у 68 больных (56,7%), с латеральной - у 30 больных (25%). Деформация менисков с медиальной стороны - у 13 больных (10,8%), с латеральной - у 7 больных (5,8%). Разрывы менисков с медиальной стороны -11 (9,2%), с латеральной - 6 (5%).

При оценке патологии менисков в двух группах сравнения было отмечено, что их неоднородность в первой группе с медиальной стороны была зафиксирована у 25 больных (78,1%), во второй - у 33 больных (62,3%). С латеральной стороны частота регистрации неоднородности структуры мениска была примерно одинаковой в двух группах сравнения (34,4% - 32,7% соответственно).

Деформация менисков достоверно чаще регистрировалась в первой группе сравнения с медиальной (25% - 5,7% соответственно, р<0,001) и с латеральной стороны сустава (15,6% - 3,8% соответственно, р<0,001).

Разрывы менисков с медиальной стороны в первой группе были диагностированы у 8 больных (25%), во второй - у 3 (5,7%). С латеральной стороны у 4 больных в первой группе (12,5%) и у 2 больных (3,8%) во второй.

В данном исследовании оценивались передняя и задняя крестообразные связки, собственная связка надколенника и сухожилие четырехглавой мышцы бедра. Из 120 обследованных больных гонартрозом, наиболее часто наблюдались изменения задней крестообразной связки (ЗКС), зарегистрированные у 1/3 пациентов (46 больных -38,3%). Изменения со стороны передней крестообразной связки (ПКС) были зафиксированы у 27 больных (22,5%), собственной связки надколенника (ССН) - у 23 больных (19,2%), сухожилия четырехглавой мышцы (СЧМ) - у 20 больных (16,7%). При оценке связочного аппарата в основном анализировались показатели неоднородности связок в зависимости от длительности болезни в двух группах сравнения. Отмечалась достоверно более частая регистрация неоднородности связок у больных в первой

группе сравнения. При этом неоднородность задней крестообразной связки в первой группе (в процентном соотношении) была зафиксирована в 4,5 раза чаще, чем во второй. В первые пять лет болезни неоднородность ЗКС в первой группе была зафиксирована у 8 обследованных (25%), а во второй группе лишь у 2 пациентов (3,8%). Частота случаев неоднородности ЗКС нарастала по мере увеличения длительности болезни, после 10 лет в первой группе она была зафиксирована у 34,4% больных. Во всех временных интервалах частота регистрации неоднородности ЗКС была достоверно выше в I группе сравнения (р<0,001). Неоднородность ПКС в первые 5 лет болезни была зарегистрирована лишь у 6,3% больных первой группы и у 1,9% - второй, не достигнув уровня достоверности. Однако после 5 лет частота регистрации неоднородности ПКС в первой группе была выше примерно в 3 раза, чем во второй. Аналогичные изменения происходили и с собственной связкой надколенника. На неоднородность сухожилия четырехглавой мышцы «воспалительный фактор» ОА влиял в меньшей мере. Достоверное увеличение частоты регистрации его неоднородности в I и II группax сравнения отмечалось лишь после 10 лет болезни (р<0,05).

Оценка факторов, влияющих на дегенеративный процесс в коленном суставе у больных ОА

ОА является мультифакторным заболеванием, при котором в патологический процесс, кроме суставного хряща, вовлекаются практически все структуры сустава. Учитывая это, был проведен интер корреляционный анализ факторов риска ОА и степени поражения различных структур коленного сустава в трех группах: в общей группе больных ОА и в двух группах сравнения - в I группе (больные ОА коленных суставов с признаками воспаления) и во II группе (больные полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара).

При оценке интеркорреляционных связей в общей группе больных было отмечено, что корреляционная зависимость неоднородности суставного хряща регистрировалась лишь с четырьмя показателями (рис. 2): эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,33), дегенеративным процессом связочного аппарата - связками надколенника (г=+0,29) и сухожилием четырехглавой мышцы (г=+0,29); остеофитами в коленном суставе (г=+0,49).

