Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Оценка клинической эффективности ранибизумаба при различных формах влажной возрастной макулярной дегенерации

На правах рукописи

Улитина Анастасия Юрьевна

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАНИБИЗУМАБА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ВЛАЖНОЙ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук ^ у ЦЮЛ 2014

Санкт-Петербург - 2014

005550647

005550647

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук Измайлов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Николаенко Вадим Петрович, доктор медицинских наук, медицинский факультет Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет», профессор кафедры отоларингологии и офтальмологии, городская многопрофильная клиническая больница №2, заместитель главного врача по офтальмологии

Бржеский Владимир Всеволодович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой офтальмологии с курсом клинической фармакологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 13 октября 2014 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.09 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации по адресу 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте www.vmeda.org ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

О

Автореферат разослан « ° » июля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Куликов Алексей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В современном мире влажная (неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации остается основной причиной утраты центрального зрения лицами старшей возрастной группы и является лидирующим фактором потери трудоспособности в случае поражения обоих глаз (Астахов Ю.С. с соавт., 2006; Либман Е.С. с соавт., 2006; Мухина М.А. с соавт., 2000; Klein R. et al„ 2001).

В настоящее время существует множество классификаций, описывающих проявления сухой и влажной форм ВМД. Однако на сегодняшний день, единой клинической классификации ВМД, призванной определять тактику ведения пациента с различными формами и стадиями заболевания, не существует.

Разработка ингибиторов ангиогенеза позволила блокировать действие эндотелиалыюго сосудистого фактора роста (VEGF), который, запуская механизмы формирования новообразованных сосудов, играет ключевую роль в патогенезе влажной ВМД (Tombran-Tink J. et al„ 1991; Dvorak H.F. et al„ 1995; Gille H. et al., 2001; Тищенко O.E., 2010).

Первым препаратом группы ингибиторов ангиогенеза явился пегаптаниб содиум1 - селективный ингибитор изоформы VEGF165. Однако результаты многоцентрового исследования VISION" показали улучшение остроты зрения только у 6% пациентов (Gragoudas E.S. et al„ 2001).

В 2006 г. для интравитреального введения при неоваскулярной ВМД был разрешен неселективный ингибитор ангиогенеза ранибизумаб3, эффективно блокирующий действие всех изоформ VEGF. Интравитреальные инъекции ранибизумаба обеспечили более высокие функциональные результаты, чем применение пегаптаниба, что было подтверждено рядом многоцентровых исследований (MARINA4, ANCHOR5, PIER6, Abraham P. et al„ 2010; Brown D.M. et al., 2006; Regillo C.D. et al., 2008; Rosenfeld P.J. et al., 2006).

Степень разработанности проблемы

В настоящее время ранибизумаб является единственным ингибитором ангиогенеза, официально разрешенным в России для лечения пациентов с влажной ВМД.

Согласно инструкции по применению препарата рекомендовано проведение трех ежемесячных инъекций ранибизумаба в дозе 0,5 мг с последующим

1 Пегаптаниб содиум (макуген, Eyetech/Pfizer (США)). Разрешен к интравитреальному введению при неоваскулярной ВМД Службой по надзору за продуктами питания и лекарственными препаратами США (Food And Drag Administration) в 2004 году.

2 VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) - исследование ингибирования VEGF при глазной неоваскуляризации.

3 Ранибизумаб (луцентис, Genentech Inc. (США)). Одобрен FDA в 2006 году.

4 MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD) - исследование эффективности анти-VEGF антитела ранибизумаба в лечении минимально классической/скрытой хориоидальной неоваскуляризации при неоваскулярной ВМД.

5 ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD) - анти-VEGF антитело для лечения преимущественно классической хориоидальной неоваскуляризации при ВМД.

6 PIER (Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal CNV with or without Classic CNV Secondary to AMD) - плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности ранибизумаба у пациентов с и без классической хориоидальной неоваскуляризации при ВМД.

v17

ежемесячным мониторингом остроты зрения и состояния сетчатки (методика лечения 3+Р1Ш).

Основным препятствием соблюдению пациентом рекомендованного режима дозирования препарата, как в России, так и за рубежом, является его дороговизна и недостаточность государственной поддержки лечения пациентов.

