Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оценка роли дис- и гиперлипидемии в развитии холелитиаза в пожилом возрасте

ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

На правах рукописи

КОБЫЛИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

ОЦЕНКА РОЛИ ДИС - И ГИПЕРЛИПИДЕМИИ В РАЗВИТИИ ХОЛЕЛИТИАЗА В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 7008

003463669

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Вахрушев Яков Максимович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Звенигородская Флора Арсентьевна доктор медицинских наук, профессор Конев Юрий Владимирович

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия», г. Екатеринбург

Защита состоится ^^^^^ 2009 г. в 13 часов на заседании диссер-

тационного совета Д 850.002.01 в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д.86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института ¡"астроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д.86).

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах наблюдается рост заболеваемости желчнокаменной болезнью (А.Ф. Блюгер, 1986; П.Н. По-столов и соавт., 1987; Л.А. Харитонова и соавт., 1997, 2ООО; Лейшнер У., 2001; A.C. Логинов, 2001; A.A. Ильченко, 2004; М.Е. Дорофеенков, Г.В. Сухарева, 2006; Attili A.F., 1998; Kraizer W, 1998; Ehlin A.G., 2003; Kang J.Y., Ellis C., Ma-jeed A. et al., 2003). Причем, с возрастом частота развития ЖКБ увеличивается (И.В. Маев, 2006; P.A. Иванченкова, 2008). Между тем вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза, лечения и профилактики желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста, остаются недостаточно изученными.

Возникновение и развитие многих болезней у лиц пожилого возраста, в том числе и желчнокаменной болезни, происходит на фоне атеросклеротичеекого процесса (О.Ш. Ойноткинова, 1990, 1994; Дзяк Г.В., 1999; Н.В. Долбикова, 2003; Thompson G.R., et al., 1995; Wood D., et al., 1998). Гиперхолестеринемия и гипер-триглицеридемия, являющиеся факторами риска возникновения атеросклероза (Б.В. Тугдумов, 1999; Н.В. Долбикова, 2003; Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, 2003), усугубляют течение хронической патологии гепатобилиарной системы. Нарушение функции гепатоцитов, сопровождающееся снижением образования желчных кислот, ведет к формированию неполноценных желчных мицелл, в которых отмечается избыток холестерина и уменьшение содержания фосфо-липидов и желчных кислот (Е.А. Вагнер, 1990; Т.И. Субботина, 1998; Л.Ю. Ильченко и соавт., 2002, 2003). В желчи с нарушенным коллоидным составом холестерин и билирубин выпадают в осадок в виде кристаллов - первородных частиц будущего камня (В.А. Галкин, 1996,2003).

Важное значение в развитии холелитиаза придают нарушению дренажной функции желчевыводящих путей и застою желчи (Ю.Г. Старков и соавт., 1996; P.A. Иванченкова и соавт., 1999; Kaufman H.S. et al., 1989).

В последнее время подчеркивается возможная роль нейрогормональных механизмов в регуляции желчеобразования (Я.М. Вахрушев и соавт., 1992, 2003; М.А. Осадчук и соавт., 1996, 1997; В.А. Максимов и соавт., 1998; Е.В. Сучкова,

2002; Н.А, Хохлачева и соавт., 2008). Вместе с тем, имеется мало сведений о значении гастроинтестинальных гормонов в развитии литогенеза, разноречивы данные, освещающие участие периферических желез внутренней секреции в патогенезе нарушений желчеобразования.

В этой связи, имеет важное значение выявление больных с повышенным риском желчного камнеобразования и поиск путей терапии с позиции уменьшения литогенных свойств желчи и улучшения липидного обмена.

Цель исследования: совершенствование лечения и профилактики холели-тиаза у больных пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией. Задачи исследования:

1. Изучение особенностей клинического течения желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста.

2. Комплексное исследование функционального состояния гепатобилиарной системы при холелитиазе.

3. Комплексное изучение показателей липидного обмена в крови и желчи, а также сопряженность их изменений.

4. Изучение роли нейрогормональных показателей в развитии гиперлипидемии и нарушении биохимических свойств желчи.

5. Клинико-функциональная оценка терапевтической эффективности сомчанного применения хофитола и симвастатина при первой (физико-химической) стадии желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста.

Научная новизна. В результате комплексных исследований впервые установлены особенности клинической картины и нарушений функционального состояния печени, желчного пузыря, желчных протоков и сфинктера Одди на ранней (докаменной) стадии желчнокаменной болезни у больных пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией. Установлена зависимость литогенных свойств желчи от состояния липидного обмена. Выявлены закономерности, касающиеся роли отдельных гормонов в патогенезе нарушения функционального состояния гепатобилиарной системы и формировании литогенной желчи. Впервые дано клинико-патогенетическое обоснование применения хофи-

тола и симвастатина в лечении желчнокаменной болезни на начальной ее стадии у лиц пожилого возраста.

Практическая значимость работы. Проведенные исследования состояния гепатобилиарной системы и биохимического состава желчи позволили выявить высокий риск развития желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста с сопутствующими нарушениями липидного обмена. Гиперлипидемия и нарушение функции гепатоцитов при патологии гепатобилиарной системы взаимосвязаны и ведут к формированию литогенной желчи, в связи с чем, является важным включение в терапию препаратов, обладающих как гепатопротективными, так и гиполипидемическими свойствами. Результаты исследования вносят вклад в углубление представлений о роли нейрогормональных факторов в процессах желчного камнеобразования.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных на ранней стадии желчнокаменной болезни нарушается функциональное состояние желчевыводящих путей. Литогенные свойства желчи существенно возрастают при гипотонических состояниях желчного пузыря.

2. В патогенезе желчнокаменной болезни значительна роль нарушений липидного обмена.

3. Формирование литогенной желчи имеет тесные связи с секрецией корти-зола, гастрина, свободного тироксина и тиреотропного гормона.

4. Включение в комплексную терапию больных пожилого возраста с желчнокаменной болезнью на ранней (докаменной) стадии с сопутствующей дисли-пидемией хофитола и симвастатина оказывает положительный клинический эффект, нормализует функциональное состояние печени и желчевыводящих путей, приводит к улучшению биохимического состава желчи и показателей липидного обмена, что в итоге уменьшает риск желчного камнеобразования.

