Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические и патогенетические аспекты различных форм остеоартроза и эффективность фармакотерапии

На правах рукописи

Чвамания Майя Отариевна

Клинические и патогенетические аспекты различных форм остеоартроза и эффективность фармакотерапии

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003448 Шь

Ростов-на-Дону - 2008

003448106

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Терентьев Владимир Петрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Балабанова Римма Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор, Шлык Сергей Владимирович

Ведущая организация: Российская медицинская академия

последипломного образования.

Защита состоится «_16_»_ октября_2008г. в «_12_» часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «15 » сентября_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н.

Кузина Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Остеоартроз (OA) является наиболее частой формой поражения суставов. Прогнозируют, что к 2020 году встречаемость дегенеративно-деструктивного заболевания суставов в популяции может достичь 57%. Выявлено увеличение распространенности OA с возрастом, однако в последнее время отмечен значительный рост заболеваемости среди трудоспособного населения. Всё это определяет социально-экономическое значение проблемы, а также необходимость поиска эффективных методов лечения заболевания (Насонов E.JL, 2007; Felson D.T., 2004). Несмотря на большую медико-социальную значимость болезни, патогенез OA изучен недостаточно. Хотя именно углублённое изучение механизмов развития дегенеративно-деструктивного процесса в суставах может стать ключом к алгоритмам эффективной терапии OA.

В настоящее время полагают, что в основе прогрессирования дегенеративно-деструктивного процесса в суставах лежит множество сложно взаимодействующих друг с другом причин и механизмов, только частично связанных с возрастными изменениями. В последние годы получены доказательства влияния на развитие OA генетической предрасположенности, биомеханических и метаболических изменений, локального воспаления и т.д. (Насонова В.А., 2000; Алексеева Л.И., 2007; Dahaghin S. et al., 2007).

Согласно современным представлениям, воспаление не только влияет на клинические проявления заболевания, но и является определяющим звеном в «цепной реакции» процессов при прогрессировании OA (Чичасова Н.В., 2005; Saxne T. et al., 2003). Образующиеся при повреждении хряща антигенные участки индуцируют иммунный ответ, который поддерживает синовиальное воспаление и способствует развитию деструктивных изменений в суставе вследствие превалирования катаболических процессов над анаболическими (Насонов Е.Л., 2007; Seung-Ah Yoo. et al., 2007). В тоже время остаётся дискуссионным вопрос о роли локального и хронического воспаления в течении OA (Edward Т.Н., 2004; Carlson C.S. et al., 2005).

Во многих исследованиях отмечено увеличение концентрации маркёров воспаления у пациентов с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов (Abramson S.B., 2005; Andersson M.LE. et al., 2007). Однако зависимость изменения содержания С-РБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора от клинических особенностей OA остаётся до настоящего времени недостаточно изученной.

Получены данные о влиянии нарушения структуры субхондральной кости и изменения её минеральной плотности на прогрессирование OA за счёт усиления костной резорбции (Алексеева Л.И. и соавт., 2004). Одним из наиболее информативных биохимических маркёров костной резорбции является СТХ I, представляющий собой концевой пептид проколлагена I типа (Interna F. et al., 2007). Данные о содержании СТХ I у больных с OA неоднозначны (Martel-Pelletier J. et al., 2007; Bettica P. et al., 2002). Это определило интерес к анализу

изменения концентрации маркёра костной резорбции при различных вариантах течения заболевания.

Современные рекомендации ЕиЬАЯ и АКР по лечению ОА (2003 - 2007 г.г.) основаны на принципах доказательной медицины и включают немедикаментозные методы, симптоматические быстро- (ЗАЭОА) и медленнодействующие (8У8АООА) лекарственные средства. Результаты исследований об эффективности и безопасности различных методов лечения ОА отличаются неоднозначностью (То№Иеес1 Т. е1 а1., 2005; С1姧 ОО. е1 а1., 2005). В связи с этим бесспорный интерес представляет изучение эффективности различных схем терапии дегенеративно-деструктивного заболевания суставов.

Согласно современным представлениям, хондроитин сульфаты (ХС) и глюкозаминогликаны (ГГ) воздействуют на метаболизм хряща и предотвращают прогрессирование ОА, однако механизмы действия этих веществ не совсем идентичны (Чичасова Н.В., 2003.; Ьипс М.С. Л а1., 2005). Доказанная эффективность ХС и ГТ в виде монотерапии создала предпосылки для создания комбинированных препаратов. Данные об эффективности и безопасности медленнодействующих симптоматических средств отличаются неоднозначностью (Бадокин В .В., 2005; Ас1еЬо\уа1е А. й а1., 2002).

В последние годы вопрос о роли и месте нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в лечении ОА является предметом многочисленных дискуссий в связи с результатами исследований, выявивших нежелательные эффекты терапии, а также появлением новых данных о влиянии этой группы лекарственных средств на хондроциты (Насонов Е.Л., 2003; ВЫ Ь. е1 а1„ 2000).

Таким образом, безусловный интерес представляет изучение клинических особенностей различных форм ОА, механизмов прогрессирования дегенеративно-деструктивных изменений в суставах, а также оценка эффективности и безопасности симптоматической быстро- и медленнодействующей терапии этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявить клинико-патогенетические особенности ОА у пациентов с преимущественным поражением крупных суставов и сочетанной формой заболевания, а также оценить эффективность и безопасность различных лечебных программ дегенеративно-деструктивного поражения суставов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Проанализировать особенности формирования болевого синдрома и изменение альгофункциональных тестов у пациенток с изолированным поражением крупных суставов и сочетанной формой ОА в зависимости от давности заболевания.

2. Изучить изменения содержания интерлейкина-6 и его растворимого рецептора, С-реактивного белка (С-РБ), маркёра костной резорбции (С-

концевого телопептида - СТХ-1) в зависимости от клинических особенностей остеоартроза у пациенток с гонартрозом и сочетанной формой заболевания.

3. Оценить клиническую эффективность, а также влияние 6-месячного лечения комбинированной терапии глюкозаминами и хондроитин сульфатами на изменение концентрации маркёров воспаления (ИЛ-6, С-РБ) и растворимого рецептора интерлейкина-6.