В связи с этим у практикующего врача возникает острая необходимость прогнозирования эффекта лечения в конкретной клинической ситуации, а также поиск компромисса между затратами на лечение и его функциональными результатами.

Несмотря на большое число проведенных многоцентровых исследований по оценке эффективности ранибизумаба, до сих пор не определен оптимальный режим дозирования, при котором ведение пациента осуществляется с учетом типа ХНВ, ее размеров, давности снижения зрения и других характеристик очага поражения.

В соответствии со стратегическими задачами российского здравоохранения по снижению частоты случаев необратимой слепоты и слабовидения представляется актуальным совершенствование системы ведения больного с неоваскулярной ВМД, улучшение функциональных исходов и повышения экономической эффективности антиангиогенной терапии на основе современных подходов к диагностике и лечению влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Цель исследования

Сравнительное изучение клинической эффективности стандартного (З+РЯЫ) и индивидуализированного (1+Р1*М) режимов антиангиогенной терапии ранибизумабом у пациентов с различными типами хориоидальных неоваскулярных мембран и разными типами ответа на лечение при ВМД.

Задачи исследования

1. Оценить динамику зрительных функций на фоне лечения неоваскулярной ВМД по общепринятым в России методам визометрии (таблица Сивцева-Головина).

2. Определить динамику толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии при различных режимах введения ингибитора ангиогенеза при влажной ВМД.

3. Провести сравнительную оценку эффективности интравитреального введения ранибизумаба при неоваскулярной ВМД в зависимости от режима антиангиогенной терапии (1+РШЧ или 3+Р1Ш), типа хориоидальной неоваскуляризации, размеров очага поражения, давности и глубины снижения остроты зрения.

4. Определить типы ответов на лечение в каждой из групп пациентов.

5. Изучить возможности прогнозирования зрительных функций и их стабильность в отдаленные сроки после проведения курса антиангиогенной терапии.

6. Исследовать индивидуальные вариации толщины сосудистой оболочки и диагностическую ценность оптической когерентной томографии (режим увеличенной глубины изображения) при возрастных изменениях сетчатки.

Научная новизна

В исследовании проведено сравнение двух режимов дозирования препарата ранибизумаб при лечении влажной ВМД: 1+Р1^ и 3+Р1ИЧ, определены рекомендации к назначению того или иного режима. Показано, что режим 1+РЯК

несущественно уступает по эффективности режиму 3+Р1Ш и может быть предложен в качестве альтернативы пациентам, испытывающим финансовые сложности при самостоятельной оплате лечения.

Определены типы ответов на лечение при режимах дозирования 1+РШЧ и 3+Р1Ш для каждого типа ХНВ (классическая, минимально классическая и скрытая без классического компонента). Отмечена зависимость величины прибавки остроты зрения от первоначальных размеров ХНВ и давности снижения остроты зрения.

На основании сравнения двух режимов дозирования уточнен алгоритм ведения пациентов с различными типами хориоидальных неоваскулярных мембран с учетом первоначальных размеров очага поражения, описаны прогнозируемые эффекты лечения.

Впервые разработана модифицированная клиническая классификация ВМД, основанная на классификационных схемах крупных многоцентровых исследований.

Изучены диагностические возможности нового режима ОКТ - увеличенной глубины изображения. Проведена сравнительная оценка толщины хориоидеи у пациентов с влажной ВМД и группой здоровых добровольцев.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Режим введения препарата 1+РЯЫ сопоставим по эффективности с режимом З+РИЫ, рекомендованным производителем препарата, и может быть предложен пациентам в качестве альтернативы с целью уменьшения затрат на лечение.

2. Тип ответа хориоидалыюй неоваскуляризации на введение ингибитора ангиогенеза определяет тактику последующего ведения пациента (наблюдение, продолжение антиангиогенной терапии).

3. Более высокие зрительные функции в отдаленные сроки после лечения обеспечиваются при преобладании классического компонента ХНВ, ее небольших размерах и недавнем сроке существования.