Внедрения. Метод лечения больных желчнокаменной болезнью в докамен-ную стадию с сопутствующей дис- и гиперлипидемией с помощью хофитола и симвастатина внедрен в практику I терапевтического, II терапевтического и га-

строэнтерологического отделений МУЗ ГКБ № 8 им. Однопозова И.Б. г. Ижевска, терапевтического отделения МСЧ №10 и МСЧ №5 г. Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 8-м и 10-м Славяно - Балтийском научном форуме «Санкт - Петербург - Гастро - 2006 и - 2008» (Санкт - Петербург, 2006, 2008), на выездном пленуме Научного общества гастроэнтерологов России (Ижевск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Н. Новгород, 2006), на Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007), на конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт - Петербург,

2007), на VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,

2008), на Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008).

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 208 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, пяти глав собственных исследований, заключения (резюме с обсуждением результатов), выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами, 10 рисунками, 6 выписками из историй болезни. Список литературы включает 329 источников отечественных и 102 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в клинических условиях проведено углубленное обследование 107 больных желчнокаменной болезнью на ранней (физико-химической) стадии с сопутствующей дис- и гиперлипидемией в возрасте старше 55 лет. Из них 52 больных в возрасте от 58 до 78 лет составили группу сравнения и 55 больных в возрасте от 59 до 77 лет - группу наблюдения. Деление на группы было выполнено согласно проводимой терапии.

Помимо изучения анамнестических и физикальных данных, использовались современные лабораторно-инструментальные, биохимические и электрохеми-люминесцентные методы исследования. Функциональное состояние желчного пузыря и желчевыводящих путей оценивалось при помощи фракционного (5-фазного) дуоденального зандирования, с последующим макро- и микроскопическим, бактериологическим исследованием желчи. В порциях «В» и «С» желчи определялось суммарное содержание желчных кислот и холестерина спектрофо-тометрическим способом (В.П. Мирошниченко и соавт., 1978) с последующим вычислением холато-холестеринового коэффициента (ХХК), а также содержание билирубина модифицированным спектрофотометрическим способом Енд-рассика-Грофа.

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате «SHIMADZU» («SHD-500», Япония). Для эндоскопического исследования желудка и двенадцатиперстной кишки использовался гибкий фиброгастродуоденоскоп японской фирмы «Olympus».

Белковообразовательная функция печени оценивалась по уровню общего количества белка сыворотки крови и альбуминов на анализаторе FP-90I (М) фирмы «Labsystems» (Finland). Белковые фракции сыворотки крови определялись на анализаторе «Cormay DS 2». Липиднын обмен оценивался по содержанию в плазме общего холестерина, ß-липопротеидов, а-холестерина и триглице-ридов, уровень которых определялся на анализаторе FP-901 (М) фирмы «Labsystems» (Finland), с последующим вычислением индекса атерогенности. В крови определялась активность следующих ферментов: аланинаминотрансферазы -AJIT, аспартатаминотрансферазы - ACT, щелочной фосфатазы - ЩФ, у-глутамилтранспептидазы (ГГТП) на анализаторе «Cormay Livia». Пигментный обмен оценивался по содержанию в сыворотке крови общего билирубина, определяемого унифицированным методом Ендрассика-Грофа с помощью наборов «Витал» (Санкт-Петербург). Фибриноген сыворотки крови определялся методом Руберга. Уровень протромбинового индекса (ПТИ) определялся на анализаторе «Cormay KG 4».

Электрохемилюминесцентное определение гормонов проводилось с помощью стандартных наборов зарубежных фирм: инсулина, кортизола, гастрина, свободного тироксина и тиреотропного гормона с помощью анализатора Элек-сис 1010 фирмы «Хоффман Ля Рош». При определении гормонов использовали следующее оборудование: дозиметры «FP-11», «FP-12», «FP-13» (Финляндия), пробирки полистереновые и миксеры «LKB Wallac:» (Швеция), центрифуги «TJ-6» фирмы «Beckman» (Австрия).

Данные лабораторно-инструментапьных исследований сравнивались с данными контрольной группы, которую составили 30 практически здоровых лиц в возрасте 25-35 лет.

После сбора и группировки материала была проведена его статистическая обработка на персональном компьютере IBM PC с использованием комплекса программ по расчету ряда статистических показателей. Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента (t), выявление связи между признаками определяли с помощью критерия согласия (х2) и методом корреляционного анализа с вычислением коэффициента парной корреляции Пирсона (г). При небольшом объеме выборки и несоответствии законам нормального распределения использовались непараметрические методы определения достоверности различий с вычислением критериев Уайта (К) и Вилкоксона (Т). Объем выборки рассчитывался по частоте изучаемого явления и сигмальному отклонению.

Данное исследование проведено в соответствии с действующим в настоящее время руководством ICH по Доброкачественной клинической практике, согласно принципам биоэтики. Лечение проводилось на основе информационного добровольного согласия больного согласно п. 4.6.1. Приказ №163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) МЗ РФ. Проведение настоящего исследования было одобрено комитетом по биоэтике ГОУ ВПО ИГМА, получена одобрительная форма (аппликационный № 115 от 23.1С.2007г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных больных с желчнокаменной болезнью на первой (физико-химической) стадии преобладали женщины - 39 человек (75%) в группе сравнения и 44 человека (80%) - в группе наблюдения. Средний возраст больных составил 66,24±5,27 года в группе сравнения, 66,38±4,89 года в группе наблюдения. Длительность заболевания составила от 3 до 32 лет, в среднем 13,86±0,64 года в группе сравнения и 13,33±0,79 лет в группе наблюдения. Большинство больных во всех группах страдали хроническим бескаменным холециститом с наличием признаков ранней стадии ЖКБ (по УЗИ) в течение 11-20 лет. Среди факторов, способствующих патологии желчевыводящих путей, можно отметить нарушение диеты или режима питания - у 62 больных (57,94%), избыточную массу тела - у 73 больных (68,22%), из них индекс массы тела (ИМТ) от 25 до 29,9 - у 51 (69,86%), ИМТ больше 30 -- у 22 (30,14%). Из сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта преобладали хронический панкреатит - у 44,86% больных, хронический атрофический гастрит - у 34,58% и жировой гепатоз — у 16,82%. 13 большинстве случаев диагностирована сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертония у 87 больных (81,31%), ишемическая болезнь сердца - у 47 (43,93%).

При поступлении в стационар боли в животе различной степени выраженности и локализации беспокоили 95,33% больных, преимущественно боли локализовались в правом подреберье (36,27%) и в собственно эпигастральной области (35.29%). У 79,41% больных - боли появлялись после приема пищи (преимущественно жирной или жареной). Постоянный характер болей, с периодическим усилением его после приема пищи, отметили 20,59% обследованных. Длительность болей у 51,96% больных носила преимущественно кратковременный характер (до 30 минут). Горечь во рту беспокоила 73,83% больных, отрыжка -72,90%, изжога - 70,09%, метеоризм - 71,03% и тяжесть в животе после еды -81,31%, нарушения стула - 53,27%.

