Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оценка костной прочности по данным ультразвуковой остеометрии у больных рассеянным склерозом

На правах рукописи

ДРАНИЧНИКОВА ОКСАНА СТЕПАНОВНА

ОЦЕНКА КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ ПОДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОСТЕОМЕТРИИ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-200! 00344ЭВ2В

003449626

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Алифирова Валентина Михайловна доктор медицинских наук, профессор Завадовская Вера Дмитриевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Окладников Владислав Иванович доктор медицинских наук, профессор Величко Светлана Андреевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «¿% в ^ часов на заседании

/

диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГОУ ДПО "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2008г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Рассеянный склероз - одно из распространнных аутоиммунных заболеваний нервной системы, поражающее лиц молодого возраста и приводящее на определённой стадии к инвалидности. Начиная с 80-х годов XX века стали накапливаться наблюдения о том, что у пациентов с рассеянным склерозом (PC) с двигательными и чувствительными нарушениями возникают переломы бедренной кости и шейки бедра. Тем не менее, единое мнение о факторах, приводящих к развитию остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом, отсутствует. Больных рассеянным склерозом относят к группе риска развития остеопороза по нескольким причинам: преобладание женского пола (Dovio А, 2004), ограничение двигательной активности (Formica, С.А.1997, Хачанова Н.В., 2007), частые падения и использование кортикостероидных гормонов (Насонов ЕЛ., 1997), генетически обусловленный дефицит витамина D (S Fucazawa, Т. и соавт., 1997), либо сочетание нескольких из указанных факторов (Faulkner MA, 2005).

Остеопороз (ОП) - самое распространенное метаболическое заболевание костной системы, которое характеризуется снижением костной массы в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани. Во многих случаях переломы становятся причиной болей, костных деформаций, ограничения объема движений, потребности в постоянном медицинском уходе, и других проблем, приводящих к значительному снижению качества жизни, инвалидности и нередко - смерти (Л.И. Беневоленская, 2003, 2005, Шварц Г.Я., 2005, Barlow D.H., 2007).

Основополагающими методами диагностики остеопороза являются инструментальные, среди которых «золотым стандартом» является двухэнергетическая денситометрия костной ткани (Власова И.С., 2002). Несмотря на высокую точность результатов, этот метод имеет существенный недостаток - прибор можно использовать только в стационарных условиях.

В последние десятилетия в инструментальной диагностике остеопороза используются ультразвуковые исследования. За рубежом в оценке прочности костной ткани особенно широко применяется ультразвуковая остеометрия на основании исследования пяточной кости. (Rosenthall L., Tenenhouse A., Caminis J., 1998, Warden S.J., и соавт, 2004). В России, к сожалению, денситометрия пока не получила достаточно широкого применения.

В последнее время большое внимание уделяется также исследованию биохимических маркеров костного ремоделирования. Считается, что биохимическая оценка особенностей костного метаболизма может предсказать риск переломов независимо от уровня костной плотности (Garnero P., Delmas Р D. 1998).

Несмотря на высокую актуальность проблемы остеопороза у больных рассеянным склерозом, в доступной литературе имеются лишь немногочисленные данные о степени нарушения костной прочности у данной категории больных в зависимости от типа течения, стадии, степени инвалидизации, а также длительности применения глюкокортикостероидной терапии, что явилось предпосылкой настоящего исследования.

Цель исследования: изучить параметры изменения показателей костной прочности по данным ультразвуковой остеометрии, компьютерной томографии поясничных позвонков и биохимических маркёров костного метаболизма у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, длительности заболевания, инвалидизации и проводимой терапии.

Основные задачи исследования:

1. Определить методом ультразвуковой остеометрии состояние костной прочности у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, длительности заболевания и применения кортикостероидной терапии.

2. Выявить уровень кальция, фосфора сыворотки крови, общей щелочной фосфатазы, остеокальцина, поперечно-связывающих пептидов I типа (CrossLaps) у больных рассеянным склерозом.

3. Сопоставить данные ультразвуковой остеометрии с результатами цифровой обработки КТ поясничных позвонков и уровнем биохимических маркёров остеопенического синдрома.

4. Выявить динамику остеопороза у больных рассеянным склерозом на фоне применения антиостеопоретической терапии.

Научная новизна. Впервые на основании результатов лучевых методов исследования (ультразвуковой остеометрии, цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков) дана оценка состояния костной прочности, включая состояние микроархитектоники костной ткани, у больных различными типами течения РС. На основании сопоставления показателей костной прочности с уровнем маркеров ОП (остеокальцин, С-концевой телопептид) представлены уточняющие данные о механизме развития остеопенического синдрома у пациентов с РС. Впервые на основании сопоставления показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и степени инвалидизации установлено значение нарушения двигательной активности у больных РС в формировании остеопенического синдрома.

Практическая значимость. Полученные данные способствуют расширению представлений о патогенетических особенностях остеопенического синдрома у больных РС, своевременной диагностике остеопенического синдрома и его ранней коррекции путем назначения антиостеопоротической терапии. Выявлениют потенциальные риски возникновения переломов у больных РС, в том числе, при назначении глюкокортикоидной терапии, определению диагностической значимости неинвазивного и безопасного метода выявления остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом - ультразвуковой остеометрии

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической, научной, клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Результаты

исследования применяются в диагностике и лечении остеопенического синдрома в клинике нервных болезней ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава..

