Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Остеопенический синдром у больных бронхиальной астмой по данным ультразвуковой остеометрии

На правах рукописи //

ЗОРКАЛЫДЕВА ОЛЕСЯ ПАВЛОВНА

ОСТЕОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ПОДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОСТЕОМЕТРИИ

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14 00 43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание >ченой степени кандидата медицинских наук

I омск-2007

□□ЗОВ 1515

003061515

Работа выполнена в ГОУ медицинский университет Росздрава»

ВПО «Сибирский государственный

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Завадовская Вера Дмитриевна Кобякова Ольга Сергеевна

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук

Фролова Ирина Георгиевна ГУ НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН Бодрова Тамара Николаевна ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация*

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им академика И П Павлова Росздрава»

Защита состоится «04» сентября 2007 года в «II00» часов на заседании диссертационного совета Д 001 036 01 при ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН по адресу 634012, г Томск, ул Киевскат, 111а

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН (634012, г Томск, ул Киевская, 111а)

Автореферат разослан «03» августа 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

догстор медицинских наук, профессор ¡1 __ И Н Ворожцова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных во всем мире хроническим неинфекционным заболеванием, представляющим значительную социальную проблему Заболеваемость БА неуклонно растет и в настоящее время число больных оценивается в 300 миллионов человек [Чучалин А Г , 2002, GINA, 2002, GINA, 2006] Высокий процент инвалидизации и летальности при БА определяются тяжестью заболевания, выраженностью и частотой возникновения симптомов бронхиальной обструкции, а также гиперреактивностью дыхательных путей

В современных руководствах по диагностике и лечению БА одними из главных целей ведения таких пациентов названы достижение и поддержание контроля над симптомами болезни и улучшение качества жизни больных, в связи с чем, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами, которые принимаются ежедневно, длительно и помогают достичь и сохранить контроль над персистирующей астмой [Чучалин А Г, 2002, Огородова JIМ , 2002, GINA, 2002]

Медико-социальная значимость БА заключается также в том, что она занимает далеко не последнее место в перечне заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопенического синдрома, одним из проявлений которого является остеопороз Наряду с инфарктом миокарда, онкологической патологией и внезапной смертью остеопороз занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [Беневоленская Л И , 2003]

Вторичный остеопенический синдром при БА представляет собой актуальную и малоизученную область медицинской науки ввиду неоднозначных данных о воздействии глюкокортикостероидной терапии и воспаления как основных патогенетических механизмов нарушения костного метаболизма на состояние костной прочности пациентов, страдающих астмой Нерешенными остаются вопросы о роли хронической гипоксии и цитокинов, вырабатывающихся в большом количестве при воспалении дыхательных путей, на состояние костной ткани и костное ремоделирование у данной категории больных [Кочеткова Е А, 2002, Кочеткова Е А , 2004, Беневоленская JI И , 2003]

Остающийся открытым вопрос о ведущем патогенетическом звене в развитии остеопенического синдрома у больных БА требует проведения пролонгированных исследований в этом направлении, включающих раннюю диагностику данного состояния [Katsura Н , 2002, Melton L J , 2004, Papaioannou А , 2003, Walsh L J , 2002]

Лучевые методы исследования являются ведущими в установлении снижения костной массы [Власова И С, 2002, Портной ЛМ, 1999, Рожинская ЛЯ, 2000, Беневоленская ЛИ, 2003, Wehm F, 1998, Link TM, 2002, Vieth V, 2001] Ультразвуковая остеометрия (УЗО) как неинвазивный, не несущий лучевой нагрузки метод, которому присущи экономическая доступность, быстрота исследования и портативность аппаратуры, является перспективным скрининговым диагностическим методом определения костной прочности Поскольку развитие остеопенического синдрома предполагает нарушение микроархитектоники кости, то представляет бесспорный интерес оценка костной структуры больных БА с использованием метода цифровой обработки компьютерных томограмм Применение указанных методов в сочетании с исследованием уровня маркеров остеопороза в сыворотке крови для оценки характера костного ремоделирования может способствовать ранней диагностике остеопенического синдрома, а также уточнению некоторых

f_! 'i

патогенетических механизмов данного осложнения у исследуемой категории больных

Цель исследования

Оценить состояние костной прочности у больных с различными фенотипами бронхиальной астмы методом ультразвуковой остеометрии для уточнения факторов развития остеопенического синдрома

Задачи исследования

1 Определить показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой методом ультразвуковой остеометрии пяточной кости в зависимости от патогенетического фенотипа, наличия базисной терапии, степени тяжести и наличия контроля над симптомами заболевания, характера вентиляционных нарушений

2 Сопоставить диагностическую значимость метода ультразвуковой остеометрии пяточной кости с результатами исследования микроархитектоники кости, уровнем биохимических маркеров костного метаболизма и маркеров воспаления в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой

3 Уточнить значимость исследуемых факторов в развитии остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой

Научная новизна

Впервые на основании результатов лучевых методов исследования (ультразвуковой остеометрии, цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков) дана оценка состояния костной прочности у больных бронхиальной астмой, включая состояние микроархитектоники костной ткани

Уточнена роль базисной терапии, включая длительность, режим дозирования и фармакотерапевтический режим, а также исследовано влияние наличия контроля над симптомами заболевания на состояние костной прочности больных бронхиальной астмой

Впервые на основании сопоставления показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и показателей функции внешнего дыхания установлено значение обструктивных нарушений у больных бронхиальной астмой в формировании остеопенического синдрома

На основании сопоставления показателей костной прочности с уровнем маркеров остеопороза (остеокальцин, С-концевой телопептид) и маркеров воспаления (интерлейкин-4, интерлейкин-5) представлены уточняющие данные о механизме развития остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой

Практическая значимость

Полученные данные будут способствовать

- своевременной диагностике остеопенического синдрома и его своевременной коррекции путем назначения антиостеопоротической терапии,

- выявлению потенциального риска возникновения переломов у больных бронхиальной астмой,

- контролю за назначаемой базисной терапией с точки зрения риска развития остеопороза у данной категории больных

Положения, выносимые на защиту

1 На основании метода ультразвуковой остеометрии пяточной кости, установлено, что показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой находятся в диапазоне нижней границы нормы, а частота встречаемости у них остеопенического синдрома преобладает по сравнению с контрольной группой

2 Наиболее значимыми факторами, влияющими на степень выраженности остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой, являются базисная терапия, тяжесть заболевания и нарушение функции внешнего дыхания Внедрение результатов в практическую работу

Результаты исследования применяются в работе кабинета диагностики, профилактики и лечения остеопороза консультативного и лечебно-диагностического центра клиник ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава в качестве метода диагностики остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой, в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на V, VI и VII международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г Томск, 2004, 2005, 2006 гг), III и IV региональных конференциях «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (г Томск, 2004, 2006 гг), II Российском конгрессе по остеопорозу (г Ярославль, 2005 г), IV съезде врачей ультразвуковой диагностики Сибири (г Томск, 2007 г) Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 1 статья - в журнале, входящем в «Перечень » ВАК РФ

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, содержит 55 таблиц, иллюстрирована 21 рисунком и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (главы 3-5), заключения (глава 6), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и двух приложений Библиографический указатель содержит 361 источник литературы, из которых 86 на русском языке и 275 на иностранных языках

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические группы

Настоящее исследование проведено на базе клиник ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и пульмонологического отделения МКЛПМУ Городская больница №3 г Томска за период с 2003 по 2006 гг

В исследовании участвовали 152 пациента, страдающих БА в возрасте от 15 до 55 лет (средний возраст - 42,3±12,0 лет) больные легкой БА (п=15), среднетяжелой БА (п=72) и тяжелой Б А (п=65), среди которых 112 женщин и 40 мужчин В зависимости от патогенетического фенотипа заболевания выделены больные с атопической (п=114) и неатопической (п=38) БА (табл 1)

Для изучения состояния костной прочности у больных БА с учетом характеристик заболевания выделялись следующие группы по фенотипу заболевания (атопическая и неатопическая БА), степени тяжести БА (легкое, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания), длительности заболевания (до 5 лет, от 6 до 10 лет и более 10 лет), а также по индексу массы тела (ИМТ) пациентов (больные с недостаточной, нормальной, избыточной массой тела и ожирением)