При объективном исследовании обложенность языка выявлена у 72,73% пациентов в группе наблюдения и у 80,77% - в группе сравнения. Болезненность

при пальпации живота наблюдалась у 96,36% больных в группе наблюдения и у 86,54% - в группе сравнения, из них болезненность в правом подреберье - у 45,28% и у 17,78% соответственно, в собственно эпигастральной области - у 39,62% и 33,33% соответственно, кишечника - у 15,09% и у 15,56% соответственно. Те или иные положительные желчно-пузырные симптомы были выявлены у 45 больных (81,82%) в группе наблюдения и у 38 (73,08%) - в группе сравнения, причем нередко наблюдалось сочетание двух и более симптомов.

При многофракционном дуоденальном зондировании гипотония желчного пузыря зарегистрирована в 46,67% случаев в группе наблюдения и в 44,12% - в группе сравнения; гипертония сфинктера Одди - в 24,44% и в 23,53% соответственно. Застой желчи в пузырном протоке отмечен у 80% больных группы наблюдения и у 76,47% - группы сравнения, застой желчи во внутрипеченочных желчных протоках - у 40% и у 47,06% соответственно, гипотония холедоха - у 6,67% и у 8,82% соответственно.

Результаты биохимического исследования желчи приведены в табл. 1. При этом выявлено снижение уровня билирубина в порциях «В» и «С», достоверное повышение уровня холестерина, снижение уровня желчных кислот и, как следствие этого, достоверное снижение холато-холестеринового коэффициента в обеих порциях желчи.

При изучении липидов в крови гиперхолестеринемия выявлена у 100 % больных группы наблюдения и у 90,38% - группы сравнения, повышение уровня ЛПНП - у 100% и у 96,15% соответственно и повышение содержания триглице-ридов - у 80% и у 30,77% соответственно. Гипо - а-холестеринемия констатирована у 94,23% больных группы сравнения и у 83,64% больных группы наблюдения. В обеих группах у больных преобладали сочетанные нарушения липидного обмена. При этом согласно классификации гиперлипидемий ВОЗ, в группе наблюдения преобладали нарушения, соответствующие IIb фенотипу гиперлипидемий (повышение уровня Хс, повышение ЛПНП и ТГ) - в 80% случаев. В группе сравнения чаще встречались изменения, соответствующие На фенотипу (повышение уровня Хс и ЛПНП при нормальном содержании ТГ) - в 57,69%

случаев. Перечисленные фенотипы IIa и IIb являются атерогенными и требуют начала медикаментозной коррекции (Всероссийское научное общество кардиологов, рекомендации 2005 г.). В целом, уровень холестерина был повышен на 23,28% в группе наблюдения и на 16,03% в группе сравнения, уровень ЛПНП -на 45,95% и 27,38% соответственно, триглицервдов - на 104,2% и 31,93% соответственно и снижен уровень а - Хс в крови на 9,18% и 17,35% соответственно. Уровень индекса атерогенности был достоверно повышен в сравнении с контролем (4,63±1,54) как в группе наблюдения (6,57±0,26), так и в группе сравнения (6,82±1,74), без существенных различий между группами больных.

Таблица 1

Показатели биохимического исследования желчи

Группа Группа Контрольная

Показатели наблюдения сравнения группа

(п=45) (п=34) (п=20)

Билирубин(мкмоль/л):

порция «В» 530,87±23,29* 514,19±27,20* 1003,00±36,40

порция «С» 107,08±7,07* 114,99±5,06* 189,00±6,50

Холестерин(ммоль/л):

порция «В» 27,09±1,21* ** 22,82±0,92* 7,50±1,60

порция «С» 15,03±1,13* 14,92±0,71* 3,50±0,40

ЖК (ммоль/л):

порция «В» 21,85±0,48* 21,61±1,04* 53,50±5,30

порция «С» 11,96±0,40* ** 14,54±0,88* 19,10±0,10

ХХК (ед):

порция «В» 0,88±0,05* 0,97±0,04* 8,50±0,30

порция «С» 0,90±0,04* 0,98±0,03* 6,40±0,80

Примечание: п- число наблюдений; * - достоверные изменения по отношению к контролю; ** - достоверные различия между группами наблюдения и сравнения.

Методом корреляционного анализа установлено, что при повышении содержания в крови общего холестерина возрастают литогенные свойства порций «В» и «С» желчи (рис. 1). Уровень а-Хс крови находится в слабой отрицатель-

11

ной взаимосвязи с содержанием холестерина в порциях «В» и «С» желчи (для группы наблюдения п=-0,19 и г=-0,17 для Хс порций «В» и «С» желчи, для группы сравнения г=-0,14 и г=-0,22 соответственно).

0,60,40,20 -0,2-0,4 -0,6-

Рис. 1. Данные корреляционного анализа между уровнем холестерина крови , и показателями компонентов желчи порций «В» и «С»:* - р<0,05; ** -р<0,01.

При УЗИ желчного пузыря у всех больных было отмечено уплотнение стенки желчного пузыря при сохранении ровности ее контура, что, по данным ряда авторов, свидетельствует об увеличении содержания в ней холестерина (Ю.П. Потехина, 2003; Я.М. Вахрушев, 2004; A.A. Ильченко, 2004; Вашей Е. et al., 1974) и может рассматриваться как один из начал ьных этапов развития желчнокаменной болезни. Билиарный сладж (БС) был выявлен у 42 больных (39,25%), что согласуется с литературными данными, указывающими на то, что частота выявления БС у пациентов с жалобами, характерными для билиарной диспепсии, достигает 24,4 - 55% (Т.В. Вихрова, 2002, 2003; A.A. Ильченко, 2006). У 25 обследованных (59,52%) было выявлено наличие неоднородной эховзвеси в просвете желчного пузыря, у 17 (40,48%) - БС с формированием замазкообразной 12

желчи. Среди лиц с билиарным сладжем преобладали женщины (97,62%). У 1 больного (0,93%) были отмечены признаки холестероза желчного пузыря. Деформация желчного пузыря была выявлена в 20,56% случаев, с преобладанием изгибов в области тела и шейки желчного пузыря. Согласно литературным данным, деформации желчного пузыря являются безусловным фактором риска развития хронического холецистита и желчнокаменной болезни (Галеев М.А. и со-авт., 2001; Я.М. Вахрушев и соавт., 2002, 2003, 2004).