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных рассеянным склерозом развивается остеопенический синдром, характеризующийся снижением костной прочности в среднем до 85%, уменьшением относительного объёма трабекулярной кости в среднем в 1,2 раза, количеством трабекул в единице объёма в 1,3 раза. В механизме этих изменений лежат как снижение интенсивности образования кости, что проявляется в уменьшении уровня остеокальцина в 1,6 раза, так и уменьшение костной резорбции, на что указывает снижение уровня С-концевых телопептидов в 1,3 раза.

2. Основным фактором нарушения костной прочности у больных рассеянным склерозом является снижение их двигательной активности. Костная прочность у этих больных зависит от типа течения рассеянного склероза.

3. Ультразвуковая остеометрия кости должна использоваться не только для диагностики остеопенического синдрома, но и для контроля эффективности его лечения у больных рассеянным склерозом.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» (Санкт-Петербург, 2005), II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), VI конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VII конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), Первой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Байкальские встречи» (Иркутск, 2008), IX конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работах, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для

публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Список печатных работ приводится в конце автореферата.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 123 листах машинописного текста. Включает 14 рисунков, 11 таблиц. Список литературы включает 149 источников, из них 87 зарубежных и 62 отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

Проведено обследование 65 больных с достоверным диагнозом PC, которые находились на стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (г. Томск) и обследованые амбулаторно за период с 2003 по 2006 г.г. Эти пациенты составили основную группу. Группу контроля составили 20 пациентов. Все группы были сопоставимы по полу и возрасту. Критериями включения в основную группу являлись: информированное согласие пациента, достоверный диагноз PC. Критериями исключения из исследования являлись: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, наличие других заболеваний, приводящих к развитию остеопенического синдрома, несогласие больных с требованиями протокола.Всем пациентам проводилось обследование, включавшее, наряду с неврологическим осмотром, исследование общего анализа крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, консультации терапевта, оториноларинголога, офтальмолога. Диагностика PC проводилась с использованием критериев МакДональда (2000, 2005). Тяжесть заболевания оценивалась по Расширенной шкале инвалидизации Куртцке (EDSS). Все пациенты имели цереброспинальную форму PC. Ремиттирующий тип течения PC (РРС) диагностировался у 43 человек (66,15% случаев). Вторично-прогрессирующее

(ВПРС) течение диагностировалось в у 13 человек (20% случаев). Первично-прогрессирующее течение (ППРС) диагностировалось у 9 человек (13,85% случаев). У 25 (38,46%) обследованных была установлена стадия обострения (в соответствии с рекомендациями Гусева Е.И. и соавт., 1997), у 40 (61,54%) человек - стадия ремиссии.

Наиболее часто у больных PC выявлялись следующие симптомы: мозжечковая атаксия (46,15%), двигательные нарушения (64,62%), а также тазовые расстройства (70,77%). Среднее значение степени инвалидизации по шкале Куртцке составило при РРС - 2,6±0,8 балла, при ВПРС - 4,7±2,1 балла, при ППРС - 4,4±1,9 балла. Чаще всего в анамнезе имелся 1 курс терапии ГКС -у 23 (35,4%) пациентов или 2 курса - у 16 (24,6%). У 13 (20%) больных в анамнезе не имелось лечения ГКС. Среднее количество курсов по группе составляло 1,58±0,32.

Для оценки костной прочности всем пациентам была выполнена ультразвуковая остеометрия на аппарате «Achilles Express» фирмы Lunar, США. При значениях STI выше 87% (SD до -1,0) результат трактовался как норма. При STI ниже или равном 87%, но выше 67% (при SD от -1,0 до -2,4) полученный результат был отнесен к остеопении, STI от 67% (-2,5 SD) и ниже характеризуется как остеопороз.

Всем пациентам обеих групп была выполнена томография поясничного отдела позвоночника на уровне L1-L3, с использованием компьютерного томографа «Toshiba» Xpress/GX. Микроархитектонику кости изучали путем цифрового анализа томограмм позвонков, с расчетом относительного объема трабекулярной кости (Утр/Уготал) и числа трабекул в 1 мм2 (№р).

Пептидные фрагменты, образующиеся при деградации коллагена I типа, исследованы набором Serum CrossLaps One Step ELISA (Nordic Bioscience, США, Италия). Для определения остеокальцина, отражающего скорость образования кости, использовалась тест - система Nordic Bioscience Diagnostics A/S N-MID Osteocalcin One Step ELISA (США, Италия).

В случае диагностики остеопении или ОП пациентам назначали препарат, содержащий кальция карбоната 1250 мг и холекальциферола 200 ME (производство фирмы Nycomed, Швейцария), по 1 таблетке в сутки, в вечернее время. Лечение было назначено 47 (72,3%) пациентам основной группы и 4 (20%) - контрольной.