4. Оптическая когерентная томография в режиме увеличенной глубины изображения (Е01-0КТ) в связи с вариабельностью индивидуальной нормы толщины сосудистой оболочки может быть использована только в качестве вспомогательного метода обследования пациентов с ВМД. Выраженное истончение хориоидеи может являться предвестником развития географической атрофии оболочек.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определена тактика ведения пациентов с различными типами ХНВ, изучены возможности удешевления лечения неоваскулярной ВМД без риска существенного снижения остроты зрения. Проведена оценка прогноза динамики зрительных функций и результатов лечения. Сформулированы рекомендации по применению ОКТ в режиме увеличенной глубины изображения при возрастной макулярной дегенерации.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Апробация работы

Основные материалы работы доложены и обсуждены на VII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2012г.), V Всероссийском семинаре-круглом столе «Макула-2012» (Ростов-на-Дону, 2012 г.), конференции «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины - 2012» СЗГМУ им. И.И.Мечникова (Санкт-Петербург, 2012 г.), XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2013 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Библиографический указатель содержит 174 источника, в том числе 30 отечественных и 144 иностранных. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 23 рисунками.

Реализация результатов работы

Разработанные рекомендации внедрены в лечебную деятельность Санкт-Петербургского филиала ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова.

Материалы используются на занятиях первичной специализации врачей, при обучении интернов и клинических ординаторов кафедры офтальмологии №2 ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Личный вклад автора.

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, осуществлено планирование, набор фактического материала, выполнение специальных исследований (ОКТ, флюоресцентная ангиография), обобщение и статистическая обработка результатов исследования. Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций полностью выполнены автором.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клинические исследования проведены в Санкт-Петербургском филиале ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова в 2010 - 2013 гг. Возраст пациентов составил от 55 до 84 лет (в среднем 70 ± 8 лет), срок наблюдения - 12 месяцев. В исследование включались пациенты с активной ХНВ любого типа суб-или юкстафовеолярной локализации, не получавшие до момента включения в исследование какого-либо лечения по поводу ВМД, и хорошей прозрачностью оптических сред. Пациенты с сопутствующей тяжелой глазной патологией, средними и высокими степенями гиперметропии и миопии были исключены из исследования.

Работа выполнена на 102 глазах (95 пациентов). Распределение пациентов представлено в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Распределение пациентов по группам лечения.

Характеристики Группа 1 (17 глаз) Группа 2

Подгруппа А (14 глаз) Подгруппа Б (31 глаз)

Режим инъекций 3+ PRN 1+PRN 1+ PRN

Тип ХНВ • преимущественно классическая; • минимально классическая; • скрытая без классического компонента • преимущественно классическая • минимально классическая; • скрытая без классического компонента

Таблица 2

Распределение пациентов по группам при измерении толщины хориоидеи.

Характеристики Группа 3 (контроль - 20 глаз) Группа 4 (20 глаз)

Критерии включения Здоровые добровольцы в возрасте от 50 до 73 лет (средний возраст 60 лет) Пациенты с влажной ВМД в возрасте от 57 до 84 лет (средний возраст 72 года)

Все пациенты до начала лечения подвергались стандартному офтальмологическому обследованию, включавшему исследование остроты зрения вдаль по таблице Сивцева-Головина, биомикроскопию, офтальмоскопию, выполнение оптической когерентной томографии сетчатки на томографе Cirrus HD-ОСТ 4000 (Carl Zeiss Méditée), при отсутствии противопоказаний выполнялась флюоресцентная ангиография (ретинальная камера Topcon TRC 50DX).

Пациентам, отобранным для оценки толщины хориоидеи, также проводились биомикроскопия, офтальмоскопия и выполнялась ОКТ, в том числе с использованием модуля увеличенной глубины изображения (Enhanced Depth Imagine - EDI OCT). Исследование выполнялось с использованием протокола HD 5 Line Raster при установленном флажке на значке EDI. Толщина хориоидеи определялась как расстояние между наружной границей пигментного эпителия и внутренней поверхностью склеры. Измерения толщины сосудистой оболочки в пределах скана проводились вручную.

Визометрия осуществлялась по стандартной методике с использованием проектора знаков SZP-111 фирмы Carl Zeiss Méditée (Германия) и стандартного набора стекол.

Биомикроскопия глазного дна проводилась в условиях медикаментозного мидриаза с использованием щелевой лампы SM-70 фирмы Takagi (Япония) и бесконтактной линзы +60 D фирмы ОЛИС (Россия).

При выполнении ОКТ использовался протокол исследования Macular Thickness Map.