При ультразвуковом исследовании печени увеличение ее размеров было выявлено у 7 пациентов (6,54%), изменение плотности паренхимы у 37 (34,58%), снижение звукопроводимости у 10 (9,35%), обеднение сосудистого рисунка у 36 (33,64%). Отмеченные изменения при сохранении однородной структуры ткани печени соответствуют сонографической характеристике жирового гепатоза (В.В. Митьков, 1996).

У больных в сравнении с контролем было выявлено повышение показателей холестаза (ЩФ - на 39,54% в группе наблюдения и на 26,71% в группе сравнения, ГГТП - на 115,53% и 66,41% соответственно) при нормальных уровнях AJ1T и ACT.

Таблица 2

Данные исследования базального уровня гормонов

Группы больных Кортизол (нмоль/л) Инсулин (мкед/мл) т4 (нмоль/л) ттг (мкед/мл) Гастрин (пг/мл)

Группа наблюдения 670,19±38,72 п=15 р<0,001 9,98±0,42 п=16 р<0,05 120,96±7,32 п=16 р>0,05 2,32±0,26 п=13 р>0,05 84,88±9,04 п=10 р<0,05

Группа сравнения 671,17±32,38 п=10 р<0,001 9,93±0,39 п=14 р<0,05 124,10±2,99 п=10 р>0,05 2,29±0,14 п=8 р>0,05 77,95±5,55 п=10 р >0,05

Контрольная группа 363,68±7,60 п=10 8,83±0,35 п=10 124,84±8,43 п=10 2,18±0,14 п=10 66,14±2,44 п=10

Примечание: п - число наблюдений; р - достоверность по отношению к контрольной группе.

Как показывают данные табл. 2, базальные уровни кортизола, инсулина и гастрина в крови больных были достоверно повышены. Уровни свободного Т4 и ТТГ практически не отличались от контрольной группы. Путем корреляционного анализа (табл. 3) установлена положительная связь между уровнями кортизола, гастрина, свободного Т4 и концентрацией холестерина в желчи, отрицательная - с уровнем желчных кислот и ХХК. Выявлена отрицательная связь между уровнем ТТГ и содержанием холестерина в желчи, положительная - между уровнем этого гормона и содержанием желчных кислот и уровнем ХХК. Таким образом, чем выше концентрация кортизола, гастрина, свободного Т4 и ниже уровень ТТГ в крови, тем более литогенна желчь.

Для более углубленного изучения факторов, влияющих на метаболизм ли-пидов, нами также проведен корреляционный анализ между уровнями исследованных гормонов и показателями липидного спектра крови. Отмечено, что при повышении в крови концентрации кортизола, инсулина и при снижении уровня свободного Т4, наблюдается повышение содержания в крови атерогенных фракций липидов (рис. 2).

кортизол и инсулин и инсулин и инсулин и тироксин и тироксин и Хс Хс ТГ ЛПНП ТГ ЛПНП

[н группа наблюдения Ш группа сравнения]

Рнс. 2. Данные корреляционного анализа между уровнями гормонов и липидов в сыворотке: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Таблица 3

Данные корреляционного анализа между уровнями гормонов крови и показателями биохимического состава __желчи у больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии____

11оказатели Группа наблюдения Группа сравнения

кортизол инсулин гастрин т4 ТТГ кортизол инсулин гастрин т4 таг

Билирубин порция "В" -0,33 0,02 -0,29 -0,19 0,31 -0,26 0,07 -0,18 -0,25 0,48

порция "С" -0,38 0,16 -0,13 -0,10 0,51* -0,27 0,17 -0,11 -0,11 0,34

Холестерин порция "В" 0,53* -0,18 0,54 0,46* -0,58* 0,62* -0,21 0,21 0,40 -0,50

порция "С" 0,51* -0,23 0,33 0,54* -0,59* 0,55 -0,11 0,35 0,36 -0,56

Желчные кислоты порция"В" -0,36 0,22 -0,10 -0,33 0,64* -0,68* Л Л1 А 1 Л -и,и Л по Л лп /

порция"С" -0,30 0,15 -0,65* -0,37 0,48 -0,50 0,18 -0,37 -0,25 0,18

ХХК порция"В" -0,74** 0,23 -0,50 -0,53* 0,64* -0,63* 0,26 -0,13 -0,39 0,55

порция"С" -0,68** 0,14 -0,47 -0,54* 0,61* -0,50 0,18 -0,63* -0,26 0,36

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Важным условием в процессе лечения больных на ранней (докаменной) стадии ЖКБ и профилактики желчного камнеобразования является нормализация биохимической структуры желчи и уменьшение ее литогенных свойств. Немаловажным также является и коррекция липидного состава крови, учитывая значимую роль липидов в развитии желчнокаменной болезни. Пациенты группы сравнения получали традиционную схему лечения (диета, анальгезирующие, спазмолитические препараты, антибактериальные препараты (по показаниям), пищеварительные ферменты). Пациенты группы наблюдения в составе комплексной терапии получали препараты хофитол по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней и симвастатин в суточной дозе 10 мг продолжительностью курса 4 недели. Хофитол оказывает холеретическое и гепатопротекторное действие, нормализует жировой обмен (В.Г. Плешков и соавт., 1997; О.Н. Минушкин и соавт., 1999). Статины являются основными препаратами в лечении гиперли-пидемий IIa, IIb фенотипов. В рандомизированных, клинических исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению общего Хс и Хс-ЛПНП (Wood D. et al., 1998; Schuster H. et al., 2004; Alsheikh-Ali A.A. et al., 2005; Berne C. et al., 2005). Симвастатин ингибирует ключевой фермент синтеза Хс. Группы формировались в зависимости от согласия пациентов на новый метод лечения.

Результаты наших клинических наблюдений показали, что применение комплекса «хофитол + симвастатин» по терапевтической эффективности превосходит традиционный метод лечения. В группе наблюдения произошло исчезновение или уменьшение болевого синдрома в 100% случаев, тогда как в группе сравнения - в 93,87%. При сочетанном применении хофитола и симвастатина большую положительную динамику претерпевали диспепсические симптомы. Так, отрыжка, тошнота и рвота в группе наблюдения исчезли у 100% больных, в группе сравнения - у 61,11%, у 91,30% и у 85,71% больных соответственно, изжога - у 92,31% больных в группе наблюдения и у 58,33% больных в группе сравнения, метеоризм - у 89,74% и 61,22% соответственно, горечь во рту -83,33% и 67,57% соответственно, запоры - у 75% и 24% соответственно.