Для описательной статистики применяли программу «Statistica for

Windows», использовали среднюю ± стандартное отклонение средней (X ± т), непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса (ANOVA by Ranks). Применяли также корреляционный анализ по Спирмену.

2. Результаты исследований 2.1. Данные ультразвуковой остеометрии у больных рассеянным склерозом

Анализ костной прочности по данным ультразвуковой остеометрии всей группы больных с PC и контрольной группы представлен в таблице 1.

Таблица 1

Значения показателей ультразвуковой остеометрии, X ±т

Показатель Основная группа, п=65 Контрольная группа, п=20 Р

Т-критерий D, SD -1.17±1,26 -0,31±1,19 0.0083

Т-критерий L, SD -1,15±1,1 -0,29±1,23 0,0039

Z-критерий D, SD -0,81±1,33 -0,17±1,21 0,0483

Z-критерий L, SD -0,87±1,08 -0,19±1,25 0,0318

STI, % 85,11±16,22 96,07±9,83 0,0025

Отклонения от «значений, соответствующих пику костной массы человека» (Т-критерий) и от «среднего показателя для лиц аналогичного возраста и пола» (Z-критерий), а также значения Stiffness Index (STI) в среднем

по группе больных РС относились к остеопении. У пациентов, страдающих РС, имело место статистически значимое преобладание частоты остеопенического синдрома (р=0,0045) и ОП (0,0487) по сравнению с контрольной группой.

Полученные данные не выявили достоверных отличий между показателями УЗО пяточной кости в зависимости от половой принадлежности у лиц, страдающих РС. Не установлено также достоверных отличий и в зависимости от обострения или ремиссии. Не обнаружено корреляций этих показателей с возрастом пациентов, индексом массы тела, возрастом начала заболевания, количеством обострений.

Таблица 2

Коэффициенты корреляции данных ультразвуковой остеометрии и количества

курсов глюкокортикоидной терапии у больных рассеянным склерозом

Показатель Spearman R Р

Т-критерий D -0,194947 0,128918

Т-критерий L -0,180801 0,159642

Z-критерий D -0,294834 0,020005*

Z-критерий L 1 -0,238915 0,061468

Представляет интерес анализ костной прочности в зависимости от течения PC. Так, Т-критерии в группе больных РРС составляли в среднем -0,84±1,22 (-0,84±1,07 слева), в группе ВПРС -1,89±1,12 (-2,03±1,12 слева), а в группе ППРС занимали промежуточное значение, -1,72±0,63 (-1,52±0,94 слева), не отличаясь достоверно от показателей группы ВПРС. Для больных РРС они составляли -0,64±1,43 и -0,63±1,25; для ВПРС -1,29±1,22 и -1,41 ±1,19; для ППРС -1,28±0,79 и -1,09±0,71 соответственно. Таким образом, анализ указывает на зависимость выраженности остеопенического синдрома, определяемого УЗО, от типа течения PC. Эти данные подтверждает и анализ связи показателей УЗО со степенью инвалидизации (балл по шкале EDSS). Так, для Т критерия D г=-0,39 (р=0,001916), для Т-критерия L г=-0,28 (р=0,031682),

для г-критерия Э г=-0,38 (р=0,002375) и для 2-критерия Ь г = -0,33 (р=0,009772). Таким образом, у пациентов, с меньшей степенью инвалидизации встречалась норма, или остеопения, а у больных РС с высоким баллом ЕОББ -ОП. Логично было бы предположить, что у пациентов с высокой степенью инвалидизации проводилось большее количество курсов ГКС, и именно они оказали влияние на костную прочность.

Однако, при анализе «стандартных отклонений от значений, соответствующих пику костной массы человека» (Т-критерий) достоверных корреляционных связей с количеством курсов ГКС не получено (табл.2). Обнаружены слабые корреляционные связи между количеством «стандартах отклонений от среднего показателя БТГ для лиц аналогичного возраста и пола» (2-критерий) и количеством курсов ГКС в анамнезе, достоверной была лишь корреляция для 2-критерия Б- г=-0,29, р= 0,020005. По всей видимости, слабая корреляция выраженности остеопенического синдрома от количества курсов ГКС объясняется тем, что у большинства больных приём системных ГКС по продолжительности не превышал 3-6 месяцев. Известно, что после прекращения приема ГК потери костной ткани восстанавливаются.

По нашему мнению, не смотря на то, что корреляционная связь между количеством курсов терапии ГКС и показателями костной прочности по УЗО слабая, это не должно служить поводом для отказа от мероприятий по диагностике и профилактике вторичного (стероидного) остеопенического синдрома.

2.2. Состояние микроархитектоники костной ткани >> больных рассеянным склерозом и её сопоставление с данными ультразвуковой остеометрии

Развитие остеопенического синдрома предполагает не только потерю костной массы, но и изменение микроархитектоники кости. Средние величины

показателей, полученных при анализе компьютерных томограмм поясничных позвонков представлены в таблице 3.