Остеофиты

Дегенеративные изменения собственной связки надколенника

Дегенеративные изменения сухожилия четырехглазой мышцы

Дегенеративные изменения бедренной кости

Рис. 2. Корреляционные связи неоднородности суставного хряща в общей группе.

Наиболее разветвленной сетью корреляционных связей отличались два показателя: остеофиты и эрозивный процесс бедренной кости. Хочется отметить наиболее сильную положительную связь эрозии бедренной кости с возрастом больного (г=+0,40), дегенеративным процессом мениска (г=+0,42) и практически со всеми структурами связочного аппарата. Кроме этого отмечалась умеренная положительная связь с варикозным расширением вен конечностей (г=+0,34) и количеством синовиального выпота при МРТ (г=+0,33), достаточно сильная положительная связь эрозивного процесса бедренной кости и остеофитов (г=+0,50).

В I группе сравнения были выделены более обширные интеркорреляционные связи (рис. 3).

Рис. 3. Интеркорреляционные связи в I группе сравнения

Рис.4. Корреляционные связи неоднородности суставного хряща в I группе.

Та же тенденция распространялась и на основной анализируемый показатель -неоднородность суставного хряща (рис. 4). Выявлена более сильная, чем в общей группе, положительная корреляционная связь с эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,43) и надколенника (г=+0,37), и дегенеративными изменениями сухожилия четырехглавой мышцы (г=+0,39). Появилась новая, достаточно сильная, связь с неоднородностью ФПХ (г=+0,44) и неоднородностью менисков (г=+0,48).

Во II группе сравнения корреляционные связи неоднородности суставного хряща

отличались эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,43) и надколенника (г=+0.31); выраженностью остеофитов (г=+0,48) и длительностью болезни (г=+0,39),

Рис. 5. Корреляционные связи неоднородности суставного хряща во II группе.

Обращает на себя внимание появление положительной, достаточно сильной связи со степенью ожирения больных (г=+0,29).

Одной из задач исследования явилась оценка различных факторов, влияющих на выраженность дегенеративного процесса в суставном хряще при ОА в двух группах сравнения. Для этих целей был использован факторный анализ.

В I группе сравнения (больные ОЛ коленных суставов с признаками воспаления) при факторном анализе с последующей ротацией интеркорреляционной матрицы было выделено 5 факторов, подлежащих интерпретации: 1) «фактор воспаления» (28,1% силы влияния) и связанное с ним поражение связочного аппарата сустава и мениска у больных более молодого возраста (рис. 6); 2) «временной фактор» (22,1% силы влияния), связанный с дегенеративным процессом, затрагивающим связочный аппарат, костные разрастания у больных в старшей возрастной подгруппе (рис. 6). 3) «фактор глубины структурных изменений» (13,1% силы влияния), представленный показателями эрозивного процесса бедренной кости и надколенника (рис. 7), а также дегенеративными изменениями в менисках и связочном аппарате сустава; 4) «фактор физической нагрузки» (9,1% силы влияния), состоящий практически из двух значимых показателей: физической нагрузки и варикозного расширения вен нижних конечностей (рис. 7). В дальнейшем сочетание нарушения венозного оттока и воздействие физической нагрузки повлияло на состояние суставного хряща; 5) «фактор ожирения» (8,3% силы влияния), перекликающийся с предыдущим четвертым фактором (рис. 8). По сути, они оба характеризуют факторы риска ОА. Пятый фактор представлен самым значимым показателем - ожирением.

0.90

1-й фактор

0.6 0,4 0.2 0 -02 -04 -06

08

0.67

0 52

08

1 0.88

2-й фактор 0.78 0.78 о 77

0,8 0.4 02 0

0 41

1

2

3

4

5

□ возраст

□ задняя крестообразная связка

□ однородность мениска 3 связки надколенника

□ синовиальный выпот

0"аарикоз" ¡3 возраст

□ остеофиты

В задняя крестообразная связка

□ эрозии бедренной кости

Рис. 6. Первый и второй факторы в I группе.