Флюоресцентная ангиография осуществлялась с помощью цифровой ретинальной камеры фирмы Topcon TRC 50DX (Япония) в условиях медикаментозного мидриаза после внутривенного введения 5 мл 10% раствора флюоресцеина натрия.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы «Statistica 6,0». Результаты описательной статистики представлены в виде М ± ш, где М - среднее значение, am- ошибка среднего. При статистическом анализе использованы непараметрические методы обработки данных. Для проверки гипотезы о равенстве двух средних зависимых выборок применен Т-критерий Вилкоксона, для независимых выборок - U-критерий Манна-Уитни. При определении зависимости между двумя переменными величинами использован расчет коэффициента корреляции Пирсона.

После проведения скринингового обследования и включения пациента в исследование, ему выполнялась первая интравитреальная инъекция ранибизумаба. Далее он приглашался на ежемесячные обследования, в которых оценивалась динамика зрительных функций, морфологические изменения сетчатки и давались рекомендации либо к повторному введению препарата (при сохранении активности ХНВ), либо повторному визиту через месяц (при признаках регресса отека и отсутствии активности неоваскулярной мембраны). Следует иметь в виду, что окончательное решении о продолжении лечения и наблюдения пациент принимал самостоятельно, опираясь на свои финансовые и временные возможности. Поэтому после трех ежемесячных инъекций в группе 3+PRN и первой инъекции в группе 1+PRN нередко повторная инъекция выполнялась не сразу после указаний врача на ухудшение состояния сетчатки по данным OKT. В связи с этим между инъекциями отмечались более длительные перерывы, чем при проведении многоцентровых исследований.

Основные средние морфофункциональные показатели в группах исследования до начала лечения представлены в табл. 3.

Таблица 3

Средние морфофункциональные показатели до начала лечения._

Показатель Группа 1 (режим 3+PRN) Группа 2 (режим 1+PRN)

Максимальная корригируемая острота зрения 0,42 ± 0,24 0,37 ±0,21

Толщина сетчатки в центре фовеолы (мкм) 325,2 ± 100,7 345,2 ± 107,6

Высота ФОПЭ (мкм) 335,6 ±233,4 276,5 ± 187,1

Высота ОНЭ (мкм) 159,6 ± 115,1 207,8 ± 102,6

Размер очага поражения (в ДД) 4,7 ± 2,9 5,5 ±5,1

Методика выполнения интравитреальных инъекций

Все интравитреальные инъекции выполнялись высококвалифицированными витреальными хирургами в условиях стерильной операционной с соблюдением условий асептики и под контролем операционного микроскопа. За 30-40 минут до инъекции проводилась инсталляция 1%-го раствора тропикамида для достижения мидриаза. Операционное поле, обрабатывалось 3% раствором бетадина, отграничивалось стерильной салфеткой, накладывался векорасширитель. В конъюнктивальную полость инсталлировался местный анестетик, затем осуществлялось ее промывание антибиотиком широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Инъекция выполнялась в верхне-височном квадранте в 3,5 мм от лимба при артифакии и в 4 мм от лимба на факичном глазу. Во время инъекции глазное яблоко фиксировалось склеральным или роговичным пинцетом.

Прокол конъюнктивы осуществлялся после ее смещения на 1-2 мм от места предполагаемой инъекции. Прокол склеры осуществлялся вначале под углом 45 градусов, затем игла разворачивалась перпендикулярно в поверхности глазного яблока и продвигалась к центру, после чего медленно вводилось 0,05 мл (0,5 мг) ранибизумаба. Такой ход иглы обеспечивал лучшую герметизацию раны. После удаления иглы место прокола прижималось стерильным тупфером в течение 10 секунд для предупреждения возможного рефлюкса препарата из стекловидного тела. По окончании операции производилась субконъюнктивальная инъекция антибиотика канамицина в смеси с дексазоном с целью профилактики инфекционных осложнений, накладывалась стерильная асептическая повязка. Пациенту назначали инсталляции антибиотика широкого спектра действия из группы фторхинолонов (офлоксацин, моксифлоксацин) и дексаметазона 4 раза в сутки в течение 10 дней. Послеоперационные осмотры пациентов с обязательными визометрией и измерением внутриглазного давления назначались на 1-е и 7-е сутки.

Результаты н обсуждение Режим введения препарата 3+ ИШ.