Таблица 3

Значения показателей микроархитектоники кости по данным цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков, X ± т

Показатель Основная группа, п=65 Контрольная группа, п=20 Р

Относительный обьём трабекулярной кости, 0,33±0,05 0,41±0,06 0,00076

Количество трабекул на 1 мм 0,34±0,06 0,43±0,06 0,00042

Средняя толщина трабекул, мм 0,91±0,06 0,90±0,07 0,45810

Средняя площадь среза позвонка 966,72±14,09 976,3±17,3 0,09172

Как видно из таблицы 3, средние значения относительного объёма трабекулярной кости в группе больных РС в 1,2 раза (р=0,00076) ниже, чем в контрольной группе, количество трабекул снижено в 1,3 раза (р=0,00042). Средняя толщина трабекул и средняя площадь среза позвонка в исследуемых группах статистически значимо не отличаются.

Изучение взаимосвязи между показателями микроархитектоники позвонков у больных РС и факторами, характеризующими данное заболевание, показало наличие корреляционной связи между данными показателями и баллом по шкале ЕОББ. Это характеризовалось уменьшением количества трабекул на 1 мм при увеличении балла шкалы ЕОБЗ (г=-0,35, р=0,02654).

Сопоставление микроархитектоники костной ткани у больных рассеянным склерозом с данными ультразвуковой остеометрии представлено в таблице 4. Для Т-критерия коэффициенты корреляции составляли от 0,31 до 0,43 (р=0,010965 и р=0,000354), для г-критерия - 0,27-0,30 (р=0,035441 и р=0,000385 соответственно). Наиболее сильные корреляционные связи

12

получены при анализе соотношений количества трабекул на 1 мм с указанными показателями. Для Т-критерия коэффициенты корреляции составляли от 0,38 до 0,47 (р=0,001557 и р=0,000092), для г-критерия - от 0,39 до 0,42 (р=0,001243 и р=0,000385 соответственно).

Таблица 4

Коэффициенты корреляции показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и компьютерной томографии позвонков у больных рассеянным

склерозом (Spearman R/уровень р)

Показатели КТ Показатели УЗО

Т-критерий Z-критерий

D L D L

Относительный обьём 0,31* 0.43* 0,27* 0,30*

трабекулярной кости р=0,01096 р=0,00035 р=0,03544 р=0,014547

Количество трабекул 0.38* 0.47* 0.39* 0,42*

на 1 мм р=0,00155 р=0,00009 р-0,00124 р=0,000385

Средняя толщина -0,03 0.10 0,13 0.21

трабекул, мм р=0,82217 р=0,42303 р=0,28987 р=0,084913

Средняя площадь среза позвонка -0,22 р=0,07747 6 -0,11 р=0,40018 4 -0,07 р=0,576032 0.02 р=0,814773

Средняя толщина -0.13 -0,09 -0.20 -0,23

кортикального слоя, р=0,31038 р=0,46745 р=0,10281 р=0,05609

мм

Примечание: * - приемлемый уровень статистической достоверности.

Таким образом, у пациентов с РС имеются нарушения микроархитектоники костной ткани, проявляющиеся при компьютерной томографии позвонков в снижении относительного обьёма трабекулярной кости и количества трабекул на 1 мм. Эти нарушения сопровождаются

снижением костной прочности по данным УЗО, и наиболее выражены при возрастании степени инвалидизации больных по шкале ЕОБЗ и, соответственно, при увеличении тяжести остеопенического синдрома

2.3. Состояние метаболизма костной ткани у больных рассеянным склерозом и его сопоставление с данными ультразвуковой остеометрии

Средние величины уровня кальция, фософора, щелочной фосфатазы и биохимических маркёров остеопороза (N - MID остеокальцина и С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа) представлены в группе больных PC и в контрольной группе в таблице 5.

Таблица 5

Значения биохимических показателей костного метаболизма у больных рассеянным склерозом и в контрольной группе, X ± т

Показатель Больные РС, п=65 Контрольная группа, п=20 Р

Кальций, ммоль/л 2,38±0,14 2,47±0,36 0,1000

Фосфор, ммоль/л 1,45±0,10 1,43±0,12 0,4581

Щелочная фосфатаза 196,93±28,21 201±34,72 0,5090

CrossLaps, нг/мл 0,25±0,08 0,32±0,09 0,0013

Остеокальцин, нг/мл 13,02±2,76 21,42±3,42 0,0003

При анализе обнаружено, что уровни кальция, фосфора и щелочной фосфатазы у больных РС и в контрольной группе достоверно не отличаются. Уровень С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа (СгоззЬарв) у пациентов с РС составил в среднем 0,25±0,08 нг/мл, что в 1,3 раза (р=0,0013) ниже, чем в контрольной группе, где он составлял 0,32±0,09 нг/мл. Уровень N - МГО остеокальцина также был в 1,6 раза (р=0,0003) ниже -

14

13,02±2,76 против 21,42±3,42 нг/мл соответственно. Таким образом, у больных PC обнаружены биохимические изменения, свидетельствующие как о подавлении образования кости, так и о подавлении резорбции костной ткани.

