Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные подходы к лечению клинических проявлений гиперандрогении

003460156 На правах рукописи

РАГИМОВА ЗАРА ЭЮБОВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ПК В

МОСКВА-2008

003460156

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.Э.Доброхотова

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Е.В.Дворянкова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Н.Д.Гаспарян

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Доктор медицинских наук, профессор И.В.Кузнецова

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Ведущее учреждение:

Московский Государственный Медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_ 2009г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1)

Автореферат разослан «_»_2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.З.Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Проблемам терапии клинических проявлений гиперандрогении (ГА) в современной врачебной практике уделяется повышенное внимание вследствие широкого распространения данной патологии среди женщин репродуктивного возраста. Так, по данным литературы, в мире у 15-30% женщин имеются клинические признаки ГА, и в последние годы их частота возрастает [Чернуха Г.Е., 2004; Атзлъ Я., 2004].

Известно, что избыточная продукция андрогенов в организме является одной из основных причин нарушения менструальной и репродуктивной функции женщины [Овсянникова Т.В.,2003; Серов В.Н., 2004]. Кроме того, избыток андрогенов приводит к развитию андрогензависимой дермопатии, которая проявляется акне, себореей, гирсутизмом и алопецией [Роговская С.И., 2004; Аррагао К.В. й а1., 2005]. Акне является наиболее частым проявлением синдрома ГА у женщин и является постоянным стрессовым фактором в жизни больной, приводящим к психо-эмоциональным реакциям, ограничениям во всех сферах жизнедеятельности, и, как следствие, существенно снижает качество жизни [Кунгуров Н.В. и соавт., 2004; Уа?ла К. Е1 а1., 2004]. В настоящее время, несмотря на многочисленные исследования в данной области, недостаточно изучены место и роль избыточной продукции андрогенов в патогенезе акне, что часто приводит к недостаточной эффективности традиционных методов лечения. Это обусловливает актуальность дальнейшего изучения данной проблемы, а также необходимость усовершенствования методов диагностики и разработки комплексного, междисциплинарного подхода к терапии акне.

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется большое количество препаратов, обладающих антиандрогенными свойствами. Исследования, посвященные изучению влияния комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с антиандрогенной активностью на акне, проводились как за рубежом, так и в России, однако до сих пор не выработан дифференцированный подход к назначению этих лекарственных средств и оптимальных курсов лечения, поэтому в настоящее время проблема выбора терапии данными препаратами является актуальной.

На основании вышеизложенного целью настоящего исследования явилось улучшение результатов терапии у пациенток, страдающих акне, учитывая комплекс клинических и инструментально - лабораторных данных.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-гормональный статус и ультразвуковые характеристики органов малого таза у пациенток, страдающих акне.

2. Провести комплексную оценку состояния кожи с применением себометрии, рН-метрии и оптического видеомониторинга для изучения эффективности терапии с применением КОК у пациенток, страдающих акне.

3. Оценить психо-эмоциональный статус и качество жизни у пациенток, страдающих акне, до и после окончания терапии.

4. Оценить эффективность применения современных КОК с антиандрогенной активностью с целью коррекции клинических и лабораторных изменений у пациенток, страдающих акне.

Научная новизна

Впервые проведено расширенное комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток, страдающих акне, включающее оценку дерматологического и гинекологического статусов. Для коррекции клинических и лабораторных изменений у пациенток с акне была изучена эффективность современных КОК с учетом их антиандрогенной активности. Проведена оценка качества жизни пациенток до начала и после окончания лечения, как одного из критериев эффективности терапии.

Практическая значимость работы На основании полученных данных были разработаны практические рекомендации по комплексному обследованию пациенток, страдающих акне, включающему специальные лабораторно-инструментальные методы исследования. Оптимизированы подходы к лечению акне, как наиболее частого проявления синдрома ГА у женщин, с применением КОК, обладающих антиандрогенной активностью, позволившие повысить эффективность лечения данной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток, страдающих акне, диагностировало гинекологическую патологию в 61,1% случаев, гиперандрогению у 99% пациенток с акне.

2. Наличие акне у пациенток существенно снижает качество жизни (шкала ДИКЖ) и повышает уровень тревоги и депрессии (госпитальная шкала

тревоги и депрессии), при этом наблюдается обратная корреляционная зависимость от степени тяжести поражения кожи.

3. Применение КОК с антиандрогенной активностью в составе комплексной терапии пациенток, страдающих акне, существенно улучшает состояние кожи, нормализует клинико-лабораторные показатели и в целом оказывает положительное воздействие на качество жизни пациенток.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и КВД №15 г. Москвы, а также используются для обучения студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов, слушателей ФУВ, врачей женских консультаций.

Публикации. Опубликовано 30 научных работ, из них по теме диссертации 14.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, полученные в ходе выполнения работы, обсуждение результатов исследования), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах, она содержит 28 таблиц и 37 рисунков. Библиографический указатель включает 221 источников, в т.ч. 94 - отечественных и 127 - зарубежных.

Апробация диссертации. Состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников гинекологических отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова 17 июня 2008г.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 90 пациенток репродуктивного возраста, страдающих акне. Средний возраст больных составлял 22,5+4,4 года. Клиническое обследование пациенток включало данные жалоб, анамнеза, общего осмотра, включая гинекологический, проведение стандартных общеклинических лабораторных тестов, а также специальные методы.

Исследование гормонального профиля включало определение базального и стимулированного (малый дексаметазоновый тест) профилей следующих показателей: общего тестостерона, 17-ОН-прогестерона, ДГЭА-С. Кроме того, контролировали концентрацию ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Е2> ПССГ, а также ТТГ и свободного Т4. Исследования проводились на 3-5 день менструального цикла до начала и после окончании лечения посредством иммуноферментного анализа с использованием стандартных коммерческих наборов «DPC» (США) и «DRG» (Германия) на

иммунохемилюминесцентной автоматической системе IMMULITE 2000 производства компании DPC, США.

В стероидном профиле мочи определялись одновременно абсолютные значения следующих стероидов: андростерона (An), этиохоланолона (Et), дегидроэпиандростерона (DHEA), 11-кето-Ап, 1 l-KeTO-Et,l 1-OH-An, 11-ОН-Et, 16-OH-An, 16-OH-Et, 16-OH-DHEA и холестерина (Ch), а также важнейшие для диагностики соотношения. Исследование проводилось до начала и после окончания лечения методом газовой хроматографии с помощью хроматографа ЛХМ-80.