4. Исследовать клиническую эффективность, а также кардиоваскулярную и гастроэнтерологическую безопасность длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остео-артрозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе впервые проанализированы в комплексе клинико-патогенетические особенности течения ОА у больных с различными формами заболевания. Результаты исследования позволили уточнить роль воспаления в прогрессировании дегенеративно-деструктивных процессов в суставах. Изучены особенности механизмов формирования болевого синдрома при преимущественном поражении крупных суставов и сочетанной форме заболевания. Проведен детальный клинико-иммунологический анализ эффективности и безопасности различных лечебных программ ОА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Установлено, что у больных ОА при изолированном поражении крупных суставов превалируют воспалительные изменения с повышением содержания С-РБ и ИЛ-6. При прогрессировании дегенеративно-деструктивного заболевания повышается концентрация маркёра костной резорбции (СТХ-1) и рИЛ-6. Выраженный дисбаланс увеличения содержания ИЛ-6 и его растворимого рецептора у больных ОА свидетельствует о снижении адаптивных резервов. У пациенток со значительным повышением концентрации маркёра костной резорбции (СТХ-1) и рИЛ-6 отмечена резистентность к проводимой терапии. Внедрение методов комплексной клинической, инструментальной и лабораторной оценки состояния больного с ОА помогает выбрать оптимальный алгоритм лечения пациента с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. При изолированном поражении крупных суставов более значительные изменения альгофункциональных индексов отмечены у больных с явлениями локального воспаления. При сочетанной форме ОА наиболее выраженные нарушения при клинической оценке состояния суставов выявлены у пациенток без синовитов.

2. У женщин с гонартрозом/коксартрозом превалировали изменения медиаторов воспаления - отмечено значительное повышение концентрации С-РБ и ИЛ-6. У больных с сочетанной формой ОА выявлено выраженное

увеличение уровня маркёра костной резорбции (СТХ-1) и растворимого рецептора ИЛ-6.

3. Мониторинг содержания С-РБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора до и после завершения 6-месячного курса комбинированной терапии ГГ и ХС выявил снижение концентрации анализируемых маркёров. Высокий уровень СТХ I, рИЛ-6, а также выраженный дисбаланс содержания ИЛ-6 и его растворимого рецептора можно считать прогностически неблагоприятными при проведении терапии ОА.

4. При выборе нестероидных противовоспалительных препаратов важно не только учитывать их эффективность, но из-за возможности развития опасных для жизни больных ОА осложнений не менее актуальна оценка безопасности лекарственного средства, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Апробация работы:

Материалы диссертации были представлены на IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), доложены и обсуждены на научно-координационном совете Ростовского государственного медицинского университета (2006), на втором и третьем съездах ревматологов Южного федерального округа (Сочи, 2006; Кисловодск, 2007), а также на региональных научно-практических конференциях.

Публикации по теме:

По теме диссертации опубликовано семь печатных работ, одна из которых в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования в практику.

Предложенная комплексная клинико-диагностическая программа оценки состояния больного ОА и выбора оптимальных терапевтических алгоритмов внедрены в практическую деятельность ревматологических и терапевтических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Ростова-на-Дону. Основные теоретические положения диссертации и результаты исследования используются при проведении практических занятий в «Школе для больных с ОА», а также включены в семинарские занятия для практических врачей — слушателей курса «Ревматология» ФПО и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 182 источника, из них 39 русскоязычных и 143 иностранных. Текст иллюстрирован 16 таблицами, 18 рисунками, 2 схемами.

Материал и методы исследования.

В исследование было включено 83 женщины в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст 57,5+12,5 лет) с достоверным диагнозом OA, установленным согласно критериям Американской ревматологической ассоциации (Altman et al., 1990, 1991) (табл.1). Исключение из исследования мужчин обусловлено более высокой распространённостью OA у женщин, а также наличием у них эстроген-зависимых особенностей механизмов прогрессирования заболевания (Hawker G.A. et al, 2000).

Таблица 1.

Общая характеристика обследованных больных OA.

Показатели Общее кол-во обследованных

кол-во (абсол.) %

Возраст (годы)

45-55 27 32,53%

55-70 56 67,46%

Давность заболевания

(годы) < 5 лет 14 16,86%

5-10 лет 45 54,21%

> 10 лет 24 28,91%

Форма

Гонартроз/коксартроз 48 57,8%

Сочетанная форма 35 42,16%

Синовит есть 53 63,85%

нет 30 36,14%

Rg-стадия гонартроза

I 6 7,22%

II 54 65,06%

III 20 24,09%

IV 3 3,61%

ФНС I 6 7,22%

II 54 65,06%

III 20 24,09%

IV 3 3,61%

Средняя продолжительность заболевания составила 9,8±4,7 года (от 1 до 24 лет). В зависимости от особенностей поражения суставов больные были разделены на две группы. В первую вошли 48 (57,8%) пациенток с преимущественным поражением крупных суставов (гонартрозом/коксартрозом), во вторую группу под условным названием - сочетанная форма ОА - было включено 35 (42,16%) женщин с одновременным поражением крупных и мелких суставов (гонартроз/коксартроз + нодулярная форма) (Алексеева Л.И., 2000).

В зависимости от наличия периартикулярного воспаления выделили две подгруппы - с синовитами и без них. Явления локального воспаления были выявлены у 53 женщин (63,85%), а отсутствовали у 30 пациенток (36,14%).

Оценка стадии заболевания по Kellgren - Lawrence (Насонова В.А. и соавт., 1997г.) проводилась на основании рентгенологического обследования коленных суставов, выполненного в передне-задней и боковой проекциях в положении стоя. Преобладали пациентки с небольшим или умеренным сужением суставной щели, единичными или множественными остеофитами, явлениями субхондрального склероза, что соответствовало II - III рентгенологическим стадиям.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу.

Для удобства анализа полученных данных была разработана оригинальная карта. В неё вносились результаты клинико-анамнестического обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования. Специальное клиническое обследование больных OA включало оценку боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), определение индекса тяжести поражения крупных суставов (тест Liquene), а также исследование особенностей болевого синдрома, скованности и степени функциональных нарушений с помощью индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities).

Лабораторные методы исследования включали определение содержания в сыворотке С-реактивного белка (С-РБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), его растворимого рецептора (рИЛ-6) и С-концевого телопептида деградации коллагена I типа (СТХ I) твердофазным иммуноферментным методом с помощью набора коммерческих тест-систем (BIOMERICA, INC., Nordic Bioscience Diagnostics A\S).

Ультразвуковое исследование суставов (УЗИ) для оценки состояния периартикулярных тканей, а также визуализации хряща и поверхности костных структур проводили на аппарате Phillips HD-11 по стандартной методике (Зубарев A.B., 2002).

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) измерялась у больных OA при помощи дихроматической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на аппарате Lunar prodigy advance (2006г). Исследование проводилось по стандартной методике в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и в проксимальном отделе бедренной кости (Беневоленская Л.И., 2004).0бработка полученных данных проводилась в автоматическом режиме. Оценка состояния МПКТ осуществлялась на основании рекомендаций, предложенных ВОЗ (1994).