Рис. 7. Третий и четвертый факторы в I группе.

0.96 5 й фактор

030 027

Нй ¡»

1 2 3 4 5

□ возраст

□ собственная связка надколенника Н "варикоз"

□ ожирение

Рис. 8 Пятый фактор в I группе.

Во II группе сравнения (больные полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара) также выделено пять факторов, подлежащих интерпретации: 1) «фактор глубины поражения и длительности болезни» (22,0% силы влияния), состоящий из показателей, отражающих эрозивный процесс надколенника, бедренной кости, дегенеративные процессы связок надколенника, сухожилия четырехглавой мышцы и менисков (рис. 9). Влияние этих показателей усиливалось с увеличением срока болезни; 2) «фактор глубины поражения и возраста больного» (12,0% силы влияния), состоящий из тех же параметров, но усиливающих свое влияние с возрастом (рис. 9). Первый и второй факторы влияния отражают структурные изменения в суставе и временные аспекты болезни, 3) «фактор нагрузки» (11,1% силы влияния) В его состав вхо-

дили показатели, отражающие дегенеративный процесс в ЗКС, феморопателлярном хряще и выраженность остеофитоза (рис. 10). Все эти проявления болезни, вероятно, являются результатом чрезмерной физической нагрузки, которая с возрастом и привела к данным изменениям; 4) «фактор воспаления», связанный с физической нагрузкой (8,9% силы влияния). Он отражает появление вторичного синовита (рис. 10) после физической нагрузки, влияющее на дегенеративные процессы связок, менисков и суставного хряща; 5) «объединенный» предрасполагающий к ОА фактор, состоящий из группы факторов риска (6,0% силы влияния), который включал в себя ожирение, физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях (рис. 11). Наибольшую силу влияния он имел на ранних стадиях болезни в более молодом возрасте.

Рис. 9. Первый и второй факторы во II группе.

Рис.10. Третий и четвертый факторы во II группе.

5-й фактор

08 0,6 04 02 0 -0 2 -0 4 -06

0,77

062

0 49

□ ожирение ГТ'варикоз"

В нагрузки S возраст

Рис. 11. Пятый фактор во II группе. В I группе сравнения (больные ОА коленных суставов с признаками воспаления) на состояние суставного хряща наиболее значимое влияние оказывал именно воспалительный компонент болезни, который уже на ранних стадиях болезни приводил к характерным структурным изменениям в коленном суставе. Во II группе сравнения (больные полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара) большое значение имел временной фактор болезни (возраст больных и длительность болезни), а также ожирение, физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях.

Возможности использования МРТ коленных суставов для оценки структурно-модифицирующего эффекта симптоматических препаратов медленного действия на примере алфлутона у больных гонартрозом

Одной из задач данного исследования явилось определение возможности МРТ в оценке стр) ктурно-модифицирующего эффекта симптоматических препаратов медленного действия на примере алфлутопа. Для оценки действия алфлутопа было обследовано 49 больных ОА. Они были разделены на две репрезентативные по полу, возрасту и стадии болезни группы. Первой группе пациентов (25 человек) проводилось внутрисуставное (по 2 мл 2 раза в неделю, 6 инъекций), а затем ежедневное внутримышечное (по 1 мл) введение препарата алфлутоп в течение трех недель, второй (24 человека) -терапия НПВС (100 мг диклофенака в сутки) без применения хон-дропротекторов. В течение года было проведено два курса лечения алфлутопом.

Исследование коленных суставов проводилось на магнитно-резонансном томографе. Оценивалась высота суставного хряша в 3 точках: в области передней (1т) и

задней (2т) поверхности головки бедренной кости, в точке наибольшего соприкосновения бедренной и большеберцовой костей (Зт) коленного сустава. В 1 и 2 точках измерялась высота суставного хряща бедренной кости, а в 3 точке - суммарная толщина хряща бедренной и большеберцовой костей. Исследование проводили в двух срезах с медиальной и латеральной сторон, здесь же высчитывали площадь суставного хряща.