В группе наблюдения пальпаторная болезненность в правом подреберье исчезла или уменьшилась в 95,83% случаев, в группе сравнения - в 37,50% случаев, болезненность в собственно-эпигастральной области - в 85,71% и 40% случаев соответственно. В группе наблюдения симптом Мерфи исчез у 100% больных, в группе сравнения - у 82,35% больных, симптом Ортнера - у 56,41% и 37,14% соответственно, симптом Лепене - у 93,75% и 71,43% соответственно.

В целом, сочетанное применение хофитола и симвастатина больные переносили хорошо, побочных реакций не наблюдалось.

В процессе лечения при гипотонии желчного пузыря уменьшение объема порции «В» наступило на 20,38% в группе наблюдения, и на 14,07% - в группе сравнения; напротив, при гипертонии желчного пузыря отмечено увеличение объема желчи в порции «В» соответственно на 66,67% и на 44,12%. При гипертонии сфинктера Одди время закрытого сфинктера уменьшилось на 33,68% и на 16,38% соответственно. При застое желчи во внутрипеченочных желчных протоках объем порции «С» уменьшился на 31,79% и на 14,96% в группах соответственно. Следовательно, медикаментозная комбинация «хофитол + симваста-тин» превосходила по эффективности традиционную терапию в коррекции гипотонии и гипертонии желчного пузыря, гипертонуса сфинктера Одди и застоя желчи во внутрипеченочных желчных протоках. Благоприятные сдвиги отмечены при сочетанном применении хофитола и симвастатина и со стороны биохимических показателей желчи (табл. 4), проявляющиеся уменьшением ее лито-генных свойств.

Применение хофитола и симвастатина приводит к нормализации липидного обмена. Так, в группе наблюдения к окончанию курса терапии наблюдается достоверное уменьшение уровня всех атерогенных показателей липидного спектра крови (Хс - на 20,28%, ЛПНП - на 18,92%, ТГ - на 29,22% от исходного уровня) и достоверное повышение содержания а-Хс на 26,97%, что в свою очередь привело к достоверному снижению индекса атерогенности на 44,14%.

Таблица 4

Показатели биохимического исследования желчи в динамике лечения больных

Показатели Контрольная группа (п=20) Группа наблюдения Группа сравнения

до лечения (п=45) после лечения (п=45) Р1 Р2 ДО лечения (п=34) после лечения (п=34) Р: Р2

Билирубин (мкмоль/л): порция "В" порция "С" 1003,00±36,40 189,004=6,50 530,87±23,29 107,08±7,07 601,07±24,31 199,44±10,14 <0,05 <0,001 <0,001 >0,05 514,19±27,20 114,9915,06 487,47±21,92 104,28±4,71 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001

Холестерин (ммоль/л): порция "В" порция "С" 7,50±1,60 3,50±0,40 27,09±1,21 15,03±1,13 16,09±0,57 13,17±0,72 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 22,82±0,92 14,92±0,71 20,37±0,83 16,28±0,58 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001

Желчные кислоты (ммоль/л): порция "В" порция "С" 53,50±5,30 19,10±0,10 21,85±0,48 11,96±0,40 20,98±0,39 12,29±0,30 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 21,61±1,04 14,54±0,88 21,13±0,82 12,8 0±0,69 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001

ХХК (ед): порция "В" порция "С" 8,50±0,30 6,40±0,80 0,88±0,05 0,90±0,04 1,37±0,06 1,00±0,03 <0,001 <0,05 <0,001 <0,001 0,97±0,04 0,98±0,03 1,06±0,04 0,79±0,03 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

Примечание: п - число наблюдений; р] - достоверность по отношению к исходному уровню; р2 - достоверность изменений после лечения по отношению к контролю.

В процессе терапии отмечено достоверное снижение уровня кортизола в обеих группах больных (на 30,01% и на 36,09% соответственно). У больных группы наблюдения выявлена тенденция к повышению содержания в крови свободного Т4 (на 8,71%). Возможно, происходит высвобождение тироксина при снижении уровня липопротевдов сыворотки, являющихся транспортной формой этого гормона (Т.И. Полякова, 1984). Достоверное снижение уровня ТТГ на фоне лечения зафиксировано как в группе наблюдения (на 25,86%), так и в группе сравнения (на 11,35%). Уровень гастрина имел тенденцию к снижению в процессе лечения (на 20,15% и на 11,42% в наблюдаемых группах больных соответственно). После курса терапии уровень инсулина сыворотки у больных в обеих группах значительно не менялся.

Подтверждением эффективности нового метода лечения являются не только ближайшие данные, но и результаты отдаленных наблюдений. Нами проводилось наблюдение в течение одного года за 15 больными, получавшими со-четанную терапию хофитолом и симвастатином. В течение года после курса проведенной терапии у 80% больных не было рецидива заболевания.

При проведении биохимического исследования крови нас особо интересовали показатели пигментного (билирубин) и липидного (общий Хс, ТГ, ЛПНП, а-Хс, индекс атерогенности) обмена. Оказалось, что достигнутое при лечении улучшение показателей липидного обмена было нестойким: в отдаленные сроки наблюдалось достоверное увеличение содержания холестерина (р<0,01) и снижение уровня а-Хс (р<0,05), с последующим повышением индекса атерогенности (р<0,01), а также, тенденция к увеличению уровней ЛПНП и триглицеридов крови. Пигментная функция печени существенных изменений не претерпевала. Положительная динамика со стороны биохимического состава желчи, отмеченная в ближайшие сроки после лечения, сохраняется в течение года.

При проведении УЗИ гепатобилиарной системы отмечена положительная динамика в виде уменьшения проявлений билиарного сладжа. Так, до лечения из 15 больных у 2 (13,33%) был выявлен БС в виде замазкоообразной желчи и у 6 (40,00%) - в виде эховзвеси в полости желчного пузыря. В отдаленные сроки по-

еле лечения, БС в виде эховзвеси был выявлен у 4 больных (26,67%), БС в виде замазкообразной желчи - сохранился в той же степени. Следует отметить, что на фоне соблюдения всех рекомендаций по поводу диеты, проведения зондирований, адекватных двигательных нагрузок, у этих пациентов снизилась масса тела на 8,21% от исходного уровня.