Ультразвуковое исследование органов малого таза выполнялось двумя методами - с использованием трансвагинального датчика 12 мГц и трансабдоминального 7 мГц на аппарате «VOLUSION EXPERT 730» (Япония-США) до начала лечения, спустя 3 месяца терапии и по окончании лечения.

УЗИ молочных желез проводилось на аппарате «VOLUSION EXPERT 730» (Япония-США) до начала и после окончания приема КОК.

Исследование системы гемостаза включало определение концентрации фибриногена, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ), протромбинового времени (ПТВ), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), международного нормализованного отношения (MHO), а также времени свертывания по Ли-Уайту и времени кровотечения по Дьюку с помощью реагентов фирмы «Технология - Стандарт» (Россия) на 3 и 6 месяцах терапии КОК.

С целью оценки состояния кожи проводилась консультация дерматолога. За основу оценки степени тяжести акне была взята классификация, предложенная Американской академией дерматологии (2002):

I СТА - открытые и закрытые комедоны и не более 10 папул;

II СТА - множественные комедоны, папулы и не более 10 пустул;

III СТА - множественные комедоны, папулы, пустулы и не более 5 узлов;

IV СТА - множественные комедоны, папулы, пустулы, выраженная воспалительная инфильтрацией в глубоких слоях дермы с формированием множественных узлов, кист.

Для изучения функциональных особенностей кожи пациенток проводились себометрия, рН-метрия, изучение микрорельефа кожи с помощью оптического видеомониторинга. Оценка проводилась до начала терапии, через 3 месяца лечения и по его окончании (через 6 месяцев).

Себометрия (определение уровня секреции кожного сала) проводилась методом точечной фотометрии на аппарате «Sebumeter SM 810» (Германия).

Рн-метрия (оценка pH кожи) проводилась электрохимическим методом, при помощи аппарата «SKIN-pH-METER PH 900» (Германия).

Оптический видеомониторинг кожи (исследование микротопографии и микрорельефа кожи) проводился с помощью аппарата «Visioscan VC 98» (Германия), основанного на изучении оптически увеличенного участка кожи при освещении UV-A светом с последующей цифровой обработкой данных.

Изучение качества жизни пациенток проводилось с использованием шкал дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index

- F.Y. Finlay, 1994) и уровня тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) до начала и после окончания терапии.

После проведенного обследования все пациентки последовательно, случайным образом были разделены на 3 группы:

- первую группу составили 30 пациенток, страдающих акне, которые принимали монофазный ципротерон содержащий КОК (ЦПА-КОК) по стандартной схеме (1 таблетка в сутки в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом) в сочетании с традиционной противоугревой терапией.

- во второй группе было также 30 пациенток, страдающих акне, использующих монофазный дроспиренон содержащий КОК (ДРП-КОК) также по стандартной схеме в сочетании с традиционной противоугревой терапией.

- в третью группу (группу контроля) - было включено 30 пациенток, страдающих акне, которые отказались от приема гормональных контрацептивов. В данной группе проводилась только традиционная

7

противоугревая терапия (азитромицин, крем «екинорен», «зинерит», лечебная косметика «Эфаклар», La-Roche, Франция). Выбор препаратов и тактика лечения зависели от формы, давности, тяжести, распространенности акне и предыдущего лечения. Продолжительность лечения для пациенток всех трех групп составила 6 месяцев.

Статистическая обработка проводилась с расчетом параметров среднего арифметического (М) и среднего квадратичного отклонения. При сравнительной оценке средних величин и степени достоверности различий между выборками использовали методы параметрической и непараметрической статистики: критерий Стьюдента - парный и непарный, точный критерий Фишера, ХИ - квадрат (х2), критерий Вилкоксона-Вилконс и Манна-Уитни. Для выявления корреляции между показателями применяли критерий Spearmen. Различия между показателями считали достоверными, если степень вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Обследуемые больные характеризовались молодым возрастом (22,5+4,4 года), при этом преобладали пациентки в возрастной категории 20-25 лет. Анализ анамнестических данных показал, что первые симптомы акне наиболее часто проявлялись в возрасте до 16 лет - 64,4% больных.

Анализируя менструальную функцию пациенток, мы отметили, что у большинства больных менархе было в возрасте 12-13 лет, раннее менархе отмечалось гораздо реже, чем позднее. Частота нарушений менструальной функции была достаточно высока - 61,1% пациенток имели нерегулярные, болезненные и обильные менструации. Частота сочетаний альгодисменореи с олигоменореей составила 34,4% (31), а сочетание альгодисменореи, олигоменореи и гиперменореи наблюдалось в 11,1% (10) случаев. При оценке репродуктивной функции выявлено, что 48% женщин не имели ни одной беременности в связи с использованием различных методов контрацепции. Частота первичного бесплодия составила 23,3%. В ходе сбора анамнеза установлено, что структура гинекологических заболеваний была в основном представлена воспалительными заболеваниями органов малого таза (13,3%) и эктопией шейки матки (13,3%), в меньшей степени встречались ИППП (10%), кисты яичников (4,4%) и кольпит (3,3%).

При оценке структуры экстрагенитальной заболеваемости пациенток выявлено, что преобладали частые простудные заболевания - 26,7%,

заболевания желудочно-кишечного тракта - 21,1%, а также печени и поджелудочной железы - 11,1%.

Таким образом, среди обследуемых больных преобладали лица молодого возраста (20-25 лет). Гинекологический анамнез характеризовался своевременным менархе, высокой частотой нарушений менструальной функции, сниженной репродуктивной функцией. Из гинекологических заболеваний преобладали ВЗОМТ и эктопия шейки матки. Наиболее распространенной была сопутствующая патология ЖКТ, а также частые простудные заболевания.

Дебют акне чаще отмечался у лиц моложе 16-летнего возраста. При этом все пациентки до начала настоящего исследования длительно и неуспешно проходили лечение у дерматолога.

