Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Оценка результатов интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга в лечении больных с неоперабельными формами ишемической болезни сердца

НЕСТЕРУК ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИНТРАКОРОНАРНОГО ВВЕДЕНИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ МОНОНУКЛЕАРОВ КОСТНОГО МОЗГА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

2 9 АПР 2015

005567879

005567879

НЕСТЕРУК ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИНТРАКОРОНАРНОГО ВВЕДЕНИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ МОНОНУКЛЕАРОВ КОСТНОГО МОЗГА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Немков Александр Сергеевич

профессор кафедры факультетской хирургии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СЗМУ им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук,

профессор кафедры госпитальной хирургии

ГБОУ ВПО СПб ГПМУ

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО BMA им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Сокуренко Герман Юрьевич

Лазарев Сергей Михайлович

Защита состоится «18» мая 2015 года в_часов на заседании Диссертационного

совета Д.208.090.05 при ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

(197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8, тел. 8(812)4997104, e-mail: usovet@spb-gmu.ru) в зале заседаний Ученого совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ и на сайте http://spb-gmu.ru

Автореферат разослан «_»_2015 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Мясникова Марина Олеговна

Актуальность проблемы

Общая заболеваемость болезнями системы кровообращения неуклонно растет на протяжении последних десятилетий. В 1995 году этот показатель составил 9,2%, в 2000 году - 10%, а 2011 году - 14,2% от зарегистрированных случаев заболевания. Из них, на ишемическую болезнь сердца приходиться 60%. [Заболеваемость всего населения России в 2011 году. Статистические материалы. Часть I. Москва, 2012].

Несмотря на успехи в хирургическом лечении больных ИБС, в частности, пятилетняя выживаемость после операции коронарного шунтирования составляет 92%, а десятилетняя - 81%, летальность от болезней системы кровобращения по-прежнему остается на первом месте среди всех причин смертей и составила 55,4% в 2012 году [АСС/АНА Guidelines for coronary artery bybass graft surgery, 2004].

Из проблемной категории больных стоит выделить больных с кардиомегалией вследствие ремоделирования миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда и низкой фракцией выброса. Прогноз у этих пациентов остается неблагоприятным -десятилетняя выживаемость после коронарного шунтирования составляет 46% [Muhbaier L.H et al., 1992]. Вторая группа больных, которая обращает на себя внимание, - больные с рецидивом стенокардии после коронарного шунтирования. Как было показано Loop F.D. и соавторами [Loop F.D. et al., 1986], через 10 лет после операции проходимость шунтов из внутренней грудной артерии составляет 85-95%, в то время как проходимость венозных шунтов -лишь 38-45%. Таким образом, через 10 лет после операции коронарного шунтирования у большинства больных функционирует только артериальный шунт из внутренней грудной артерии, который кровоснабжает переднюю стенку левого желудочка. Зачастую таким больным невозможно выполнить полную реваскуляризацию миокарда методом ангиопластики и стентирования, а показания к повторному коронарому шунтированию строго определены [АСС/АНА Guidelines for coronary artery bybass graft surgery, 2004]. Госпитальная летальность при повторных вмешательствах втрое больше, чем при первичной операции, а вероятность исчезновения симптомов стенокардии и увеличение продолжительности жизни меньше. Увеличение количества кардиохирургических клиник нашего города и оперативной активности за последнее десятилетие

[Хубулава Г.Г., 2013] способствовало тому, что в настоящее время таких больных становится с каждым годом все больше. Третья группа больных, лечение которых в настоящее время ограничено только медикаментозной терапией, - это больные с дистальным поражением коронарных артерий. Операция прямой реваскуляризации миокарда таким больным не показана, а стенокардия в этой группе больных зачастую резистентна к проводимой консервативной терапии.

Для больных с неоперабельными формами ИБС разрабатываются новые методы лечения, в частности: интрамиокардиальная лазерная реваскуляризация, ударно-волновая терапия, клеточная терапия. Последний метод лечения изучается в клинических исследованиях более десяти лет. Разрешены к применению различные типы стволовых клеток: костномозговые клетки, клетки периферической крови, отдельные выделенные фракции костного мозга, например, CD 34+ или CD 133+, мезенхимальные клетки, размноженные на питательных средах. Также различным может быть способ введения стволовых клеток -интракоронарный или интрамиокардиальный. Данная диссертационная работа посвящена возможностям интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга (АМКМ). По данным литературы, интракоронарное введение АМКМ больным с ИБС уменьшает функциональный класс сердечной недостаточности, стенокардии напряжения, уменьшает потребление нитроглицерина, размеры левого желудочка, увеличивает фракцию выброса, перфузию миокарда, толерантность к физическим нагрузкам [Hansen M.R. et al, 2013, Strauer В. et al, 2010, Diederichsen A.C. et al, 2010, Wang S. et al, 2010, Jeevanantham V. et al., 2012]. Проблематика остается недостаточно изученной. Мы нашли только одно исследование, посвященное оценке изолированного интракоронарного введения АМКМ у больных ИБС с ведущим диагнозом стенокардия напряжения, и несколько работ были посвящены интрамиокардиальному введению в данной группе больных. Плохо изучено качество жизни больных после проведенной клеточной терапии, хотя концепция исследования качества жизни в медицине, предложенная Минздравом РФ (2001), объявлена приоритетной [Гурылева М.Э. и др., 2006]. Также нет работ, посвященных изучению динамики метаболизма миокарда после интракоронарного введения АМКМ.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных ИБС, которым не показано выполнение хирургической операции реваскуляризации миокарда, за счет использования клеточной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить динамику клинических и инструментальных данных исследования, а также качества жизни больных ИБС без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