Таблица 1

Распределение больных БА по патогенетическому фенотипу и тяжести заболевания

Группа Больные БА (п=152) Возраст, лет

Атопическая БА, п Неатопическая БА, п

Пациенты с легкой БА 13 2 34,5±14,3

Пациенты со среднетяжелой БА 50 22 43,6±10,3

Пациенты с тяжелой БА 51 14 42,7±12,6

В зависимости от наличия базисной терапии пациенты, страдающие БА, были поделены на не получающих базисную терапию (п=27) и получающих базисную терапию (п=125) В свою очередь, среди пациентов, получающих базисную терапию, были сформированы группы больных по стажу базисной терапии (до 1 года, 2-5 лет и более 5 лет), объему (низкие, средние и высокие дозы ИГКС) и фармакотерапевтическому режиму (ИГКС, либо комбинация ИГКС и СКС) базисной терапии, а также по наличию контроля над симптомами заболевания (контролируемое или неконтролируемое течение БА) в соответствии с критериями GOAL, 2004

Группу контроля составили 160 условно здоровых лиц в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 43,2+11,2 лет), среди которых было 111 женщин и 49 мужчин, не имеющих БА или других атопических заболеваний, а также заболеваний и состояний, приводящих к развитию вторичного остеопороза, и не получающих медикаментов, способных вызвать ятрогенный остеопороз

Группу сравнения составили 43 человека в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 39,2 ± 11,9 лет), имевшие в недавнем анамнезе (в пределах 1 года) переломы длинных трубчатых костей и подвергшихся хирургическому лечению в виде металлоостеосинтеза Половозрастная характеристика больных БА, контрольной группы и группы сравнения представлена в табл 2

Таблица 2

Распределение больных БА, представителей группы контроля и группы сравнения по

полу и возрасту

Возрастная Больные БА (п=152) Группа контроля (п=160) Группа сравнения (п=43)

группа Мужчины, Женщины, Мужчины, Женщины, Мужчины, Женщины,

п п п п п п

18-24 лет 13 9 13 9 4 3

25 - 34 лет 4 8 4 8 2 4

35-44 лет 2 25 4 25 1 7

45 - 55 лет 21 70 28 69 5 17

Всего человек 40 112 49 111 12 31

Одним из разделов настоящей диссертационной работы было изучение динамики костной прочности у женщин, страдающих БА в разные возрастные периоды, поскольку женское население входит в группу риска по развитию остеопороза [Беневоленская Л И, 2003] В соответствии с этим, все пациентки, страдающие БА, были разделены по возрастному критерию на пять групп В первую группу вошли женщины от 18 до 24 лет - возраст достижения пика развития костной массы (п=9) Во вторую группу - женщины, находящиеся на пике костной массы, в возрасте от 25 до 34 лет (п=8) Третью группу составили пациентки 35-44 лет,

находящиеся в переходной группе между группами на пике костной массы и женщинами в пременопаузе (п=25) Четвертая группа включала женщин в возрасте от 45 до 55 лет с сохраненным менструальным циклом (п=26) В пятую группу были включены женщины аналогичного возраста (45-55 лет), но в состоянии менопаузы (п=44)

Контрольную группу составили 332 практически здоровые женщины в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 44,3±9,8 лет), не страдающие БА и другими заболеваниями, приводящими к вторичному остеопорозу Они также были разделены по возрастному критерию на пять групп В первую возрастную группы вошло 26 женщин, во вторую - 24 человека, в третью группу — 75 человек, четвертую группу составили также 75 женщин вне менопаузы, в пятую возрастную группу было включено 132 женщины в состоянии постменопаузы (п=132)

Характеристика женщин, страдающих БА, и условно здоровых женщин представлена в табл 3

Таблица 3

Распределение женщин, страдающих БА и женщин группы контроля по возрастным

группам

Возрастная группа Женщины, страдающие БА (п=112) Контрольная группа (п=332)

Женщины, п Возраст, лет Женщины, п Возраст, лет

18-24 лет 9 20,3±2,1 26 20,3±1,6

25 - 34 лет 8 29,8±4,1 24 29,3±3,4

35-44 лет 25 39,7±2,8 75 40,7±2,8

45 - 55 лет вне менопаузы 26 47,6±1,9 75 49,2±2,9

45 - 55 лет в периоде менопаузы 44 51,9±2,9 132 51,0±2,7

Всего человек 112 44,1±10,0 332 44,3+9,8

Методы исследования

1. Клинико-анамнестические оценка степени тяжести заболевания согласно критериям, изложенным в проекте GINA, 2002 и объема базисной терапии, определение уровня контроля над БА по критериям GOAL, 2004 Выявление факторов риска развития остеопороза проводилось путем опроса больных. БА по специально разработанной анкете и опроса условно здоровых лиц и пациентов группы сравнения по унифицированной анкете, используемой при проведении ультразвуковой остеометрии пяточных костей на базе Кабинета профилактики, диагностики и лечения остеопороза Консультативного и лечебно-диагностического центра клиник ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

2 Инструментальные лучевые методы исследования ультразвуковая остеометрия пяточной кости, компьютерная томография поясничного отдела позвоночника с последующим цифровым анализом компьютерных томограмм поясничных позвонков

Измерение костной прочности выполнялось на ультразвуковом остеометре «Achilles Express» фирмы Lunar, США, предназначенном для исследования пяточной кости, с частотой датчиков 500 кГц В качестве стандартной базы данных применялись среднестатистические показатели жителей Германии [Завадовская В Д , 2005, Hadji Р, 1999] Измерение проводилось в течение 5 минут по расширенному протоколу, в результате которого получали следующие показатели ультразвуковой

остеометрии SOS (Speed Of Sound) - скорость распространения ультразвуковой волны по кортикальному слою кости, в м/с, BUA (Broadband Ultrasound Attenuation) -поглощение ультразвука, показатель, характеризующий широковолновое рассеяние ультразвуковой волны в губчатой кости, в дБ/мГц, STI (Stiffness Index) - индекс прочности или жесткости кости, который выводится при комбинации двух вышеперечисленных показателей и вычисляется по формуле STI = 0,67xBUA + 0,28xSOS - 420, в абсолютных числах Значение STI представляется в абсолютных числах и в количестве стандартных отклонений (SD) от значений, соответствующих пику костной массы молодых субъектов (Т-критерий) и от среднего показателя STI для лиц аналогичного возраста и пола (Z-критерий) В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагностика нормы, остеопении и остеопороза осуществляется при помощи Т-критерия При значениях STI выше 87,0 (Т-критерий до -1,0 SD) результат трактуется как норма При STI ниже или равном 87,0, но выше 67,0 (т е при Т-критерии от -1,0SD до -2,4 SD), полученный результат будет отнесен к остеопении Значения STI ниже или равные 67,0 (Т-критерий от -2,5SD и ниже) характеризуются как остеопороз

Компьютерная томография поясничного отдела позвоночника была выполнена на спиральном компьютерном томографе «Toshiba» Xpress/GX на уровне L1-L3 по общепринятой методике проведения исследования поясничного отдела позвоночника Для каждого исследуемого поясничного позвонка (LI, L2, L3) выполнялось три томографических среза толщиной 1 мм по линии, проведенной через середину высоты и на 7 мм выше и ниже срединной Использовали режим сканирования для поясничного отдела позвоночника (напряжение 130 kV, сила тока - 150 mAs) Матрица на сканограмме и срезах -512x512 Микроархитектонику кости у больных БА изучали путем цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков Для цифрового анализа компьютерных томограмм на персональном компьютере томографическое изображение тела поясничного позвонка в аксиальной проекции из архива компьютерного томографа переносилось в цифровом формате и с помощью конвектора «OSIRIS» преобразовывалось в широкодоступный графический формат bmp Анализ томографического изображения включал расчет относительного объема трабекулярной кости (Утр/Утотал) и числа трабекул в 1 мм2 (№р) Относительный объем трабекулярной кости рассчитывали как отношение объема, занимаемого элементами костной плотности к общему объему анализируемого среза Для определения числа трабекул вычисляли среднее число трабекул в единице площади (1 мм2) Учитывая неравномерность распределения костных структур на аксиальном срезе, на каждом срезе анализировались несколько зон — периферические и центральные площадью до 1 см2 Заключения цифрового анализа компьютерных томограмм устанавливались согласно критериям нормы и остеопороза, разработанным О Ю Килиной по методу цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков [Килина О Ю , 2003]

3. Функциональные исследование функции внешнего дыхания (ФВД) выполняли по стандартной методике (анализ кривой поток-объем и показателей спирометрии) на аппарате «Masterscreen Pneumo» («Erich Jaeger», Германия)

4. Биохимические определение уровня маркеров остеопороза (остеокальцина — N-MID Osteocalcin One ELISA KIT и С-концевого телопептида - Serum CrossLaps One Step ELISA) в сыворотке крови методом двухцентрового иммуноферментного анализа

5. Иммунологические исследование уровней общего сывороточного IgE (' Veda-Lab", Франция), интерлейкина-4 (РгоСоп, Санкт-Петербург, Россия) и

интерлейкина-5 ("Cytelisa", США) в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных наборов в соответствии с рекомендациями производителя