При изучении гормонального статуса повышение уровня ЛГ отмечалось у 20% пациенток, причем изменение соотношения ЛГ/ФСГ (3/1), свидетельствующее в пользу СПКЯ, выявлено лишь у 13,3%, что обусловлено повышенным содержанием ЛГ при нормальном уровне ФСГ. Что касается основных андрогенов, то уровень тестостерона (Т) был повышен лишь у 17,8% пациенток, в то время как уровень 17-ОН-прогестерона (17-ОНР) был повышен у 78,9% пациенток, что подтверждает данные литературы, свидетельствующие об избыточной продукции мужских половых гормонов при акне. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что у 82,2% от общего числа пациенток с акне уровень Т оставался в пределах нормативных значений. Отсутствие у больных с акне повышения уровня андрогенов отмечалось в работах ряда авторов [Foidart J.M, 2000; Franks S., 2005], которые считают, что гиперандрогенемия может служить ориентиром для диагностики грубых гормональных нарушений, тогда как менее выраженная патология может укладываться в диапазон нормы.

Малое количество больных с повышенным уровнем ДГЭА-С (10%), являющегося андрогеном надпочечникового происхождения, свидетельствует, по-видимому, о преимущественно яичниковом генезе ГА у обследованных женщин, однако смешанная форма встречалась не менее часто. Уровни полового стероид-связывающего глобулина (ПССГ) и эстрадиола (Е2) оказались ниже нормы у 13,3% пациенток (рис.1).

Эстрадной пг/мл

«С Г,ME/n ЛГ.МВп

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рис. 1. Результаты исследования гормонального профиля крови у обследуемых пациенток до лечения

При анализе гормонального профиля, мы обратили внимание на достаточно широкий спектр сочетаний гормонов крови. Наиболее часто (40%) выявлялось изолированное повышение уровня 17-ОНР, которое было отнесено нами к смешанной форме ГА, поскольку, согласно данным литературы, увеличение уровня данного гормона наблюдается как при яичниковой, так при надпочечниковой формах ГА, разграничение которых возможно лишь при проведении углубленного эндокринологического исследования с применением нагрузочных проб (рис.2).

□ 17-ОНР(смеш.ф-ма)

■ 17-ОНР.+Е2 +ПССГ(сме ш.ф-ма) а 17-ОНР+ Тест.(смеш.ф-ма)

□ 17-ОНР+ДГЭА-С(надпоч.ф-ма)

■ ЛГ+17-ОНР(смеш.ф-ма)

□ ЛГ+Тест.(яичник.ф-ма)

■ ЛГ+17-ОНР+Тест.(сме ш.ф-ма) D Тест.(яичник.ф-ма) И ПССГ+Е2(трансп.ф-ма)

■ норма

Рис. 2. Варианты различных сочетаний гормонов крови

Таким образом, из всех обследуемых пациенток у 92,2% выявлены гормональные нарушения, свидетельствующие о той или иной форме абсолютной ГА, причем смешанная форма встречалась в 68,9% случаев, яичниковая в 7,8%, надпочечниковая в 10%, транспортная в 5,6%. Количество пациенток, у которых не было выявлено гормональных нарушений составило 7,8%. При проведении малой дексаметазоновой пробы яичниковая форма ГА выявлялась у 51,1% пациенток, смешанная - у 43,3%,

fH-

|13,3| «,7% Kl

I ; ! ; !

- 100,0V 1

I i I '

■

17-ОН-прог,нг/мл

0% 20% 40% 60% 80°/. 100%

ПССГ, нмоль/л ДГЭА€,мкг/мл

□ ниже нормы норма

выше нормы

надпочечниковая - 5,6%. Следует отметить, что нами не было выявлено корреляции между уровнем андрогенов и тяжестью поражения кожи.

При оценке результатов исследования стероидного профиля мочи у обследуемых пациенток нами было выявлено, что у 99% больных суточная секреция некоторых метаболитов стероидов нарушена (рис.3).

11В-ОН- ! зтмохоланолон I

85, в%

кетоандростерон '

73,3%

тшз

Этиохоланолон

Дискриминанта ван де Кап сеида

_____

°гг ЬийшшЛ

_

■ выше мор мы

Рис. 3. Результаты исследования стероидного профиля мочи у обследуемых пациенток до лечения

При этом соотношение уровня метаболитов андрогенов яичникового происхождения к уровню метаболитов андрогенов надпочечникового происхождения было смещено в пользу яичниковых фракций, однако, следует отметить, что в целом по данным стероидного профиля мочи случаев надпочечниковой ГА в чистой форме не было выявлено, поскольку повышение надпочечниковых фракций встречалось в сочетании с яичниковыми. Это доказывает, что яичниковая ГА имеет вторичный характер. При сопоставлении данных гормонального профиля крови, малой дексаметазоновой пробы и стероидного профиля мочи, нами было выявлено совпадение данных между показателями стероидного профиля и результатами нагрузочной пробы и отсутствие такого совпадения между гормонами крови и стероидным профилем мочи (рис.4).

Гормональный профилькрови Малаядексаметазоновая проба Стероидный профиль мочи

Яичнико

пая Над почеч

Нор™ 7,8% никовая

7,8% ^ч \

Рис. 4 Структура ГА у обследуемых пациенток И

Это позволило нам в дальнейшем ориентироваться на результаты стероидного профиля мочи, что согласуется с мнением ряда авторов о том, что данный метод исследования является наиболее точным диагностическим тестом для выявления источника ГА, поскольку обладает рядом преимуществ перед иммунными методами определения гормонов в крови: дает информацию о большом количестве стероидов одновременно, позволяет учесть всю сумму синтезируемых организмом веществ за сутки и позволяет исключить влияние на результаты циркадных ритмов и мгновенных колебаний гормонов в крови, которые часто бывают значительными.

При проведении УЗИ органов малого таза мы обнаружили высокую частоту ПКЯ - 45,6% и МФЯ - 23,3% у обследуемых пациенток (рис.5).

Рис. 5. УЗ-картина органов малого таза у обследуемых пациенток.

Таким образом, в результате клинико-лабораторного обследования пациенток, страдающих акне, был выявлен дисбаланс продукции андрогенов, свидетельствующий в пользу той или иной формы ГА. При УЗИ органов малого таза чаще всего наблюдались эхо-признаки ПКЯ.