2. Оценить динамику клинических и инструментальных данных исследования, а также качества жизни больных ИБС с проявлениями ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

3. Оценить десятилетнюю выживаемость больных ИБС с и без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

4. Оценить наличие проаритмогенного эффекта клеточной терапии у больных ИБС, которым не показано оперативное лечение, при сопоставлении с группой сравнения.

5. Оценить динамику метаболизма и перфузии миокарда у больных после использования клеточной терапии в основной группе.

Научная новизна

1. Проведен сравнительный анализ клинических и инструментальных данных, а также качества жизни больных ИБС с и без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставлен с результатами группы сравнения.

2. Впервые оценена десятилетняя выживаемость больных ИБС, которым не показано оперативное лечение, после интракоронарного введения АМКМ в соответствии с группой сравнения.

3. Доказано отсутствие проаритмогенного эффекта после использования клеточной терапии у больных ИБС, которым не показано оперативное лечение.

4. Доказано улучшение перфузии и метаболизма миокарда у больных ИБС после использования клеточной терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют утверждать, что интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга показано больным ИБС, которым невозможно выполнить полную прямую реваскуляризацию миокарда, больным с дистальным поражением коронарного русла, больным с выраженными проявлениями ХСН, больным с рецидивом стенокардии после коронарного шунтирования и паллиативной эндоваскулярной ангиопластики и стентирования. Данный метод можно рекомендовать как дополнительный метод лечения у данных групп больных на фоне приема максимальной медикаментозной терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Функциональный класс стенокардии напряжения, толерантность к физическим нагрузкам, количество потребляемых таблеток нитроглицерина, качество жизни имеют лучшую динамику у больных ИБС без проявлений ХСН в группе клеточной терапии при сопоставлении с группой сравнения.

2. Функциональный класс сердечной недостаточности, толерантность к физической нагрузке, показатели качества жизни имеют положительную динамику у больных ИБС с проявлениями ХСН после использования клеточной терапии. Динамика по данным эхокардиографии в группе клеточной терапии лучше, чем в группе сравнения.

3. Клеточная терапия в виде интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга не увеличивает количество желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма у больных ИБС, которым не показано оперативное лечение.

4. У больных ИБС, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии улучшается перфузия и метаболизм миокарда.

Апробация и внедрение результатов в практическую деятельность

Основные положения работы изложены и обсуждены на заседании секции сердечно-сосудистой хирургии Хирургического общества им. Н.И. Пирогова (Санкт-Петербург 2013), на XVIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2012), на конференции «Регенерация сердца и сосудистая биология» (Сан Серволо, Италия, 2014).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сердечно-сосудистой хирургии клиники факультетской хирургии и используются в материалах курса факультетской хирургии и курса постдипломного образования по сердечнососудистой хирургии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Тостого 6/8).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Личное участие автора в получении результатов

Автор являлась лечащим врачом 64 больных из сформированных групп в клинике факультетской хирургии, проводила опрос и физикальный осмотр, подбирала консервативную терапию, проводила тест с 6-минутной ходьбой и оценку качества жизни по опросникам. Участвовала в принятии решения о тактике дальнейшего лечения, проводила разъясняющие беседы с больными о преимуществах и рисках клеточной методики, подписывала информированное согласие больных на клеточную терапию или участие в исследовании в качестве больного наблюдения. При заборе костного мозга автор диссертационной работы являлась оператором 28 раз, также ассистировала 48 раз при интракоронарном введении аутологичных мононуклеаров костного мозга. На деньги гранта, полученного автором, были приобретены расходные материалы для определения содержания СЭ 133+ положительных клеток в костном мозге. Автор сама производила формирование базы данных больных из клеточных и консервативной групп и статистическую обработку полученного материала.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками и 31 таблицей. Состоит из введения,

обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования и общая характеристика больных