При оценке индекса Лекена в первой группе больных, получавших алфлутоп, отмечалось его достоверное снижение (р<0,05) после 12 месяцев наблюдения (рис. 12). В контрольной группе также наблюдалось снижение индекса, но оно не достигало уровня достоверности.

Рис. 12. Динамика индекса Лекена до лечения алфлутопом и через 12 месяцев.

При визуальной оценке МРТ в основной группе улучшение наблюдалось у 10 (40%), ухудшение - у 3 (12%), без изменения - у 12 больных (48%). В контрольной группе улучшение было зарегистрировано у 4 больных (17%), ухудшение у 7 больных (29%). без изменений у 13 больных (54%).

При анализе высоты суставного хряща в основной группе с латеральной стороны (рис.13) отмечалось достоверное увеличение показателей во всех точках измерения, в том числе и показателя площади суставного хряща.

С медиальной стороны также было отмечено достоверное увеличение высоты суставного хряща в первой (р<0,05) и третьей (р<0,05) точке измерения и площади суставного хряща. В контрольной группе достоверного увеличения высоты суставного хряща не зарегистрировано. Более того, с медиальной стороны отмечалось уменьшение высоты суставного хряща в первой и второй точках измерения.

При оценке высоты феморопателлярного хряща в основной группе отмечалась четкая тенденция к ее увеличению с латеральной и с медиальной стороны (рис. 14), хотя уровня достоверности это увеличение не достигло. В контрольной группе высота ФПХ осталась практически на том же уровне.

Рис.13. Динамика высоты суставного хряща спустя 12 месяцев после лечения алфлутопом и в контрольной группе.

Рис.14. Динамика высоты ФПХ спустя 12 месяцев после лечения алфлутопом и в контрольной группе.

Был проведен анализ количества синовиального выпота в коленном суставе и суставных сумках, при этом использовались две субъективные градации: выпота нет и умеренное количество выпота. Пациентов со значительным количеством синовиального выпота не было зарегистрировано. В первой группе умеренное количество синовиального выпота до лечения было зафиксировано у 24% больных. После 12 месяцев нот процент уменьшился более чем в 2 раза и составил 11% (р<0,05). В кон-

трольной группе этот процентный показатель через 12 месяцев снизился лишь на 7 % (с 33% до 26%).

Таким образом, можно отметить положительный эффект алфлутопа в виде уменьшения синовиального выпота в коленном суставе, увеличение однородности и толщины суставного хряща, что можно расценить как противовоспалительное и структурно-модифицирующее действие. МРТ коленных суставов позволяет оценить изменения структуры хрящевой ткани после 12 месяцев наблюдения, что дает основание рекомендовать данный метод для динамической оценки терапии ОА.

Выводы

1. Изменения хрящевых структур (суставной и феморопателлярный хрящ) и связочного аппарата коленного сустава у больных в I группе (ОА коленных суставов с признаками воспаления) являются достоверно более выраженными, чем во II группе (полиостеоартроз с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления).

2. В первые 5 лет болезни неоднородность суставного хряща достоверно чаще регистрировалась в I группе сравнения (р<0,01). В дальнейшем отмечалось увеличение числа больных с неоднородным суставным хрящом как в I, так и во второй группе, но достоверно чаще в 1 группе (р<0,01) с медиальной стороны. После 10 лет болезни данные I и II групп выравнивались.

3. В общей группе больных корреляционная связь неоднородности суставного хряща регистрировалась лишь с четырьмя показателями: эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,33), дегенеративным процессом связочного аппарата - связками надколенника (г=+0,29), сухожилием четырехглавой мышцы (г=+0,29) и остеофитами в коленном суставе (г=+0,49). Остальные взаимосвязи осуществлялись опосредованно через другие структуры коленного сустава.