Важной частью нашего исследования являлась оценка эффективности комплексного подхода к терапии пациенток, страдающих акне, с использованием современных КОК, обладающих антиандрогенной активностью. В качестве критериев оценки антиандрогенного действия изучаемых контрацептивов мы использовали результаты динамического наблюдения за изменением гормонального профиля крови, стероидного профиля мочи, структуры яичников и локального статуса на пораженных участках кожи. Кроме того, мы оценивали дополнительные эффекты КОК, а также побочные. С этой целью все пациентки последовательно, случайным образом были распределены в 3 группы наблюдения:

- первую группу составили 30 пациенток с ГА, страдающих акне, которые принимали ЦПА-КОК по контрацептивной схеме в сочетании с топической противоугревой терапией.

- во второй группе было также 30 пациенток с ГА, страдающих акне, использующих ДРП-КОК также по контрацептивной схеме в сочетании с топической противоугревой терапией.

- в третью группу (группу контроля) - было включено 30 пациенток с ГА, страдающих акне, которые отказались от приема гормональных контрацептивов. В данной группе проводилась только традиционная противоугревая терапия (азитромицин, крем «скинорен», «зинерит», лечебная косметика «Эфаклар», La-Roche, Франция). Продолжительность лечения для пациенток всех трех групп составила 6 месяцев.

Для оценки влияния КОК на гормональные показатели нами был произведен анализ динамики фоновых концентраций гормонов в крови и моче до лечения и после 6 месяцев приема препаратов.

Таблица 1.

Динамика изменения уровня гормонов у пациенток, получавших КОК

ЦПА-КОК ДРП-КОК

Гормоны крови (п=30) (п=30)

M±SD M+SD

до лечения 13-1-0,09 U ±0,05

Тестостерон (нг/мл) после лечения 0,610,09* 1,1+03

17-ОН-прогестерон до лечения 1,8+1,2 1,6+0,9

(нг/мл) после лечения 1,2+0,1* о,шл*

ДГЭА-С до лечения 8,1+0,1 8,0+0,1

(мкг/мл) после лечения 7,7+0,05 5,7+0,7*

до лечения 12,0+3,2 14,2+2,9

ЛГ(МЕ/л) после лечения 4,7+2,5* 8,4+0,7*

до лечения 6,0+1,9 6,0+1,7

ФСГ (МЕ/л) после лечения 7,2+2,3 8,4+0,7

Эстрадиол до лечения 18,3+0,3 18,8+0,7

(пг/мл) после лечения 44,2+7,9* 59,8+4,6*

ПССГ до лечения 11,4±1,7 19,5±],1

(нмоль/л) после лечения 47,4+17,2* 723+20,8*

* - р<0,05 при сравнении показателей до и после лечения

Так, уровень 17-ОНР был повышен у 76,6% пациенток в первой группе и в среднем составлял 1,8+1,2нг/мл при нормативных показателях от 0,1-

0,8нг/мл. После терапии ЦПА-КОК в среднем значение данного гормона составило 1,2+0,1нг/мл. Во второй группе пациенток уровень 17-ОНР был повышен у 76,6% больных и в среднем составлял 1,6+0,8нг/мл. По окончании курса терапии ДРП-КОК среднее значение данного гормона составило 0,8+0,02нг/мл, при этом полная нормализация уровня 17-ОНР наблюдалась в 56,5% случаев, что в среднем соответствовало 0,7+0,07нг/мл (р<0,05).

Уровень Т до лечения в первой группе был повышен у 13,3% пациенток и в среднем составлял 1,3+0,09нг/мл при норме 0,1-1,2нг/мл. После проведенной терапии наблюдалась полная нормализация данного показателя у всех 13,3% пациенток, и средний уровень его составил 0,6+0,09нг/мл (р<0,05). Во второй же группе пациенток, получавших ДРП-КОК, уровень Т до лечения был повышен у 23,3% больных, что в среднем соответствовало 1,3+0,05нг/мл. После лечения мы наблюдали снижение данного показателя до 1,1+0,Знг/мл. Однако, как в первой так и во второй группах исследования имелась доля пациенток, у которых снижение уровней Т и 17-ОНР не приводило к полной нормализации данных показателей, что возможно обусловлено недостаточным курсом терапии.

Что касается основного андрогена надпочечников - ДГЭА-С, то в группе пациенток, получавших ДРП-КОК, мы наблюдали достоверное снижение уровня данного гормона у всех больных от 8,0+0,1 до 5,7+0,7мкг/мл. В группе пациенток, принимавших ЦПА-КОК, отмечалась только тенденция к снижению уровня данного гормона, что, вероятно, обусловлено отсутствием выраженного влияния данного препарата на секрецию андрогенов надпочечниками. После проведенного лечения у всех пациенток обеих групп мы также наблюдали значительное повышение уровня ПССГ и Е2. Следует отметить, что у больных, имеющих до лечения нормальные уровни ПССГ и Е2, после лечения их уровни значительно повысились и превышали верхнюю границу нормы. Полученные нами данные совпадают с результатами многочисленных исследований, свидетельствующих о значительном увеличении концентрации ПССГ и Е2 на фоне приема ЦПА-КОК и ДРП-КОК, однако нами не было выявлено корреляции между увеличением уровня ПССГ и снижением концентрации Т (на фоне приема обоих КОК концентрация ПССГ значительно возрастала, тогда как снижение уровня Т при этом было умеренно выраженным или недостаточным). Полученные

нами результаты свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между степенью повышения ПССГ и выраженностью снижения концентрации Т, что подтверждается в работах ряда зарубежных авторов. Кроме того, была показана способность препаратов подавлять избыточную секрецию ЛГ, что проявилось в достоверном снижении уровня этого гормона в сыворотке крови у пациенток обеих групп. Однако нами отмечено несколько более выраженное действие ЦПА-КОК. Уровень ФСГ достоверно не изменился, хотя наблюдалась тенденция к его увеличению.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что под действием КОК происходило снижение содержания в крови всех андрогенов и увеличения концентрации ПССГ и Е2, при этом мы наблюдали более выраженное влияние ЦПА-КОК на показатели ЛГ и Т; ДРП-КОК на показатели 17-ОНР, ДГЭА-С и ПССГ.