В исследовании приняли участие 193 больных ИБС, которым не была показана операция прямой реваскуляризации миокарда, проходивших лечение на кафедре факультетской хирургии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в период с 2003 по 2014 годы. Из них 149 пациентам было выполнено интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга, 44 человека составили группу сравнения. Ретроспективная часть исследования проведена с помощью изучения историй болезней этих пациентов, а эффект лечения оценивали при повторной госпитализации или во время амбулаторного обследования больных в сроке до 10 лет наблюдения. В зависимости от наличия или отсутствия хронической сердечной недостаточности (ХСН) больные группы лечения стволовыми клетками костного мозга были разделены на две группы: в первую ретроспективную группу вошли больные ИБС без ХСН с ведущим диагнозом стенокардия напряжения - 90 человек, у этих пациентов оценивали преимущественно динамику коронарной недостаточности. Во вторую ретроспективную группу вошли больные с проявлениями ХСН на фоне ИБС - 59 человек. У этих больных оценивали динамику как коронарной, так и миокардиальной сердечной недостаточности. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

В группу сравнения вошли 44 больных ИБС, которым на кафедре факультетской хирургии была выполнена коронарография и не были определены показания к прямой реваскуляризации миокарда. Эти больные отказались от предложенного введения АМКМ в коронарное русло. В группе сравнения 22 человека имели проявления ХСН и 22 человека не имели проявлений ХСН. Всем больным из группы лечения стволовыми клетками и больным группы сравнения проводилась оптимальная медикаментозная терапия.

Кроме этого, для изучения эффекта интракоронарного введения АМКМ за период с 2009 по 2012 год проведено проспективное исследование, в которое вошли 42 пациента,

получивших клеточную терапию в виде внутрикоронарного ведения АМКМ, и 22 пациента группы сравнения, которые отказались от введения АМКМ. Из этих больных были сформированы три подгруппы: подгруппа клеточной терапии больных ИБС без ХСН (22 человека), подгруппа клеточной терапии больных ИБС с проявлениями ХСН (20 человек) и подгруппа сравнения больных ИБС без ХСН (22 человека).

Критериями включения пациентов в проспективное исследование по изучению антиангинального эффекта интракоронарного введения АМКМ у больных ИБС без ХСН были: наличие стенокардии напряжении Н-1У функционального класса по классификации Канадского общества кардиологов, невозможность выполнения полной прямой реваскуляризации миокарда, наличие сохранной фракции выброса (глобальная фракция выброса 50% и более) и нормальных размеров левого желудочка (диастолический размер левого желудочка менее 55 мм).

В проспективой части исследования проведена оценка качества жизни больных после лечения в подгруппе больных ИБС с проявлениями сердечной недостаточности. Данная подгруппа клеточной терапии имела следующие критерии включения: наличие перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе, дилатация левого желудочка (диастолический размер левого желудочка более 55 мм), снижение фракции выброса (глобальная фракция выброса менее 50%). Группу сравнения больных ИБС с проявлениями сердечной недостаточности составили 22 человека, которые были оценены ретроспективно и которым проводилась оптимальная медикаментозная терапия в этом же учреждении.

Методика применения АМКМ.

Забор клеток костного мозга производился пункционным методом из грудины и (или) подвздошных костей в нескольких точках в условиях операционной под внутривенным наркозом диприваном с потенцированием местной анестезией. После фракционированния костного мозга и удаления жира, плазмы, костных отломком и эритроцитов, мононуклеарная фракция костного мозга вводится интракоронарно в рентгеноперационной, после выполнения стандартных проекций коронарографии.

Методы обследования больных

У больных из групп клеточной терапии и групп сравнения проводилась оценка динамики клинических, лабораторных,

инструментальных исследований, а также оценка качества жизни. В рамках клинического обследования было оценено: количество перенесенных инфарктов, количество экстренных госпитализаций за последний год по сердечно-сосудистому заболеванию, наличие или отсутствие сахарного диабета и артериальной гипертензии, трудовая занятость - работает или нет больной, пристрастие к курению, количество потребляемого нитроглицерина в таблетках или доз нитроспрея с течение суток, оценка функционального класса стенокардии и сердечной недостаточности. Также оценивалась дистанция в метрах по данным теста с 6-ти минутной ходьбой. В рамках лабораторного обследования была произведена оценка уровня общего холестерина в биохимическом анализе крови. В мононуклеарной фракции костного мозга производилась оценка маркеров стволовых клеток CD 34+ и CD 133+, а также жизнеспособность этих клеток. Выполнялись следующие виды инструментальных исследований: электрокардиография, эхокардиография, обзорная рентгенография органов грудной клетки, нагрузочный тест, суточное мониторирование ЭКГ, коронарография. Перфузия и метаболизм миокарда были оценены с помощью позитронной компьютерной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Оценка качества жизни проводилась на основании данных общего опросника качества жизни SF-36 и болезнь-специфического опросника Миннесотского опросника для оценки сердечной недостаточности.