6 Методы математической обработки полученных результатов Статистический анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA) В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (а) Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения независимых групп (ANOVA Краскела-Уоллиса) и методами сравнения двух независимых групп (U-тест Манна-Уитни) Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Спирмена Разницу значений считали статистически значимой при р<0,05 Кроме одно- и двумерного методов статистического анализа для многофакторного сравнения исследуемых групп в работе также использовался дискриминантный анализ [Боровиков В , 2001, Реброва О Ю, 2006]

Протокол настоящего исследования был утвержден комитетом по этике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава 06 декабря 2004 года, протокол № 24

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе клинико-функциональных данных выявлен ряд особенностей течения БА Так, среди пациентов преобладали лица с атопической формой БА и средний возраст которых был достоверно меньше, чем у больных неатопической формой заболевания БА (р<0,05) Больных со среднетяжелым и тяжелым течением оказалось значительно больше, чем пациентов, имеющих легкое течение заболевания Больные среднетяжелой БА были старше, чем больные с легким течением заболевания и стаж базисной терапии у них также оказался несколько большим (р<0,05) Продолжительность заболевания, стаж базисной терапии, количество обострений БА и курсов СКС в год у больных тяжелой БА были достоверно больше, а показатели ФВД ниже, чем у пациентов, страдающих легкой и среднетяжелой БА

Среди пациентов, получающих базисную терапию, количество обострений БА в год достоверно выше по сравнению с больными БА, не получающими ее При оценке контроля над симптомами болезни у подавляющего числа пациентов, получающих базисную терапию была установлена неконтролируемая БА, в то время, как пациентов с контролируемым течением заболевания оказалось лишь 14,4% В то же время, пациенты с хорошо контролируемым течением заболевания достоверно показали более короткий стаж базисной терапии, количество обострений в год, а также среди функциональных показателей меньшую суточную лабильность бронхов (р<0,05)

На первом этапе исследования нами оценивалось состояние костной прочности (по показателям STI и Т-критерию) в общей популяции больных БА Полученные средние значения STI и Т-критерия оказались ближе к нижней границе нормы (89,0±17,5 и -0,8±1,3SD, соответственно) В то же время, результаты сравнительного анализа показателей костной прочности исследуемых больных БА и лиц контрольной группы свидетельствовали о негативном влиянии БА на состояние костной прочности в целом, что выражалось в соответствии средних значений STI и Т-критерия условно

здоровых лиц диапазону нормальных значений (94,3±15,1 и -0,5±1,2 SD соответственно) (рис. I).

с.::

. ÍSP

■ CflúAETW ISL

т'.Г

iSD

Рис. 1. Показатели ультразвуковой остеомстрии пяточной кости пациентов сравниваемых групп (1 - больные БЛ, 1 - контрольная группа, 3 - группа сравнения): А - Показатели STi сравниваемых групп; Б - Показатели Т-критерия сравниваемых групп; (í - Показатели SOS сравниваемых групп; Г - Показатели HIJA сравниваемых групп.

Процентное распределение нормальных показателей костной прочности, остеопепии и остеопороза у больных БА, условно здоровых лиц и пациентов группы сравнения, представлено на рис. 2.

Больные БА Контрольная Группа группа сравнения

□ Осте о пороз

□ Остеопения

□ Норма

Рис. 2. Процентное соотношение показателей костной прочности, характерных для нормы, остеопении и остеопороза у больных ЬА (п-152), лиц контрольной группы (п=160) и пациентов группы сравнения (п=43)

У пациентов, страдающих БА, имело место статистически значимое (р=0,0065) преобладание частоты встречаемости остеопенического синдрома по сравнению с контрольной группой

Сравнительный анализ динамики костной прочности с увеличением возраста в группе больных БА и контрольной группе показал закономерное снижение показателей костной прочности как в общей популяции больных БА, так и в группе контроля (рис 3) Однако, имело место достоверное нарастание частоты встречаемости остеопении у лиц, страдающих БА в возрасте достижения пика костной массы (р=0,0185), и увеличение распространенности остеопороза у больных БА в возрасте 45-55 лет (р=0,0038)

STI, абс число

Т-критерий, SD

SOS, м/с

1620 1600 1580 1560 1540 1520 1500

BUA, дБ/МГц

В г

Рис 3 Динамика показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости пациентов сравниваемых групп (1 - больные Б А, 2 - контрольная группа, 3 - группа сравнения) А - Показатели STI сравниваемых групп, Б - Показатели Т-критерия сравниваемых групп, В - Показатели SOS сравниваемых групп, Г - Показатели BUA сравниваемых групп

Заслуживают внимания результаты сравнительной оценки показателей костной прочности больных БА и лиц группы сравнения, имевших в анамнезе (в пределах года) переломы длинных трубчатых костей и перенесших по этому поводу операцию металлоостеосинтеза, предпринятой нами в данном исследовании как для подтверждения информативности метода ультразвуковой остеометрии пяточной кости, так и для оценки степени выраженности изменений состояния костной прочности в анализируемых группах

В отличие от приведенных выше данных больных БА и лиц контрольной группы, средние значения 8Т1 и Т-критерия пациентов группы сравнения оказались в диапазоне остеопении (78,1±15,1 и -1,7±1,280, соответственно) (рис 1) При этом были установлены статистически значимые отличия между всеми показателями УЗО пяточной кости (р<0,05), как за счет преобладания частоты встречаемости остеопенического синдрома в целом (р=0,0001), так и за счет превалирования

относительных частот отдельно взятых остеопении и остеопороза среди пациентов с переломами длинных трубчатых костей в анамнезе (р=0,0011 и р=0,0060, соответственно)

Таким образом, показатели костной прочности больных БА (STI и Т-критерий) занимают промежуточное положение между аналогичными показателями условно здоровых лиц и пациентов травматологически-ортопедического профиля (рис 1, 3)

Анализ состояния костной ткани предполагает исследование возможной зависимости состояния костного метаболизма и половой (тендерной) принадлежности, тем более что женщины входят в группу риска по развитию остеопороза [Беневоленская JIИ, 2003] Полученные данные не выявили достоверных отличий между показателями УЗО пяточной кости в зависимости от половой принадлежности у лиц, страдающих БА Достоверные отличия были обнаружены в контрольной группе в виде значительного снижения показателей костной прочности женщин по сравнению с мужчинами (р<0,01)

Определены некоторые отличия в показателях УЗО пяточной кости в пределах тендерной принадлежности Так, у женщин, страдающих БА, зарегистрирована большая частота встречаемости остеопороза по сравнению с женщинами группы контроля (р=0,0382) Аналогично, частота встречаемости остеопенического синдрома и его структуры у мужчин, страдающих БА, были достоверно выше, чем у мужчин контрольной группы (р<0,05) Что касается анализа показателей УЗО пяточной кости в зависимости от половой принадлежности в группе сравнения, то с учетом воздействия экстремального фактора на костную ткань, проведение сравнительных характеристик по данным критериям не целесообразно

Принимая во внимание, что в подавляющем числе обследованных больных БА были женщины, нас интересовал вклад женского пола как не модифицируемого фактора риска [Риггз Б JI, 2000, Беневоленская J1 И , 2003, Франке Ю , 1995, Fujita К , 2001] в развитие остеопенического синдрома у больных БА С этой целью был выполнен сравнительный анализ показателей УЗО пяточной кости женщин, страдающих БА, и контрольной группы условно здоровых женщин как в общей популяции, так и в сопоставимых по возрасту группах, используемых в нашей работе

Наши исследования показали, что средние значения показателей костной прочности женщин, страдающих БА, соответствовали нижней границе нормы (STI — 88,5±17,3, Т-критерий - -0,9±1,3SD) и частота встречаемости нормальных показателей костной прочности преобладала над относительной частотой остеопении и остеопороза (р=0,0011 и р=0,0001, соответственно) Кроме того, путем сравнения показателей УЗО женщин с сохраненной менструальной функцией и с менопаузой, нами получены статистически значимые отличия между всеми показателями УЗО (р<0,05), свидетельствующие о значительном влиянии менопаузы на состояние костной прочности

Сопоставление показателей УЗО женщин, страдающих БА, и женщин контрольной группы не выявило отличий между показателями костной прочности (STI и Т-критерием) и показателем скорости распространения ультразвуковой волны по кортикальному слою кости (SOS) В тоже время, обнаружены достоверные отличия между показателями рассеяния ультразвука в толщине кости (BUA) у женщин, страдающих БА, и условно здоровых женщин, что может быть следствием влияния БА и сопутствующих ей факторов, на состояние губчатой кости, как более чувствительной структуры по отношению к ранним сдвигам костного метаболизма При отсутствии статистически значимых отличий между показателями костной прочности двух сравниваемых групп в зависимости от возраста, можно отметить