При назначении КОК мы также наблюдали снижение концентрации стероидов в моче. Аналогично изменениям гормонов крови, как в первой, так и во второй группе у ряда пациенток мы наблюдали статистически достоверное снижение уровня стероидов, однако не приведшее к полной нормализации данных показателей, что, вероятно, обусловлено недостаточным курсом терапии. В результате проведенной терапии у пациенток первой группы, имеющих до применения ЦПА-КОК смешанную форму ГА, мы наблюдали полную нормализацию суточной экскреции стероидов у 13,3% больных, у 53,3% она трансформировалась в слабовыраженную ГА смешанного генеза, в 13,3% случаев - в слабовыраженную форму яичникового генеза, а у 20% пациенток - в надпочечниковую ГА слабовыраженной формы. У пациенток второй группы, имеющих смешанную форму ГА, в результате терапии ДРП-КОК, экскреция андрогенов снизилась до уровня нормальных значений в 14,3% случаев, у 50% пациенток она трансформировалась в слабовыраженную ГА смешанного генеза, в 14,3% - в слабовыраженную ГА яичникового генеза и у 21,4% пациенток в надпочечниковую ГА слабовыраженной формы (рис. 6).

I

Рис. 6. Динамика суточной экскреции стероидов при смешанной ГА

У пациенток первой группы, имеющих до применения препарата яичниковую форму ГА, полная нормализация суточной экскреции андрогенов наблюдалась в 80% случаев, а ее трансформация в слабовыраженную форму ГА яичникового генеза соответственно у 20% пациенток. А у пациенток второй группы, имеющих до начала терапии яичниковую форму ГА, в результате лечения полная нормализация суточной экскреции андрогенов наблюдалась в 81,2% случаев, трансформация исходной формы ГА в слабовыраженную ГА яичникового генеза у оставшихся 18,8% пациенток (рис. 7).

I группа до лечения II группа

слабовыра* слабовыраж

после лечения после лечения

Рис. 7. Динамика суточной экскреции стероидов при яичниковой ГА

Следует отметить, что статистически достоверных различий в действии обоих препаратов на концентрации исследуемых стероидов в моче, и, как следствие, на форму ГА выявлено не было.

Таким образом, по данным стероидного профиля мочи и ЦПА-КОК, и ДРП-КОК обладают одинаково выраженной способностью снижать синтез и секрецию как яичниковых, так и надпочечниковых андрогенов, что позволяет использовать оба препарата при лечении ГА различного генеза. Полученные нами результаты согласуются с данными ряда зарубежных исследователей, подтверждающих положительный эффект терапии КОК на суточную

до лечения

группа

слабовыраж 20,0%

слабовыраж яичниковая 13,3%

слабовыраж надпочечн. 2М%

экскреция андрогенов в пределах

нормы II группа

14,3% ^

экскрецию стероидов. Подобных исследований в отечественной литературе нами не было найдено.

При анализе УЗ-данных мы отметили, что прием обоих КОК сопровождался достоверным уменьшением объема исходно увеличенных яичников при ПКЯ (рис. 8).

гт1

Ц

13,6

до ч/зЗмес. после лечения лечения

до ч/зЗмес. после лечения лечения

*- р<0,05 при сравнении показателей с исходными значениями

Рис. 8. Динамика изменения объема яичников при ПКЯ в процессе лечения

КОК

Как видно из рисунка 8, в группе ЦПА-КОК на 3 месяце терапии наблюдалось несколько более значительное, но статистически не достоверное воздействие на объем яичников (уменьшение объема обоих яичников на 35% от исходного) по сравнению с ДРП-КОК (уменьшение объема правого яичника на 27%, левого - на 29% от исходного). В то время как после 6 циклов терапии воздействие ДРП-КОК оказалось более выраженным, что отражалось в существенном уменьшении объема яичников (на 57% и 62% от исходного), в группе ЦПА-КОК этот показатель снизился на 49% и 50% от исходного.

Рис.9. Динамика измененияУЗ-картины ПКЯ больной А., 27лет, на фоне лечения ДРП-КОК через 6 месяцев терапии

На фоне лечения КОК мы оценивали также динамику регресса акне, как одного из клинических проявлений ГА, наблюдаемую дерматологом, а

также объективные критерии (себометрия, рН-метрия, оптический видеомониторинг кожи). Следует отметить, что исходно при проведении себометрии показатели уровня секреции кожного сала (УСКС) были повышены у всех 100% пациенток, при измерении рН кожи отмечалась тенденция к его повышению («защелачиванию»), что подтверждает многочисленные исследования, свидетельствующие о повышении УСКС и рН кожи у больных с акне за счет гиперактивности сальных желез, индуцированных андрогенами. На фоне лечения КОК во всех группах больных уже через 3 месяца терапии отмечалось достоверное уменьшение УСКС и рН кожи. Мы наблюдали несколько более выраженное действие ЦПА-КОК на себорею по сравнению с ДРП-КОК через 3 месяца приема препаратов, вместе с тем, ДРП-КОК имел большую эффективность после 6 месяцев терапии, а также несколько более выраженное влияние ДРП-КОК на показатели рН кожи, однако, эти различия не были статистически достоверными. В группе пациенток, получавших традиционную терапию акне (азитромицин, крем «скинорен», «зинерит», лечебная косметика «Эфаклар», La-Roche, Франция), несмотря на достоверное снижение данных показателей, этот эффект был менее выражен по сравнению с ЦПА-КОК и ДРП-КОК (рис. 10).

■ до лечени УСКС I мкг/см2 чу3 з мес

□ ч/з 6 мес.

*- р<0,05 при сравнении показателей до и на фоне лечения Рис. 10. Динамика показателей УСКС и рН кожи в процессе лечения

Кроме того, мы отмечали динамику акне-элементов на 3 и 6 циклах приема КОК и традиционной противоугревой терапии (табл.2).