Статистическая обработка полученных данных

Данные, полученные в ходе обследования больных, обрабатывались с помощью программы Statistica for Windows (версия 9). При сравнении независимых выборок использовался критерий U - Манна - Уитни и точный критерий Фишера. Из непараметрических процедур для оценки динамики заболевания во времени в одной группе использовался критерий Фридмана. Если при оценке параметров во времени по критерию Фридмана были получены достоверные различия, то производилось попарное сравнение зависимых выборок по критерию Вилкоксона. Когда показатели имели правильное распределение, обработка проводилась по парному критерию t-стьюдента для повторных измерений. Оценка выживаемости проводилась по методу Каплана-Майера. Для оценки статистической достоверности всех получаемых выводов использовалась величина р < 0.05.

Результаты исследования

Десятилетняя оценка выживаемости больных ИБС с и без ХСН после интракоронарного введения АМКМ

Оценка выживания больных после интракоронарного введения АМКМ проведена на больных ИБС с и без проявлений ХСН из ретроспективных групп. Оценка выживаемости показала, что через 5-10 лет количество выживших больных в группе ИБС без ХСН существенно выше, чем в группе больных ИБС с ХСН. Исследование кумулятивной выживаемости у больных ИБС с ХСН в сопоставимых ретроспективных группах клеточной терапии и сравнения представленно на графике №1. В течение первых 12 месяцев нет различий в смертности в обеих группах (84±5% против 86±7%, соответственно), что можно объяснить исходно тяжелым состояние больных. Однако пятилетняя выживаемость значительно лучше в группе клеточной терапии, чем в группе сравнения (61 ±8% против 29±14%, соответственно). В дальнейшем смертность высокая в обеих группах и к десяти годам наблюдения группы практически не различимы (26±13% против 14±12%, соответственно) (р=0.455).

-Клеточная группа

-Контрольная группа

60 80 Месяцы

График 1 - Десятилетняя выживаемость больных ИБС с ХСН в группе клеточной терапии и группе сравнения (р=0.455).

Динамика клинических и инструментальных данных больных из групп клеточной терапии и групп сравнения в проспективном наблюдении

Для оценки антиангинального эффекта клеточной терапии было проведено проспективное сравнение течения заболевания за двухлетний период у больных ИБС без проявлений ХСН, которым невозможно выполнить полную прямую реваскуляризацию миокарда, в подгруппе лечения стволовыми клетками и подгруппе сравнения. Исходно данные подгруппы больных не отличались по полу, возрасту, сопутствующей патологии, перенесенным ОИМ, а также по характеру поражений коронарных артерий и количеству человек с рецидивом стенокардии после аорто-коронарного шунтирования или больных с дистальным поражением коронарного русла.

Как мы видим из таблицы №1, в подгруппе терапии стволовыми клетками через год после интракоронарного ведения АМКМ достоверно уменьшается функциональный класс стенокардии (р=0.001), а через 2 года он по-прежнему статистически достоверно ниже, чем до введения АМКМ (р=0.004). Тогда как в подгруппе сравнения достоверных изменений функционального класса стенокардии получено не было (р<0.14).

Таблица 1 - Динамика стенокардии у больных в подгруппе

клеточной терапии и подгруппе сравнения исходно, через 1 и 2 года

Динамика стенокардии напряжения (ф.кл.)

Подгруппа клеточной терапии (п =22) Подгруппа сравнения (п=22)

Год Медиана Интервал Критерий Фридмана Критерий Вилкоксона (р) Медиана Интервал Критерий Фридмана Критерий Вилкоксона (р)

0 3 (2-4) р<0.001 0-1 0.001 3 (2-4) р<0.14

1 2 (0-3) 1-2 0.753 3 (1-4)

2 2 (1-4) 0-2 0.004 2 (1-4) |

Медиана таблеток нитроглицерина, потребляемого больными в подгруппе, где проводилась терапия стволовыми клетками костного мозга, достоверно уменьшилась через 1 год с 56 до 16 таблеток, тогда как в подгруппе сравнения медиана не изменилась и составила 30 таблеток в месяц (см. табл. №2).

Таблица 2 - Динамика потребления нитроглицерина у больных в подгруппе клеточной терапии и подгруппе сравнения исходно и через 1 год_

Динамика потребления нитроглицерина в месяц (табл.)

Подгруппа клеточной терапии (п=22) Подгруппа сравнения (п=22)

Год : Медиана \ Интервал Критерий Вилкоксона (р) Медиана Интервал Критерий Вилкоксона (р)

о i 56 : (о-ззб) 0.026 30 (0-196) 0.878

1 | 16 j (0-400) 30 (0-280)

Через 1 год по данным тредмил-теста, в подгруппе клеточного лечения толерантность к физическим нагрузкам, измеренная в Mets, увеличилась с 4.6 до 7 Mets, а в подгруппе консервативного лечения - с 4 до 4.5 Mets, но в данном случае мы можем говорить только о тенденции к улучшению, так как в обеих группах изменения являлись статистически недостоверными.