Общая характеристика группы. Лечение с применением режима 3+ РЬШ было осуществлено на 17 глазах. В этой группе средний возраст пациентов составлял 66 лет (60-80 лет). По очерченности у 14 пациентов были скрытые, у 3 пациентов - классические неоваскулярные мембраны (82,4% и 17,6% соответственно). Размеры ХНВ колебались от 1,2 до 13,4 ДД (в среднем 4,7±2,9 ДД). Острота зрения до лечения составляла от 0,04 до 0,8 (в среднем 0,42±0,2), толщина сетчатки в центре макулы - от 219 до 421 мкм (в среднем 325,2± 100,7 мкм).

Динамика остроты зрения. До лечения острота зрения в группе составляла от 0,04 до 0,8 (в среднем 0,42±0,2). После первой инъекции острота зрения достоверно улучшилась в среднем на 1 строчку и составила 0,52±0,2 (р<0,01). Максимальной величины острота зрения достигла к четвертому месяцу наблюдения - 0,54±0,28 (достоверная прибавка на 1,2 строчки, р<0,05). К 12-му месяцу наблюдения она составляла 0,35±0,26 (р>0,05). Таким образом, через год после начала наблюдения в группе отмечалась недостоверная потеря остроты зрения (на 0,7 строчки по таблице Сивцева-Головина). Динамика зрительных функций представлена на рис. 1.

0.6

X

|0,5

X

I 0.3

1« со

| 0.1

3 4 5 6 7 3 9 10 11 12 Срок наблюдения, месяцы

■Средняя осгрота зрения в группе

Рисунок 1. Динамика остроты зрения на фоне лечения (режим З+РШЧ).

Проводя параллель с данными многоцентрового исследования PRONTO, в котором оценивалась необходимость повторного введения ранибизумаба после трех ежемесячных инъекций на основании данных ОКТ, в нашем исследовании к концу срока наблюдения отмечается снижение остроты зрения меньше первоначального уровня, в то время как данные исследования PRONTO говорят об обратном (рис. 2). Это может быть объяснено небольшой выборкой в нашем случае, а так же преобладанием скрытых мембран в этой группе пациентов.

Рисунок 2. Данные остроты зрения на фоне лечения ранибизумабом пациентов с неоваскулярной ВМД в исследовании PRONTO.

На фоне лечения с применением режима 3+PRN к концу срока наблюдения у большинства пациентов отмечалась прибавка или стабилизация зрения - 71 % (рис. 3). Также была проанализирована зависимость величины прибавки остроты зрения от первоначальных размеров ХНВ (рис. 4).

При расчете коэффициента корреляции обнаружена слабая степень обратной линейной связи между размерами ХНВ и прибавкой остроты зрения. Из полученных данных видно, что прибавка зрения может прогнозироваться у пациентов, размер ХНВ у которых не превышает 4 ДЦ.

1®

0И234«

Т 8 в- 10 11 12

BfíísM*, мешн

Рисунок 3. Динамика зрительных функций через 12 месяцев (режим 3+PRN).

К И вменение остроты зрений, в строчках ■ Размер ХНВ

Рисунок 4. Зависимость остроты зрения от размеров ХНВ (режим З+РКЫ).

Динамика центральной толщины сетчатки. Толщина сетчатки в фовеоле до начала лечения в среднем составляла от 219 до 421 мкм, в среднем 325,2+100,7 мкм. Динамика изменения толщины сетчатки за период наблюдения представлена на рис. 5.

Максимальное уменьшение средней толщины сетчатки в группе отмечено через 2 месяца после инъекции - на 59 мкм (р<0,01). К концу 12 месяца толщина сетчатки стала больше, однако она не достигла первоначального значения, сохранялось достоверное уменьшение на 30 мкм (р<0,05). Пики увеличения толщины сетчатки на 20, 32 и 48 неделях связаны с перерывами в выполнении интравитреальных инъекций и усилением отека сетчатки в центре макулы.

срок наблюдения, недели

Рисунок 5. Динамика изменения толщины сетчатки в центре макулы (режим З+РЯЫ).

Режим введения препарата 1+РШЧ.