Динамика изменения количества акне-элементов на фоне лечения

Группы/акне-элементы комедоны открытые комедоны закрытые папулы пустулы узлы

ЦПА-КОК (п=30) до леч. 26,2+8,2 21,8+4,3 28,6+4,8 15,6+2,6 2,3+0,3

3 мес. 12,8+2,4» 11,2+2,3* 13,6+3,2* 4,2+1,7* 0,9+0,1*

6 мес. 6,5+1,3* 7,4+1,9* 2,8+1,3* 0,4+0,1 * 0,3±0,1*

ДРП-КОК (п=30) до леч. 24,6+7,4 22,4+4,6 25,2+5,1 14,7+2,1 2,2+0,4

3 мес. 14,2+4,0* 12,9+3,2* 15,1+4,6* 6,8+2,0* 1,4+0,3*

6 мес. 7,6+2,2* 6,7+1,7* 5,4+2,1* 3,6+0,9* 0,6+0,1*

Традиционное лечение (п=30) ло леч. 25,4+6,2 22,1+3,8 26,3+5,3 15,2+2,3 2,0+0,3

3 мес. 20,5+4,9 19,7+3,8 23,4+4,9 9,3+1,9* 2,0+0,3

6 мес. 15,7+3,6* 16,6+2,9 19,9+3,8 15,0+2,7 2,0+0,3

*- р<0,05 при сравнении показателей с исходными данными

Из таблицы 2 видно, что на фоне терапии отмечено уменьшение количества высыпаний, при этом, мы наблюдали более выраженное влияние ЦПА-КОК на динамику регресса как воспалительных, так и невоспалительных акне-элементов. Следует отметить, что при применении традиционной противоугревой терапии к концу курса лечения на фоне регресса акне-элементов было отмечено появление свежих воспалительных и невоспалительных элементов сыпи.

Оценка клинической эффективности проводимого лечения осуществлялась нами по следующим критериям: клиническое выздоровление - полное разрешение кожного процесса (100% редукция акне); значительное улучшение - разрешение кожных высыпаний не менее чем на 65-70% по сравнению с исходными данными; умеренное улучшение - разрешение высыпаний не менее чем на 40-50 %, по сравнению с исходными данными, незначительное улучшение - регресс акне на 15-20%, без эффекта -отсутствие изменений по сравнению с исходными данными; ухудшение -усиление вовлечения кожных покровов в патологический процесс по сравнению с исходными данными (табл. 3).

Оценка общей эффективности лечения акне

Результат ЦПА-КОК (п=30) ДРП-КОК (п=30) Традиционное лечение (п=30)

3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес.

Полное излечение 0(%) 13(43,3%) 0(%) 8 (26,7%) 0(%) 0(%)

Значительное улучшение 15 (50%) 14(46,7%) 0(%) 11(36,7%) 0(%) 2 (6,7%)

Умеренное улучшение 11(36,7%) 3(10%) 9 (30%) 9 (30%) 1 (3,3%) 2 (6,7%)

Незначительное улучшение 4 (13,3%) 0(%) 21(70%) 2 (6,7%) 12(40%) 12(40%)

Без эффекта 0(%) 0(%) 0(%) 0(%) 17(56,7%) 13(43,3%)

Ухудшение 0(%) 0(%) 0(%) 0(%) 0(%) 1 (3,3%)

Таким образом, оценивая общую положительную клиническую эффективность КОК (полное излечение + значительное улучшение + умеренное улучшение), мы наблюдали более быстрый эффект от приема ЦПА-КОК через 3 месяца терапии - 86,7% по сравнению с ДРП-КОК - 30%, однако через 6 месяцев терапии эффективность препаратов была практически сопоставима между собой и составила 100% и 93,4% соответственно (рис. 11).

120% 100% 80% 60% «0% 20% 0%

» ЦПА-КОК

100^ . ДРП-КОК

93,4% т

— - Традиц.леч

Рис. 11. Динамика общей положительной эффективности лечения акне

Результат применения только традиционной терапии в течение 6 месяцев показал, что в этой группе значительное улучшение было зафиксировано лишь у 6,7% пациенток, тогда как полного регресса угревой сыпи не наблюдалось ни у одной из пациенток. Обращает на себя внимание высокая

частота отсутствия клинического эффекта от проводимого лечения - 43,3% больных (табл. 3). Таким образом, общая положительная эффективность по окончании курса терапии составила всего лишь 13,4% (рис. 11).

При дальнейшем наблюдении за пациентками мы наблюдали, что ЦПА-КОК обнаруживал высокую частоту эффекта отмены - 63,3%, в отличие от ДРП-КОК, после прекращения приема которого рецидивов не было выявлено.

Визуальный эффект улучшения состояния кожи после терапии КОК подтверждался также объективными данными, полученными в результате оптического видеомониторинга кожи. Ниже приведены результаты цифровой обработки полученных изображений кожи одной из пациенток с акне до и после применения КОК (рис. 12,14,15). Так, сужение диапазона гистограммы от 84 до 65 у.е. (на 23%) после проведенной терапии ДРП-КОК, указывает на позитивные изменения - уменьшение глубины поражения, что характерно для более гладкой кожи (рис. 12).

Рис. 12. Гистограммы поверхности кожи больной ТУ., 23 лет до и после

лечения ДРП-КОК

В качестве сравнения на рисунке 13 приведены гистограммы поверхности кожи одной из пациенток с акне, получавших традиционную противоугревую терапию.

Рис. 13. Гистограммы поверхности кожи больной Р., 19 лет до и после проведения традиционной противоугревой терапии Как видно из рисунка 13, сужение диапазона гистограммы после проведения традиционной противоугревой терапии произошло только на 8,9% (от 90 до 82 у.е.).

Другой критерий - профиль поверхности кожи, полученный при обработке снимка после проведенной гормонотерапии, был более однородным (уменьшение разброса графической кривой на 37,5%.) и объективно демонстрировал уменьшение количества акне-элементов и как следствие сглаживание микрорельефа кожи (рис.14).

Рис. 14. Профиль поверхности кожи больной К, 23 лет до и после лечения ДРП-КОК

Более наглядны варианты трехмерных снимков поверхности кожи до и после лечения, которые особенно убедительны для пациенток. После окончания курса лечения КОК заметно уменьшение высоты пиков, их сглаживание, и как следствие, выравнивание поверхности дермы (рис. 15).

Рис. 15. Трехмерное изображение поверхности кожи больной К, 23 лет до и после лечения ДРП-КОК

Таким образом, применение КОК с антиандрогенной активностью у пациенток, страдающих акне, вызывает улучшение гормональных показателей, нормализацию УЗ-картины яичников и положительный клинический эффект, проявляющийся в достаточно выраженном регрессе акне Для определения степени влияния «косметического дефекта» на психоэмоциональное состояние пациенток и качество их жизни было проведено обследование больных с использованием дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) и госпитальной шкалы тревоги и депрессии. До начала лечения сумма баллов по указанным шкалам свидетельствовала об отрицательном влиянии акне на психологическое состояние пациенток.