При проведении статистического анализа результатов использовали стандартный пакет статистических программ Microsoft Excell и Statistica 6 (Stat Soft, США), а также методы описательной статистики, корреляционно-регрессионный метод множественной регрессии. Количественные данные представлены в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (м). Для сравнения средних (М) между группами использовали параметрический критерий Стьюдента при нормальном распределении признаков и непараметрические критерий Макка-Уитни-Вилкаксона при отклонении ряда от нормального. Статистическую гипотезу принимали как альтернативную при р<0,05. Коэффициент корреляции проверяли на достоверность связи.

Результаты исследования и их обсуждение.

При анализе клинико-анамнестических данных, результатов лабораторных и инструментальных методов исследований у женщин с ОА выявлены особенности течения заболевания.

Больные с преимущественным поражением крупных суставов и с сочетанной формой ОА статистически достоверно не отличались по возрасту (56,59±13,40 лет и 60,10±11,60 лет соответственно).

По результатам рентгенологического обследования при обеих формах ОА доминировали пациентки со II стадией заболевания по Kellgren - Lawrence (54 женщин -65,06%). Несколько чаще изменения, соответствующие II рентгенологической стадии, встречались при гонартрозе/коксартрозе, чем при сочетанном поражении суставов (у 34 женщин (70,83%) и 20 больных (57,14%) соответственно). Изменения, соответствующие III рентгенологической стадии ОА, чаще выявлялись у пациенток с сочетанной формой заболевания (у 8 человек (16,6%) -при преимущественном поражении крупных суставов и у 12 женщин (34,28%) -при сочетанной форме ОА).

При обеих формах заболевания I и IV рентгенологические стадии ОА выявляли не часто (у 6 и 3 больных соответственно). Это обусловлено тем, что пациенты при ранних проявлениях заболевания редко обращаются к специалисту. При IV рентгенологической стадии ОА с развитием анкилозов, больные наблюдаются ортопедами.

Анализ полученных данных о клинических особенностях ОА в зависимости от давности заболевания выявил, что в группе с поражением крупных суставов чаще встречались больные с анамнезом менее 5 лет, хотя при обеих формах ОА количество этих пациенток было незначительным (18,75% с преимущественным поражением крупных суставов и 14,71% с сочетанной формой заболевания).

Среди обследованных доминировали пациентки, страдавшие О А от 5 до 10 лет - 45 пациенток (54,21%). В этой группе женщин с преимущественным поражением крупных суставов было несколько больше, чем больных с сочетанной формой заболевания (60.40% и 45,71% соответственно).

При анамнезе ОА свыше 10 лет преобладали пациентки с сочетанной формой, т.е. прогрессирование заболевания сопровождалось поражением не только крупных, но и мелких суставов (рис.1).

20,80%™

Л,75%

14,71%

13 Менее 5 лет Ш5 -10 лет □ Более 10 лет

40,01%

гад,71%

60,40%

Поражение крупных суставов

Сочетанная форма ОА

Рис. 1. Изменение соотношения больных (%) в зависимости от давности

заболевания при различных формах ОА.

Важной клинической особенностью О А у пациенток с более чем 10-летним анамнезом является высокая встречаемость синовита коленных суставов (15 (45,45%) - при гонартрозе/коксартрозе и 11 (55%) - при сочетанной форме).

По данным УЗИ суставов синовит чаще всего локализовался в верхнем завороте, в латеральной части суставной щели, реже - в медиальной части суставной щели и в заднем завороте. Достаточно часто хроническое воспаление периартикулярных тканей сопровождалось формированием подколенных кист Бейкера.

У пациенток с ОА явления синовита диагностировались при изолированном поражении крупных суставов чаще, чем при сочетанной форме заболевания (у 33 (68,75%) и 20 (57,14%) женщин соответственно) (рис.2). Следовательно, именно у пациенток с преимущественным поражением крупных суставов выраженность боли, функциональное состояние опорно-двигательной системы, а также качество их жизни во многом определялось наличием локального воспаления.

, 68,75%™.

ВОД с синовитами □ ОА без синовитов

Рис.2. Частота встречаемости синовитов у больных (%) с различными формами ОА.

Учитывая зависимость болевого синдрома и функциональных нарушений от периартикулярного воспаления, проанализировали изменение альгофункцио-нальных индексов (индекс боли по ВАШ - визуальной аналоговой шкале, индекс тяжести гонартроза - Liquene и WOMAC - Western Ontario and McMaster Universities,) в зависимости от формы OA и наличия синовита.

Анализ результатов обследования выявил, что все пациентки вне зависимости от формы OA, оценивали болевой синдром по ВАШ как «выраженный» и «резко выраженный». «Резко выраженная» боль чаще встречалась у женщин с синовнтами как при изолированном поражении крупных суставов (у 18 (37,5%) пациенток), так и при сочетанной форме заболевания (у 9 (25,71%) женщин). Это свидетельствует о влиянии локального воспаления на выраженность болевого синдрома (рис.3).

ссиновитами без синовитов

Рис. 3. Встречаемость «резко выраженного» болевого синдрома у женщин (%) при различных вариантах течения ОА.

Боль у пациенток с преимущественным поражением крупных суставов в основном ассоциировалась с явлениями локального воспаления, так как среди женщин с гонартрозом/коксартрозом доминировали пациентки с синовитами.

При сочетанной форме ОА «выраженный» и «резко выраженный» болевой синдром достаточно часто выявлялся у пациенток без синовитов, т.е. вследствие невоспалительных изменений.

У всех обследованных пациенток индекс 1^иепе был выше 8 баллов, что соответствует тяжёлому течению ОА. Наиболее значительные изменения альгофункционального индекса (свыше 12 баллов) отмечены у 37 женщин при гонартрозе/коксартрозе и у 25 - при сочетанной форме. Как при изолированном поражении крупных суставов, так и при сочетанной форме заболевания, женщин с «тяжёлым» ОА было почти в 2 раза больше при наличии синовитов.

У пациенток с сочетанной формой ОА отмечено статистически достоверное преобладание каждого из показателей индекса \VOMAC (интенсивность боли, скованность, функциональная способность). При обеих формах ОА у женщин с синовитами значение суммарного индекса \VOMAC и его составляющих было несколько выше, чем у женщин без синовитов.

Полученные данные об изменении альгофункционапьных индексов (\УОМАС, Уциепе) при различных вариантах течения О А позволяют определить именно сочетанную форму заболевания как наиболее тяжёлую, особенно при наличии синовитов. У больных с явлениями локального воспаления выявлены более значительные изменения альгофункционапьных индексов, чем у женщин без синовитов.

Результаты клинических тестов позволяют сделать вывод о том, что локальное воспаление существенно влияет на выраженность болевого синдрома, функциональное состояние суставов и тяжесть заболевания в целом, т.е. во многом определяет качество жизни пациента с ОА. В большей степени синовит влиял на тяжесть клинических проявлений у женщин с изолированным поражением крупных суставов. При сочетанной форме ОА прогрессирование заболевания не ограничивается воспалительными изменениями в суставах, а приводит к вовлечению в дегенеративно-деструктивный процесс других структур со значительными функциональными изменениями.