4. В I группе (ОА коленных суставов с признаками воспаления) были выделены более обширные интеркорреляционные связи, чем в общей. Регистрировалась положительная корреляционная связь неоднородности суставного хряща с возрастом больных (г=+10,53), физическими нагрузками в анамнезе (г=+0,41), с варикозной болезнью вен нижних конечностей (г=+0,40),с количеством синовиального выпота в коленном суставе (г=+0,48).

5. Во II группе (полиостеоартроз с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления) корреляционные связи неоднородности суставного хряща, в основном, регистрировались с эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,43) и надколенника (г=+0,31); выраженностью остеофитоза (г=+0,48) и длительностью остсоартроза (г=+0,39)

6 Факторный анализ показал, что в I группе на состояние суставного хряща наиболее значимое влияние оказывал «воспалительный компонент» болезни, который уже на ранних стадиях остеоартроза приводил к характерным структурным изменениям в коленном суставе, а факторы времени, физической нагрузки и ожирения влияли в меньшей мере.

7. Во II группе сравнения большое значение имел «временной фактор болезни» (возраст больных и длительность болезни), а также ожирение, физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях.

8 При лечении алфлутопом, по данным МРТ, был получен достоверный положительный эффект в виде уменьшения синовиального выпота в коленном суставе, увеличения однородности и толщины суставного хряща, что можно расценить как противовоспалительное и структурно-модифицирующее действие препарата.

Практические рекомендации

Больным остеоартрозом с признаками воспаления в качестве базисной терапии следует рекомендовать более раннее назначение симптоматических препаратов медленного действия.

Для динамической оценки терапии ОА рекомендуется использование МРТ, учитывая, что данный метод позволяет регистрировать изменение структ>ры хрящевой ткани после 12 месяцев наблюдения.

Рекомендуется применение алфлутопа в качестве базисной терапии ОА (по общепринятой схеме) с учетом доказанного противовоспалительного и структурно-модифицирующего действия препарата.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Запрягаева А.В., Марасаев В.В., Ремизова Л.Н. Влияние факторов риска на возникновение и прогрессирование остеоартроза. Науч.-практ. ревмат, 2002; 2:40.

2. Запрягаева А.В., Марасаев В.В., Ремизова Л.Н. Влияние факторов риска на возникновение и прогрессирование остеоартроза у лиц пожилого возраста. Клин, ге-ронтол. 2002; 8: 60.

3. Коршунов Н.И., Марасаев В.В.. Баранова Э.Я., Парусова Н.И., Луцкова Л. Н. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава. Рус. мед. журн. 2003; 23: 1320-1323.

4. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Луцкова Л. Н., Полуночев Г.Б. Клиническая и инструментальная оценка влияния «Алфлутопа» на состояние хрящевых и костных структур у больных с гонартрозом. Науч.- практ. ревмат. 2003; 2: 59.

5. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Луцкова Л. Н., Чучканов Ф.А. Влияние препарата «Алфлутоп» на клинические и МРТ-показатели коленного сустава у больных остеоартрозом. Скорая медицинская помощь. 2003; специальный выпуск: 50-51.

6. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Полуночев Г.Б., Луцкова Л. Н. Оценка эффективности препарата алфлутоп у больных остеоартрозом. Новости здравоохранения. Информационный бюллетень. Выпуск 2. Ярославль; 2003. 45-46.

7. Луцкова Л.Н., Марасаев В.В., Полуночев Г.Б., Чучканов Ф.А. Клинико-инструментальная оценка прогрессирования остеоартроза в зависимости от вариантов течения болезни по данным МРТ коленных суставов. В сб. научных работ: Актуальные проблемы современной ревматологии. Вып. XX. Волгоград; 2002. 74.

8. Луцкова Л. Н., Коршунов Н. И., Марасаев В.В., Чучканов Ф.А. Клиническая и инструментальная оценка (МРТ коленного сустава) влияния препарата «Алфлу-топ» у больных остеоартрозом. В сб. научных работ: Актуальные проблемы современной ревматологии. Вып. XX. Волгоград; 2002. 73.