При анализе уровня маркёров костного метаболизма в зависимости от пола, возраста больных, обострения или ремиссии, длительности заболевания, количества курсов ГКС достоверных закономерностей не обнаружено. Выявлены достоверные (Kruskal-Wallis ANOVA: Н=5,974072; р =0,0405) отличия уровня N - MID остеокальцина у больных с различным типом течения PC. Так, у больных с РРС уровень N - M1D остеокальцина составлял 13,64±2,81 нг/мл, что было достоверно (р=0,0405) выше, чем у больных с ВПРС -11,85±2,79 нг/мл; у больных с ППРС он занимал промежуточное значение -12,43±2,65 нг/мл.

Отличия уровня С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа (CrossLaps) в группах больных PC с различным типом течения по данным анализа оказались не достоверными (р=0,0935). Тем не менее, при корреляционном анализе получена достоверная (г=-0,37; р~0,003254) обратная связь уровня CrossLaps со степенью инвалидизации по шкале Куртцке. Корреляций других биохимических показателей со степенью инвалидизации не получено.

Сопоставление показателей метаболизма костной ткани у больных PC с данными УЗО представлено в таблице 6. При анализе получены прямые корреляционные связи между уровнем N - MID остеокальцина и показателями УЗО. Для Т-критерия коэффициенты корреляции составляли от 0,25 до 0,33 (р=0,04895760 и р=0,00804678), для Z-критерия - 0,24-0,34 (р=0,05061055 и р=0,00510031 соответственно). Статистически значимые корреляционные связи обнаружены при анализе уровня С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа и Т-критерия - от 0,38 до 0,47 (р=0,001557 и р=0,000092), а также Z-критерия - 0,39-0,42 (р=0,001243 и р=0,000385 соответственно).

Таблица 6

Коэффициенты корреляции показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и бохимических показателей костного метаболизма у больных рассеянным склерозом (Spearman R/уровень р)

Биохимические показатели Показатели УЗО

Т-критерий Z-критерий

D L D L

Кальций 0.06 р=0,6380540 0,08 р=0,544577 0,09 р=0,438150 0,02 р=0,852380

Фосфор -0,03 р=0,8093026 -0,01 р=0,939450 -0,13 р=0,270196 -0,08 р=0,482506

Щелочная фосфатаза -0,07 р=0,6049721 -0,02 р=0,880069 -0,15 р=0,243525 -0,07 р=0,536299

CrossLaps 0,48* р=0,000055 0,44* р=0,0002553 0,45* р-0,0001784 0,45* р=0,0001743

Остеокальцин 0,25* р=0,0489576 0,33* р=0,008046 0.24 р=0,050610 0,34* р=0,005100

Примечание: * - приемлемый уровень статистической достоверности.

Таким образом, у больных РС обнаружены изменения, свидетельствующие как о подавлении образования кости, так и о подавлении резорбции костной ткани, заключающиеся в снижении уровня соответсвующих биохимических маркёров - N - МШ остеокальцина и С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа (СгозБЬарБ). Эти нарушения зависят от типа течения РС, наиболее выражены при снижении костной прочности по данным УЗО, при возрастании степени инвалидизации больных, и, соответственно, при увеличении тяжести остеопенического синдрома у пациентов с РС.

2.4. Влияние медикаментозной терапии на показатели ультразвуковой остеометрии у больных рассеянным склерозом с остеопеническим синдромом

Лечение двухкомпонентным препаратом, содержащим кальция карбоната 1250 мг и холекальциферола 200 МЕ, было назначено 47 (72,3%) пациентам основной группы. УЗО и биохимические исследования проводили повторно через 3 месяца от начала приёма препарата. «Отклонениия 5Т1 от значений, соответствующих пику костной массы», а также «отклонениия БТ1 от среднего показателя для лиц аналогичного возраста и пола» в процессе лечения достоверно изменялись в сторону положительных значений. Через 3 месяца лечения произошло увеличение:

Т-критерия Э - от -1,73±0,69 до -1,08±0,76 (р=0,003210); Т-критерия Ь - от-1,67±0,73 до -1,01 ±0,96 (р=0,002934); г-критерия О - от -1,41±0,77 до -0,80±0,88 (р=0,0009297); г-критерия Ь - от -1,3 8±0,65 до -0,78±0,70 (р=0,004541). Это свидетельствует об увеличении костной прочности у больных РС под воздействием антиостеопоретической терапии.

Оценка биохимических показателей в процессе антиостеопоретического лечения у больных РС, имеющих остеопению или остеопороз, показала отсутствие достоверной динамики уровня кальция, фосфора, щелочной фосфатазы крови, а также уровня С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена 1 типа Лишь уровень N - МГО остеокальцина в крови достовено увеличивался к 3 месяцу лечения. Среднее значение этого показателя возросло с 12,83±2,99 до 14,29±3,25 нг/мл (р=0,009622).

Индивидуальный анализ вышеуказанных показателей показал тенденцию (р=0,060242) к более выраженной динамике костной прочности (БИ) и N -МЮ остеокальцина у больных с РРС, и в меньшей степени - у больных с ВПРС и ППРС.