нарастание частоты встречаемости остеопении у женщин, страдающих БА в возрасте достижения пика развития костной массы (р=0,0174) и случаи остеопороза у женщин в возрасте от 45 до 55 лет с менопаузой (р=0,0002) В совокупности приведенные данные позволяют говорить об определенном влиянии базисной терапии, ее длительности и стажа БА на губчатую структуру пяточной кости на фоне менопаузы у женщин, страдающих БА

Согласно данным литературы [Кочеткова Е А, 2001, Беневоленская ЛИ, 2003, Incalzi RA, 2000, Iqbal F, 1999, Smith В J, 1999] на показатели костной прочности может оказывать влияние и рост, и масса тела человека, по значениям которых определяется индекс массы тела человека (ИМТ = Вес, кг / Рост, м2), анализируемый и среди больных БА Как показали результаты исследования, у больных БА с различным ИМТ влияния антропометрических параметров (вес и рост) как на показатели УЗО, так и на частоту встречаемости остеопенического синдрома, остеопении и остеопороза не выявлено Наблюдалась тенденция к отличиям между показателем SOS, характеризующего кортикальную кость, за счет его увеличения у пациентов с недостаточной массой тела, по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела и ожирение

Учитывая выявленное в результате исследования общей популяции больных БА в целом негативное воздействие заболевания на состояние костной прочности, дальнейший этап исследования предполагал уточнение роли различных факторов в воздействии на состояние костной прочности, а также микроархитектонику кости исследуемых больных

В первую очередь среди анализируемых факторов, оказывающих возможное влияние на состояние костной прочности, исследовалось влияние патогенетического фенотипа бронхиальной астмы

Исследование состояния костной прочности в зависимости от патогенетического фенотипа заболевания показало, что средние значения показателей костной прочности (STI и Т-критерия) у больных атопической и неатопической БА находились ближе к нижней границе нормы и достоверно между собой не отличались Однако, по сравнению с данными контрольной группы имело место статистически значимое снижение указанных показателей у больных с атопическим фенотипом заболевания (р<0,05) за счет нарастания частоты встречаемости у них остеопенического синдрома (р=0,0044), и, в частности, остеопороза (р=0,0252) Такой результат может быть связан с IgE-опосредованным механизмом развития атопической БА [Чучалин А Г, 2002, GINA, 2002] и активной выработкой Т-хелперами провоспалительных цитокинов, в том числе, и ИЛ-4, и ИЛ-5, которые являются ключевыми цитокинами воспаления при тяжелой неконтролируемой БА [Кобякова О С , 2005]

Степень тяжести заболевания является одним из наиболее важных «классификационных признаков» БА [Чучалин А Г, 2002, GINA, 2002], поэтому исследование состояния костной прочности у больных БА в зависимости от этого имеет существенное значение, как в оценке патогенетических механизмов развития остеопенического синдрома, так и в планировании лечебных мероприятий у данной категории больных

Нами было получено статистически подтвержденное влияние степени тяжести БА на показатели костной прочности в виде достоверного снижения средних значений STI и Т-критерия до уровня остеопении (85,3±17,7 и -1,1±1,4SD, соответственно) у больных со среднетяжелым течением БА и нарастания частоты встречаемости остеопенического синдрома у больных среднетяжелой БА по

сравнению с пациентами, имеющими легкое (р=0,0130) и тяжелое течение заболевания (р=0,0635) Кроме того, по сравнению с группой контроля, у пациентов со среднетяжелым течением заболевания все показатели УЗО были снижены (р<0,01) и увеличивалась распространенность остеопенического синдрома за счет остеопороза (р<0,01), что может быть связано как с неадекватным объемом назначаемой терапии и, как следствие, прогрессированием хронического воспаления дыхательных путей и поддержанием его выработкой медиаторов воспаления, а также хронической гипоксии, так и снижением физической активности и гиподинамии данной категории больных

При исследовании влияния стажа БА на уровень костной прочности нами выявлено, что, несмотря на превалирование остеопенического синдрома над частотой встречаемости нормальных показателей костной прочности у лиц с малой длительностью БА (до 5 лет) и наличие обратного соотношения при увеличении длительности заболевания, эти данные не имеют статистического подтверждения Однако по сравнению с данными группы контроля, при малом стаже заболевания (до 5 лет) наблюдается снижение практически всех показателей УЗО (р<0,05) и нарастание частоты встречаемости остеопенического синдрома за счет увеличения остеопороза (р<0,05), что можно попытаться объяснить не только не адекватным отношением к своему заболеванию больных в первые годы установления диагноза, но и не правильно подобранным режимом дозирования и фармакотерапевтическим режимом назначаемой терапии При стаже БА более 10 лет у больных по сравнению с группой контроля также происходит нарастание частоты встречаемости остеопенического синдрома за счет остеопороза (р<0,05), который, вероятно, развивается с увеличением стажа базисной терапии и хронической гипоксии вследствие длительной обструкции верхних дыхательных путей

Развитие остеопенического синдрома предполагает не только потерю костной массы, но и изменение микроархитектоники кости [Зоткин Е Г , 1998, Беневоленская ЛИ, 2003], которая в нашей работе включала исследование относительного объема трабекулярной кости и количество костных трабекул в 1 мм2 Микроархитектонику кости оценивали путем проведения цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков [Килина О Ю , 2003] у 19 пациентов в возрасте от 35 до 55 лет со среднетяжелым и тяжелым течением БА Средние значения БТ1 и Т-критерия у данных пациентов соответствовали остеопении (76,8±14,7 и -1,8±1,180) При этом у 5 человек по данным УЗО пяточной кости определены нормальные показатели костной прочности, у 14 пациентов - остеопенический синдром, который выявлен у 7 человек в виде остеопении и у 7 человек в виде остеопороза

Анализ средних значений показателей цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков в зависимости от нормальных показателей костной прочности и структуры остеопенического синдрома свидетельствовал о том, что в группе пациентов, имеющих нормальные показатели костной прочности по данным УЗО пяточной кости, средние значения таких показателей микроархитектоники костной ткани как относительный объем трабекулярной кости и количество трабекул в 1 мм2 также соответствует норме (0,35±0,02 и 0,36±0,03, соответственно) В группе пациентов с остеопенией по данным УЗО отмечается наиболее низкое значение Утр/Утотал и №р (0,30±0,05 и 0,30±0,05) при возрастании этих показателей в группе с остеопорозом по данным ультразвукового исследования (0,32±0,08 и 0,33±0,07) Подобная закономерность может объясняться патогенетическими особенностями остеопороза, при котором наблюдается гипертрофия трабекул, приводящая, в свою очередь, к относительному увеличению показателей объема трабекулярной кости

Изучение взаимосвязи между показателями микроархитектоники позвонков у больных БА и факторами, сопутствующими БА, показало наличие корреляционной связи только между состоянием микроархитектоники кости и степенью тяжести БА, что характеризовалось уменьшением относительного объема трабекулярной кости при нарастании степени тяжести заболевания (г=-0,61, р=0,0060)

Сравнительная оценка показателей УЗО пяточной кости и цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков показала совпадение заключений в 73,7% (в 14 из 19 наблюдений) При этом в 100,0% случаев (п=9) имело место совпадение заключений цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков и УЗО пяточной кости среди наблюдений с остеопеническим синдром и в 50,0% случаев (п=5) - среди наблюдений с отсутствием такового В тоже время, в целом, количество наблюдений с УЗО-показателями остеопенического синдрома (п=14) превышало количество наблюдений остеопенического синдрома по данным КТ-исследования (п=9) Отсутствие совпадений заключений КТ-исследования и УЗО о наличии остеопенического синдрома имело место у 5 человек, что наряду с допустимой погрешностью метода можно трактовать с позиции большей чувствительностью губчатой структуры пяточной кости по сравнению с губчатым веществом позвонков и уменьшением в связи с этим костной прочности у данной категории больных

На наш взгляд, важным результатом сравнительного исследования заключений, полученных по данным УЗО пяточных костей и цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков, явилось положение о том, что их совпадение не случайно, поскольку рассчитанный коэффициент Каппа [Реброва О Ю, 2006] оказался больше нуля (К=0,50)

Один из разделов настоящей диссертационной работы посвящен изучению зависимости состояния костной прочности и глюкокортикостероидной терапии, в силу того, что данные медикаментозные препараты представляют собой фактор риска развития остеопороза [Зоткин ЕГ, 1998, Гельцер БИ, 2002, Лежнина МБ, 2000, Рожинская Л Я , 2000, Goldstein М F , 1999]