Доказана роль гиперпродукции медиаторов воспаления в каскаде патологических изменений при ОА (Насонов Е.Л., 2007; АЬгашБоп 8.В., 2005). В начале заболевания они усиливают катаболические процессы в поражённом хряще, а при прогрессировании дегенеративно-деструктивных изменений вызывают апоптоз хондроцитов (Бап Ъ., й а1., 2005). Однако значение отдельных цитокинов в координации воспалительного ответа и «цепной реакции» изменений при ОА остаётся недостаточно изученным (ОгапеН Я. е1 а1., 2005.).

Неоднозначность взглядов на роль изменения уровня этих медиаторов воспаления у больных ОА определило интерес к изучению зависимости содержания С-РБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора от формы и клинических особенностей заболевания (таблица 2).

Таблица 2.

Изменение содержания СРБ, ИЛ-6, рИЛ-6, при различных вариантах

течения остеоартроза.

ИЛ-6 пг/мл рИЛ-6 пг/мл СРБ мг/л

Гонартроз/коксартроз 9,28±1,75 1525,3±75,59 14,42±1,37

ОА с синовитами ОА без синовитов 10,12±2 54 7,61±1,39 р<0,05 1557,2±100,59 1469,3±114,32 р>0,05 15,82±1,58 11,62±2,57 р>0,05

Сочетанная форма 3 72±0,27 1784,9±131,7 10 76±1,84

ОА с синовитами ОА без синовитов 9 23±0,14 4 42±0,55 р<0,05 Ш6,5± 152,5 1757,87±239,2 р>0,05 13,35±2,46 7,13±2,47 р<0,05

р<0,05 р<0,05 р<0,05

Вне зависимости от формы заболевания содержание ИЛ-6 было выше у женщин с синовитами. Максимальный уровень анализируемого медиатора воспаления отмечен у пациенток с синовитами при преимущественном поражении крупных суставов.

Результаты исследования не только подтверждают участие изучаемого цитокина в прогрессировании OA, но и свидетельствуют об агрессивности хронических воспалительных процессов у больных с выпотом в коленных суставах.

Известно, что полноценный иммунный ответ на действие ИЛ-6 возможен при увеличении до необходимого уровня числа рецепторов к этому медиатору воспаления на поверхности активированных клеток (Weyand М.С. et а]., 2000).

Во всех анализируемых группах женщин с OA выявили повышение содержания рИЛ-6, значительно превышающее концентрацию анализируемого показателя у доноров (табл. 2). Максимальное значение рИЛ-6 отмечено у больных с сочетанной формой заболевания. При обеих формах OA изменение содержания рИЛ-6 в зависимости от наличия синовитов было статистически недостоверным.

При проведении парциального корреляционного анализа выявлено существование прямой умеренной достоверной связи между ИЛ-6 и рИЛ-6 при изолированном поражении крупных суставов с синовитами (г=0,4675).

Биологическая активность ИЛ-6 зависит от соотношения между уровнем синтеза цитокинов и ингибирующих молекул рИЛ-6, кроме того дисбаланс концентрации рИЛ-6 и ИЛ-6 позволяет судить о состоянии адаптационных ресурсов (Laura Е.Thorp, et al., 2007). У женщин с OA вне зависимости от формы заболевания выявлено значительное изменение этого соотношения (рис.4).

с синовитами без синовитов

Рис. 4. Изменение соотношения концентрации рИЛ-б/ИЛ-б у больных с различными вариантами течения ОА.

Наибольшее изменение соотношения рИЛ-6 и ИЛ-6 отмечено у пациенток с сочетанной формой OA, что позволяет говорить о более выраженном истощении адаптационных ресурсов именно в этой группе больных.

При обеих формах заболевания у женщин с синовитами дисбаланс в соотношении рИЛ-6 и ИЛ-6 был менее выражен, чем у пациенток без явлений локального воспаления.

Следовательно, выраженное изменение соотношения концентрации рИЛ-6 и ИЛ-6 связано с прогрессированием дегенеративно-деструктивных процессов в суставах и свидетельствует о напряжении адаптационных ресурсов иммунной системы у больных OA.

В проведённых ранее исследованиях было отмечено увеличение содержания С-РБ у больных OA (Kumar N. Et al., 2004; Anderson M.LE., et al., 2007). При изолированном поражении крупных суставов содержание анализируемого показателя было статистически достоверно выше, чем при сочетанной форме заболевания (табл. 2). При обеих формах OA у женщин с синовитами отмечена более высокая концентрация С-РБ по сравнению со значением показателя в группе больных без явлений локального воспаления. Однако только у пациенток с сочетанным поражением суставов это различие было статистически достоверным.

Увеличение уровня С-РБ, являющегося «неспецифическим индикатором воспаления», позволяет говорить о том, что OA не ограничивается локальными изменениями в суставах. Прогрессирование дегенеративно-дистрофического заболевания сопровождается формированием хронических воспалительных процессов.

При проведении парциального корреляционного анализа выявлено существование прямой тесной достоверной связи между ИЛ-6 и СРБ при изолированном поражении крупных суставов без синовитов - 1=0,8838 и при сочетанной форме OA с синовитами - 0,7394; р<0,05.

Полученные данные выявили повышение уровня С-РБ у большинства обследованных женщин. Только у 20,48% обследуемых женщин содержание анализируемого маркёра воспаления было меньше, чем у доноров (рис. 5). Среди них преобладали пациентки с сочетанной формой OA, что позволяет предположить определяющее значение других, невоспалительных механизмов в прогрессировании этой формы заболевания.

КРУПНЫЕ СУСТАВЫ СОЧЕТАННАЯ ФОРМА

Рис.5. Частота встречаемости (%) нормального содержания С-РБ при

различных формах ОА в зависимости от наличия синовитов.

Системные иммуно-воспалительные реакции, выявленные у больных ОА, могут иметь ключевое значение в механизмах развития заболевания. Хроническое воспаление, сопровождающееся гиперсекрецией цитокинов, приводит к нарушению компенсаторно-адаптивных процессов и к прогрессированию дегенеративно-деструктивных изменений в суставах.

Медиаторы воспаления (ИЛ-6 и др.) не только являются мощными стимуляторами костной резорбции, но и подавляют костеобразование (Teitelbaum S. L., 2002). У больных ОА это приводит к уменьшению МПКТ и изменениям в субхондральной кости (Алексеева Л.И. и соавт., 2004). Концевой пептид прокол-лагена I типа СТХ I является одним из наиболее информативных биохимических маркёров костной резорбции (Yarnero Р. et al., 2005).