Таким образом, лечение двухкомпонентным препаратом, содержащим кальция карбоната 1250 мг и холекальциферола 200 МЕ в течение трех месяцев, способствует увеличению костной прочности у больных РС, улучшению образования костной ткани, о чём свидетельствуют показатели УЗО и уровня и N - МГО остеокальцина. Из этого следует, что комплексное лечение пациентов с РС должно включать препараты, обладающие положительным влиянием на костный метаболизм, для предотвращения остеопенического и остеопоретического синдромов.

Необходимо отметить, что некоторыми авторами рекомендуется исследовать биохимические маркеры через каждые три месяца после начала лечения. Вопрос о возможности применения УЗО в оценке эффективности терапии в настоящее время дискутируется. По нашим данным, учитывая корреляции данных УЗО с результатами КТ и биохимическими маркёрами, а также сонаправленную динамику указанных показателей в процессе антиостеопоретической терапии, можно сделать вывод о том, что УЗО можно рекомендовать как для диагностики остеопенического синдрома у больных РС, так и для контроля эффективности терапии этого осложнения

ВЫВОДЫ

1. Средние значения показателей костной прочности, по данным ультразвуковой остеометрии, у больных рассеянным склерозом соответствуют остеопении (снижение БТ1 в среднем до 85,11±16,22%). У 52,3% больных наблюдается остеопения, у 20% - остеопороз (против 15% и 5% в группе контроля). Частота встречаемости остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом статистически значимо преобладает над таковой в контрольной группе (р=0,0025). Выраженность изменений показателей костной ткани зависит от типа течения заболевания и степени тяжести патологического процесса.

2. У пациентов с РС формирование остеопенического синдрома обусловлено подавлением образования кости, выражающееся снижением Ы-МГО остеокальцина (13,02±2,76 нг/мл), а также нарушением резорбции кости, определяющимся по снижению содержания С-концевых телопептидов (0,25±0,08 нг/мл). Наибольшие отклонения биохимических маркёров метаболизма кости отмечены при ВПРС и ППРС

3. У больных РС имеются изменения микроархитектоники кости, проявляющиеся уменьшением количества трабекул на 1 мм (р=0,00042) и относительного объёма трабекулярной кости (р=0,00076). Установлена корреляционная связь между показателями компьютерной томографии и ультразвуковой остеометрии.

4. Включение в комплексное лечение больных РС антиостеопоретической терапии показало её положительное влияние на показатели костной прочности и маркёры костного метаболизма в виде увеличения уровня БТ1 и увеличения уровня остеокальцина (р=0,009622) к третьему месяцу терапии.

5. Комплексная оценка результатов клинических, лабораторных, ультразвуковых методов и компьютерной томографии у больных рассеянным склерозом позволяют оценивать развитие остеопенического синдрома и разрабатывать профилактические мероприятия и корригирующие программы терапии у этих больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным РС рекомендуется проведение комплексной оценки костного метаболизма и ультразвуковой остеометрии пяточной кости.

2. Ультразвуковая остеометрия пяточной кости должна быть включена в стандарт ведения больных рассеянным склерозом с целью мониторирования

состояния костной прочности и выполняться не менее 1 раза в год, в том числе, пациентам, не получающим базисную терапию.

3. Больным, получающим кортикостероидную терапию и имеющим ограничения двигательной активности, показано назначение антиостеопоретических препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Драничникова, О.С. Применение препарата кортексин у пациентов с рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.М. Алифирова, Ю.Ю, Орлова // Материалы ХХП Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М„ 2005.-С. 368.

2 Драничникова, О.С. Минеральная плотность костной ткани по данным ультразвуковой остеометрии у больных рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.М. Алифирова, В.Д. Завадовская // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций». - СПб., 2005. - С. 81. 3. Драничникова, О.С. Терапия когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом / ОС. Драничникова, В.М. Алифирова, Ю.Ю. Орлова// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций». - СПб., 2005. - С. 99. 4 Результат обследования пациентов с рассеянным склерозом методом ультразвуковой денситометрии / О.С. Драничникова, В.Д, Завадовская, В.М. Алифирова, О.Ю. Килина // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу. - Ярославль, 2005. - С. 175-176. 5. Драничникова, О.С. Рассеянный склероз и нарушение минеральной плотности костной ткани / О.С. Драничникова // Материалы VI конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2005. - С. 3.

5. Драничникова, О.С. Рассеянный склероз и нарушение минеральной плотности костной ткани / О.С. Драничникова // Материалы VI конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2005. - С. 3.

6. Драничникова, О.С. Обследование пациентов с рассеянным склерозом методом ультразвуковой денситометрии / О.С. Драничникова // Материалы VI конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2005г. - С. 7273.

7. Драничникова, О.С. Применение препарата CaD3 никомед у пациентов с рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.М. Алифирова, В.Д. Завадовская // Материалы VII конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2006. - С. 7-8.

8. Драничникова, О.С. Состояние микроархитектоники костной ткани у пациентов с рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.Д. Завадовская, В.М. Алифирова // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2008. - С. 7.

9. Драничникова, О.С. Изучение минеральной плотности костной ткани у больных рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.Д. Завадовская, В.М. Алифирова // Материалы IX конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2008. - С. 8.