При оценке воздействия глюкокортикостероидов на показатели костной прочности нами не было получено достоверных отличий между показателями УЗО пяточной кости пациентов, не получающих и получающих базисную терапию, средние значения STI и Т-критерия которых, находились в пределах нормальных значений (92,2±17,0 или -0,6±1,3SD и 88,3±17,6 или -0,9±1,3SD, соответственно) Однако, по сравнению с группой контроля, имело место достоверное снижение всех показателей УЗО пяточной кости (р<0,05) и увеличение частоты встречаемости остеопенического синдрома, главным образом, за счет остеопороза (р<0,05), у больных, получающих базисную терапию и нарастание относительной частоты остеопороза у пациентов, не получающих базисную терапию (р=0,0225) Таким образом, в первом случае полученные данные согласуются с данными литературы о негативном влиянии базисной терапии на состояние костной ткани [Гельцер Б И, 2002, Goldstein М F , 1999, Ledford D , 1998], а во втором - об отрицательном влиянии самого заболевания на костный метаболизм [Кочеткова Е А , 2000, Баранова И А, 2003], вероятно, вследствие длительной гипоксии [Кочеткова ЕА, 2002, Кочеткова Е А, 2005] и высокого уровня содержания в организме провоспалительных цитокинов [Кочеткова Е А , 2001, Кочеткова Е А , 2004]

Интересными являются данные о влиянии небольшого стажа базисной терапии (до 1 года), в первую очередь, на показатели SOS, характеризующие кортикальный слой кости, поскольку у больных БА определялось их достоверное снижение (р<0,05)

и увеличение частоты встречаемости остеопенического синдрома за счет остеопении (р<0,05) по сравнению с лицами, получающими базисную терапию более 1 года Эти результаты перекликаются с установленными выше данными о снижении показателей УЗО пяточной кости в первые 5 лет с момента установления диагноза БА, что, соответственно, можно объяснить, в первую очередь, не адекватно подобранным лечением данного заболевания и высоким содержанием медиаторов воспаления в крови Также наблюдается тенденция к повышению частоты встречаемости нормальных показателей костной прочности и уменьшению относительной частоты остеопенического синдрома при увеличении стажа базисной терапии, связанная, вероятно, со снижением содержания в организме провоспалительных цитокинов и увеличением количества противовоспалительных цитокинов, некоторые из которых, в свою очередь, могут обладать и остеопротективным действием По сравнению с данными пациентов, не получающих базисную терапию (группа сравнения), у больных БА, получающих базисную терапию в течение 1 года, имело место снижение практически всех показателей УЗО (р<0,05) и нарастание частоты встречаемости остеопенического синдрома за счет остеопении (р<0,05), что можно попытаться объяснить негативным воздействием глюкокортикостероидов на костную ткань

При оценке влияния режима используемой базисной терапии на состояние костной прочности больных БА нами не выявлено влияния суточных доз ИГКС на показатели УЗО, поскольку отличий между показателями STI и Т-критерия пациентов, использующих низкие, средние или высокие суточных дозы ИГКС, не получено Также отличий не установлено при сравнении показателей УЗО пяточной кости и частоты встречаемости остеопенического синдрома и его структуры у больных с различным режимом дозирования ИГКС и пациентов группы сравнения Все средние значения показателей УЗО пациентов, получающих комбинацию ИГКС и СКС, оказались несколько ниже, чем показатели ультразвуковой остеометрии пациентов, принимающих только ИГКС, без статистически значимых отличий между ними При этом средние показатели STI и Т-критерия пациентов, использующих ИГКС, находились на нижней границе нормы (88,8±17,6 и -0,9±1,4SD), а аналогичные показатели пациентов, получающих комбинацию ИГКС и СКС, соответствовали остеопении (84,9±17,2 и -1,2±1,3SD), что может говорить в пользу большего негативного влияния пероральных глюкокортикостероидов на костную ткань Однако, достоверных отличий от показателей костной прочности пациентов группы сравнения у больных БА, получающих либо изолированно ИГКС, либо комбинацию ИГКС и СКС, не выявлено

Представляет интерес оценка показателей УЗО пациентов, страдающих БА, в зависимости от уровня контроля над симптомами заболевания [Galli S J, 1999, GOAL, 2004] Так, отсутствие контроля над симптомами БА привело к незначительному снижению показателей костной прочности у данной категории больных (по STI и Т-критерию до нижней границы нормы - 87,9± 18,2 и -0,9±1,4SD) по сравнению с аналогичными показателями больных с контролируемым течением БА (91,3±13,1 и -0,6±1,0SD) без статистически значимых отличий между ними и достоверному снижению всех показателей УЗО по сравнению с данными группы контроля (р<0,01) Такой результат, вероятнее всего, связан с экзогенными причинами отсутствия контроля над симптомами болезни и, как следствие, активностью воспалительного процесса в верхних дыхательных путях и прогрессированием клинической картины заболевания

Согласно литературным данным, имеется неоднозначное мнение о роли гипоксии в развитии остеопенического синдрома у больных хроническими

неспецифическими заболеваниями легких Некоторые авторы указывают на возможность зависимости состояния костного метаболизма от степени вентиляционных нарушений у больных БА и хронической обструктивной болезнью легких [Кочеткова Е А , 2000, Кочеткова Е А , 2001, Кочеткова Е А , 2004, Dimai Н Р , 2001, Karadag F, 2003, Sin DD, 2003] Поэтому в настоящем исследовании мы уделили особое внимание определению возможной взаимосвязи между показателями УЗО пяточной кости и показателями ФВД больных БА

Исследование функции внешнего дыхания с определением основных показателей (ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно) и таких скоростных показателей, как МОС25, МОС50, МОС75, характеризующих нарушение проходимости бронхов разного калибра (крупные, мелкие, средние) выполнено 108 пациентам, страдающим БА различной степени тяжести в возрасте от 18 до 55 лет Среди этой группы больных БА средние показатели STI и Т-критерия находились ближе к нижней границе нормы (88,9±17,1 и -0,9±1,3SD) Нормальные показатели костной прочности выявлены у 57 человек (52,8%), остеопенический синдром определен у 51 человека (47,2%), из них у 38 человек - остеопения (35,2%) и у 13 человек остеопороз (12,0%)

Полученные вентиляционные показатели характеризовали обструктивный тип нарушений ФВД у больных БА [Сильвестров ВП, 1994] Сопоставление средних значений вентиляционных показателей и показателей УЗО пяточной кости, свидетельствовало, прежде всего, о нарастании тяжести вентиляционных нарушений соответственно степени угнетения костного метаболизма (от 1,2±1,0 и 1,5±1,1 у лиц с нормой и остеопенией до 2,0±0,8 у лиц с остеопорозом) Это подтверждалось достоверностью отличий наибольшей степени вентиляционных нарушений у больных БА с остеопорозом по сравнению с меньшей тяжестью нарушений ФВД у больных БА с нормальными показателями костной прочности

Сравнительный анализ средних значений каждого из показателей ФВД и данных УЗО выявил постепенное снижение средних значений практически всех показателей функции легких соответственно уменьшению костной прочности, за исключением выраженного снижения ФЖЕЛ На этом фоне необходимо выделить данные индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) и скоростных показателей (МОС25, МОС50, МОС75), значения которых статистически значимо снижались у больных БА с остеопорозом по сравнению с пациентами, страдающими БА и имеющими нормальные показатели костной прочности Средние значения степени обструктивных изменений (ОФВ1) больных Б А с нормальными показателями костной прочности соответствовали среднетяжелому течению БА (68,6±21,3% от должного), а у больных БА с остеопенией и остеопорозом — среднетяжелой и тяжелой БА (66,5±24,9% и 60,0±20,2% от должного, соответственно)

С целью определения связи между показателями УЗО пяточной кости и показателями ФВД был выполнен корреляционный анализ по Спирмену, результатами которого, явилось установление обратной связи между показателями костной прочности и степенью вентиляционных нарушений (г=-0,21, р=0,0298), свидетельствующей о том, что при нарастании нарушений функции внешнего дыхания происходит уменьшение показателей STI и Т-критерия Полученная взаимосвязь между определенными показателями УЗО (SOS, в меньшей степени -STI и Т-критерий) и индексом Тиффно, возможно, отражают совокупное влияние ОФВ1 и ФЖЕЛ на состояние костной ткани Интересным, на наш взгляд, является устойчивая тенденция к появлению корреляционной связи между показателями УЗО пяточной кости и скоростных показателей от МОС25 к МОС75 (г от 0,18 до 0,31 при р<0,07 до р=0,0042) Получается, что чем лучше проходимы мелкие и средние бронхи

(МОС50, МОС75), тем лучше показатели костной прочности Такой результат может свидетельствовать о связи гипоксии, возникающей вследствие обструкции на уровне средних и мелких бронхов, с состоянием костной прочности у больных БА.