9. Марасаев В.В., Луцкова Л. Н., Полуночев Г.Б., Чучканов Ф.А. Клинико-инструментальная оценка состояния суставного и феморопателлярного хряща у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленных

суставов. В сб. научных работ: Актуальные проблемы современной ревматологии. Вып. XX. Волгоград; 2002.77.

10. Полуночев Г.Б., Марасаев В.В., Чучканов ФА., Луцкова Л.Н., Кузнецова В.М. Параллели поражения коленных суставов у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом (по данным МРТ коленных суставов). В сб. научных работ: Актуальные проблемы современной ревматологии. Вып. XX. Волгоград; 2002. 98.

11. Ремизова Л.Н., Запрягаева А.В, Марасаев В.В. Оценка прогрессирования остео-артроза в зависимости от варианта болезни по данным МРТ коленных суставов у людей пожилого возраста. Клин, геронтол. 2002; 8: 64.

12. Ремизова Л.Н., Марасаев В.В., Запрягаева А.В. Оценка МРТ-показателей коленного сустава у больных остеоартрозом в зависимости от варианта болезни. На-уч.-практ. ревмат. 2002; 2:46.

13. Ремизова Л.Н., Марасаев В.В., Запрягаева А.В., Чучканов Ф.А. Оценка вариантов остеоартроза по данным МРТ коленных суставов. В кн.: Материалы Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии». Петрозаводск; 2002. 107.

14. Чучканов Ф.А., Марасаев В.В., Полуночев Г.Б., Луцкова Л.Н., Кузнецова В.М. Клинико-инструментальные и иммунные параллели поражения коленных суставов у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом (по данным МРТ и эмиссионной компьютерной томографии). Науч.-практ. ревмат. 2003; 2: 107.

Лицензия ПД 00661 от 30.06. 2002 г. Печ. л. 1. Заказ 896. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

ИИ 06 59

Остеоартроз (OA) является наиболее распространенной патологией опорно-двигательного аппарата, приводящей к нетрудоспособности и инвалидности [45,47, 48, 52].

В течение длительного времени OA рассматривался как дегенеративное заболевание суставов, связанное с естественными процессами старения организма человека. Однако в настоящее время считается, что в основе развития и про-грессирования OA лежит множество сложно взаимодействующих между собой причин и механизмов (генетическая предрасположенность, биомеханические и метаболические нарушения, локальное воспаление и другие) [3, 4, 7].

О важной роли воспаления в развитии OA свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарноклеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-ltB, регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов; связь между стойким увеличением (хотя и очень умеренным) концентрации СРБ и прогрессированием OA [7,43,135, 184]. Кроме того, благоприятный клинический эффект глюкокортикостероидов и НПВС связывают с их способностью подавлять синтез "провоспалительных" медиаторов.

Существенное значение в прогрессировании болезни, а именно в развитии катаболических процессов в хряще при OA принадлежит "провоспалительным" цитокинам, особенно интерлейкину (ИЛ)-1, под действием которых хондроци-ты синтезируют протеолитические ферменты (так называемые матриксные про-теиназы), вызывающие деградацию коллагена и протеогликана хряща. Характерной особенностью хондроцитов при OA является гиперэкспрессия циклоок-сигеназы (ЦОГ)-2 (фермент, индуцирующий синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления) и индуцируемой формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и индуцирующего апаптоз хондроцитов) [43,44,56,62].

Хотя изучению влияния фактора «воспаления» при остеоартрозе и посвящен ряд исследований, но полученные данные не дают полной ясности этой проблемы, а полученные сведения часто противоречивы. Поэтому, обсуждаемая тема является актуальной и представляет интерес для ревматологии.