Таким образом, применение хофитола в сочетании с симвастатином в составе комплексной терапии у больных в начальную (физико-химическую) стадию желчнокаменной болезни превосходит по эффективности традиционную терапию. При этом наряду с положительной динамикой клинических симптомов, отмечено улучшение липидного обмена и биохимического состава желчи, что в итоге уменьшает риск развития желчного камнеобразования.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими клиническими симптомами желчнокаменной болезни в дока-менную стадию у больных пожилого возраста являются болевой синдром (в 95,33% случаев), диспепсические явления (горечь во рту у 73,83% больных, отрыжка - у 72,90%, изжога - у 70,09%, метеоризм - у 71,03%, тяжесть после приема пищи - у 81,31%, нарушения стула - у 53,27%) и положительные желчно-пузырные симптомы (симптом Ортнера - у 69,16% больных, Мерфи - у 34,58%, Лепене - у 28,97%). При УЗИ желчного пузыря у 100% больных отмечены уплотнение стенки желчного пузыря при сохранении ровности ее контура и у 39,25% - билиарный сладж.

2. Установлены функциональные нарушения билиарного тракта, характеризующиеся гипотонией и гипертонией желчного пузыря у 45,57% и 8,86% больных соответственно, гипертонусом сфинктера Одди - у 24,05%, застоем желчи в пузырном протоке - у 78,48%, застоем во внутрипеченочных желчных протоках - у 43,04%, гипотонией холедоха - у 7,59% больных. В желчи отмечено повышение холестерина (в порции «В» на 337,6%, в порции «С» на 428%), снижение уровня желчных кислот (на 59,35% и на 31,78% соответственно), холато-холестеринового коэффициента (на 89,18% и на 85,47%) и билирубина (на 47,46% и на 41,6%).

3. Изменения липидного спектра были представлены исходно повышенным содержанием в крови холестерина (на 19,66%), ЛПНП (на 36,9%), тригли-церидов (68,91%) и снижением уровня а - Хс (на 13,27%), в итоге повышающие индекс атерогенности (на 44,49%). При этом в пожилом возрасте преобладают нарушения липидного обмена, соответствующие IIa фенотипу (57,7% в группе сравнения) и IIb фенотипу (80% в группе наблюдения) гиперлипидемий, отгосящихся к атерогенным. Выявлена сопряженность изменений индекса атерогенности липидов крови и холато-холестеринового индекса желчи.

4. Изучение биохимического состава желчи с одной стороны, и базальных уровней гормонов, с другой, позволило выявить новые патогенетические закономерности, касающиеся роли последних в литогенезе. В частности, установлено, что при повышении в крови концентрации кортизола, гастрина и свободного тироксина, при снижении уровня тиреотропина, наблюдается увеличение лито-генных свойств порций «В» и «С» желчи за счет повышения содержания в них холестерина и снижения уровня желчных кислот.

5. При корреляционном анализе показано параллельное повышение содержания в крови кортизола и холестерина (г=0,49), инсулина и холестерина (г=0,71), инсулина и триглицеридов (г=0,52), инсулина и ЛПНП (г=0,4). При понижении уровня свободного тироксина отмечено увеличение содержания триглицеридов (г=-0,42) и ЛПНП (г=-0,43). Эти сведения имеют значение в понимании роли гормональных факторов в нарушении липидного обмена в пожилом возрасте.

6. Курсовое применение хофитола и симвастатина в докаменную стадию ЖКБ у лиц пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией оказывает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в устранении и уменьшении болевого синдрома у 100% больных и ликвидации диспепсических симптомов: отрыжки, тошноты и рвоты - у 100% больных, изжоги - у 92,31%, метеоризма - у 89,74%, горечи во рту и запоров - у 83,33% и 75% больных соответственно.

7. При использовании хофитола и симвастатина наблюдается улучшение липидного обмена: снижение уровня холестерина на 20,28%, ЛПНП - на 18,92%, ТГ - на 29,22%, повышение уровня ЛПВП на 26,97%, что ведет к снижению индекса атерогенности на 44,14%. В ходе лечения показано улучшение функционального состояния желчевыводящих путей. Важным следствием терапии является существенное уменьшение литогенности желчи (снижение уровня холестерина в порции «В» желчи на 40,61%, повышение холато-холестеринового коэффициента в желчи порции «В» на 55,68% и порции «С» на 11,11%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным пожилого возраста при наличии жалоб со стороны гепагоби-лиарной системы и отсутствии конкрементов в желчном пузыре, показано проведение многофракционного дуоденального зондирования с последующим исследованием биохимического состава желчи в порциях «В» и «С» и определением индекса ее литогенности, для ранней диагностики начальной (докаменной) стадии желчнокаменной болезни.

2. В комплексное обследование пациентов пожилого возраста с желчнокаменной болезнью на ранней (физико-химической) стадии целесообразно включать исследование липидного спектра крови, как фактора, отягощающего течение заболевания.

3. Использование в составе комплексной терапии больным желчнокаменной болезнью на начальной стадии с сопутствующей дислипидемией хофитола (по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с симвастатииом (в суточной дозе 10 мг продолжительностью курса 4 недели) оказывает положительный клинический эффект, улучшает липидный обмен и способствует профилактике желчного камнеобразования.

4. Наблюдения в отдаленном периоде показгши, что курсы лечения хофи-толом в сочетании с симвастатииом целесообразно проводить не реже двух раз в год.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Вахрушев Я.М. Оценка липидного обмена и функционального состояния гепатобилиарной системы при холелитиазе / Я.М. Вахрушев, Е.В. Сучкова, H.A. Хохлачева, Е.Ю. Кобылина, Л.И. Петрова, И.А. Пенкина // Материалы 8-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2006», Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2.- М183.

2. Кобылина Е.Ю. Сравнительная характеристика течения хронического бескаменного холецистита и желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста ! Е.Ю. Кобылина, Я.М. Вахрушев // Материалы Всероссийской Научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» 25-26 апреля 2006г., Нижний Новгород. Ремедиум Приволжье. Гастроэнтерология. - Апрель 2006. - С. 1.

3. Вахрушев Я.М. Клинико-функциональная характеристика гепатобилиарной системы при желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Кобылина, Е.В. Сучкова, Г.П. Стеклова // Материалы Выездного пленума Научного Общества Гастроэнтерологов России в г. Ижевске «Актуальные вопросы билиарной патологии» 12-13 октября 2006 г., Ижевск, - 2006.-С. 10-11.

4. Вахрушев Я.М. Физико-химические свойства желчи при хроническом холецистите у лиц пожилого возраста / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Кобылина, Г.П. Сте клова // Материалы Юбилейной Российской Научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина 29-31 мая 2007г., Санкт-Петербург. - 2007. - С. 26.

5. Вахрушев Я.М. Оценка влияния сочетанного применения хофитола и вази-липа на липидный состав крови и желчи при первой (физико-химической) стации желчнокаменной болезни / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Кобылина, Г.П. Стеклова, С.В. Кудрина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии: Приложение № 30 (Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 22-2.4 октября 2007г., Москва). -

2007. - Т. XVII, №5. - С. 102.