Важным аспектом исследований, посвященных оценке костного метаболизма при различных факторах риска развития остеопенического синдрома, является оценка патогенетических особенностей развития этого состояния В связи с этим, биохимическое определение уровней маркеров остеопороза (остеокальцина и С-концевого телопептида) в сыворотке крови было выполнено 30 больным БА в возрасте от 18 до 55 лет различной степени тяжести Средние значения STI и Т-критерия больных БА данной группы соответствовали остеопении (83,2±17,6 и -I,3±1,4SD) При этом у 13 человек были получены нормальные показатели костной прочности (43,3%), у 17 - остеопенический синдром (57,7%), структуру которого составляли - остеопения, выявленная у 9 человек (30,0%) и остеопороз, диагностированный у 8 пациентов (26,7%)

Общий уровень остеокальцина в сыворотке крови составил 29,7±9,0 нг/мл, а уровень С-концевого телопептида - 0,536±0,129 нг/мл Уровень С-концевого телопептида в сыворотке крови у больных БА с остеопорозом оказался достоверно выше по сравнению с больными БА, имеющими нормальные показатели костной прочности (р=0,0002) и остеопению (р=0,0094), в свою очередь уровень исследуемого маркера костной резорбции при остеопении, был значительно выше, чем у больных БА с нормальными показателями костной прочности (р=0,0068) Нами установлена сильная обратная корреляция между всеми показателями УЗО (STI, Т-критерий, SOS и BUA) и С-концевым телопептидом (г от -0,72 до -0,84, р<0,01) В частности, сильная обратная взаимосвязь выявлена между С-концевым телопептидом и STI (г=-0,84, р=0,0001), а также Т-критерием (г=-0,84, р=0,0001) Достоверных данных о взаимосвязи между показателями УЗО и остеокальцином не получено Однако, существует взаимосвязь между маркерами остеопороза и степенью тяжести заболевания при утяжелении БА происходит снижение уровня остеокальцина в сыворотке крови (г=-0,46, р=0,0103) и повышение сывороточного уровня С-концевого телопептида (г=0,36, р=0,0500)

Учитывая, что на сегодняшний день в литературе отсутствуют данные о возможной взаимосвязи между уровнем медиаторов воспаления и состоянием костной прочности больных БА, нами была предпринята попытка оценки влияния уровня таких маркеров воспаления, как интерлейкин-4 и интерлейкин-5 на показатели УЗО пяточной кости данной категории больных В связи с этим, определение уровней ИЛ-4 и ИЛ-5 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа было проведено 27 больным тяжелой БА Средние значения STI и Т-критерия больных БА, входящих в указанную группу, соответствовали нормальным (93,9±15,6 и -0,5±1,2SD) При этом у 19 человек были получены нормальные показатели костной прочности (70,4%), у 8 - остеопенический синдром (29,6%) в виде преимущественно остеопении, поскольку остеопороз был диагностирован только у 1 человека

Общие уровни ИЛ-4 (159,3±139,4 пг/мл) и ИЛ-5 (106,6±15,6 пг/мл) сыворотки крови достоверно отличались от диапазона условной нормы, полученного О С Кобяковой при исследовании уровней ИЛ-4 и ИЛ-5 сыворотки крови лиц контрольной группы, не страдающих БА - от 68,1 до 100,0 пг/мл (в среднем 88,5 пг/мл) для ИЛ-4 и от 21,7 до 56,8 пг/мл (в среднем 44,1 пг/мл) для ИЛ-5 [Кобякова О С , 2005] Сравнение уровней маркеров воспаления в сыворотке крови у больных БА с установленными по данным УЗО пяточной кости нормальными показателями костной прочности и остеопеническим синдромом привело к выявлению достоверных

отличий между уровнем ИЛ-4 (р=0,0380), который оказался значительно выше у больных БА с остеопеническим синдромом Однако, корреляционной взаимосвязи между уровнем маркеров воспаления (ИЛ-4 и ИЛ-5) в сыворотке крови и показателями ультразвуковой остеометрии пяточной кости не выявлено

Одним из основных вопросов данного исследования являлся вопрос о значимости анализируемых факторов в развитии остеопенического синдрома у больных БА Для решения этой задачи нами был выполнен дискриминантный анализ для оценки роли количественных признаков (возраст, ИМТ, стаж БА и базисной терапии, суточная доза ИГКС, показатели ФВД) и корреляционный анализ между показателями ультразвуковой остеометрии (8Т1 и Т-критерий) и характеристиками БА

По итогам данного раздела работы были получены статистически значимые данные о влиянии на состояние костной прочности таких факторов как возраст пациентов и степень вентиляционных нарушений В меньшей степени по данным дискриминантного анализа на состояние костной прочности оказывал влияние стаж базисной терапии Влияние возрастного фактора на состояние костной прочности может расцениваться как закономерный, но не специфический фактор, воздействующий на естественное угнетение костного метаболизма с увеличением возраста при любом заболевании и даже у условно здоровых лиц В связи с этим, заслуживает внимание влияние на показатели костной прочности такого фактора как степень вентиляционных нарушений Среди показателей, характеризующих состояние функции внешнего дыхания, методом дискриминантного анализа был установлен наибольший вклад ОФВ1 (в % к должному) в формирование различий между группами больных БА с нормальными показателями костной прочности, остеопенией и остеопорозом Меньшими дискриминирующими свойствами обладали остальные показатели ФВД (ФЖЕЛ, МОС25-МОС75, в % к должному) Данный факт можно объяснить тем, что показатель ОФВ1 характеризует степень бронхиальной обструкции, вследствие чего, чем более выражено снижение указанного показателя, тем в большей степени имеет место гипоксия тканей, которая в конечном итоге является одной из причин развития остеопенического синдрома

ВЫВОДЫ

1 Показатели костной прочности (БТ1 и Т-критерий) у больных бронхиальной астмой находятся в диапазоне нижней границы нормы (89,0±17,5 и -0,8± 1,380, соответственно), занимают промежуточное положение между показателями ультразвуковой остеометрии пяточной кости контрольной группы (условно здоровых лиц) и показателями группы сравнения (больных травматологического профиля) Частота встречаемости остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой статистически значимо преобладает над таковым показателем в контрольной группе (р=0,0065)

2 Изменение микроархитектоники кости у больных бронхиальной астмой состоит в уменьшении значений относительного объема трабекулярной кости до 0,30±0,05 и количества трабекул в единице объема до 0,30±0,05 при остеопении по данным ультразвуковой остеометрии пяточной кости по сравнению с нормой и возрастании этих показателей при остеопорозе (до 0,32±0,08 и 0,33±0,07, соответственно) как следствие гипертрофии костных трабекул при уменьшении костной массы

3 Частота встречаемости остеопенического синдрома возрастает при среднетяжелой форме бронхиальной астмы по сравнению с легким (р=0,0130) и тяжелым (р=0,0635) течением заболевания, а также — при малом (до 5 лет) и большом (свыше 10 лет) стаже заболевания (р<0,05) Влияние базисной терапии на состояние костной прочности заключается в достоверном увеличении частоты встречаемости остеопенического синдрома на фоне проводимого лечения по сравнению с данными контрольной группы (р<0,05)

4 Исследование влияния бронхиальной обструкции на показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой показало наличие обратной корреляционной связи между показателями костной прочности (БТ1 и Т-критерий) и степенью вентиляционных нарушений (г=-0,21, р=0,0298), а также прямой корреляционной связи между показателями костной прочности и скоростными показателями - МОС50, МОС75 (г от 0,19 до 0,31 при р от 0,0647 до р=0,0042), отражающими обструкцию на уровне средних и мелких бронхов

5 Формирование остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой обусловлено ускорением процессов резорбции, о чем свидетельствуют повышение уровня С-концевого телопептида в сыворотке крови у пациентов с остеопенией (0,556±0,078 нг/мл) и остеопорозом (0,676±0,077 нг/мл) и сильная обратная корреляционная связь между данным маркером костной резорбции и БТ1 (г=-0,84, р=0,0001) и Т-критерием (г=-0,84, р=0,0001)

6 Сопоставление данных ультразвуковой остеометрии пяточной кости и уровня медиаторов воспаления (ИЛ-4, ИЛ-5) в сыворотке крови у больных бронхиальной астмы показывает возможность влияния интерлейкина-4 на снижение показателей костной прочности (БТ1 и Т-критерия) исследуемой категории больных, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня указанного цитокина (р=0,0380) у больных остеопеническим синдромом

7 Уточнение ведущего патогенетического фактора в формировании остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой путем проведения корреляционного и дискриминантного анализа показало, что наибольшей статистически значимой взаимосвязью между показателями костной прочности (БТ1 и Т-критерием) и исследуемыми модифицируемыми факторами, влияющими

на развитие остеопенического синдрома, обладают степень вентиляционных нарушений, и, в меньшей степени, стаж базисной терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Ультразвуковая остеометрия пяточной кости должна быть включена в стандарт ведения больных бронхиальной астмой на территории Томской области с целью мониторирования состояния костной прочности и выполняться не менее 1 раза в год, в том числе, пациентам, не получающим базисную терапию

2 С целью оценки динамики показателей костной прочности у больных бронхиальной астмой, получающих базисную терапию, необходимо учитывать данные ультразвуковой остеометрии до назначения глюкокортикостероидов, в течение первого года использования базисной терапии и в первые пять лет от постановки диагноза заболевания

3 В группу риска по развитию остеопенического синдрома должны быть включены больные бронхиальной астмой с выраженными вентиляционными нарушениями, в том числе, и не получающие базисную терапию

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ультразвуковая остеометрия в диагностике остеопенического синдрома у больных неконтролируемой бронхиальной астмой тяжелого течения // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике Материалы III региональной конференции (28-30 июня 2004 г, г Томск) / Под ред В Д Завадовской, О Ю Килиной, М А Зоркальцева, О П Тюленевой - Томск СибГМУ, 2004 - С 235-240 (Соавт Огородова JIM, Завадовская ВД, Килина ОЮ, Нигматова Э LLI , Кобякова О С , Сметаненко ТВ)

2 Остеопенический синдром у больных бронхиальной астмой с фенотипом brittle по данным ультразвуковой остеометрии // Сборник научных трудов юбилейной конференции «Современная лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении», посвященной 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии военно-медицинской академии (8-10 декабря 2004г , г Санкт-Петербург) - СПб, 2004 - С 295-297 (Соавт Огородова JI М , Завадовская В Д , Килина О Ю , Сметаненко ТВ)

3 Оценка показателей костной прочности методом ультразвуковой остеометрии у больных нестабильной бронхиальной астмой // Материалы Невского радиологического форума «Наука - клинике» (9-12 апреля 2005 г, г Санкт-Петербург) - СПб Издательский дом СПбМАПО- 2005 - С 241-242 (Соавт Огородова Л М , Завадовская В Д , Килина О Ю , Кобякова О С , Сметаненко ТВ)

4 Состояние костной прочности у больных бронхиальной астмой по данным ультразвуковой остеометрии // Материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (19-20 мая 2005 г, г Томск) / Под ред ЛМ Огородовой, Л В Капилевича - Томск, СибГМУ - С 12-13 (Соавт Килина О Ю , Кобякова О С , Нигматова Э Ш , Сметаненко ТВ)

5 К вопросу об остеопеническом синдроме при бронхиальной астме // Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы Материалы Всероссийской научно-практической конференции 22-23 сентября 2005 года, г

Барнаул//Под ред AB Брюханова - Барнаул АГМУ, 2005 - С213-216 (Соавт Завадовская В Д , Килина О Ю , Огородова JI М, Кобякова О С , Аминова 3 Р ) 6 Остеопенический синдром у больных бронхиальной астмой И Научная программа и тезисы И Российского конгресса по остеопорозу (28 сентября - 1 октября 2005 г, г Ярославль) // Ярославль Литера, 2005 - С 176-177 (Соавт Завадовская ВД, Огородова JI М , Килина О Ю , Кобякова О С , Аминова 3 Р )

7. Роль ультразвуковой остеометрии в диагностике остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой // Роль лучевой диагностики в многопрофильной клинике и лечебных учреждениях стоматологического профиля Сборник научных работ юбилейной конференции, посвященной 60-летию кафедры рентгенологии и радиологии СПбГМУ / Под ред В И Амосова - СПб Издательство СПбГМУ, 2005 -С 190-191 (Соавт Завадовская В Д, Килина О Ю, Огородова JI М, Кобякова О С , Аминова 3 Р)

8 Показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой г Томска по данным ультразвуковой остеометрии пяточных костей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания Материалы региональной научной конференции «Диагностика, прогнозирование течения и лечение кардио-респираторных нарушений в пульмонологии» - 2006 - Выпуск 22 (Приложение) - С 54-55 (Соавт Завадовская В Д, Кобякова О С , Сметаненко Т В , Аминова 3 Р )

9 Оценка влияния стажа бронхиальной астмы и длительности терапии глюкокортикоидами на состояние костной прочности у больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири Материалы ежегодной научно-практической конференции молодых ученых, Красноярск, 1 июня 2006 г / Под ред член-корр РАМН, д м н , проф Манчука В Т, д м н , проф Смирновой С В - Красноярск, 2006 - С 163-165 (Соавт Килина О Ю , Капитанова Д В)

10 Влияние стажа бронхиальной астмы на показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой // Науки о человеке материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов / под ред JI М Огородовой, JI В Капилевича - Томск Сибирский государственный медицинский университет - 2006 - С 21-22 (Соавт Кобякова О С , Сметаненко Т В , Килина О Ю , Аминова 3 Р , Рудык У В )

11 Диагностика остеопенического синдрома Остеопенический синдром у больных бронхиальной астмой // Бюллетень сибирской медицины - 2006 - №3 - С 53-61 (Соавт Завадовская В Д, Кобякова О С , Килина О Ю , Нигматова Э Ш )

12 Костная прочность у больных бронхиальной астмой по данным ультразвуковой остеометрии // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике Материалы IV региональной конференции, посвященной 50-летию кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (18-20 сентября 2006 г) / Под ред В Д Завадовской, О Ю Килиной, М А Зоркальцева -Томск ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, 2006 - С 301-307 (Соавт Завадовская В Д, Кобякова О С , Килина О Ю , Капитанова Д В , Рудык У В , Селиванова ПА)

13 Оценка влияния вентиляционных нарушений на костную прочность при бронхиальной астме по данным ультразвуковой остеометрии // Материалы Невского радиологического форума «Новые горизонты» (7-10 апреля 2007 г, г Санкт-Петербург) - СПб «ЭЛБИ-СПб»,- 2007 - С 139-140 (Соавт Завадовская ВД, Кобякова О С , Шевелев В М , Килина О 10 , Капитанова Д В , Селиванова П А , Рудык У В)

Список сокращений

BUA (Broadband Ultrasound Attenuation) - поглощение ультразвука, показатель,

характеризующий широковолновое рассеяние ультразвуковой волны

GINA (Global Initiative for Asthma) - Глобальная инициатива по бронхиальной астме

GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) - достижение оптимального контроля над

астмой

IgE - иммуноглобулин Е №р - число трабекул в 1 мм2 SD - стандартное отклонение

SOS (Speed Of Sound) - скорость распространения ультразвуковой волны

STI (Stiffness Index) - индекс костной прочности

Утр/Утотал - относительный объем трабекулярной кости

БА - бронхиальная астма

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ - интерлейкины

ИМТ - индекс массы тела

МОС25, МОС50, МОС75 - мгновенная объемная скорость воздушного потока после выдоха 25, 50, 75 % ФЖЕЛ

ОФВ1 - объем форсированного выдоха в 1 секунду

СКС — системные глюкокортикостероиды

УЗО - ультразвуковая остеометрия

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

Актуальность

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных во всем мире хронических неинфекционных заболеваний, представляющим значительную социальную проблему. Заболеваемость бронхиальной астмой неуклонно растет и в настоящее время число больных оценивается в 300 миллионов человек [14, 24, 194, 195].

В современных руководствах по диагностике и лечению бронхиальной астмы одними из главных целей ведения таких пациентов названы достижение и поддержание контроля над симптомами болезни и улучшение качества жизни больных, в связи с чем, базисная терапия и, прежде всего, ингаляционные глюкокортикостероиды, являются препаратами, которые принимаются ежедневно, длительно и помогают достичь и сохранить контроль над персистирующей астмой [24, 84, 194]. Однако, несмотря на цели лечения бронхиальной астмы, изложенные в руководстве вША, заболевание не контролируется у многих больных, а уровень медицинской помощи не соответствует современным стандартам [192, 195].

Кроме того, медико-социальная значимость бронхиальной астмы состоит в том, что она занимает далеко не последнее место в перечне заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопенического синдрома, одним из проявлений которого является остеопороз [73].

Остеопороз на сегодняшний день также представляет собой одну из основных проблем клинической медицины в силу глобализации данного заболевания и по своей социальной значимости занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения наряду с инфарктом миокарда, онкологической патологией и внезапной смертью [3, 32, 73, 125].