Данные об изменении МПКТ и содержании СТХ I у больных с ОА неоднозначны (Беневолевская Л.И., 2004; Lo G. et al., 2007), что определило интерес к изучению данных показателей в зависимости от особенностей клинического течения заболевания.

При анализе полученных данных уменьшение МПКТ выявлено у 27 человек (36,49%). У 19 пациенток по данным денситометрии диагностирована остеопения (25,68%). Остеопороз выявлен у 8 женщин (10,81%). Снижение МПКТ до 1,0 SD от среднего уровня у лиц молодого возраста, соответствующее остеопении, отмечено у 8 (10,81%) больных с гонартрозом/коксартрозом и у 11 (14,86%) пациенток с сочетанной формой ОА. Остеопороз со значением МПКТ менее 2,5 SD от среднего уровня у лиц молодого возраста диагностирован у 3 (4,05%) женщин с поражением крупных суставов и у 5 (6,76%) при сочетанной форме заболевания. Следовательно, при сочетанной форме ОА остеопения и остеопороз встречались несколько чаще, чем при поражении крупных суставов.

У пациенток вне зависимости от формы ОА, как при нормальной МПКТ, так и при её снижении, отмечено повышение содержания одного из маркёров костной резорбции - СТХ I. У больных ОА с нормальной МПКТ отмечено

наиболее значительное повышение уровня медиаторов воспаления (ИЛ-6, С-РБ) и минимальные значения маркёра костной резорбции.

У пациенток с остеопенией и остеопорозом отмечено максимальное содержание С-концевого телопептида, при этом концентрация ИЛ-6 и С-РБ у них была меньше, чем у больных с нормальным значением МПКТ.

Отмечена прямая функциональная связь МПКТ и концентрации ИЛ-6 (г =0,93 при р<0,02), обратная функциональная связь - с содержанием С-РБ (г =0,99 при р<0,05) а также обратная заметная связь изменения значений денситометрии с уровнем рИЛ-6 (г =0,660 при р<0,05).

При сочетанной форме ОА уровень маркёра костной резорбции был статистически достоверно выше, чем при преимущественном поражении крупных суставов (рис. 6).

Изменение анализируемого показателя в зависимости от явлений синовита при обеих формах заболевания были статистически недостоверны.

Рис. 6. Содержани!

воспаления при различных формах ОА.

При проведении парциального корреляционного анализа у пациенток с преимущественным поражением крупных суставов вне зависимости от явлений синовита выявлена обратная умеренная связь (г=0,3694; р<0,05) между концентрацией рИЛ-6 и СТХ I, а у больных с синовитами - обратная заметная связь (г=0,6950; р<0,05). Отмечена также прямая тесная связь между содержанием маркёра костной резорбции и С-РБ (г =0,76 при р<0,04),

Таким образом, у больных ОА выявлено повышение содержания в сыворотке крови СРБ, ИЛ-6, рИЛ-6 и СТХ 1. При изолированном поражении крупных суставов отмечено более значительное, чем при сочетанной форме заболевания изменение содержания СРБ и ИЛ-6. В тоже время уровень рИЛ-6 и СТХ I был выше у пациенток с сочетанной формой ОА.

Выявление у больных ОА повышения содержания СРБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора свидетельствует о наличии хронического воспаления при

СОЧЕТАННАЯ ФОРМА

ПОРАЖЕНИЕ КРУПНЫХ СУСТАВОВ

дегенеративно-дистрофическом заболевании суставов. Следовательно, прогрессирование дегенеративно-дистрофических изменений в суставах не ограничивается локальным воспалением, а приводит к формированию системных иммунопатологических процессов.

Полученные данные позволяют говорить о клинико-патогенетических особенностях прогрессирования ОА при различных вариантах течения заболевания. При преимущественном поражении крупных суставов отмечено наиболее значительное повышение концентрации ИЛ-6 и С-РБ, что свидетельствует об определяющем значении воспаления при данной форме ОА. У пациенток с сочетанной формой заболевания в дегенеративно-деструктивные процессы вовлекались костные структуры со значительным увеличением концентрации маркёра костной резорбции - СТХ I, а уровень медиаторов воспаления был несколько ниже. Кроме того, у женщин при данной форме ОА отмечено наиболее значительное снижение адаптационных резервов с выраженным дисбалансом содержания ИЛ-6 и его растворимого рецептора. Следовательно, прогрессирование сочетанной формы ОА не ограничивается воспалительными изменениями периартикулярных структур и разрушением хряща, а приводит к распространению патологического процесса на костную ткань.

Выявление клинических особенностей течения ОА, изучение механизмов прогрессирования дегенеративно-деструктивного заболевания суставов и коморбидности помогают в выборе оптимальной терапевтической программы. Вопросы об эффективности и безопасности методов лечения ОА до настоящего времени остаются дискуссионными (Алексеева Л.И., 2007; Fransen М. et al., 2002). В связи с этим проанализировали изменение клинических, инструментальных и лабораторных данных при различных схемах терапии дегенеративно-деструктивного заболевания суставов.

В исследование было включено 80 женщин в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст - 59,18+8,70 лет) с тибио-феморальным ОА (критерии АСР 1997г.) со II - III рентгенологической стадиями по Kellgren - Lawrence и болью в коленных суставах >40 мм по ВАШ. Определяющим критерием включения в исследование пациенток с ОА была необходимость приёма НПВП в течение предшествующих 3 месяцев.

Больные были рандомизированы методом случайной выборки на две группы. Пациентки в обеих группах были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, выраженности болевого синдрома и тяжести ОА (индекс Liquene). Основная группа пациенток из 50 человек получала комбинированный симптоматический медленнодействующий препарат («АРТРА»), содержащий в одной таблетке 500 мг ХС и 500 мг ГГ, а также диклофенак натрия (до 100 мг/сутки). Женщины из контрольной группы (30 человек) принимали только диклофенак натрия не более 100 мг/сутки.

В целом, оценка полученных данных о сравнении клинической эффективности монотерапии НПВП и схемы лечения с включением ХС и Г позволяет говорить о большей целесообразности комбинированной терапии ОА.

Сочетание симптоматических быстро- и медленнодействующих препаратов по сравнению с монотерапией НПВП дало достоверно более выраженное улучшение клинических показателей и сохранение эффекта в течение 3 месяцев после прекращения приема лекарственных средств. В группе больных ОА, получавших только симптоматическую терапию, положительная динамика анализируемых показателей была не столь выраженной и стойкой.

Анализ изменений альгофункционального показателя - индекса Ьециезпе -выявил достоверное преобладание эффективности комбинированной терапии к 3 месяцу лечения с максимальным улучшением к 6 месяцу. Кроме того, в течение 3 месяцев после отмены препарата отмечено удержание терапевтического эффекта (рис.7).