6. Вахрушев Я.М. Комплексная оценка функционального состояния гепатобилиарной системы при различных стадиях желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста / Я.М. Вахрушев, Е. Ю. Кобылина // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Сборник научных статей. -Ижевск. - 2007. - Том 45. - 76-78.

7. Кобылина Е.Ю. Оценка влияния хофитола в сочетании с вазилипом на липидный состав крови и желчи у пациентов пожилого возраста / Е.Ю. Кобылина, Я.М. Вахрушев, Г.П. Стеклова // Материалы VIII Съезда Научного Общества Гастроэнтерологов России, 4-7 марта, 2008г., Москва. Москва. -

2008.-С. 152-154.

8. Кобылина Е.Ю. Основные проявления метаболического синдрома при желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста / Е.Ю. Кобылина // Материалы VIII Съезда Научного Общества Гастроэнтерологов России, 4-7 марта, 2008г., Москва. Москва. -2008. - С. 240 - 241.

9. Вахрушев Я.М. Клинико-функциональное состояние гепатобилиарной системы у лиц пожилого возраста с сопутствующей дислипидемией / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Кобылина, Г.П. Стеклова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Приложение № 31 (Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», 17-19 марта 2008г., Москва). - 2008. - Т. XVIII, №1. - С. 53.

10. Вахрушев Я.М. Состояние липидного обмена в пожилом возрасте в зависимости от стадии желчнокаменной болезни / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Кобылина, Г.П. Стеклова, Й.Т. Каримова, Г.Л. Салтыкова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Приложение № 31 (Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», 17-19 марта 2008г., Москва). - 2008. - Т. XVIII, №1. - С. 53.

11. Кобылина Е.Ю. Применения хофитола в сочетании с вазилипом в лечении желчнокаменной болезни на ранней стадии у пациентов пожилого возраста / Е.Ю. Кобылина, Я.М. Вахрушев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2008. - №5. - С. 11-15.

12. Вахрушев Я.М. Болезни органов пищеварения и метаболический синдром / Я.М. Вахрушев, О.В. Муравцева, Н.В. Абушек, H.A. Токарева, Е.Ю. Кобылина // Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2008», Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2008. - № 2-3.- М20.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БС - билиарный сладж

ГГТП - у-глутамилтранспептидаза

ЖК - желчные кислоты

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности (а-Хс)

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности (ß-ЛП)

ПТИ - протромбиновый индекс

Т4 - свободный тироксин

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

Хс - холестерин

ХХК - холато-холестериновый коэффициент ЩФ - щелочная фосфатаза

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 02.02.2009. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 175.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность проблемы

В последние годы во многих странах наблюдается рост заболеваемости желчнокаменной болезнью [8; 253; 297; 298; 157; 167; 112; 114; 85; 335; 385; 365; 382]. Причем, с возрастом частота развития ЖКБ увеличивается [91; 103]. Между тем вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза, лечения и профилактики желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста, остаются недостаточно изученными.

Возникновение и развитие многих болезней у лиц пожилого возраста, в том числе и желчнокаменной болезни, происходит на фоне атеросклеротиче-ского процесса [219; 220; 221; 79; 84; 424; 425; 431]. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, являющиеся факторами риска возникновения атеросклероза [290; 84; 153], усугубляют течение хронической патологии гепато-билиарной системы. Нарушение функции гепатоцитов, сопровождающееся снижением образования желчных кислот, ведет к формированию неполноценных желчных мицелл, в которых отмечается избыток холестерина и уменьшение содержания фосфолипидов и желчных кислот [26; 281; 118; 119]. В желчи с нарушенным коллоидным составом холестерин и билирубин выпадают в осадок в виде кристаллов — первородных частиц будущего камня [51; 52; 53].

Важное значение в развитии холелитиаза придают нарушению дренажной функции желчевыводящих путей и застою желчи [279; 102; 383].

В последнее время подчеркивается возможная роль нейрогормональ-ных механизмов в регуляции желчеобразования [28; 34; 226; 227; 179; 283; 306]. Вместе с тем, имеется мало сведений о значении гастроинтестинальных гормонов в развитии литогенеза, разноречивы данные, освещающие участие периферических желез внутренней секреции в патогенезе нарушений желчеобразования.

В этой связи, имеет важное значение выявление больных с повышенным риском желчного камнеобразования и- поиск путей терапии с позиции уменьшения литогенных свойств желчи и улучшения липидного обмена.

Цель исследования

Совершенствование лечения и профилактики холелитиаза- у больных пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией.

Задачи исследования

1. Изучение особенностей клинического течения желчнокаменной болезни у лиц, пожилого возраста.

2. Комплексное исследование'функционального состояния гепатобилиарной системы при холелитиазе.

3. Комплексное изучение показателей липидного обмена в крови и желчи, а также сопряженность их изменений.

4. Изучение роли нейрогормональных показателей в развитии гиперлипиде-мии и нарушении биохимических свойств желчи:

5. Клинико-функциональная оценка терапевтической эффективности соче-танного применения хофитола и симвастатина при первой (физико-химической) стадии желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста.

Научная новизна

В результате комплексных исследований впервые установлены особенности клинической картины и нарушений функционального состояния печени, желчного пузыря, желчных протоков и сфинктера Одди на ранней (дока-менной) стадии желчнокаменной болезни у больных пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией. Выявлена зависимость литогенных свойств желчи от состояния липидного обмена. Выявлены закономерности, касающиеся роли отдельных гормонов в патогенезе нарушения функционального состояния гепатобилиарной системы и формировании литогенной* желчи. Дано клинико-патогенетическое обоснование применения хофитола и симвастатина в лечении желчнокаменной болезни на начальной ее стадии у лиц пожилого возраста.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования состояния гепатобилиарной системы и биохимического состава желчи позволили выявить высокий риск развития желчнокаменной болезни у лиц пожилого возраста с сопутствующими нарушениями липидного обмена. Гиперлипидемия и нарушение функции гепатоци-тов при патологии гепатобилиарной системы взаимосвязаны и ведут к формированию литогенной желчи, в связи с чем, является важным включение в терапию препаратов, обладающих как гепатопротективными, так и гиполи-пидемическими свойствами. Результаты исследования вносят вклад в углубление представлений о роли нейрогормональных факторов в процессах желчного камнеобразования.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных на ранней стадии желчнокаменной болезни нарушается функциональное состояние желчевыводящих путей. Литогенные свойства желчи существенно возрастают при гипотонических состояниях желчного пузыря.

2. В патогенезе желчнокаменной болезни значительна роль нарушений липидного обмена.

3. Формирование литогенной желчи имеет тесные связи с секрецией кор-тизола, гастрина, тироксина и тиреотропного гормона.

4. Включение в комплексную терапию больных пожилого возраста с желчнокаменной болезнью на ранней (докаменной) стадии с сопутствующей дислипидемией хофитола и симвастатина оказывает положительный клинический эффект, нормализует функциональное состояние печени и желчевыводящих путей, приводит к улучшению биохимического состава желчи и показателей липидного обмена, что в итоге уменьшает риск желчного камнеобразования.

Внедрения

Метод лечения больных желчнокаменной болезнью в докаменную стадию с сопутствующей дис- и гиперлипидемией с помощью хофитола и сим-вастатина внедрен в практику I терапевтического, II терапевтического и гастроэнтерологического отделений МУЗ ГКБ № 8 им. Однопозова И.Б. г. Ижевска, терапевтического отделения МСЧ №10 и МСЧ №5 г. Ижевска.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 8-м и 10-м Славяно - Балтийском научном форуме «Санкт — Петербург - Гастро - 2006 и -2008» (Санкт - Петербург, 2006, 2008), на выездном пленуме Научного общества гастроэнтерологов России (Ижевск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Н. Новгород, 2006), на Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007), на конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт - Петербург,

2007), на VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,

2008), на Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 208 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, пяти глав собственных исследований, заключения (резюме с обсуждением результатов), выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами, 10 рисунками, 6 выписками из историй болезни. Список литературы включает 329 источников отечественных и 102 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими клиническими симптомами желчнокаменной болезни в до-каменную стадию у больных пожилого возраста являются болевой синдром (в 95,33% случаев), диспепсические явления (горечь во рту у 73,83% больных, отрыжка - у 72,90%, изжога — у 70,09%, метеоризм - у 71,03%, тяжесть после приема пищи - у 81,31%, нарушения стула - у 53,27%) и положительные желчно-пузырные симптомы (симптом Ортнера - у 69,16% больных, Мерфи - у 34,58%, Лепене - у 28,97%). При УЗИ желчного пузыря у 100% больных отмечены уплотнение стенки желчного пузыря при сохранении ровности ее контура и у 39,25% - билиарный сладж.

2. Установлены функциональные нарушения билиарного тракта, характеризующиеся гипотонией и гипертонией желчного пузыря у 45,57% и 8,86% больных соответственно, гипертонусом сфинктера Одди - у 24,05%), застоем желчи в пузырном протоке - у 78,48%), застоем во внутрипеченочных желчных протоках - у 43,04%), гипотонией холедоха - у 7,59% больных. В желчи отмечено повышение холестерина (в порции «В» на 337,6%), в порции «С» на 428%), снижение уровня желчных кислот (на 59,35% и на 31,78% соответственно), холато-холестеринового коэффициента (на 89,18%) и на 85,47%) и билирубина (на 47,46% и на 41,6%).

3. Изменения липидного спектра были представлены исходно повышенным содержанием в крови холестерина (на 19,66%), ЛПНП (на 36,9%), триглицеридов (68,91%)) и снижением уровня а - Хс (на 13,27%)), в итоге повышающие индекс атерогенности (на 44,49%). При этом в пожилом возрасте преобладают нарушения липидного обмена, соответствующие На фенотипу (57,7% в группе сравнения) и ИЬ фенотипу (80% в группе наблюдения) гиперлипидемий, отгосящихся к атерогенным. Выявлена сопряженность изменений индекса атерогенности липидов крови и холато-холестеринового индекса желчи.

4. Изучение биохимического состава желчи с одной стороны, и базаль-ных уровней гормонов, с другой, позволило выявить новые патогенетические закономерности, касающиеся роли последних в литогенезе. В частности, установлено, что при повышении в крови концентрации кортизола, гастрина и тироксина, при снижении уровня тиреотропина, наблюдается увеличение литогенных свойств порций «В» и «С» желчи за счет повышения содержания в них холестерина и снижения уровня желчных кислот.

5. При корреляционном анализе показано параллельное повышение содержания в крови кортизола и холестерина (г=0,49), инсулина и холестерина (г=0,71), инсулина и триглицеридов (г=0,52), инсулина и ЛПНП (г=0,4). При понижении уровня тироксина отмечено увеличение содержания триглицеридов (г=-0,42) и ЛПНП (г=-0,43). Эти сведения имеют значение в понимании роли гормональных факторов в нарушении липидного обмена в пожилом возрасте.

6. Курсовое применение хофитола и симвастатина в докаменную стадию ЖКБ у лиц пожилого возраста с сопутствующей дис- и гиперлипидемией оказывает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в устранении и уменьшении болевого синдрома у 100% больных и ликвидации диспепсических симптомов: отрыжки, тошноты и рвоты - у 100% больных, изжоги - у 92,31%, метеоризма - у 89,74%, горечи во рту и запоров - у 83,33% и 75% больных соответственно.

7. При использовании хофитола и симвастатина наблюдается улучшение липидного обмена: снижение уровня холестерина на 20,28%, ЛПНП - на 18,92%, ТГ - на 29,22%, повышение уровня ЛПВП на 26,97%, что ведет к снижению индекса атерогенности на 44,14%. В ходе лечения показано улучшение функционального состояния желчевыводящих путей. Важным следствием терапии является существенное уменьшение литогенности желчи (снижение уровня холестерина в порции «В» желчи на 40,61%, повышение хола-то-холестеринового коэффициента в желчи порции «В» на 55,68% и порции «С» на 11,11%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным пожилого возраста при наличии жалоб со стороны гепато-билиарной системы и отсутствии конкрементов в желчном пузыре, показано проведение многофракционного дуоденального зондирования с последующим исследованием биохимического состава желчи в порциях «В» и «С» и определением индекса ее литогенности, для ранней диагностики начальной (докаменной) стадии желчнокаменной болезни.

2. В комплексное обследование пациентов пожилого возраста с желчнокаменной болезнью на ранней (физико-химической) стадии целесообразно включать исследование липидного спектра крови, как фактора, отягощающего течение заболевания.

3. Использование в составе комплексной терапии больным желчнокаменной болезнью на начальной стадии с сопутствующей дислипидемией хофитола (по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с симва-статином (в суточной дозе 10 мг продолжительностью курса 4 недели) оказывает положительный клинический эффект, улучшает липидный обмен и способствует профилактике желчного камнеобразования.

4. Наблюдения в отдаленном периоде показали, что курсы лечения хо-фитолом в сочетании с симвастатином целесообразно проводить не реже двух раз в год.