Проблема вторичного остеопенического синдрома при бронхиальной астме представляет собой актуальную и малоизученную область медицинской науки ввиду неоднозначных данных о воздействии глюкокортикостероидной терапии и воспаления на костный метаболизм у этих больных. В настоящий момент остается нерешенным вопрос о ведущем патогенетическом звене в развитии остеопороза у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, в связи с чем, существует необходимость проведения пролонгированных исследований с целью установления патогенеза остеопороза. Кроме того, высокий риск развития остеопоротических переломов также обуславливает необходимость ранней диагностики этого состояния [238, 260, 289, 329].

Ведущая роль в решении различных проблем остеопороза принадлежит своевременной диагностике потери костной массы. Это становится возможным при условии использования достаточно информативных, экономически доступных и необременительных в исполнении методов массового обследования населения для диагностики нарушения процессов ремодслирования костной ткани.

Лучевые методы исследования (рентгенологические и ультразвуковые методы, а также магнитно-резонансная томография) на сегодняшний день являются ведущими в установлении снижения костной массы [16, 64, 71, 73, 137, 140, 168, 204, 208] и среди них - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия считается «золотым» стандартом диагностики остеопороза. В свою очередь, относительно молодым и перспективным методом исследования состояния костной прочности является ультразвуковая остеометрия, которой наряду с экономической доступностью, быстротой исследования и портативностью аппаратуры, присущи неинвазивность и отсутствие лучевой нагрузки. Поскольку развитие остеопенического синдрома предполагает нарушение микроархитектоники кости, то представляет бесспорный интерес оценка костной структуры с использованием метода цифровой обработки компьютерных томограмм. Применение указанных методов в сочетании с исследованием маркеров остеопороза для оценки характера костного ремоделирования может способствовать ранней диагностике остеопенического синдрома, а также уточнению некоторых патогенетических механизмов данного осложнения у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и получающих базисную терапию, а также самой бронхиальной астмы.

Таким образом, изучение костной прочности у больных бронхиальной астмой с применением ультразвуковой остеометрии пяточной кости является актуальной задачей и представляет значительный научный и практический интерес.

Цель исследования

Оценить состояние костной прочности у больных с различными фенотипами бронхиальной астмы методом ультразвуковой остеометрии для уточнения факторов развития остеопенического синдрома.

Задачи исследования

1. Определить показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой методом ультразвуковой остеометрии пяточной кости в зависимости от патогенетического фенотипа, наличия базисной терапии, степени тяжести и наличия контроля над симптомами заболевания, характера вентиляционных нарушений.

2. Сопоставить диагностическую значимость метода ультразвуковой остеометрии пяточной кости с результатами исследования микроархитектоники кости, уровнем биохимических маркеров костного метаболизма и маркеров воспаления в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой.

3. Уточнить значимость исследуемых факторов в развитии остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые на основании результатов лучевых методов исследования (ультразвуковой остеометрии, цифрового анализа компьютерных томограмм поясничных позвонков) дана оценка состояния костной прочности у больных бронхиальной астмой, включая состояние микроархитектоники костной ткани.

Уточнена роль базисной терапии, включая длительность, режим дозирования и фармакотерапевтический режим, а также исследовано влияние наличия контроля над симптомами заболевания на состояние костной прочности больных бронхиальной астмой.

Впервые на основании сопоставления показателей ультразвуковой остеометрии пяточной кости и показателей функции внешнего дыхания установлено значение обструктивных нарушений у больных бронхиальной астмой в формировании остеопенического синдрома.

На основании сопоставления показателей костной прочности с уровнем маркеров остеопороза (остеокальцин, С-концевой телопеп'тид) и маркеров воспаления (интерлейкин-4, интерлейкин-5) представлены уточняющие данные о механизме развития остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость

Полученные данные будут способствовать:

- своевременной диагностике остеопенического синдрома и его своевременной коррекции путем назначения антиостеопоротической терапии,

- выявлению потенциального риска возникновения переломов у больных бронхиальной астмой,

- контролю за назначаемой базисной терапией с точки зрения риска развития остеопороза у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании метода ультразвуковой остеометрии пяточной кости, установлено, что показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой находятся в диапазоне нижней границы нормы, а частота встречаемости у них остеопенического синдрома преобладает по сравнению с контрольной группой.

2. Наиболее значимыми факторами, влияющими на степень выраженности остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой, являются, базисная терапия, тяжесть заболевания и нарушение функции внешнего дыхания.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на V, VI и VII международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2004, 2005, 2006 гг.), III и IV региональных конференциях «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (г. Томск, 2004, 2006 гг.), II Российском конгрессе по остеопорозу (г. Ярославль, 2005 г.), IV съезде врачей ультразвуковой диагностики Сибири (г. Томск, 2007 г.).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 1 статья - в журнале, входящем в «Перечень .» ВАКРФ.

Внедрение результатов в практическую работу

Результаты исследования применяются в работе кабинета диагностики, профилактики и лечения остеопороза консультативного и лечебно-диагностического центра клиник ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава в качестве метода диагностики остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой, в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

ВЫВОДЫ

1. Показатели костной прочности (8Т1 и Т-критерий) у больных бронхиальной астмой находятся в диапазоне нижней границы нормы (89,0±17,5 и -0,8±1,380, соответственно), занимают промежуточное положение между показателями ультразвуковой остеометрии пяточной кости контрольной группы (условно здоровых лиц) и показателями группы сравнения (больных травматологического профиля). Частота встречаемости остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой статистически значимо преобладает над таковым показателем в контрольной группе (р=0,0065).

2. Изменение микроархитектоники кости у больных бронхиальной астмой состоит в уменьшении значений относительного объема трабекулярной кости до 0,30±0,05 и количества трабекул в единице объема до 0,30±0,05 при остеопении по данным ультразвуковой остеометрии пяточной кости по сравнению с нормой и возрастании этих показателей при остеопорозе (до 0,32±0,08 и 0,33±0,07, соответственно) как следствие гипертрофии костных трабекул при уменьшении костной массы.

3. Частота встречаемости остеопенического синдрома возрастает при среднетяжелой форме бронхиальной астмы по сравнению с легким (р=0,0130) и тяжелым (р=0,0635) течением заболевания, а также - при малом (до 5 лет) и большом (свыше 10 лет) стаже заболевания (р<0,05). Влияние базисной терапии на состояние костной прочности заключается в достоверном увеличении частоты встречаемости остеопенического синдрома на фоне проводимого лечения по сравнению с данными контрольной группы (р<0,05).

4. Исследование влияния бронхиальной обструкции на показатели костной прочности у больных бронхиальной астмой показало наличие обратной корреляционной связи между показателями костной прочности (БТ1 и Т-критерий) и степенью вентиляционных нарушений (г=-0,21, р=0,0298), а также прямой корреляционной связи между показателями костной прочности и скоростными показателями - МОС50, МОС75 (г от 0,19 до 0,31 при р от 0,0647 до р=0,0042), отражающими обструкцию на уровне средних и мелких бронхов.

5. Формирование остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой обусловлено ускорением процессов резорбции, о чем свидетельствуют повышение уровня С-концевого телопептида в сыворотке крови у пациентов с остеопенией (0,556±0,078 нг/мл) и остеопорозом (0,676±0,077 нг/мл) и сильная обратная корреляционная связь между данным маркером костной резорбции и БТ1 (г=-0,84, р=0,0001) и Т-критерием (г=-0,84, р=0,0001).

6. Сопоставление данных ультразвуковой остеометрии пяточной кости и уровня медиаторов воспаления (ИЛ-4, ИЛ-5) в сыворотке крови у больных бронхиальной астмы показывает возможность влияния интерлейкина-4 на снижение показателей костной прочности (БИ и Т-критерия) исследуемой категории больных, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня указанного цитокина (р=0,0380) у больных остеопеническим синдромом.

7. Уточнение ведущего патогенетического фактора в формировании остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой путем проведения корреляционного и дискриминантного анализа показало, что наибольшей статистически значимой взаимосвязью между показателями костной прочности (БТ1 и Т-критерием) и исследуемыми модифицируемыми факторами, влияющими на развитие остеопенического синдрома, обладают степень вентиляционных нарушений, и, в меньшей степени, стаж базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ультразвуковая остеометрия пяточной кости должна быть включена в стандарт ведения больных бронхиальной астмой на территории Томской области с целью мониторирования состояния костной прочности и выполняться не менее 1 раза в год, в том числе, пациентам, не получающим базисную терапию.

2. С целью оценки динамики показателей костной прочности у больных бронхиальной астмой, получающих базисную терапию, необходимо учитывать данные ультразвуковой остеометрии до назначения глюкокортикостероидов, в течение первого года использования базисной терапии и в первые пять лет от постановки диагноза заболевания.

3. В группу риска по развитию остеопенического синдрома должны быть включены больные бронхиальной астмой с выраженными вентиляционными нарушениями, в том числе, и не получающие базисную терапию.