Как видно из таблицы № 3, в подгруппе клеточной терапии достоверно увеличилась продолжительность ходьбы в метрах за 6 минут с 276 до 355 метров (р=0.033). Более того, 355 метров - это нижняя граница второго функционального класса, т.е. больные подгруппы перешли из 3-го во 2-й функциональный класс толерантности к физической нагрузке, что соотносится с динамикой стенокардии, которую мы получили ранее. Напротив, в подгруппе сравнения мы видим слабую отрицательную динамику (р=0.646). Первоначально 6-ти минутный тест с ходьбой был предложен для оценки толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН. Однако полученные нами данные позволяют нам говорить о целесообразности использования этого теста и у больных со стенокардией напряжения.

Таблица 3 - Динамика толерантности к физическим нагрузкам, по данным теста с 6-ти минутной ходьбой, у больных в подгруппе клеточной терапии и подгруппе сравнения исходно и через 1 год

Динамика толерантности к физическим нагрузкам (метр)

Подгруппа клеточной терапии (п=22) Подгруппа сравнения (п=22)

Год Медиана | Интервал Критерий Вилкоксона (р) Медиана Интервал Критерий Вилкоксона (р)

0 276 : (40-480) 0.033 415 (260-550) 0.646

1 355 ! (25-732) | 403 (150-620)

У больных в подгруппе клеточной терапии и подгруппе сравнения также была проведена оценка основных показателей по данным ЭХОКГ. Мы не получили достоверные отличия через 1 и 2 года по данным ЭХОКГ у больных ИБС без проявления ХСН. Цель клеточной терапии в этой группе больных - это уменьшение коронарной недостаточности. Эта цель была достигнута на основании уменьшения функционального класса стенокардии, уменьшения числа потребляемых таблеток нитроглицерина и увеличения толерантности к физической нагрузке.

В группе больных ИБС с проявлениями ХСН после интракоронарного введения АМКМ также проводилась оценка динамики клинических и инструментальных данных. Проспективно была оценена динамика стенокардии и сердечной недостаточности, а также толерантность к физической нагрузке по данным теста с 6-ти минутной ходьбой. Исходно в этой подгруппе были соматически тяжелые пациенты: у троих была сердечная недостаточность 4 ф.кл.(14%). Трое больных умерло в течение первого года (2 человека от повторного ОИМ (9%) и 1 человек от прогрессирования сердечной недостаточности (5%)), поэтому оценка клинических данных была проведена на 17 пациентах, за второй год наблюдения в этой подгруппе летальных исходов не было.

Таблица 4 - Динамика стенокардии напряжения и сердечной недостаточности у больных ИБС с проявлениями ХСН исходно, через 1 и 2 года_

Больные ИБС с ХСН (п=17)

Стенокардия напряжения (ф.кл.) Сердечная недостаточность (ф.кл.)

Год Медиана Интервал Критерий Фридмана Критерий Вилкоксона (р) Медиана Интервал Критерий \ Критерий Фридмана | Вилкоксона (р)

0 2 (0-3) р<0.367 3 (2-4) р<0.001 0-1 0.005

1 1 (0-3) 2 (1-4) 1-2 0.715

2 1 (0-3) 2 (1-3) 0-2 0.011

Как видно из таблицы № 4, у больных с выраженными явлениями сердечной недостаточности через 1 год достоверно уменьшается медиана функционального класса (р=0.005), через 2 года - функциональный класс сердечной недостаточности достоверно меньше, чем до интракоронарного введения АМКМ (р=0.011). Стенокардия напряжения также имеет тенденцию к уменьшению (р<0.367).

Таблица 5 - Динамика толерантности к физической нагрузке по данным теста с 6-тиминутной ходьбой у больных ИБС с проявлениями ХСН исходно и через 1 год_

Больные ИБС с ХСН (п=12) Р

Исходно Через 1 год

Медиана Интервал Медиана Интервал

Тест с 6-тиминутной ходьбой (метр) 378 (248-648) 503 (468-697) 0.038

Через 1 год после интракоронарного введения АМКМ толерантность к физической нагрузке, по данным теста с 6-ти минутной ходьбой, в группе больных ИБС с ХСН достоверно увеличилась на 125 метров (р=0.038) (см. табл. № 5). Так же, как и в группе больных со стенокардией, через 1 год в клеточной группе толерантность к физической нагрузке увеличилась на 1 ф.кл.

Динамика показателей эхокардиографии после интракоронарного введения АМКМ оценивалась в ретроспективной группе больных ИБС с проявлениями сердечной недостаточности (п=56) (см. табл. № 6).

Из таблицы видно, что в группе больных ИБС с проявлениями ХСН через 1 год достоверно уменьшаются конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (р=0.032, р=0.039), достоверно увеличивается фракция выброса (р=0.01), которая также остается достоверно большей ко второму году наблюдения (р=0.003). Нами было отмечено статистически достоверное снижение давления в легочной артерии через 1 год после интракоронарного введения АМКМ (р=0.014), которое продолжает оставаться достоверно низким также и ко второму году наблюдения (р=0.029).

Исходно ретроспективная группа и группа сравнения у больных ИБС с сердечной недостаточностью были сопоставимы по полу, возрасту, количеству перенесенных инфарктов миокарда, медиане функционального класса сердечной недостаточности и данным ЭХОКГ. В группе сравнения больных ИБС с ХСН нет статистически значимого изменения показателей ЭХОКГ при повторном исследовании через 1 год.

Таблица 6 - Динамика показателей по данным ЭХОКГ у больных ИБС с ХСН исходно, через 1 и 2 года в группе клеточной терапии

Группа больных ИБС с ХСН (п=56)

Динамика конечно-диастолического размера (мм)

Год Медиана Интервал Критерий Фридмана Критерий Вилкоксона (р)

0 66 (56-89) р<0.042 0-1 0.032

1 64 (53-87) 0-2 0.378

2 63 (51-78) 0-2 0.295

Динамика конечно-систолического размера (мм)

0 53 (34-73) р<0.044 0-1 0.039

1 52 (33-71) 1-2 0.856

2 51 (37-65) 0-2 0.965

Динамика фракции выброса (%)

0 40 (19-49) р<0.005 0-1 0.01

1 44 (22 -60) 1-2 0.222

2 45 (29-65) 0-2 0.003

Динамика размеров левого предсердия (мм)

0 47 (36-67) р<0.114 0-1

1 46 (36-58) 1-2

2 45 (37-64) 0-2

Митральная регургитация (ст.)

0 I 1 (0-3) р<0.882 0-1

1 ! 1 (0-2) 1-2

2 ; 2 (0-2) 0-2

Давление в легочной артерии (мм.рт.ст.)

0 40 (23-70) р<0.004 0-1 0.014

1 30 (19-57) 1-2 0.14

2 25 (25- 60) 0-2 0.029

Толщина межжелудочковой перегородки (мм)

0 11 (6-16) р<0.606

1 11 (8-14)

2 11 (9-15)

Толщина задней стенки левого желудочка (мм)

0 | 10 (5-14) р<0.739

1 10 (7-11)

2 10 (7-12)

Динамика качества жизни больных из подгрупп клеточной терапии и подгруппы сравнения в проспективном наблюдении

Для оценки качества жизни больных из подгрупп клеточной терапии и подгруппы сравнения мы использовали опросник качества жизни 8Р-36. Опросник состоит из 36 вопросов, которые формируют в 8 шкал: физическое функционирование (РР), ролевое функционирование, обусловленное физическим компонентом (ИР), показатель интенсивности боли (ВР), общее здоровье (вН), жизненная активность (УТ), социальное функционирование (8Р), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным компонентом (ЯЕ), психическое здоровье (МН). Адаптация опросника БР-Зб была проведена «Институтом клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург).

Мы провели сравнительный анализ качества жизни больных ИБС без проявлений ХСН исходно в подгруппе клеточной терапии и подгруппе сравнения (см. рис № 2). Статистически значимое отличие было получено только по шкале интенсивности боли - в группе сравнения значение этого показателя несколько больше, т.е. интенсивность болевого синдрома беспокоит меньше.

Рисунок 2 - Исходные данные качества жизни у больных из подгруппы клеточной терапии и подгруппы сравнения (*р<0.05).

Через 1 год в группе больных ИБС без ХСН, где интракоронарно вводились АМКМ, произошли статистически значимые изменения во всех шкалах, характеризующих физический компонент здоровья, а также увеличилась жизненная активность и социальное функционирование. В группе сравнения статистически значимо изменился только показатель, характеризующий ролевое функционирование, обусловленное физическим компонентом, т.е.

часть больных вернулась на работу или смогла больше работать по дому (см. рис. № 3).

Рисунок 3 - Данные качества жизни у больных из подгруппы клеточной терапии и подгруппы сравнения через 1 год (*р<0.05).

Ни в одной из подгрупп не было отмечено изменение показателя психического здоровья (МН) или эмоциональной лабильности при выполнении повседневной работы (ЯЕ).

Опросник БР-Зб также содержит вопрос для общей оценки состояния здоровья, который не учитывается при формировании шкал опросника. Этот вопрос: «Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад?». Как видно из таблицы № 7, через 1 год после интракоронарного введения АМКМ в подгруппе клеточной терапии 86% больных отметили улучшение, тогда как в подгруппе сравнения, только 4 человека (23%) отметили улучшение самочувствия.

Таблица 7 - Общая оценка состояния здоровья больных из подгруппы клеточной терапии и подгруппы сравнения через 1 год

Варианты ответов Подгруппа клеточной Подгруппа сравнения Р*

терапии (п=21) (п=18)

Значительно лучше, чем год 7 (33%) 1 (5,5%) 0.049

назад

Несколько лучше, чем год назад 11 (53%) 3 (17%) 0.043

Примерно такое же, как год 3(14%) 6 (33%) 0.255

назад

Несколько хуже, чем год назад 0 (0%) 7 (39%) 0.002

Гораздо хуже, чем год назад 0 (0%) 1 (5,5%) 0.462

* Точный критерий Фишера

Нами также было проведено исследование динамики качества жизни у больных ИБС с проявлениями ХСН через 1 и 2 года после

интракоронарного введения АМКМ. Через год после проведенной клеточной терапии достоверно увеличивается показатель физического функционирования (РР), характеризующий переносимость физических нагрузок (р=0.042), увеличивается работоспособность (ЯР) (р=0.011), жизненная активность (УТ) (р=0.016) и социальное функционирование (ЭР) - желание общаться с друзьями и родственниками (р=0.005). В группе больных ИБС с ХСН показатель интенсивности боли (ВР) через 1 год не изменился, что подтверждает данные динамики функционального класса стенокардии напряжения в этой группе.

В группе больных ИБС с проявлениями ХСН после интракоронарного введения АМКМ мы также исследовали качество жизни по болезнь-специфическому Миннесотскому опроснику. На рисунке №4 отражено, что через 1 год после интракоронарного введения АМКМ в подгруппе ИБС с проявлениями ХСН достоверно уменьшаются проявления сердечной недостаточности (р=0.029). Изменения являются также статистически достоверными и ко второму году наблюдения (р=0.034).

80 70 60 50 40 30 20 10

Медиана □ 25%-75% ^ Мин-Макс

исходно через 2 года

через 1 год

Рисунок 4 - Динамика качества жизни по Миннесотскому опроснику у больных ИБС с ХСН исходно, через 1 и 2 года после

клеточной терапии

Динамика данных суточного мониторинга ЭКГ больных из группы клеточной терапии и группы сравнения через 1 год

Для оценки проаритмогенного эффекта интракоронарного введения АМКМ, а также динамики ишемии миокарда нами были проанализированы данные суточного мониторирования ЭКГ у больных ИБС с и без проявлений ХСН в группе клеточной терапии (п=23) и группе наблюдения (п=25). Через 1 год как в группе клеточной терапии, так и в группе сравнения не было статистически достоверных изменений количества желудочковых экстрасистолий (ЖЭ), наджелудочковых экстрасистолий (НЖЭ), количества пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ). На основании полученных результатов, можно сделать вывод, что интракоронарное введение АМКМ не является проаритмогенным. Нами было отмечено, что в клеточной группе медиана количества минут ишемии в течение суток через 1 год достоверно уменьшилась и стала равна нулю (р=0.012).

Динамика данных ПЭТ и ОФЭКТ в группах клеточной терапии через 1 год

В двух группах больных ИБС оценка метаболизма сердечной мышцы исходно и через 1 год после интракоронарного введения АМКМ проводилась 10 пациентам. Для определения влияния трансплантации АМКМ на метаболизм глюкозы в миокарде оценивали динамику абсолютных значений скорости утилизации глюкозы в миокарде в относительных единицах (процентах). Общий прирост скорости утилизации глюкозы в миокарде левого желудочка составил +53% от исходных показателей (р=0.0001).

Для оценки динамики перфузии миокарда после интракоронарного введения АМКМ десяти больным ИБС без проявлений ХСН была выполнена ОФЭКТ. По данным ОФЭКТ через 1 год в группе клеточной терапии наблюдается уменьшение площади дефекта перфузии миокарда менее 60% с 18.3 до 11% (р=0.05).

На основании полученных результатов можно утверждать, что интракоронарное введение АМКМ улучшает перфузию и метаболизм миокарда у больных ИБС, которым невозможно выполнить операцию прямой реваскуляризации миокарда.

Выводы

1. Интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга у больных ИБС без ХСН, которым невозможно выполнить прямую реваскуляризацию миокарда, снижает функциональный класс стенокардии, уменьшает потребность больного в нитратах, увеличивает толерантность больного к физической нагрузке, улучшает его качество жизни по данным опросника БР-Зб.

2. Интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга у больных ИБС с проявлениями ХСН уменьшает функциональный класс сердечной недостаточности, увеличивает толерантность больного к физической нагрузке, уменьшает диастолический и систолический размеры левого желудочка, увеличивает фракцию выброса, уменьшает легочную гипертензию и митральную недостаточность, увеличивает качество жизни больных, по данным опросника 8Р-36 и Миннесотского опросника.

3. Интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга не является проаритмогенным и уменьшает продолжительность ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга достоверно улучшает метаболизм и перфузию миокарда у больных ИБС, которым невозможно выполнить прямую реваскуляризацию миокарда.

Практические рекомендации

1. Больным с неоперабельными формами ИБС, со Н-1У функциональным классом стенокардии, рефрактерной к медикаментозной терапии, без проявлений ХСН, целесообразно выполнять интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга.

2. Больным с неоперабельными формами ИБС с проявлениями ХСН, получающим максимальную медикаментозную терапию, целесообразно выполнять интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Нестерук Ю.А., Немков A.C., Белый С.А., Рыжкова Д.В., Калениченко A.B., Комок В.В. Оценка динамики кровоснабжения и метаболизма миокарда после интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Том 13. - № 3(51). - С. 23-28 (Из списка ВАК).

2. Немков A.C., Белый С.А., Нестерук Ю.А., Бурное С.Н., Лукашенко В.И., Крейль В.А., Кобак А.Е. Качество жизни у больных ишемической болезнью сердца после применения клеточной терапии. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2012. - Т. 171. - № 1.- С. 16-20 (Из списка ВАК).

3. Седов В.М., Немков A.C., Афанасьев Б.В., Белый С.А., Бурное С.Н., Зверев О.Г., Бабенко Е.В., Лукашенко В.И., Нестерук Ю.А., Кобак А.Е., Азовцев P.A., Креиль В.А., Рыжкова Д.В., Юдина О.В. Отдаленные результаты клинического применения аутологичнои мононуклеарнои фракции костного мозга для регенеративной терапии больных с ишемическои болезнью сердца. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Т. 151, № 5. - С. 11-19 (Из списка ВАК).

4. Немков A.C., Белый С.А., Нестерук Ю.А. Юдина О.В. Изменение показателей перфузии миокарда после интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным ишемической болезнью сердца. Пятилетнее наблюдение. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - №2. - С. 19-23 (Из списка ВАК).

5. Нестерук Ю.А., Немков A.C., Белый С.А. Качество жизни у больных ишемической болезнью сердца после применения клеточной терапии Тезисы 18 Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. Москва 25-28 нояб 2012 г. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2012. - Т.13. - №6 - приложение С. 268.

6. Nemkov A.S., Sedov V.M., Afanasyev B.A., Beliy S.N., Babenko E.V., Burnos S.N., Lukashenko V.l., Nesteruk Y.A.. Minimally fractioned bone marrow may be an optimal stem cell source for myocardial repair. // Bone marrow transplantation. Abstract book. — 2011. - Vol. 46, No 1. - P. 49-50.

7. Nemkov A.S, Sedov V.M., Afanasyev B.V., Beliy S.A., Babenko E.V., Burnos S.N., Lukashenko V.l., Nesteruk Yu.A., Azovtsev R.A., Kreyl

V.A., Kobak A.E., Ryzhkova D.V. Selected oral presentations: Long-term results of intracoronary administration of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with inoperable coronary artery disease and heart failure. // Arrythmias &Heart Failure. Marseille, France. May 27-28 2011. P. 34

8. Седов B.M., Немков A.C., Белый C.A., Бурное С.H., Лукашенко

B.И., Нестерук Ю.А., Азовцев Р.А., Креиль В.А., Бабенко Е.В., Юдина О.В, Рыжкова Д.В. Отдаленные результаты применения клеточной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. // XI съезд хирургов Российской Федерации. Волгоград 25-27 мая 2011 года. Тезисы докладов. С. 302.

9. Sedov V.M., Nemkov A.S., Afanasyev D.A., Beliy S.A, Burnos S.N., Petrov N.A., Lukashenko V.I., Nesteruk Y.A., Babenko E.V., Ryzkova D.A. Intracoronary transplantation of autologous mononuclear bone marrow cell in patients with non- acute coronary artery disease and severe heart failure (6 year experience). // Congress Heart Failure 2010, Berlin, 29 May-2 June, Abstracts.

10. Стовпюк О.Ф., Петров H.B., Бурное C.H., Нестерук Ю.А. Оценка применения аутологичных мононуклеаров костного мозга при лечении больных дилатационной кардиомиопатией.// Тезисы 13 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва 2528 ноября 2007 года. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН -2007. - Т. 8. - № 6. - приложение С. 149.

11. Седов В.М., Немков А.С., Афанасьев Б.В., Зверев О.Г., Белый

C.А., Рыжкова Д.В., Стовпюк О.Ф., Петров Н.В., Бурное С.Н., Нестерук Ю.А. Отдаленные результаты применения интракоронарной инфузии аутологичных мононуклеаров костного мозга у больных ишемической болезнью сердца. // Тезисы 13 Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва 2528 ноября 2007 г. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2007. - Т. 8. - № 6 - приложение С. 297.

Отпечатано в типографии ООО «Гименей» 180007, г. Псков, Рижский пр., 5/12, тел. (8112) 73-85-69. Сдано в набор 10.03.2015. Подписано в печать 12.03.2015. Объём 1,5 усл. печ. л. Тираж 25 экз. Заказ № 601.