10. Драничникова, О.С. Особенности остеопенического синдрома у пациентов с рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В Д Завадовская, В.М. Алифирова // НПК «Байкальские встречи» (Актуальные вопросы лучевой диагностики). Материалы первой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Иркутск, 2008. - С. 104-107.

11. Драничникова, О.С. Факторы развития остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.Д. Завадовская, В.М. Алифирова // НПК «Байкальские встречи» (Актуальные вопросы лучевой диагностики). Материалы первой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Иркутск, 2008. - С. 107-110.

12. Драничникова, О.С. Исследование костной прочности при рассеянном склерозе / О.С. Драничникова, В.Д. Завадовская, В.М. Алифирова // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 46-52.

13. Драничникова, О.С. Диагностика остеопенического синдрома. Остеопенический синдром у больных рассеянным склерозом / О.С. Драничникова, В.М. Алифирова, В.Д. Завадовская // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, прил. 1. - С. 223-225.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

D - справа

DXA - двойная рентгеновская абсорциометрия EDSS - Expanded Disability Status Scale (шкала инвалидизации по Куртцке) L - слева

QCT - количественная компьютерная томография

QUS - количественная ультразвуковая денситометрия

SD - стандартное отклонение

STI - индекс прочности кости

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ГКС -клюкокортикостероиды

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОП -остеопороз

ПГ1РС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

УЗО - ультразвуковая остеометрия

Тираж 100. Заказ №825 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Актуальность работы.

Рассеянный склероз - одно из распространенных аутоиммунных заболеваний нервной системы, поражающее лиц молодого возраста и приводящее на определённой стадии к инвалидности. Начиная с 80-х годов XX века стали накапливаться наблюдения о том, что у пациентов с рассеянным склерозом (PC) с двигательными и чувствительными нарушениями возникают переломы бедренной кости и шейки бедра. Тем не менее, единое мнение о факторах, приводящих к развитию остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом, отсутствует. Пациентов с рассеянным склерозом относят к группе риска развития остеопороза по нескольким причинам: преобладание женского пола (Dovio А, 2004), ограничение двигательной активности (Formica, С.А.1997, Хачанова Н.В., 2007), частые падения и использование кортикостероидных гормонов (Насонов E.JL, 1997), генетически обусловленный дефицит витамина D (S Fucazawa, Т. и соавт., 1997), либо сочетание нескольких из указанных факторов (Faulkner MA, 2005).

Остеопороз (ОП) - самое распространенное метаболическое заболевание костной системы, которое характеризуется снижением костной массы в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов. Во многих случаях переломы становятся причиной болей, костных деформаций, ограничения объема движений, потребности в постоянном медицинском уходе, психологических и других проблем, приводящих к значительному снижению качества жизни, инвалидности и нередко - смерти (Л.И. Беневоленская, 2003, 2005, Шварц Г.Я., 2005, Barlow D.H., 2007).

Согласно современным представлениям, главной целью диагностических мероприятий при ОП, является принятие решения о необходимости назначения терапии для предотвращения переломов или определение характера терапии, если ее выбор повлияет на исход заболевания. Основополагающими методами диагностики остеопороза являются инструментальные, среди которых «золотым стандартом» является двухэнергетическая денситометрия костной ткани (Власова И.С., 2002). Несмотря на высокую точность результатов, этот метод имеет существенный недостаток - прибор можно использовать только в стационарных условиях.

В последние десятилетия в инструментальной диагностике остеопороза используются ультразвуковые исследования. За рубежом в оценке прочности костной ткани особенно широко применяется ультразвуковая остеометрия на основании исследования пяточной кости. Есть мнение, что ультразвуковое исследование кости обладает примерно такими же возможностями выявления микроструктурных повреждений, как и монофотонная абсорбциометрия, и может быть использовано для оценки риска переломов различной локализации. (Rosenthall L., Tenenhouse А., Caminis J., 1998, Warden S.J., и соавт, 2004). В России, к сожалению, денситометрия пока не получила достаточно широкого применения.

В последнее время большое внимание уделяется также исследованию биохимических маркеров костного ремоделирования. Считается, что биохимическая оценка особенностей костного метаболизма может предсказать риск переломов независимо от уровня костной плотности (Garnero P., Delmas P.D. 1998).

Несмотря на высокую актуальность проблемы остеопороза у больных рассеянным склерозом, в доступной литературе имеются лишь немногочисленные данные о степени нарушения костной прочности у данной категории больных в зависимости от типа течения, стадии, степени инвалидизации, а также длительности применения глюкокортикостероидной терапии, что явилось предпосылкой настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить параметры изменения показателей костной прочности по данным ультразвуковой остеометрии, компьютерной томографии поясничных позвонков и биохимических маркёров костного метаболизма у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, длительности заболевания, инвалидизации и проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Определить методом ультразвуковой остеометрии состояние костной прочности у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, длительности заболевания и применения кортикостероидной терапии.

2. Выявить уровень кальция, фосфора сыворотки крови, общей щелочной фосфатазы, остеокальцина, поперечно-связывающих пептидов I типа (CrossLups) у больных рассеянным склерозом.