Интересен тот факт, что пациентки с легким течением акне были сильнее обеспокоены своим недугом, чем пациентки с более тяжелыми формами. Таким образом, нами была выявлена обратная корреляционная зависимость между количеством угревых высыпаний и показателями тревоги (г=-0,41), депрессии (г=-0,57), а также ДИКЖ (г=-0,69). Кроме того, мы провели анализ корреляционный связи между уровнем Е2 и показателями тревоги, депрессии и ДИКЖ, однако зависимости между данными признаками выявлено не было.

Для оценки изменения качества жизни на фоне применения КОК и традиционной противоугревой терапии и, соответственно, для оценки эффективности каждого метода лечения было проведено обследование с использованием вышеупомянутых шкал после окончания терапии, при этом мы наблюдали положительную динамику показателей ДИКЖ и уровня тревоги и депрессии. Так, уровень ДИКЖ после проведенного лечения ЦПА-КОК статистически значимо улучшился, что проявлялось в уменьшении его значений на 67,3% от исходного (до лечения он составил 16,1± 5,4 балла, после лечения - 5,2±1,4), ДРП-КОК - на 79% (до лечения 14,3±5,3 балла, после лечения - 3,0±1,2) (рис. 16).

□ до лечения 20 и после лечения

*- р<0,05 при сравнении показателей с исходными данными

Рис. 16. Изменение ДИКЖ на фоне лечения

Средний показатель уровня депрессии статистически значимо снизился в обеих группах: в первой группе на 57,6% (от 9,9+3,0 до 4,2+1,8 баллов), во второй на 87,9% (от 9,9+2,8 баллов до 1,2+0,4 баллов). Снижение уровня тревоги также было значительным: в первой группе с 8,9+3,3 до 2,0+0,8 баллов (на 77,5%), во второй группе с 9,0+3,7 до 1,5+0,6 баллов (на 83,3%). Следует отметить более выраженный регресс ПЭР в группе пациенток, получавших ДРП-КОК (рис. 17).

12 10

8

баллы 6 4 2 О

у.

/ А

//

Л [^9 /9

I группа II группа III группа

депрессия

□ до лечения ^ после лечения

I группа II группа III группа

тревога

*- р<0,05 при сравнении показателей с исходными данными

Рис. 17. Изменение симптомов депрессии и тревоги на фоне лечения

У пациенток третьей группы, получавших лечение только традиционными противоугревыми средствами, мы также наблюдали улучшение ДИКЖ и уменьшение симптомов тревоги и депрессии, но они были статистически не достоверными (рис. 16,17).

Полученные результаты позволяют сделать заключение о достаточно высокой эффективности терапии КОК, благоприятно отражающейся на психо-эмоциональном состоянии пациенток, и могут служить еще одним подтверждением эффективности лечения с применением КОК.

В процессе лечения мы также оценивали влияние обоих КОК на индекс массы тела (ИМТ) и предменструальный синдром (ПМС). Так в первой группе пациенток, имеющих избыточный вес, ИМТ увеличился от 26,2+0,8 до 26,8+1,1 через 3 месяца терапии и до 27,2+1,2 через 6 месяцев. Во второй группе, наоборот, наблюдалась тенденция к снижению массы тела и, соответственно, ИМТ: от 28,9+1,9 до 26,2+0,4 (рис.18).

30 29 28

н

Е 27 х

26 25 24

28,9

26,2,

27,8

—1 группа — II группа

26,2*

до лечения ч/зЗмес.

после лечения

*- р<0,05 при сравнении показателей с исходными данными

Рис.18. Динамика изменения ИМТ у пациенток, имеющих избыточный вес, на фоне лечения КОК

При оценке динамики ПМС мы наблюдали значительное уменьшение всех симптомов ПМС вплоть до их полного исчезновения на фоне приема ДРП-КОК. У пациенток, принимавших ЦПА-КОК, данные изменения были статистически не достоверными, хотя и наблюдалась тенденция к их уменьшению (рис. 19).

■ I группа

Рис. 19. Динамика изменения симптомов ПМС на фоне лечения КОК

Что касается влияния КОК на показатели гемостаза, мы наблюдали незначительные изменения показателей свертывающей системы крови на фоне приема КОК, которые колебались в пределах нормативных значений и были статистически не достоверными и, соответственно, не требовали отмены гормональной контрацепции.

Кроме терапевтических эффектов КОК мы отслеживали и их побочные эффекты, наиболее частыми из которых были нагрубание и болезненность молочных желез, причем оба симптома были выявлены в группе ЦПА-КОК и беспокоили пациенток на протяжении всего курса терапии (табл.4).

Таблица 4.

Побочные эффекты КОК, возникшие на фоне терапии

Симптомы ЦПА-КОК (п=30) ДРП-КОК (п=301

абс. % абс. %

Тошнота 5 16,7 2 6,7

Мажущие кровянистые выделения 3 10 1 3,3

Головная боль 3 10 1 3,3

Головокружение 1 3,3 0 0

Нагрубание молочных желез 19 63,3 0 0

Болезненность молочных желез 15 50 0 0

Таким образом, у пациенток, страдающих акне, на фоне лечения КОК мы наблюдали значительное улучшение состояния кожи, нормализацию клинико-лабораторных показателей, что приводило к улучшению качества жизни женщин.

ВЫВОДЫ:

1. Акне может являться клиническим маркером патологии женской репродуктивной системы, так как у пациенток, страдающих акне, в 99% случаев выявлена ГА, в 61,1% - нарушения менструального цикла, в 23,3% - бесплодие, в 45,6% - ПКЯ, в 23,3% - МФЯ, в 12,2% - дисфункция яичников, в 3,3% - эндометриоз.

2. У всех пациенток, страдающих акне, комплексная оценка состояния кожи выявила себорею, повышение рН кожи и изменения микрорельефа, а применение КОК, обладающих антиандрогенной активностью, в сочетании с традиционной противоугревой терапией позволило добиться положительного эффекта в 93,4% случаев при приеме ДРП-КОК и в 100% случаев при приеме ЦПА-КОК, по сравнению с изолированным применением традиционной терапии акне (положительный эффект -13,4%).