18 16 14 12 ю 8 6 4 2 о

......Г ч

—АРТРА+ДИКЛОФ ЕНАК ДИКЛОФЕНАК

1 мес. 3 мес.

9мес..

Рис. 7. Динамика индекса различных схемах лечения ОА.

гонартроза (Ьеяиеэпе) при

Не меньший интерес представляет анализ изменений иммунологических показателей у больных ОА до и после 6-месячного курса лечения Г и ХС.

Уровень С-РБ изменялся в одинаковой степени у всех наблюдаемых пациенток и не зависел от выраженности локального воспаления. Наиболее значительное уменьшение концентрации ИЛ-6 было отмечено у женщин с синовитами (рис.8).

-1 7,921

щ_

О До лечения

Ш Через 6 месяцев р<0,05

Рис.8. Содержание С-РБ и ИЛ-6 у больных ОА до начала терапии и после 6-месячного курса лечения.

Достоверное снижение уровня анализируемых маркёров воспаления после завершения 6-месячного курса комбинированной терапии Г и ХС совпадает с результатами ранее проведённых исследований, выявивших системное противовоспалительное действие этих лекарственных средств (Алексеева Л. И., и соавт., 2004).

Максимальная концентрация маркёра костной резорбции и наибольший дисбаланс в увеличении содержания рИЛ-6 и ИЛ-6 выявлены у больных без синовитов при обеих формах ОА.

У пациенток при высоком содержании рИЛ-6 и СТХ I замечено медленное, нестойкое и менее выраженное развитие клинического эффекта по сравнению с остальными женщинами, получавшими Г и ХС. После завершения 6-месячного курса лечения у этих женщин увеличилось содержание маркёра костной резорбции, растворимого рецептора ИЛ-6, а также возрос дисбаланс уровня рИЛ-6 и ИЛ-6. Именно среди этих больных ОА выявлено наибольшее количество резистентных к проводимой терапии. Полученные данные позволяют использовать определение содержания СТХ I, концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора для прогнозирования эффективности лечения ОА.

Важность воспаления в развитии ОА и необходимость продолжительного обезболивания определили интерес к изучению безопасности терапии НПВП.

Результаты исследования выявили у женщин с ОА, получавших диклофенак натрия почти одинаковую частоту развития кардио-васкулярных и желудочно-кишечных побочных явлений (40% и 34% соответственно).

Наиболее часто встречающимся сердечно-сосудистым осложнением при НПВП-терапии была артериальная гипертензия (20 пациенток - 40%) с повышением артериального давления на 10-15 мм рт.ст., несмотря на приём гипотензивных препаратов.

Патология желудочно-кишечного тракта или НПВП-гастропатии у наблюдавшихся женщин были представлены эрозивным гастродуоденитом (11 человек -22%) и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (11 больных -22%). Ассоциации развития НПВП-гастропатии с инфицированием НР отмечено не было. Клинически значимой особенностью поражения желудочно-кишечного тракта при НПВП-терапии можно считать частое бессимптомное развитие эрозивных и язвенных процессов в желудке и 12-перстной кишке - у 70%.

Высокая вероятность развития побочных эффектов при приёме диклофенака натрия у пациентов с ОА требует учитывать факторы риска при выборе симптоматической терапии. Важно обращать внимание на возраст (старше 65 лет), пол (женский), наличие сопутствующих заболеваний, приём других НПВП или глюкокортикостероидов, вредные привычки (курение) (Насонов Е.Л. и соавт., 2007).

Таким образом, при выборе НПВП у больных ОА безопасность лекарственного средства является не менее важным критерием отбора, чем его эффективность.

Резюмируя вышесказанное, становится очевидным, что лечение больных ОА должно быть комбинированным: сочетать симптоматические препараты быстрого и медленного действия. Монотерапия БАЭОА у больных с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов уступает сочетанной схеме лечения не только по эффективности, но и по безопасности.

Выводы

1. У пациенток с поражением крупных суставов тяжесть клинических проявлений определялась выраженностью локального воспаления. При сочетанной форме ОА наиболее значительные изменения альгофункцио-нальных тестов отмечены у пациенток без синовитов. Это свидетельствует о различных механизмах формирования болевого синдрома при изолированном поражении крупных суставов и сочетанной форме ОА.

2. У больных с гонартрозом выявлено значительное повышение уровня С-РБ, ИЛ-6, что свидетельствует о развитии хронического воспалительного процесса при изолированном поражении крупных суставов.

3. У пациенток с сочетанной формой заболевания в большей степени повышалось содержание рИЛ-6, СТХ I и проявлялся дисбаланс между увеличением концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора. Полученные данные свидетельствуют о вовлечении костных структур и снижении адаптивных резервов у пациенток с сочетанной формой ОА.

4. Значительное уменьшение содержания маркёров воспаления после 6-месячного курса лечения Г и ХС подтверждает противовоспалительный эффект проводимой терапии. У больных ОА с повышенным содержанием СТХ I, рИЛ-6 и выраженным дисбалансом концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора отмечен менее выраженный клинический эффект от проводимой терапии.

5. Монотерапия НПВП (диклофенаком натрия) у больных с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов уступает комбинированной схеме лечения Г и ХС не только по эффективности, но и по безопасности. Выбор симптоматического средства у пациентов с ОА должен учитывать возможность развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, имеющих большое значение для жизненного прогноза этой группы больных.

Практические рекомендации

1. Больным ОА для определения явлений локального воспаления рекомендовано проводить УЗИ коленных суставов. Для оценки степени выраженности хронического воспаления целесообразно определение содержания маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6).

2. Пациентам с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов необходимо комплексно оценивать эффективность проводимой терапии по данным альгофункционапьных тестов (боль, скованность, функциональное состояние суставов), лабораторных показателей (С-РБ, ИЛ-6, рИЛ-6, СТХ-1) и инструментальных исследований (рентгенография и УЗИ суставов).

3. Пациентам с ОА целесообразно рекомендовать комбинированную терапию НПВП, ГГ и ХС, продолжительностью не менее 6 месяцев для достижения стойкого клинического эффекта, проявляющегося уменьшением болевого синдрома и улучшением функционального состояния суставов.

4. Определение концентрации маркёра костной резорбции - CTX-I - и соотношения рИЛ-б/ИЛ-6, отражающего состояние адаптационных резервов, использовать для прогнозирования клинической эффективности выбранной программы лечения ОА.

5. Для контроля над выраженностью болевого синдрома и воспалительными изменениями у больных ОА отдавать предпочтение селективным ингибиторам циклооксигеназы-2, учитывая доказанную эффективность и безопасность этой группы лекарственных средств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Неделько Е.А., Чвамания М.О. Современные подходы к лечению остеоартроза // Тез. IV конгресса травматологических, хирургических, терапевтических и анестезиологических обществ и ассоциации «Новые технологии в медицине». Ростов-на-Дону; 2004-С. 201-202.

2. Артеменко H.A., Неделько Е.А., Прохорова И.Е., Чвамания М.О. Выбор НПВП при остеоартрозе // Актуальные проблемы современной ревматологии (Сборник научных работ). Волгоград; 2005.- С. 11-12.

3. Артеменко H.A., Чвамания М.О. Особенности прогрессирования и лечения остеоартроза // Русский медицинский журнал (человек и лекарство). 2005. Т13, №7. - С.403-406.

4. Артеменко H.A., Неделько Е.А., Прохорова И.Е., Чвамания М.О. Кардиоваскулярные проблемы у больных остеоартрозом // Научно-практическая Ревматология. « Тезисы IV съезда ревматологов России». 2005. №3. - С.11.

5. Артеменко H.A., Чвамания М.О., Гущина Е.В., Рустамянц Н.В. Взаимосвязь прогрессирования остеоартроза и атеросклероза // «Актуальные вопросы функциональной диагностики в клинике внутренних болезней» (Сборник тезисов). Ростов-на-Дону; 2006. - С.10-11.

6. Артеменко H.A., Прохорова. И.Е., Чвамания М.О. Выбор нестероидных пртивовоспалительных препаратов при остеоартрозе // Известия высших учебных заведений. «Северо-Кавказский регион». 2006. - С. 109-119.

7. Артеменко H.A., Прохорова. И.Е., Чвамания М.О. Влияние степени тяжести остеоартроза на минеральную плотность костной ткани // Материалы научно-практической конференции геронтологов и гериатров ЮФО, «Здоровье пожилого человека - здоровье и долголетие нации». Ростов-на-Дону; 2007. - С. 27-28.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКР —Американская Коллегия Ревматологов

ВАШ —Визуальная аналоговая шкала

ВОЗ Всемирная организация здровоохранения

Г Глюкозамин

ЖКТ —Желудочно-кишечный тракт

ИЛ —Интерлейкины

МПКТ —Минеральная плотность костной ткани

НПВП —Нестероидные противовоспалительные препараты

OA Остеоартроз

С-РБ —С-реактивный белок

УЗИ —Ультразвуковое исследование

ФНС —Функциональная недостаточность суставов

ХС —Хондроитин сульфат

CTX-I —С-концевой телопептид I

EULAR —Европейская объединенная лига Ревматологов

Rg —Рентгенологическое исследование

SADOA —Symptomatic acting drugs for osteoarthritis

SYSADOA —Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis

WOMAC —Western Ontario and McMaster Universities

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/11. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 850. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Остеоартроз (OA) является заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия различных механических и биологических факторов. В настоящее время дегенеративно-деструктивное поражение суставов является самым распространенным среди ревматических заболеваний (Felson DT., 2004; Sangba О., 2000). OA встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 65 лет и у 60-70% - старше 65 лет. Признание международным сообществом актуальности проблемы OA подтверждено проведением ВОЗ с 2000 по 2010 гг. Декады костной и суставной патологии (Насонова В.А., 2000.; Насонов Е.Л., 2002.). Медицинское и социальное значение проблемы определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, клиническими проявлениями OA являются болевой синдром и нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни, ранней инвалидизации пациентов. Во-вторых, до настоящего времени остаются не до конца изученными механизмы прогрессирования OA и роль хронического воспаления в развитии заболевания (Насонов Е.Л., 2007). В-третьих, при лечении OA симптоматическими препаратами немедленного и замедленного действия не всегда достаточное внимание уделяется безопасности проводимой терапии, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

При OA формирование болевого синдрома и нарушение функций суставов сопровождается увеличением количества макрофагов в синовиальной мембране, стимуляцией пролиферации хондроцитов, экспрессией широкого спектра «провоспалительных» цитокинов, в том числе ИЛ-6 (Алексеева Л.И., 2000; Goldin М.В., 2000). Эти воспалительные изменения в суставах приводят к формированию деструктивных изменений в хрящевом матриксе. Таким образом, в основе прогрессирования дегенеративно-деструктивного заболевания суставов лежит хроническое воспаление, приводящее к нарушению существующего в норме равновесия между процессами деградации и синтеза всех компонентов матрикса суставного хряща с превалированием катаболических процессов над анаболическими (Насонов E.JL, 2000; Seung-Ah Yoo et al., 2007).

В некоторых исследованиях отмечена зависимость между стойким увеличением концентрации С-РБ, ИЛ-6 и прогрессированием OA, что позволяет предполагать патогенетическое значение хронического воспаления (Carlson C.S. et al., 2005). Однако зависимость изменения содержания маркёров воспаления (С-РБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора) от клинических особенностей заболевания остаётся до настоящего времени недостаточно изученной. В связи с этим представляется интересным выявление изменения концентрации медиаторов воспаления у пациентов с различными формами заболевания.

Современные рекомендации EULAR и АКР по лечению OA (2003 -2007 г.г.) основаны на принципах доказательной медицины и включают немедикаментозные методы, симптоматические быстро- (SADOA) и медленнодействующие (SYSADOA) лекарственные средства. Согласно современным представлениям, хондроитин сульфаты и глюкозамины воздействуют на метаболизм хряща и предотвращают прогрессирование OA, однако механизмы действия этих веществ не совсем идентичны (Алексеева Л.И., 2002; Kenneth D. Brandt., 2005). Доказанная эффективность хондроитин сульфатов и глюкозаминов в виде монотерапии создала предпосылки для создания комбинированных препаратов. Данные об эффективности и безопасности различных видов терапии дегенеративно-деструктивного заболевания суставов отличаются неоднозначностью (Бадокин В.В., 2005; Adebowale A. et al., 2002).

В последние годы вопрос о роли и месте нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении OA является предметом многочисленных дискуссий в связи с результатами исследований, выявивших нежелательные эффекты терапии, а также появлением новых данных о влиянии этой группы лекарственных средств на хондроциты (Насонов Е.Л., 2003; Blot L.etal., 2000).

При выборе терапевтической программы для больного с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов важно учитывать необходимость длительного курса лечения, пожилой возраст большинства пациентов, а также наличие коморбидности. Высокая распространённость хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, а нередко и их сочетания у пациентов с OA определяет особое внимание к проблеме безопасности приёма нестероидных противовоспалительных препаратов.

Таким образом, безусловный интерес представляет изучение клинических особенностей различных форм OA, механизмов прогрессирования дегенеративно-деструктивных изменений в суставах, а также оценка эффективности и безопасности симптоматической быстро- и медленнодействующей терапии этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявить клинико-патогенетические особенности OA у пациентов с преимущественным поражением крупных суставов и сочетанной формой заболевания, а также оценить эффективность и безопасность различных лечебных программ дегенеративно-деструктивного поражения суставов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Проанализировать особенности формирования болевого синдрома и изменение альгофункциональных тестов у пациенток с изолированным поражением крупных суставов и сочетанной формой OA в зависимости от давности заболевания.

2. Изучить изменения содержания интерлейкина-6 и его растворимого рецептора, С-реактивного белка (С-РБ), маркёра костной резорбции (С-концевого телопептида - CTX-I) в зависимости от клинических особенностей остеоартроза у пациенток с гонартрозом и сочетанной формой заболевания.

3. Оценить клиническую эффективность, а также влияние 6-месячного лечения комбинированной терапии глюкозаминами и хондроитин сульфа-тами на изменение концентрации маркёров воспаления (ИЛ-6, С-РБ) и растворимого рецептора интерлейкина-6.

4. Исследовать клиническую эффективность, а также кардиоваскулярную и гастроэнтерологическую безопасность длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остео-артрозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе впервые проанализированы в комплексе клинико-патогенетические особенности течения OA у больных с различными формами заболевания. Результаты исследования позволили уточнить роль воспаления в прогрессировании дегенеративно-деструктивных процессов в суставах. Изучены особенности механизмов формирования болевого синдрома при преимущественном поражении крупных суставов и сочетанной форме заболевания. Проведен детальный клинико-иммунологический анализ эффективности и безопасности различных лечебных программ OA.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Установлено, что у больных OA при изолированном поражении крупных суставов превалируют воспалительные изменения с повышением содержания С-РБ и ИЛ-6. При прогрессировании дегенеративно-деструктивного заболевания повышается концентрация маркёра костной резорбции (CTX-I) и рИЛ-6. Выраженный дисбаланс увеличения содержания ИЛ-6 и его растворимого рецептора у больных OA свидетельствует о снижении адаптивных резервов. У пациенток со значительным повышением концентрации маркёра костной резорбции (CTX-I) и рИЛ-6 отмечена резистентность к проводимой терапии. Внедрение методов комплексной клинической, инструментальной и лабораторной оценки состояния больного с OA помогает выбрать оптимальный алгоритм лечения пациента с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. При изолированном поражении крупных суставов более значительные изменения альгофункциональных индексов отмечены у больных с явлениями локального воспаления. При сочетанной форме OA наиболее выраженные нарушения при клинической оценке состояния суставов выявлены у пациенток без синовитов.

2. У женщин с гонартрозом превалировали изменения медиаторов воспаления - отмечено значительное повышение концентрации С-РБ и ИЛ-6. У больных с сочетанной формой OA выявлено выраженное увеличение уровня маркёра костной резорбции (CTX-I) и растворимого рецептора ИЛ-6.

3. Мониторинг содержания С-РБ, ИЛ-6 и его растворимого рецептора до и после завершения 6-месячного курса комбинированной терапии глигозаминами и хондроитин сульфатами выявил снижение концентрации анализируемых маркёров. Высокий уровень СТХ I, рИЛ-6, а также выраженный дисбаланс содержания ИЛ-6 и его растворимого рецептора можно считать прогностически благоприятными при проведении терапии OA.

4. При выборе нестероидных противовоспалительных препаратов важно не только учитывать их эффективность, но из-за возможности развития опасных для жизни больных OA осложнений не менее актуальна оценка безопасности лекарственного средства, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Предложенная комплексная клинико-диагностическая программа оценки состояния больного OA и выбора оптимальных терапевтических алгоритмов внедрены в практическую деятельность ревматологических и терапевтических отделений лечебно-профилактических учреждений г. Ростова-на-Дону. Основные теоретические положения диссертации и результаты исследования используются при проведении практических занятий в «Школе для больных с ОА», а также включены в семинарские занятия для практических врачей — слушателей курса «Ревматология» ФПО и 1111С Ростовского государственного медицинского университета.

выводы

1. У пациенток с поражением крупных суставов тяжесть клинических проявлений определялась выраженностью локального воспаления. При сочетанной форме OA наиболее значительные изменения альгофункцио-нальных тестов отмечены у пациенток без синовитов. Это свидетельствует о различных механизмах формирования болевого синдрома при изолированном поражении крупных суставов и сочетанной форме OA.

2. У больных с гонартрозом выявлено значительное повышение уровня С-РБ, ИЛ-6, что свидетельствует о развитии хронического воспалительного процесса при изолированном поражении крупных суставов.

3. У пациенток с сочетанной формой заболевания в большей степени повышалось содержание рИЛ-6, СТХ I и проявлялся дисбаланс между увеличением концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора. Полученные данные свидетельствуют о вовлечении костных структур и снижении адаптивных резервов у пациенток с сочетанной формой OA.

4. Значительное уменьшение содержания маркёров воспаления после 6-месячного курса лечения Г и ХС подтверждает противовоспалительный эффект проводимой терапии. У больных OA с повышенным содержанием СТХ I, рИЛ-6 и выраженным дисбалансом концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора отмечен менее выраженный клинический эффект от проводимой терапии.

5. Монотерапия НПВП (диклофенаком натрия) у больных с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов уступает комбинированной схеме лечения Г и ХС не только по эффективности, но и по безопасности. Выбор симптоматического средства у пациентов с OA должен учитывать возможность развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и сердечнососудистой системы, имеющих большое значение для жизненного прогноза этой группы больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным OA для определения явлений локального воспаления рекомендовано проводить УЗИ коленных суставов. Для оценки степени выраженности хронического воспаления целесообразно определение содержания маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6).

2. Пациентам с дегенеративно-деструктивным заболеванием суставов необходимо комплексно оценивать эффективность проводимой терапии по данным альгофункциональных тестов (боль, скованность, функциональное состояние суставов), лабораторных показателей (С-РБ, ИЛ-6, рИЛ-6, CTX-I) и инструментальных исследований (рентгенография и УЗИ суставов).

3. Пациентам с OA целесообразно рекомендовать комбинированную терапию НПВП, ГГ и ХС, продолжительностью не менее 6 месяцев для достижения стойкого клинического эффекта, проявляющегося уменьшением болевого синдрома и улучшением функционального состояния суставов.

4. Определение концентрации маркёра костной резорбции - CTX-I - и соотношения рИЛ-б/ИЛ-б, отражающего состояние адаптационных резервов, использовать для прогнозирования клинической эффективности выбранной программы лечения OA.

5. Для контроля над выраженностью болевого синдрома и воспалительными изменениями у больных OA отдавать предпочтение селективным ингибиторам циклооксигеназы-2, учитывая доказанную эффективность и безопасность этой группы лекарственных средств.