В настоящее время для лечения OA используется группа симптоматических препаратов медленного действия, к которым относятся естественные компоненты хрящевого межклеточного вещества - хондроитин сульфат, гиалуроно-вая кислота, глюкозамин [7, 14, 22, 134, 147, 183]. Считается, что они обладают противовоспалительной активностью, стимулируют синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов, ингибируют действие протеолитических ферментов, принимающих участие в разрушении межклеточного матрикса. Все эти механизмы действия доказаны in vivo и в эксперименте на животных, однако не все клиницисты безоговорочно принимают этот факт и до сих пор остается спорным и окончательно не доказанным хондропротективный и структурно-модифицирующий эффект данной группы препаратов в клинике. Одним из препаратов, входящих в данную группу является алфлутоп, представляющий собой очищенный, стандартизированный и стабилизированый экстракт из 4 видов морских рыб. Рядом авторов изучалась эффективность этого препарата в лечении OA [26, 29, 32, 61]. Однако большинством исследователей эффективность алфлутопа оценивалась только по клиническим критериям, которые могут лишь косвенно свидетельствовать о влиянии препарата на патологический процесс в суставе. Одним из перспективных методов исследования является магнитно-резонансная томография, основанная на оценке протонной плотности водорода в магнитном поле с последующим компьютерным построением изображения исследуемого объекта. И именно этот метод позволяет получить наиболее полную информацию о мягкотканных и хрящевых структурах сустава [1,75,81,94].

Цель исследования:

Оценить роль воспаления в прогрессировании структурных изменений коленного сустава у больных OA по данным магнитно-резонансной томографии и определить возможность метода в оценке структурно-модифицирующего свойства симптоматических препаратов замедленного действия на примере препарата алфлутоп.

Задачи:

1. Оценить степень поражения хрящевых структур коленного сустава у больных OA;

2. Оценить степень костных изменений в коленном суставе у больных OA;

3. Оценить степень поражения связочного аппарата у больных OA;

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в коленном суставе в двух группах: 1 группа - больные OA коленных суставов с признаками воспаления, 2 группа — больные полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара.

5. Выделить и оценить факторы, влияющие на состояние суставного хряща у больных OA в двух группах сравнения;

6. Определить возможности МРТ в оценке структурно-модифицирующего свойства симптоматических препаратов медленного действия на примере препарата алфлутоп.

Научная новизна

Впервые на достаточно большом материале был проведен анализ структурных изменений коленного сустава у больных OA в двух группах сравнения. Установлено, что OA с преобладанием «воспалительного» компонента раньше и в большей степени приводит к структурным изменениям в хрящевой ткани сустава. Впервые с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) проведена оценка структурно-модифицирующего эффекта симптоматических препаратов медленного действия на примере препарата алфлутоп. Показано, что он обладает выраженным противовоспалительным действием и может служить базисным препаратом для лечения гонартроза. Показана возможность МРТ коленных суставов для динамической оценки эффективности симптоматических препаратов замедленного действия при лечении OA.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования подтверждают большую ценность МРТ у больных OA для динамической оценки структурных изменений в коленном суставе у больных OA, что дает возможность раннего и более дифференцированного подхода к назначаемой терапии.

Выявление более агрессивного течения OA с преимущественным «воспалительным» компонентом болезни, позволяет рекомендовать раннее начало базисной хондропротективной терапии данной патологии опорно-двигательного аппарата.

Выявление противовоспалительного и структурно-модифицирующего действия алфлутопа дает основание рекомендовать его и другие симптоматические препараты медленного действия в качестве базисной терапии OA.

Положения, выносимые на защиту

1. Остеоартроз с преобладанием «воспалительного» компонента болезни является более «агрессивным» в отношении хрящевых структур и связочного аппарата коленного сустава.

2. У больных OA с признаками воспаления на состояние суставного хряща наиболее значимое влияние оказывает «воспалительный компонент», который уже на ранних стадиях болезни приводил к характерным структурным изменениям в коленном суставе.

3. У больных полиостеоартрозом с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления при наличии узелков Гебердена и Бушара большое влияние на состояние суставного хряща оказывает «временной фактор болезни» (возраст больных и длительность болезни), а также факторы риска (ожирение, профессиональные физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях).

4. МРТ является эффективным методом динамической оценки изменений мягкотканых структур коленного сустава у больных остеоартрозом.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Основные положения работы доложены на конференции молодых ученых -ревматологов в рамках Школы молодого ревматолога (Москва - Звенигород, 2002 г.); конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003 г.); научно-практической конференции врачей и ученых г. Ярославля (2003 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения и диагностического центра Ярославской областной клинической больницы. Материалы работы используются при обучении слушателей на циклах усовершенствования по теме: "Ревматология" и "Вопросы терапии" на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов здравоохранения (ФПК и ГТПСЗ) ЯГМА.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов обследования больных, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 222 источника (71 отечественный и 151 зарубежный). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 39 рисунками.

Выводы

1. Изменения хрящевых структур (суставной и феморопателлярный хрящ) и связочного аппарата коленного сустава у больных в I группе (OA коленных суставов с признаками воспаления) являются достоверно более выраженными, чем во II группе (полиостеоартроз с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления).

2. В первые 5 лет болезни неоднородность суставного хряща достоверно чаще регистрировалась в I группе сравнения (р<0,01). В дальнейшем отмечалось увеличение числа больных с неоднородным суставным хрящом как в I, так и во второй группе, но достоверно чаще в I группе (р<0,01) с медиальной стороны. После 10 лет болезни данные I и II групп выравнивались.

3. В общей группе больных корреляционная связь неоднородности суставного хряща регистрировалась лишь с четырьмя показателями: эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,33), дегенеративным процессом связочного аппарата - связками надколенника (г=+0,29), сухожилием четырехглавой мышцы (г=+0,29) и остеофитами в коленном суставе (г=+0,49). Остальные взаимосвязи осуществлялись опосредованно через другие структуры коленного сустава.

4. В I группе (OA коленных суставов с признаками воспаления) были выделены более обширные интеркорреляционные связи, чем в общей. Регистрировалась положительная корреляционная связь неоднородности суставного хряща с возрастом больных (г=+0,53), физическими нагрузками в анамнезе (г=+0,41), с варикозной болезнью вен нижних конечностей (г=+0,40),с количеством синовиального выпота в коленном суставе (г=+0,48).

5. Во II группе (полиоетеоартроз с поражением коленных суставов и суставов кистей без признаков воспаления) корреляционные связи неоднородности суставного хряща, в основном, регистрировались с эрозивным процессом бедренной кости (г=+0,43) и надколенника (г=+0,31); выраженностью остеофитоза (г=+0,48) и длительностью остеоартроза (г=+0,39).

6. Факторный анализ показал, что в I группе на состояние суставного хряща наиболее значимое влияние оказывал «воспалительный компонент» болезни, который уже на ранних стадиях остеоартроза приводил к характерным структурным изменениям в коленном суставе, а факторы времени, физической нагрузки и ожирения влияли в меньшей мере.

7. Во II группе сравнения большое значение имел «временной фактор болезни» (возраст больных и длительность болезни), а также ожирение, физические нагрузки, нарушение венозного оттока в нижних конечностях.

8. При лечении алфлутопом, по данным МРТ, был получен достоверный положительный эффект в виде уменьшения синовиального выпота в коленном суставе, увеличения однородности и толщины суставного хряща, что можно расценить как противовоспалительное и структурно-модифицирующее действие препарата.

Практические рекомендации

Больным остеоартрозом с признаками воспаления в качестве базисной терапии следует рекомендовать более раннее назначение симптоматических препаратов медленного действия.

Для динамической оценки терапии OA рекомендуется использование МРТ, учитывая, что данный метод позволяет регистрировать изменение структуры хрящевой ткани после 12 месяцев наблюдения.

Рекомендуется применение алфлутопа в качестве базисной терапии OA (по общепринятой схеме) с учетом доказанного противовоспалительного и структурно-модифицирующего действия препарата.