3. Сопоставить данные ультразвуковой остеометрии с результатами цифровой обработки КТ поясничных позвонков и уровнем биохимических маркёров остеопенического синдрома.

4. Выявить динамику остеопороза у больных рассеянным склерозом на фоне применения антиостеопоретической терапии.

Научная новизна

Впервые на основании результатов лучевых методов исследования (ультразвуковой остеометрии, цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков) дана оценка состояния костной прочности, включая состояние микроархитектоники костной ткани, у больных различными типами течения рассеянного склероза.

На основании сопоставления показателей костной прочности с уровнем маркеров остеопороза (остеокальцин, С-концевой телопептид) представлены уточняющие данные о механизме развития остеопенического синдрома у пациентов с рассеянным склерозом.

Впервые на основании сопоставления показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и степени инвалидизации установлено значение нарушения двигательной активности у больных рассеянным склерозом в формировании остеопенического синдрома.

Теоретическая и практическая значимость Полученные данные способствуют:

1. Расширению представлений о патогенетических особенностях остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом;

2. Своевременной диагностике остеопенического синдрома и его ранней коррекции путем назначения антиостеопоретической терапии;

3. Выявлению потенциального риска возникновения переломов у больных рассеянным склерозом, в том числе, при назначении глюкокортикоидной терапии;

4. Определению диагностической значимости неинвазивного и безопасного метода выявления остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом - ультразвуковой остеометрии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных рассеянным склерозом развивается остеопенический синдром, характеризующийся снижением костной прочности в среднем до 85%, уменьшением относительного объёма трабекулярной кости в среднем в 1,2 раза, количеством трабекул в единице объёма в 1,3 раза. В механизме этих изменений лежат как снижение интенсивности образования кости, что проявляется в уменьшении уровня остеокальцина в 1,6 раза, так и уменьшение костной резорбции, на что указывает снижение уровня С-концевых телопептидов в 1,3 раза.

2. Основным фактором нарушения костной прочности у больных рассеянным склерозом является снижение их двигательной активности. Костная прочность у этих больных зависит от типа течения рассеянного склероза.

3. Ультразвуковая остеометрия кости должна использоваться не только для диагностики остеопенического синдрома, но и для контроля эффективности его лечения у больных рассеянным склерозом.

Апробация диссертации

Основные материалы опубликованы в 13 печатных работах, в том числе 2 в журнале, рекомендованном ВАК, и доложены XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекций» (Санкт-Петербург, 2005), II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), VI конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VII конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), областном обществе неврологов, (Томск, 2006), Первой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Байкальские встречи» (Иркутск, 2008), IX конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологической клиники ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и в учебный процесс кафедр неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 123 листах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций. Содержит 14 рисунков, 11 таблиц. Список литературы включает 149 источников, из них 87 зарубежных и 62 отечественных.

выводы

1. Средние значения показателей костной- прочности, по данным ультразвуковой остеометрии, у больных рассеянным склерозом соответствуют остеопении (снижение STI в среднем до 85,11±16,22%). У 52,3% больных наблюдается остеопения, у 20% - остеопороз (против 15% и 5% в группе контроля). Частота встречаемости остеопенического синдрома у больных рассеянным склерозом статистически значимо преобладает над таковой в контрольной группе (р=0,0025). Выраженность изменений показателей костной ткани зависит от типа течения заболевания и степени тяжести патологического процесса.

2. У пациентов с PC формирование остеопенического синдрома обусловлено подавлением образования кости, выражающееся снижением N-MID остеокальцина (13,02±2,76 нг/мл), а также нарушением резорбции кости, определяющимся по снижению содержания С-концевых телопептидов (0,25±0,08 нг/мл). Наибольшие отклонения биохимических маркёров метаболизма кости отмечены при ВПРС и 111 IPC

3. У больных PC имеются изменения микроархитектоники кости, проявляющиеся уменьшением количества трабекул на 1 мм (р=0,00042) и относительного объёма трабекулярной кости (р=0,00076). Установлена корреляционная связь между показателями компьютерной томографии и ультразвуковой остеометрии.

4. Включение в комплексное лечение больных PC антиостеопоретической терапии показало её положительное влияние на показатели костной прочности и маркёры костного метаболизма в виде увеличения уровня STI и увеличения уровня остеокальцина (р=0,009622) к третьему месяцу терапии.

5. Комплексная оценка результатов клинических, лабораторных, ультразвуковых методов и компьютерной томографии у больных рассеянным склерозом позволяют оценивать развитие остеопенического синдрома и разрабатывать профилактические мероприятия и корригирующие программы терапии у этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным PC рекомендуется проведение комплексной оценки костного метаболизма и ультразвуковой остеометрии пяточной кости. Необходимо также учитывать тип течения заболевания и степень инвалидизации.

2. Ультразвуковая остеометрия пяточной кости должна быть включена в стандарт ведения больных рассеянным склерозом с целью мониторирования состояния костной прочности и выполняться не менее 1 раза в год, в том числе, пациентам, не получающим базисную терапию.

3. Больным, получающим кортикостероидную терапию и имеющим ограничения двигательной активности, показано назначение антиостеопоретических препаратов.