3. У пациенток, страдающих акне, в 67,8% и 90% случаев наблюдаются признаки тревоги и депрессии соответственно, в 100% случаев - снижение дерматологического индекса качества жизни, при этом данные показатели имеют обратную корреляционную зависимость от степени тяжести поражения кожи. Регресс акне на фоне применение КОК с антиандрогенной активностью сопровождается значительным улучшением психоэмоционального состояния пациенток.

4. Применение КОК с антиандрогенной активностью у пациенток, страдающих акне, способствует коррекции нарушений гормонального статуса в 46,7% случаев при приеме ЦПА-КОК и в 50% случаев при приеме ДРП-КОК, улучшает структуру яичников у 96% и 88,5% пациенток, принимавших ЦПА-КОК и ДРП-КОК соответственно, а также восстанавливает менструальный цикл у 100% пациенток.

5. Комплексное применение традиционной противоугревой терапии и КОК с антиандрогенной активностью улучшает результаты лечения в 7,2

раза по сравнению с изолированным применением традиционной терапии акне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем пациенткам, страдающим акне, необходимо комплексное гинекологическое обследование, включающее исследование гормонального профиля крови (ЛГ, ФСГ, Т, ДГЭА-С, 17-ОНР, Ег, ПССГ) с применением нагрузочных проб либо определение профиля концентрации андрогенных стероидов в моче, а также УЗИ органов малого таза.

2. С целью улучшения диагностики состояния кожи и оценки эффективности лечения исследование состояния кожи должно проводиться не только визуально с подсчетом количества акне-элементов, но и с применением комплексного инструментального обследования, включающего себометрию, рН-метрию и оптический видеомониторинг кожи.

3. Комплексное обследование и лечение пациенток, страдающих акне, должно проводиться не только с учётом дерматологического и гинекологического статусов, но и с оценкой психо-эмоционального состояния больных, что может служить одним из критериев эффективности терапии.

4. С целью коррекции клинических и лабораторных изменений у пациенток, страдающих акне, наиболее эффективным является применение КОК с антиандрогенной активностью: при повышении уровня надпочечниковых андрогенов в сочетании с ПМС, ИМТ > 25, целесообразно назначение ДРП-КОК; при повышении уровня андрогенов яичников и отсутствии ПМС и избыточной массы тела следует назначать ЦПА-КОК.

5. Курс лечения акне должен составлять не менее 6 месяцев применения КОК с антиандрогенной активностью. Длительность курса зависит от степени тяжести акне и выраженности гормональных нарушений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции // Гинекология,- №5-6,- том 8,2006,- с. 11-12

2. Доброхотова Ю.Э., Рагимова З.Э., Баджелан Б., Горячкина М.В. Коррекция клинических проявлений гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Материалы VIII Всероссийского Научного Форума «Мать и дитя».- 2006.- с. 374

3. Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Оптимизация подходов к диагностике и лечению синдрома гиперандрогении у женщин // Материалы XX Международного Конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний»,- Москва.- 2007.- с. 571-572

4. Джобава Э.М., Герасимович М.Ю., Рагимова З.Э. Некоторые аспекты терапии синдрома поликистозных яичников // Проблемы репродукции,-№1,- том 13.- 2007.- с.63-65

5. Корсунская И.М., Доброхотова Ю.Э., Рагимова З.Э., Горячкина М.В., Дворянкова Е.В., Баджелан Б. Комбинированные оральные контрацептивы в терапии акне у женщин // Гинекология.- №2.- том 9.2007,- с.9-11

6. Рагимова З.Э. Акне как проявление синдрома гиперандрогении у женщин. Подходы к лечению // Альманах клинической медицины.- том 15,- 2007.- с.264-268

7. Рагимова З.Э., Джобава Э.М. Оптимизация подходов к лечению клинических проявлений гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Материалы II Международной (XI Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции // Вестник РГМУ,- №2 (55).- Москва,- 2007.- с. 165-166

8. Рагимова З.Э., Джобава Э.М., Герасимович М.Ю., Доброхотова Ю.Э. Принципы терапии клинических проявлений у больных с гиперандрогенией // Журнал Российский вестник акушера-гинеколога. -№6.-том 7.-2007,- с. 16-19

9. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Рагимова З.Э., Герасимович М.Ю. Комбинированные оральные контрацептивы в лечении клинических проявлений гиперандрогении // Вестник РУДН,- №5.- 2008.- с.351-358

Ю.Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Рагимова З.Э., Джобава Э.М., Горячкина М.В., Баджелан Б. Гиперандрогения и акне в практике гинеколога и дерматолога: вопросы диагностики и терапии // РМЖ.-№1.-том 16.-2008,- с.54-56

11.Корсунская И.М., Доброхотова Ю.Э., Рагимова З.Э., Кузьмина Т.С., Потекаев Н.Н., Баджелан Б. Терапия акне у женщин на фоне гиперандрогении // Журнал Consilium Medicum. - №1.- 2008.- с.6-9

12.Рагимова З.Э., Джобава Э.М., Герасимович М.Ю., Доброхотова Ю.Э. Гиперандрогения и акне в практике гинеколога и дерматолога. Проблемы и пути решения // Акушерство и гинекология: современность и традиции. Юбилейный сборник научных работ, посвященный 5-летию кафедры акушерства и гинекологии московского факультета.- Москва.- 2008.- с.215-219

13.Рагимова З.Э., Джобава Э.М., Герасимович М.Ю., Доброхотова Ю.Э. Синдром гиперандрогении на пересечении специальностей: гинекологии, дерматологии и эндокринологии (обзор литературы) II Акушерство и гинекология: современность и традиции. Юбилейный сборник научных работ, посвященный 5-летию кафедры акушерства и гинекологии московского факультета.- Москва.- 2008.- с.220-227

14.Рагимова З.Э., Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э., Горячкина М.В., Потекаев Н.Н. Гиперандрогения и акне: некоторые аспекты диагностики // Материалы IX Всероссийского Научного Форума «Мать и дитя»,- 2008,- с. 459

Подписано в печать 24.12.08 Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел. (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru