Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оценка метаболизма стероидных гормонов и эффективности антиандрогенных препаратов в лечении андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

АЛЕЙНИКОВА Наталья Львовна

Оценка метаболизма стероидных гормонов и эффективности антиандрогенных препаратов в лечении андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2005

Работа выполнена в отделении клинической дерматологии Государственного учреждения «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологи-ческий институт Министерства здравоохранения Российской Федерации» и отделении гинекологической эндокринологии Государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН»

Научные руководители:

Кандидат медицинских наук Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Самсонов Владимир Алексеевич

Член-корреспондент РАМН, Кушлинский Николай Евгеньевич

профессор

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов (г.Москва)

Защита диссертации состоится « 16 » марта 2005 года на заседании Диссертационного совета Д208.115.01 при Государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ» по адресу: 107076, Москва, ул. Короленко, д.З, корп.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИКВИ МЗ. Автореферат разослан « /У» февраля 2005г.

Мазитова Любовь Павловна Чернуха Галина Евгеньевна

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Иванова Наталья Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время андрогенная алопеция у женщин репродуктивного возраста является значимой проблемой в практике дерматологов, косметологов и врачей других специальностей (Божченко А.А. 1999, Borelli S, Trueb R. 1999). Актуальность вопроса обусловлена как широкой распространенностью этого заболевания и высокой обращаемостью пациенток за медицинской помощью, так и низкой эффективностью проводимой терапии. Андрогенная алопеция (АА) является наиболее частой причиной потери волос у женщин в возрасте до 50 лет и составляет 30-40% (D.J.Van Neste, H.Ruston 1997). В структуре всех заболеваний волос у женщин андрогензависимые алопеции составляют более 80% (H.Baden 1997). Являясь выраженным косметическим недостатком, облысение часто приводит к психоэмоциональному дискомфорту, снижающего качество жизни женщин и вызывает как социальные проблемы, обусловленные ограничением выбора профессии, трудоустройства и социальной перспективы, так и экономические в связи с длительностью лечения и его высокой стоимостью (F Tosti, R.Dawber 1999).

Несмотря на многолетнюю историю изучения этой проблемы, вопросы этиопатогенеза, диагностики и лечения андрогенного облысения до сих пор являются наиболее дискутабельными. Основными звеньями патогенеза андрогенной алопеции являются эндокринные нарушения (А.А.Марголина 1999, E.A.Olsen 2001), в основе которых лежит чрезмерное образование андрогенов надпочечниками или яичниками, что приводит к избыточному их содержанию в сыворотке крови (K.D.Kaufman 1996, M.E.Sawaya 1997). В генезе АА может играть роль повышенная чувствительность рецепторов к действию андрогенов (Е.И.Эрнандес 1999), а также локальное нарушение метаболизма андрогенов за счет повышения активности 5-альфа-редуктазы, которая является ключевым ферментом, преобразующим тестостерон в наиболее активный андроген - (ДГТ) дигидротестостерон (Т.Фицпатрик 1999). ДГТ через андрогенные рецепторы действует на клетки дермального сосочка волосяного фолликула, что в последующем приводит к уменьшению его размеров, истончению и выпадению волос на волосистой части головы (D.Deplewsky et al. 2000, D.A.Whiting 2001).

Многообразие теорий нарушений метаболизма андрогенов и их влияния на волосяной фолликул указывают на сложность патогенеза данного заболевания, что

обуславливает низкую эффективность терапии, которая в большей степени носит симптоматический характер.

С целью коррекции гиперандрогенных состояний у женщин репродуктивного возраста используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенной активностью (Гомболевская С.Л. 1997, Carmina E., Lobo RA. 2003). Однако их клиническая эффективность при лечении андрогенной алопеции мало изучена. В тоже время, введение в практику новых гормональных препаратов и поиск грамотного методического подхода к их назначению могли бы способствовать оптимизации терапии андрогенного облысения у женщин.

В связи с вышеизложенными данными, представляется важным проведение углубленного исследования метаболизма андрогенов у женщин репродуктивного возраста и поиска эффективных методов коррекции выявленных нарушений. Цель исследования. Оптимизация терапии и разработка алгоритма обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих андрогенным облысением на основе изучения нарушений метаболизма андрогенов и оценки эффективности использования стероидных антиандрогенных препаратов. Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения андрогенного облысения у женщин репродуктивного возраста.

2. Оценить функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем у женщин с андрогенной алопецией на основании исследования гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче.

3. Определить структуру гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией.

4. Оценить взаимосвязь выявленных нарушений эндокринного статуса с тяжестью клинических проявлений заболевания и возрастом обследованных больных.

5. Провести комплексную оценку эффективности использования комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным действием при лечении больных с АА.

6. На основе полученных данных разработать алгоритм ведения женщин, страдающих андрогенной алопецией.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В генезе андрогенного облысения ведущая роль принадлежит гиперандрогении, в структуре которой доминирует избыточная секреция андрогенов преимущественно в яичниках, а не нарушения их периферической конверсии.

2. Степень выраженности гиперандрогении у женщин с АА коррелирует с тяжестью клинических проявлений алопеции, не зависит от возраста пациенток и не определяет форму андрогенной алопеции.

3. Двенадцатимесячные курсы терапии комбинированными оральными контрацептивами, содержащими в своем составе ципротерон ацетат или диеногест, оказывают сопоставимый антиандрогенный эффект, проявляющийся в коррекции гормональных нарушений и стабилизации процесса алопеции, о чем свидетельствует положительная динамика состояния волос.

Научная новизна. Впервые у женщин репродуктивного возраста изучен метаболизм стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче, и представлено обоснование патогенетической роли выявленных нарушений в развитии АА. Определена частота и структура гормональных нарушений у женщин с андроге: иной алопецией, в генезе которых основную роль играет избыточная продукция андрогенов в яичниках или надпочечниках, а не нарушения их периферической конверсии.

Установлена корреляционная связь выявленных гормональных нарушений с тяжестью клинических проявлений АА, которые не зависят от возраста обследованных больных.

Впервые, проведен анализ диагностической значимости и спектр необходимых обследований уровней стероидных гормонов в сыворотке крови, а также их метаболитов в моче. Определена необходимость одновременного изучения содержания андрогенов в сыворотке крови и их метаболитов в моче для наиболее полного представления о характере и уровне эндокринных нарушений, позволяющих выявить субклинические формы гиперандрогении.

Получены новые данные по сравнительной оценке терапевтической эффективности антиандрогенных препаратов: Диане-35 и Жанин в лечении андрогенной алопеции.

Практическая значимость работы. На основании результатов проведенного комплексного исследования разработан и внедрен в практику оптимальный скрининг обследования и ведения женщин с андрогенным облысением.

Предложен методический подход к назначению антиандрогенных препаратов для коррекции данного типа облысения у женщин репродуктивного возраста.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в практической работе КВД №23 и отделения гинекологической эндокринологии Научного центра гинекологии, акушерства и перинатологии РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV научно-практической конференции «Терапия социально-значимых заболеваний». Москва. 2004г. На международной конференции по эстетической дерматологии. Москва. 2002. На научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ 26 октября 2004г. Москва.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, содержит 41 таблицу, 22 рисунка. В списке литературы приведены 215 источника, из них 69 отечественных и 146 зарубежных.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач на базе отделения клинической дерматологии ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ и отделения гинекологической эндокринологии ГУ НЦ АГ и П РАМН было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 92 женщин в возрасте от 18 до 40 лет, страдающих андрогенным облысением. Группу сравнения составили 28 пациенток с хроническим телогеновым выпадением волос в возрасте от 18 до 40 лет. В контрольную группу вошли 30 женщин, сопоставимых по возрасту, не имеющих клинических проявлений гиперандрогенной дерматопатии

Все пациентки обследованы по единой программе, которая включала: оценку анамнестических данных, изучение клинического течения заболевания, проведение

общеклинических и биохимических исследований, трихометрии, определения уровней стероидных гормонов и их метаболитов, УЗИ органов малого таза и надпочечников.

Данные анамнеза включали сведения о возрасте первых проявлений заболевания, его длительности, характере течения, эффективности ранее проводимой терапии, а также сопутствующих заболеваниях. Оценивались данные течения пубертатного периода, акушерско-гинекологического анамнеза. Все пациенты были осмотрены гинекологом-эндокринологом и врачами смежных специальностей.

Для определения процентного соотношения волос, которые пребывают в определенной фазе циклического развития, применялся метод трихограмм - метод микроскопического исследования удаленных волос. Световая микроскопия удаленных волос производилась при помощи светового микроскопа БИОЛАРМ Р-11 (ЛОМО, Россия).

Комплексное лабораторное обследование включало определение содержания в сыворотке крови половых стероидных и гонадотропных гормонов: лютеинизирующего (ЛГ) фолликулостимулирующего (ФСГ), пролактина, дигидроэпиандростендиона сульфата (ДГЕА-С), 17-оксипрогестерона (17-ОП), эстрадиола, тестостерон-эстродиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), свободного и общего тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона, которое проводились радиоиммунологическим методом с использованием тест-наборов «Immunotech» (Чехия) и иммунофлюоресцентным методом с использованием автоматической системы «DPC» (США) на приборе «Immulite». Определение индекса свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали с помощью формулы G.Carter el al (1983), М. Nanjee и M.Wheeler (1985).

Экскрецию метаболитов половых гормонов: андростерона (An), этиохолоналона (Et), 17-кетостероидов(17-КС), дигидроэпиандростендиона (ДГЕА) в суточной моче определяли методом газовой хроматографии. Индекс активности фермента 5 альфа -редуктазы рассчитывали, как соотношение андростерона к этиохолоналону (An/Et) Орлов Е.Н. (2000).

УЗИ органов малого таза проводили трансвагинальным датчиком на аппарате фирмы Aloka-SSD 650 (Япония). Особое внимание обращали на размеры и структуру яичников. Эхография проводилась на 5-7 день менструального цикла.

Статистическая обработка полученных данных была произведена при помощи пакета программ STATISTICA версии 6.0 (StatSoft, USA). Все количественные данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (М±т). Для оценки параметра до и после лечения в одной и той же группе больных использовался критерий Вилкоксона. При сравнении между собой более двух групп по количественным признакам применялась поправка Бонферрони. Для сравнения групп по качественным признакам использовался точный критерий Фишера. Для выявления связи признаков между собой применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Клиническое течение андрогенного облысения было изучено у 92 женщин, средний возраст которых составил 26,4 ± 2,8 года. Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 12 лет. Средний возраст манифестации заболевания у больных с АА составил 21,9 ± 2,7 лет. Давность заболевания до 1 года наблюдалась у 12(13%) женщин, от 3 до 5 лет - у 38(41,3%), свыше 5-ти лет - у 42(45,7%) женщин.

Согласно классификации стадий андрогенной алопеции (E.Ludwig): 1-я стадия была диагностирована у 42(45,6%) больных, И-я - у 48(52,2%) и лишь у 2(2,2%) пациенток выявлена III стадия заболевания. Таким образом, более половины больных включенных в исследование имели выраженное облысение, соответствующее П-Ш стадии заболевания что, возможно, объясняется неадекватным подходом к диагностике и не эффективностью ранее проводимой терапии.

Начало заболевания 18,4% женщин с АА связывали с нервно-психическим переутомлением, 9,8% — с психической травмой, 15,2% с длительным приемом препаратов, потенциально обладающих андрогенным действием. В то же время у 43,4% больных не удалось установить связи возникновения заболевания с какими-либо факторами. Из сопутствующей соматической патологии чаще встречались функциональные нарушения нервной системы (42,4%), вегето-сосудистая дистония (34,8%), хронические воспалительные заболевания носоглотки (34,7%). У 28 (30,4%) женщин имелась наследственная предрасположенность к АА по линии отца и у 11 (11,9%) по линии матери.

В настоящее время большинство авторов рассматривают андрогенную алопецию у женщин как одно из проявлений гиперандрогенной дерматопатии, которая может манифестироваться также акнэ, себореей, гирсутизмом (Chaspoux С, Vexiau P., 2000). По данным клинического исследования (Рис.1) установлено, что более чем у половины больных - 57 (61,9%) андрогенная алопеция сочеталась с другими проявлениями гиперандрогенной дерматопатии, что трактовалось нами как сочетанная форма АА. При этом у каждой четвертой обследованной пациентки АА сочеталась с гирсутизмом и себореей, у 17,4% женщин АА и себорея, у 15,2% женщин АА и гирсутизм и только у 4 (4,3%) женщин имелось сочетание АА с проявлениями акнэ. Изолированная же форма адрогенного облысения (без других проявлений гиперандрогенной дерматопатии) отмечена у 35 (38,1%) женщин.

17%

■ себорея и М

□ гирсутизм иМ

□ акнэ и М

□ гирсутизм,себорея иМ

■ изолированная АА 25%

Рис.1. Структура клиническихпроявлений гиперандрогенной дерматопатии у женщин с андрогенным облысением.

У большинства больных (71,3%) выявлены различные нарушения менструального цикла и репродуктивной функции. Анализ гинекологических заболеваний свидетельствует о высокой частоте функциональных кист в яичниках (19,6%), аденомиоза (15,2%), миомы матки (11,9%), фиброзно-кистозной мастопатии (20,5%). Частота гинекологических заболеваний у женщин с андрогенным облысением составила (69,5%), что значительно превышает аналогичный показатель у женщин группы сравнения (26,6%). В связи с этим можно предположить, что эти нарушения могут играть определенную роль в развитии андрогенной алопеции.

У большинства (68%) из обследованных женщин с АА ранее проводилась терапия, направленная на улучшение состояния волос. Необходимо отметить, что на

фоне этой терапии значительное улучшение отмечалось лишь у 10,2% больных, временное улучшение у - 28,3%, однако у 61,5% больных положительная динамика не наблюдалась. Таким образом, неудовлетворительные результаты предыдущего лечения, безусловно, указывают на необходимость разработки новых патогенетических подходов к терапии больных с АА, которая должна проводится с учетом характера выявленных гормональных нарушений.

На начальном этапе у всех больных, включенных в исследование, было проведено определение концентрации гонадотропинов и половых стероидных гормонов в сыворотке крови. Сравнительный анализ средних показателей свидетельствует о значительном увеличении уровня ЛГ у женщин с андрогенным облысением, по сравнению с таковыми в группе контроля (таблица 1). Существенных различий в содержании ФСГ, пролактина и эстрадиола между этими группами выявлено не было. Однако у больных с андрогенной алопецией отмечено достоверное повышение концентраций основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов по сравнению с контрольной группой, что выражалось в увеличении уровней андростерона, свободного тестостерона, ДГЕА-С и 17-ОП (р<0,05).

Таблица 1. Содержание гормонов в сыворотке крови больных с различными формами алопеции (М ± т)._

Показатель

Больные АА п=92

Группа

сравнения

п=28

Контрольная

группа

п=30

ЛГ

12,5±1,4*,**

9,2±0,7

8,1±0,8

ФСГ

6,1±0,5

5,6±0,3

5,0±0,6

Пролактин

293,8±17,7

264,8±12,1

248,3±16,7

ДГЭА-С

7,6±0,5*,**

5,2±0,4

4,9±0,3

17-ОП

2,4±0,3*

1,6±0,1

1,4±0,2

Эстрадиол

227,1±10,7

257,6±14,6

262,8±13,1

ДО

408,6±16,0*,**

258,5±12,3

235,9±15,5

Андростендион

12,2±1,2*,**

8,9±0,8

7,6±0,7

Свободный тестостерон

4,6±0,3*,**

2,9±0,3

2,6±0,2

Общий тестостерон

2,2±0,2

1,8±0,1

1,6±0,2

ТЭСГ

51,5±4,0*,**

76,2±5,2

81,2±6,1

ИСА

4,3±0,4*,**

2,5±0,3

2,3±0,2

*-достоверные различий с контролем (р<0,05). **-достоверные различий с группой сравнения (р<0,05).

Наряду с увеличением уровней андрогенов отмечено почти двукратное снижение ТЭСГ в сыворотке крови больных с АА, что в свою очередь явилось причиной увеличения свободных биологически активных фракций андрогенов, о чем свидетельствует повышение индекса свободных андрогенов и уровня свободного тестостерона. Установлено также увеличение уровня дигидротестостерона в сыворотке крови больных с АА (р<0,05), свидетельствующее о повышении активности изофермента 5-а редуктазы.

У женщин с андрогенным облысением уровни андрогенов превышали не только аналогичные показатели в группе контроля, но и в группе сравнения, которую составили женщины с телогеновым выпадением волос. Как видно из данных представленных в таблице 1, уровни свободного тестостерона, андростендиона, ДГЕА-С, ДГТ были достоверно выше, а уровень ТЭСГ — ниже у больных с андрогеновой, чем с телогеновой алопецией.

Несомненный интерес представляют данные о частоте выявления повышенных уровней гормонов у больных с различными типами выпадения волос. У больных с андрогенной алопецией в несколько раз чаще, чем при телогеновом выпадении волос отмечалось повышение уровней ЛГ соответственно (58,7% и 10,7%), общего тестостерона (31,5% и 2,8%), ДГЕА-8 (19,7% и 0%), андростендиона (56,5% и 2,8%) (р<0,05). У пациенток с адрогенным облысением чаще выявлялись также высокие показатели свободного тестостерона (60,9%) и низкие уровни ТЭСГ (62%), по сравнению с женщинами, страдающими телогеновым выпадением» волос(0%). Повышение уровня ДГТ в 3 раза чаще диагностировалось у больных с андрогенной алопецией (28,2%), в отличие от показателей группы сравнения (7,1%) (р<0,05). Существенных различий в частоте повышения уровней пролактина и эстрадиола между обследуемыми группами больных не отмечалось (р>0,05).

Однако, несмотря на тяжесть заболевания изменения в содержании сывороточных уровней стероидных гормонов не всегда выявлялись. Возможно, одной из причин отсутствия такой взаимосвязи у больных АА послужили суточные колебания концентрации гормонов в сыворотке крови, связанные с циркадными ритмами и другими физиологическими процессами в организме. Определение же стероидов в суточной моче позволяет избежать этих влияний. Метаболиты андрогенов зависят от уровня циркулирующих андрогенов, играющих роль субстрата,

в связи с этим изменения экскреции стероидов с мочой несет важную информацию о функциональном состоянии желез, в которых они синтезируются. При исследовании стероидного профиля мочи у женщин с андрогенной алопецией было выявлено повышение уровней метаболитов андрогенов: андростерона, этиохоланолона, дегидроэпиандростерона, 17-КС.

Таблица 2. Экскреция метаболитов стероидных гормонов у наблюдаемых

больных.

Показатель Больные АА п=92 Группа сравнения п=28 Контрольная группа п=30

андростерон 17,0±2,4*,** 9,4±1,2 8,6±0,9

ДГЭА 2,0±0,4 1,7±0,2 1,5±0,3

17-КС 33,9±2,5*,** 23,1 ±3,8 20,3±2,6

этиохоланолон 7,0±0,8 6,9±1,1 6,8±0,9

Ап/Ы 2,9±0,4*,** 2,0±0,3* 1,8±0,2

""-достоверные различий с контролем (р<0,05).

"-достоверные различий с группой сравнения (р<0,05).

Как видно из данных представленных в таблице 2, показатели андростерона у женщин страдающих андрогенной алопецией были в 2 раза выше (р<0,05), по сравнению с таковыми в контрольной группе и в 1,7 раза по сравнению с показателями женщин с телогеновым выпадением волос. Данные исследования экскреции гормонов свидетельствуют о повышенной 5 альфа — редуктазной активности, что подтверждается увеличением индекса

андростендиона/этиохоланолону. В группе женщин с АА он был в 1,5 раза выше по отношению таковому в контроле и в группе сравнения (р<0,05). Суммарные показатели 17-кетостероидов у женщин с АА были достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе, тогда как достоверно значимых изменений уровня экскреции этиохоланолона и ДГЕА у женщин с АА по отношению с показателями контрольной группы и сравнения выявлено не было.

Таким образом, изучение эндокринного профиля женщин с АА позволило выявить выраженные изменения секреции гонадотропных и стероидных гормонов, а также их метаболитов по сравнению, как со здоровыми пациентками, так и с пациентками, имеющими телогеновое выпадение волос. Полученные результаты подтверждают важную роль не только гиперсекреции андрогенов в патогенезе АА у женщин репродуктивного возраста, но и изменений метаболизма андрогенов, приводящих к увеличению свободных фракций андрогенов, обладающих 12

биологической активностью, а также увеличения периферической конверсии менее активных андрогенов в более активные.

Анализ данных гормонального обследования свидетельствует о том, что гиперандрогения имела место у 83,7% пациенток с андрогенным облысением. Как известно, гиперандрогения может иметь различный генез, являясь результатом избыточной секреции андрогенов яичниками или надпочечниками, результатом увеличения свободных, биологически активных фракций андрогенов или следствием их повышенной периферической конверсии. Исходя из этого, несомненный интерес представляет выявление генеза гиперандрогении у женщин с АА и определение структуры гиперандрогенных состояний. Диагностика различных форм гиперандрогении основывалась не только на данных гормонального обследования, но и на анализе клинических особенностей течения заболевания, а также эхографической картине органов малого таза и надпочечников.

Как видно из данных представленных на рисунке 2, в зависимости от генеза гиперандрогении больные с АА были распределены следующим образом: практически у '/з больных с АА (35,9%) имелась гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ), примерно у каждой четвертой пациентки (23,9%) - выявлена гиперандрогения сочетанного генеза (СПКЯ в сочетании надпочечниковой гиперандрогенией), у 5,4% больных - надпочечниковая гиперандрогения (врожденная гиперплазия коры надпочечников), а у 18,5% - гиперандрогения за счет нарушений периферического метаболизма андрогенов.

Рис. 2. Распределение больных АА в зависимости генеза гиперандрогении.

На сегодняшний день недостаточно изучены механизмы возникновения гормональных нарушений при различных клинических вариантах течения АА. В связи с этим, было проведено не только определение уровней гормонов у больных с АА, но и изучение взаимосвязи степени выраженности гормональных нарушений с клинической стадией заболевания, формой андрогенного облысения, а также возрастом обследованных больных. В рамках реализации одной из задач исследования был проведен анализ данных концентрации гонадотропных и половых гормонов у больных с различными стадиями андрогенного выпадения волос, диагностированными по классификации E.Ludvig. При II - III стадиях АА показатель уровня ЛГ составил 14,2±1,3(МЕ/л) и значительно превышал таковой 10,8±1,2(МЕ/л) при I стадии заболевания р<0,05. Эти данные подтверждают мнение некоторых авторов, о том, что в развитии гиперандрогении играют роль нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, сопровождающиеся повышением гонадотропных гормонов (Redmond G.P.,1995). Известно, что ЛГ стимулирует продукцию андрогенов в яичниках (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001). С этим согласуются полученные нами данные о том, что наряду с увеличением уровня ЛГ у больных с выраженными степенями андрогенного облысения выявляются значительно более высокие уровни андрогенов. Так, содержание андростерона в сыворотке крови женщин со II - III стадиями АА достоверно превышало (р<0,05) таковые у больных с I стадией АА соответственно 13,8±2,9 (нмоль/л) и 11,6± 1,2 (нмоль/л) и было в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем андростерона в сыворотке крови и клиническими формами АА (г=0,52, р<0,001). Схожая закономерность установлена и в отношении свободного Т, уровень которого при П-Ш стадиях заболевания был почти в 2 раза выше, чем при I стадии и прямо коррелировал со степенью тяжести андрогенной алопеции (г=0,74, р<0,03).

Как видно из данных, представленных на рис 3, у женщин со П-Ш стадией АА отмечено значительное повышение основного надпочечникового андрогена ДГЕА-С -8,3±0,8 (мкг/мл) по сравнению с его содержанием у больных с I стадией заболевания 6,9±0,6 (мкг/мл) и у здоровых женщин 4,9±1,6 (мкг/мл) р<0,05. Проведение корреляционного анализа также позволило выявить прямую взаимосвязь между уровнем ДГЭА-С и степенью тяжести андрогенного облысения (r=0,45, р<0,0006).

Рис 3 Уровни основных андрогенов в сыворотке крови женщин сразличными стадиямиАА

Следует также отметить, что в сыворотке крови у пациенток при Н-Ш стадиях АА выявлены наиболее низкие показатели ТЭСГ (42,8±4,9 нмоль/л), которые были в 2 раза ниже показателей здоровых женщин (81,2±7,8 нмоль/л) и в 1,5 раза ниже таковых у больных с I стадией АА (59,7±5,3 нмоль/л) р<0,05. При этом установлена обратная зависимость между уровнями ТЭСГ и степенью тяжести алопеции по классификации Ludwig (r=-0,28, р<О,ОЗ) Анализ результатов исследования стероидных гормонов показал, что наиболее информативным показателем для выявления гиперандрогении, особенно ее субклинических форм, является уровень свободного тестостерона, тогда как показатели общего тестостерона в сыворотке женщин со П-Ш стадиями АА, хотя и превышали средние уровни этого гормона при I стадии и в контроле, однако достоверных различий выявлено не было (р>0,05) Наряду с повышением уровней яичниковых и надпочечниковых андрогенов, у больных с АА П-Ш стадиями отмечено двукратное увеличение содержания дигидротестостерона, который является показателем периферической конверсии андрогенов

Таким образом, сравнительный анализ сывороточных уровней андрогенов и их метаболитов в моче у женщин с различной выраженностью АА свидетельствует о том, что тяжесть клинических проявлений АА зависит от степени выраженности гиперандрогении.

Была изучена также взаимосвязь гормональных нарушений с клиническими проявлениями гиперандрогенной дерматопатии Уровень ЛГ в группе женщин с

сочетанной формой АА практически в 2 раза превышал 13,5±1,1(МЕ/л) данный показатель у здоровых женщин 8,1±0,8 (МЕ/л) и был выше, чем в группе с изолированной АА 11,4±1,2(МЕ/л). Средний уровень ДГЕА-С составил 7,8±0,4 (мкг/мл) по сравнению с изолированной формой АА 7,4±1,0(мкг/мл) и в 1,7 раза выше, чем в контрольной группе 4,9±0,6(мкг/мл). Уровень ДГТ в группе с сочетанной формой АА 418,5±12,9(пг/мл) почти в 2 раза превышал таковой в контроле 235,9±15,5(пг/мл) и был выше, по сравнению с изолированной АА 396,8±2,4(пг/мл). При этом уровень ТЭСГ при сочетанной форме АА составил 49,8±5,4 (нмоль/л) и был в 1,5 раза ниже, чем в контроле 71,2±6,8(нмоль/л) и ниже такового при изолированной форме - 52,3±4,4(нмоль/л). Средние уровни общего и свободного тестостерона, 17-ОП, андростендиона были значительно выше у больных с различными формами АА по сравнению с группой контроля. Однако достоверных различий содержания гонадотропных и стероидных гормонов у больных с сочетанной и изолированной формой АА выявлено не было (р>0,05). Таким образом, сравнительный анализ гормональных показателей сыворотки крови и их метаболитов у женщин с изолированной и сочетанной формами АА показал отсутствие четкой взаимосвязи между степенью выраженности гиперандрогении и клиническими формами АА, которые определяются наличием или отсутствием других проявлений гиперандрогенной дерматопатии.

Определенный научный интерес представляло изучение характера гормональных взаимоотношений при АА у женщин в различные периоды репродуктивного возраста.

Рис. 4. Содержание основныхандрогенов в сыворотке крови женщин с АА в различные

возрастные периоды.

Больные с АА в зависимости от фазы репродуктивного периода: ранний (до 25 лет), активный (25-35 лет) и поздний - старше 35 лет были распределены на 3 группы (Рис. 4). Сравнительный анализ сывороточных уровней стероидных гормонов во всех возрастных группах выявил повышенное содержание андрогенов по сравнению с таковыми у здоровых женщин (р<0,05). Можно отметить, что с возрастом уровень ДГЕА-С имел тенденцию к снижению, что совпадает с результатами исследований других авторов (Бирюкова М.С. 2000, Балаболкин М.И. 1998). Согласно полученным результатам, отмечено достоверное повышение уровня ЛГ в сыворотке крови у женщин позднего репродуктивного возраста (15,5±1,4 МЕ/л) по сравнению с таковыми у женщин раннего( 10,1 ±1,4 МЕ/л) и активного периода (11,2±1,0 МЕ/л). Полученную закономерность подтверждает прямая корреляционная зависимость между возрастом больных и уровнем ЛГ (г=0,25, р=0,01). Существенных различий в средних показателях уровней яичниковых и надпочечниковых андрогенов между возрастными группами выявлено не было.

Оценка эффективности КОК с антианрогенным действием при лечении больных с АА.

Принимая во внимание повышение уровней андрогенов, выявленное у подавляющего большинства больных с АА, с целью коррекции гиперандрогении представлялось целесообразным провести антиандрогенную терапию комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими прогестагены с антиандрогенной активностью.

Терапию получали 65 больных с АА: 33 пациентки с СПКЯ, 22 с яичниково -надпочечниковой гиперандрогенией и 10 пациенток с периферической гиперандрогенией, которые были заинтересованы в контрацепции. Они были распределены на две группы сопоставимые по возрасту и выявленным типам гиперандрогении. Первую группу составили 33 женщины, которым был назначен КОК Диане-35, содержащий 2 мг ципротерона ацетата и 35 мкг этинилэстрадиола, вторую - 32 пациентки, которые получали КОК Жанин, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола. Длительность терапии составила 12 месяцев, контрольные обследования (гормонов) проводились с интервалом в 6 месяцев. Эффективность проводимого лечения оценивалась клинически и по динамике

гормональных показателей и объема яичников. Клинически эффективность проводимой терапии оценивалась по регрессу выпадения волос и показателям трихограмм.

Данные результатов лечения (Рис.5) спустя 12 месяцев терапии в обеих группах терапии Диане-35 и Жанином свидетельствуют о положительной динамике, проявляющаяся в полном прекращении выпадения волос и достоверном увеличении числа волос в стадии анагена (по результатам трихограмм) (р<0,05).

Рис. 5. Результаты трихограмм у женщин с АА до и после терапии КОК (в % соотношении).

Результаты лечения оценивались клинически по шкале:

Клиническое выздоровление - прекращение выпадения волос и нормализация соотношения фазы анагена к телогену, котрое составило 9:1, что соответствовало данным показателей в группе здоровых женщин. Значительное улучшение -прекращение выпадения волос, соотношение анаген/телоген - 8:2. Улучшение -прекращение выпадения волос, анагег/телоген - 7,5:2,5 и отсутствие эффекта в случае, когда продолжалось выпадение волос на фоне всего курса лечения и отмечалось изменение соотношения анаген/телоген в сторону увеличения фазы телогена.

Согласно этим критериям на фоне терапии КОК клиническое выздоровление отмечено у 15,3% больных с АА, значительное улучшение - у 23,1%, улучшение - у 43,1%. Не эффективными эти препараты были у 18,5% больных, большинство 13,9% из которых имели преимущественно периферический генез гиперандрогении. Возможно, это указывает на целесообразность сочетанного назначения КОК с

нестероидными антиандрогенными препаратами, которые оказывают блокирующее действие на фермент 5 альфа - редуктазу и андрогенные рецепторы волосяных фолликулов.

Диане-35 Жанин

Рис б. Результаты лечения на фоне приема Диане-35 и Жанин.

При оценке влияния КОК на степень тяжести андрогенного облысения (по классификации Ludwig) было отмечено, что при использовании Диане-35 и Жанин, наблюдалась регрессия андрогеного облысения. Так, на фоне терапии Диане-35 вдвое уменьшилось число женщин со П-Ш стадией АА 51,5% женщин до и 21,2% после лечения, на фоне приема Жанина соответственно 53,1%и 21,9% больных АА Существенно увеличилась доля пациенток с I стадией АА. Так до лечения было 48,5% женщин с I стадией АА на фоне приема Диане-35 - 60,6% пациенток, на фоне терапии Жанином соответственно 46,9% и 65,6%. В результате лечения Диане-35 отмечалось клиническое выздоровление у 18,2% больных АА, Жанином - у 12,5% пациенток. Статистических различий при сравнении процентного соотношения больных с различными стадиями АА, в группах, принимавших Диане-35 и Жанин, найдено не было (р<0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о сопоставимой эффективности исследуемых гормональных препаратов (Диане-35 и Жанин) при лечении АА.

Согласно результатам динамического гормонального исследования, которые представлены в таблице 3, применение КОК способствовало значительному снижению средних уровней гонадотропных гормонов. Через 6 месяцев приема обоих КОК в течение 6 месяцев уровень ЛГ снизился практически в 2 раза по сравнению с

исходным уровнем, а соотношение ЛГ/ФСГ почти в 1,5 раза. Через 12 месяцев терапии отмечено дальнейшее снижение уровней этих гормонов: содержание ЛГ в сыворотке крови уменьшилось на 60% от исходных данных, а индекс ЛГ/ФСГ на -49,2% (р<0,05). Терапия КОК, содержащими прогестагены с антиандрогенной активностью приводила к значительному снижению уровня андростендиона, содержание которого к концу лечения (12 мес.) уменьшилось практически в 2 раза. Выраженные изменения касались также содержания общего и свободного тестостерона в сыворотке крови пролеченных больных. Так, средний уровень общего тестостерона к концу 6-го месяца лечения уменьшился на 38%, свободного тестостерона - на 43%, к концу 12-го месяца терапии эти показатели составили 50% и 62%. КОК, содержат в своем составе не только прогестагенный, но и эстрогенный компонент, который оказывает стимулирующее влияния на секрецию ТЭСГ печени (Ршгавкоуа М., 2003). В связи с этим вполне закономерным представляется почти трехкратное увеличение содержания ТЭСГ (таблица 3). Снижение уровня тестостерона и повышение ТЭСГ, приводит к уменьшению свободных фракций андрогенов, что отражается в падении ИСА. Уровень ДГЕА-С после 12-и месяцев лечения снизился на 24% от исходных значений (р<0,05). Средние уровни ДГТ, являющимся показателем нарушения периферического обмена андрогенов, на фоне лечения КОК снижались достаточно медленно: на 14,8% после 6-и месяцев терапии и на 26% через год приема данных препаратов.

Сравнительная оценка антиандрогенных эффектов двух КОК, содержащих примерно равные дозы эстрогенов, но различные прогестагены, свидетельствует об отсутствии существенных различий в динамике гормональных показателей. Оба препарата оказывают блокирующее влияние на секрецию гонадотропинов в гипофизе, в частности на ЛГ, в результате которой закономерно снижается синтез андрогенов в яичниках. На фоне блокады гипофизарно-яичниковой системы отмечено значительное уменьшение объема яичников, которые через 12 месяцев терапии практически достигают показателей здоровых женщин. На фоне приема Диане-35 объем яичников уменьшился на 47% от исходных значений, на фоне Жанина - на 43,5%.

Таблица 3. Динамика показателей гормонального уровня на фоне лечения Дианэ-35 и Жанин (М±т).

Параметры гормонов Дианэ-35 п=33 Жанин п=33

До лечения 6 мес. 12 мес. До лечения 6 мес. 12 мес.

ЛГ 14,9±1,4 5,9±0,5* 4,7±0,4* 14,1±1,8 6,4±0,8* 5,0±0,6*

ЛГ/ФСГ 2,7±0,2 2,0±0,4* ** 1 3±0 1* 2,5±0,3 2,1±0,3 1,5±0,2*

ДГЭА-С 6,6±0,8 5,1±0,7* 4,3±0,7* 6,4±0,5 5,7±0,5 4,9±0,5*

Андростендион 13,4±1,2 9,7±0,8* * • 6,4±0,3*, 13,0±0,9 ** 10 1±1 6* 6,9±0,8*

Дгт 375,6+11,0 302,8±12,5 282,3±152 341,2±16,0 ** 312 Ш4 0 256,4±16,5

Свободный тестостерон 4,9±0,5 3,4±0,6* ** 1 9±0 3* 4,7±0,4 3,9±0,2 ** 21±0 1 *

Общий Т 2,7±0,6 1,9±0,4* 1,3±0,2* 2,4±0,6 2,2±0,2 1,6±0,2*

ТЭСГ 41,8±4,2 115,6±8,1* * 14? 6±9 4 42,8±4,8 122,3±7,8* 157,1±9,4*

ИСА 4,8±0,6 2,5±0,4* 1,8±0,3* 4,5±0,4 3,1±0,1* 2,2±0,2*

* - достоверность различий до и после лечения (р<0,05)

**- достоверность различий между периодами проводимой терапии (р<0,05)

Как известно, для коррекции гиперандрогении необходимо длительное назначение антиандрогенных препаратов, в связи с этим следует учитывать не только эффективность этих препаратов, но и их безопасность. С учетом этого был проведен сравнительный анализ побочных эффектов двух видов КОК, использовавшихся для лечения АА. Выявлено, что на фоне терапии Жанином значительно реже возникали головные боли, тошнота, головокружение и нагрубание молочных желез, по сравнению с Диане-35. У 5-и женщин, принимавших Диане-35, отмечено увеличение массы тела, на фоне же приема Жанина изменение веса не наблюдалось, у больных этой группы отмечалось лишь возникновение гипоменструального синдрома. В целом, полученные данные позволяют сделать вывод о меньшем количестве побочных эффектов при лечении Жанином по сравнению с Диане-35.

Таким образом, сравнение двух видов КОК показало, что оба препарата оказывают сопоставимый антиандрогенный эффект при лечении больных с АА, в основе которого лежит снижение синтеза гонадотропинов в гипофизе и андрогенов в яичниках,* а также повышение уровня транспортных белков, приводящих к уменьшению свободных фракций андрогенов, способных оказывать влияние на клетки органов мишеней. Оба препарата оказывают схожее влияние на морфологическое состояние яичников, в виде уменьшения объема исходно увеличенных яичников. На фоне указанных изменений через 12 месяцев терапии существенно улучшаются показатели трихограмм и уменьшается степень тяжести АА. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение КОК, содержащих прогестагены с антиандрогенной активностью, является эффективным и патогенетически обоснованным методом коррекции АА, который может быть рекомендован в клинической практике. Выводы.

1. У преобладающего большинства (83,7%) женщин репродуктивного возраста, страдающих АА, выявляется гиперандрогения обусловленная, как избыточной секрецией андрогенов, так и нарушением их периферического метаболизма.

2. В структуре гиперандрогении у женщин с АА наиболее часто (Э6%) отмечается гиперандрогения яичникового генеза, у (23,9%) — гиперандрогения сочетанного генеза (СПКЯ в сочетании надпочечниковой гиперандрогенией). У

18,5%-гиперандрогения обусловленная нарушением периферического метаболизма андрогенов и в редких случаях 5,4%-врожденная гиперплазия коры надпочечников.

3. Андрогенная алопеция у 38,1% женщин выявляется в виде изолированной формы гиперандрогенной дерматопатии, соответственно у 61,9% - в виде сочетанной формы, наиболее часто она 25 % больных сочеталась с себореей, у 17,4 % - с гирсутизмом, у 15,2 % - себореей, гирсутизмом и акнэ и лишь у 4,3 % алопеция сочетается с акнэ.

4. Степень выраженности выявленной гиперандрогении у женщин с АА коррелирует с тяжестью клинических проявлений алопеции однако, не зависит от возраста пациенток и не определяет форму андрогенной алопеции.

5. КОК, содержащие в своем составе ципротерон ацетат или диеногест, оказывают сопоставимый антиандрогенный эффект, проявляющийся в коррекции гормональных нарушений и положительной динамике роста волос.

6. 12-и месячный курс терапии КОК приводит к клиническому выздоровлению у 15,3% больных, к значительному улучшению - у 23,1%, к улучшению - у 43,1% и оказывается не эффективным у 18,5% больных, большинство из которых имеют периферический генез гиперандрогении.

Практические рекомендации.

1. Алгоритм обследования пациенток с АА должен включать определение в сыворотке крови (на 5-7 день менструального цикла) содержания гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов (андростендиона, тестостерона, ДГЕА-С, 17-ОП), свободного тестостерона и ТЭСГ, а также ДГТ, отражающего активность 5 альфа - редуктазы и периферическую конверсию андрогенов. В сложных клинических случаях верификация гиперандрогении должна осуществляться с помощью определения метаболитов половых стероидов в моче.

2. Комплексное обследование больных с АА должно включать проведение эхографии надпочечников и органов малого таза (на 5-7 день менструального цикла) с обязательной оценкой эхоструктуры и объема яичников, позволяющих диагностировать СПКЯ.

3. При выявлении яичниковой или ячниково-надпочечниковой гиперандрогении лечение АА у женщин репродуктивного возраста целесообразно

проводить современными КОК, содержащими прогестагены с антиандрогенной активностью, к числу которых относятся: Диане-35 (2 мг ципротерона ацетата и 35 мкг этинилэстрадиола) и Жанин (2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола). Выбор препарата и длительность лечения определяются совместно с гинекологом-эндокринологом.

4. Для достижения клинического эффекта длительность назначения КОК не должна быть менее 12 месяцев, учитывая меньшее количество побочных эффектов для длительной коррекции гиперандрогении и лечения АА предпочтительно использовать диеногест содержащий КОК - Жанин, под динамическим контролем, клинических, гормональных и эхографических показателей.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Алейникова Н.Л., Мазитова Л.П. Эндокринологические аспекты андрогенной алопеции // Тез. научно-практической конференции, посвященной 80-летию дерматологической службы области. - Самара. 2004. - С. 38.

2. Алейникова Н.Л., Мазитова Л.П. Изменения стероидного профиля у женщин с андрогенной алопецией // Тез. третьей научно-практической конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. - М. 2004. - С.91.

3. Алейникова Н.Л., Мазитова Л.П., Чернуха Г.Е. Сравнительная эффективность антиандрогенных препаратов в лечении андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.-2004.-№6.-С.14-17.

4. Алейникова Н.Л., Мазитова Л.П., Чернуха Г.Е. Современные особенности течения и подходы к терапии андрогеного облысения // Вестник последипломного образования.-2005.- №1-С11-13.

5. Алейникова Н.Л., Мазитова Л.П. Антиандрогенная терапия у женщин репродуктивного возраста с андрогенным облысением // Тез. третьей научно-практической конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. - Москва. 2004. - С.94.

Формат 60x90 /16 Тир1ж 10Вэ|з ^ ^ Заказ № 35/бп Подписано в пкчатьЙ 1 ¿2 05 г

из г / 5 /

1791

2 2 ?335

Актуальность проблемы.

В настоящее время, андрогенная алопеция у женщин репродуктивного возраста является значимой проблемой в практике дерматологов, косметологов и врачей других специальностей. Актуальность вопроса обусловлена как широкой распространенностью этого заболевания, высокой обращаемостью пациенток за медицинской помощью, так и низкой эффективностью проводимой терапии. Андрогенная алопеция является наиболее частой причиной потери волос, поражающей 30-40% женщин в возрасте до 50 лет (Van Neste DJ., Ruston H. 1997). В структуре всех заболеваний волос у женщин андрогензависимые алопеции составляют более 80% (Baden Н., 1997; Wisevan Marni С. 1999).

Являясь выраженным косметическим недостатком, облысение часто приводит к психо-эмоциональному дискомфорту, снижающего качество жизни женщин и вызывает как социальные проблемы, обусловленные ограничением выбора профессии, трудоустройства и социальной перспективы, так и экономические, в связи с длительностью лечения и его высокой стоимостью (Рубина В.В., Колосова O.A. 1990; Tosti F, Dawber R. 1999).

Несмотря на многолетнюю историю изучения этой проблемы, вопросы этиопатогенеза, диагностики и лечения андрогенного облысения до сих пор являются наиболее дискутабельными.

Основными звеньями патогенеза андрогенной алопеции являются эндокринные нарушения (Марголина A.A. 1999; Olsen Е.А. 2001), в основе которых лежит чрезмерное образование андрогенов надпочечниками или яичниками, что приводит к избыточному их содержанию в сыворотке крови (Kaufman K.D. 1996; Sawaya М.Е. 1997). В генезе АА может играть роль повышенная чувствительность рецепторов к действию андрогенов (Эрнандес Е.И. 1999), а также локальное нарушение метаболизма андрогенов за счет повышения активности 5-альфа-редуктазы, которая является ключевым ферментом, преобразующим тестостерон в наиболее активный андроген — дигидротестостерон (Фицпатрик Т. 1999). ДГТ через андрогенные рецепторы действует на клетки дермального сосочка волосяного фолликула, что в последующем приводит к уменьшению его размеров, истончению и выпадению волос на волосистой части головы (Deplewsky D. et al. 2000; Whiting D.A. 2001).

Вопрос о влиянии избыточной продукции андрогенов в патогенезе андрогенной алопеции обсуждается довольно широко.

На сегодняшний день окончательно не определена роль половых стероидов в развитии андрогенной алопеции, что вероятно связано с относительно небольшим числом наблюдений и исследований различных этапов метаболизма стероидов.

Многообразие теорий нарушений метаболизма андрогенов и их влияния на волосяной фолликул, указывают на сложность патогенеза данного заболевания, что обуславливает низкую эффективность терапии, которая в большей степени носит симптоматический, чем патогенетический характер.

С целью коррекции гиперандрогенных состояний у женщин репродуктивного возраста используются комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенной активностью (Гомболевская C.JI. 1997; Carmina Е., Lobo R.A. 2003). Однако их клиническая эффективность при лечении андрогенной алопеции мало изучена. В тоже время, введение в практику новых гормональных препаратов и поиск грамотного методического подхода к их назначению могли бы способствовать оптимизации терапии андрогенного облысения у женщин.

В связи с вышеизложенными данными, представляется важным проведение углубленного исследования метаболизма андрогенов у женщин репродуктивного возраста и поиска эффективных методов коррекции выявленных нарушений.

Цель исследования.

Оптимизация терапии и разработка алгоритма обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих АА на основе изучения нарушений метаболизма андрогенов и оценки эффективности использования стероидных антиандрогенных препаратов.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности течения андрогенного облысения у женщин репродуктивного возраста.

2. Оценить функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем у женщин с андрогенной алопецией на основании исследования гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче.

3. Определить структуру гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией.

4. Оценить взаимосвязь выявленных нарушений эндокринного статуса с тяжестью клинических проявлений заболевания и возрастом обследованных больных.

5. Провести комплексную оценку эффективности использования комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным действием при лечении больных с АА.

6. На основе полученных данных разработать алгоритм ведения женщин, страдающих андрогенной алопецией.

Научная новизна.

Впервые у женщин репродуктивного возраста изучен метаболизм стероидных гормонов в сыворотке крови и их метаболитов в моче, и представлено обоснование патогенетической роли выявленных нарушений в развитии АА. Определена частота и структура гормональных нарушений у женщин с андрогенной алопецией, в генезе которых основную роль играет избыточная продукция андрогенов в яичниках или надпочечниках, а не нарушения их периферической конверсии.

Установлена корреляционная связь выявленных гормональных нарушений с тяжестью клинических проявлений АА, которые не зависят от возраста обследованных больных.

Впервые проведен анализ диагностической значимости и спектр необходимых обследований уровней стероидных гормонов в сыворотке крови, а также их метаболитов в моче. Определена необходимость одновременного изучения содержания андрогенов в сыворотке крови и их метаболитов в моче для наиболее полного представления о характере и уровне эндокринных нарушений.

Получены новые данные по сравнительной оценке терапевтической эффективности антиандрогенных препаратов: Диане-35 и Жанин в лечении андрогенной алопеции.

Практическая значимость.

На основании результатов проведенного комплексного исследования разработан и внедрен в практику оптимальный скрининг обследования и ведения женщин с андрогенным облысением.

Предложен методический подход к назначению антиандрогенных препаратов для коррекции данного типа облысения у женщин репродуктивного возраста.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в практической работе КВКД №23 и отделения гинекологической эндокринологии Научного центра гинекологии, акушерства и перинатологии РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и представлено 2 доклада.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, оценки эффективности антиандрогенных препаратов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, содержит 41 таблицу, 22 рисунка. В списке литературы приведены 215 источников, из них 69 отечественных и 146 зарубежных.

Выводы.

1. У преобладающего большинства (83,7%) женщин репродуктивного возраста, страдающих андрогенной алопецией, выявляется гиперандрогения, обусловленная как избыточной секрецией андрогенов, так и нарушением их периферического метаболизма.

2. В структуре гиперандрогений у женщин с андрогенным облысением наиболее часто (36%) - отмечается гиперандрогения яичникового генеза (СПКЯ), у 23,9% - гиперандрогения сочетанного генеза (СПКЯ в сочетании с надпочечниковой гиперандрогенией). У 18,5% - гиперандрогения, обусловленная нарушением периферического метаболизма андрогенов и в редких случаях (5,4%) - врожденная гиперплазия коры надпочечников.

3. Андрогенная алопеция у 38,1% женщин выявляется в виде изолированной формы гиперандрогенной дерматопатии, соответственно у 61,9% - в виде сочетанной формы, наиболее часто - у 25% больных алопеция сочеталась с себореей, у 17,6 % - с гирсутизмом, у 15,2 % - себореей и гирсутизмом, и лишь у 4,3 % алопеция сочетается с акне.

4. Степень выраженности выявленной гиперандрогении у женщин с АА коррелирует с тяжестью клинических проявлений алопеции, однако, не зависит от возраста пациенток и не определяет форму андрогенной алопеции.

5. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие в своем составе ципротерон ацетат (Диане-35) или диеногест (Жанин) оказывают сопоставимый антиандрогенный эффект, проявляющийся в коррекции гормональных нарушений и положительной динамике роста волос.

6. 12-и месячный курс терапии стероидными антиандрогенными препаратами приводит к клиническому выздоровлению у 15,3% больных, к значительному улучшению — у 23,1%, к улучшению — у 43,1% и оказывается неэффективным у 18,5% больных, большинство из которых имеют периферический генез гиперандрогении.

Практические рекомендации.

1. Алгоритм обследования пациенток с АА должен включать определение в сыворотке крови (на 5-7 день менструального цикла) содержания гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов (андростендиона, тестостерона, ДГЕА-С, 17-ОП), свободного Т и ТЭСГ, а также ДГТ, отражающего активность 5 альфа -редуктазы и периферическую конверсию андрогенов. В сложных клинических случаях верификация гиперандрогении должна осуществляться с помощью определения метаболитов половых стероидов в моче.

2. Комплексное обследование больных с АА должно включать проведение эхографии надпочечников и органов малого таза (на 5-7 день менструального цикла) с обязательной оценкой эхоструктуры и объема яичников, позволяющих диагностировать СПКЯ.

3. При выявлении яичниковой или ячниково-надпочечниковой гиперандрогении лечение АА у женщин репродуктивного возраста целесообразно проводить современными КОК, содержащими прогестагены с антиандрогенной активностью, к числу которых относятся: Диане-35 (35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата) и Жанин (30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста). Выбор препарата и длительность лечения определяются совместно с гинекологом-эндокринологом.

4. Для достижения клинического эффекта длительность назначения КОК не должна быть менее 12 месяцев. Учитывая меньшее количество побочных эффектов для длительной коррекции гиперандрогении и лечения АЛ, предпочтительнее использовать КОК, содержащий диеногест — Жанин, под динамическим контролем клинических, гормональных и эхографических показателей.