Общая характеристика группы. Лечение в режиме 1+ Р1Ш было осуществлено на 45 глазах. Эта группа была разбита на 2 подгруппы, в зависимости от типа ХНВ: А - 14 пациентов с преимущественно классической ХНВ и Б - 31 пациент с минимально классической или скрытой ХНВ. Средний возраст пациентов составлял 71 год (55-84 года), размеры ХНВ - от 0,3 до 23,7 ДД (в среднем 6,3±5,9 ДД).

Динамика остроты зрения.

Подгруппа А (классическая ХНВ).

До лечения острота зрения по таблице Сивцева-Головина в подгруппе варьировала от 0,07 до 0,7 (в среднем 0,35±0,2). После первой инъекции острота

зрения достоверно улучшилась в среднем на 1 строчку и составила 0,45±0,25 (р<0,05). Острота зрения увеличилась максимально ко второму месяцу наблюдения и достигла 0,56±0,32 (р<0,05) - достоверная прибавка на 2,1 строчки. К 12 мес. острота зрения была на уровне 0,48±0,4 (р<0,05). Таким образом, через год после начала наблюдения, в подгруппе отмечалось достоверное улучшение остроты зрения на 1,3 строчки.

Подгруппа Б (минимально классическая и скрытая ХНВ).

До лечения острота зрения находилась в пределах от 0,01 до 0,7 (в среднем 0,39±0,21). После первой инъекции острота зрения улучшилась и достигла максимального значения, составив в среднем 0,47±0,21 (р<0,01) - прибавка на 0,8 строчки. К 12 месяцам наблюдения она составила 0,32±0,21(р<0,05). Таким образом, через год после начала наблюдения, в подгруппе отмечалась достоверная потеря остроты зрения на 0,7 строчки ниже исходного уровня. Динамика зрительных функций в обеих подгруппах представлена на рис. 6.

Рисунок 6. Динамика остроты зрения (режим 1+РЯЫ).

На фоне лечения в режиме 1+РКЫ итоговая острота зрения к концу срока наблюдения зависела от типа ХНВ. В подгруппе А у большинства пациентов отмечалась прибавка или стабилизация зрения (93%) (Рис. 7).

У пациентов подгруппы Б улучшение или стабилизация отмечались существенно реже - 52% (рис. 8)._____

Рисунок 7. Динамика зрительных функций через 12 месяцев при классической ХНВ (режим 1+РЯЫ).

ухудшение

7%

без динамики__

14%

Рисунок 8. Динамика зрительных функций через 12 месяцев при скрытой ХНВ (режим 1+РЯЫ).

Зависимость итоговой остроты зрения (12 мес.) на фоне лечения от первоначальных размеров классической и скрытой ХНВ представлена на рис. 9 и 10.

При расчете коэффициента корреляции обнаружена слабая обратная линейная взаимосвязь между размерами ХНВ и улучшением остроты зрения. В подгруппе с классической ХНВ при применении режима прогнозировать

прибавку зрения можно при размерах ХНВ менее 2,5 ДД.

В случае минимально классической и скрытой ХНВ, даже при небольших размерах неоваскулярной мембраны, при режиме лечения 1+Р11М наблюдаются случаи потери остроты зрения. При размерах мембраны более 5 ДЦ потеря зрения отмечается чаще. При скрытых мембранах изменение остроты зрения на фоне лечения существенно не зависит от первоначальных размеров ХНВ (коэффициент корреляции -0,15).

16

о 14

С

х га 12

* I

т х о о ю а о 1и

в

3 А

6

5 и

а Изменение осгроты зрения, в строчках

1 Размер ХНВ

Рисунок 9. Зависимость итоговой остроты зрения от размеров классической ХНВ (режим 1+РЯЫ).

Рисунок 10. Зависимость итоговой остроты зрения от размеров скрытой ХНВ (режим 1+РШЧ).

Динамика центральной толщины сетчатки. В подгруппе А толщина сетчатки в центре макулы до начала лечения составляла в среднем 357,4± 105,7 мкм (239-629 мкм), в подгруппе Б - соответственно 333±109,4 мкм (197-715 мкм). Динамика изменения толщины сетчатки за период наблюдения представлена на рис. 11.

В случае классической ХНВ (подгруппа А) максимальное снижение толщины сетчатки отмечалось к 3-му месяцу наблюдения и составило в среднем 262,5+40,7 мкм (достоверное уменьшение на 95 мкм, р<0,01). Затем отмечались волнообразные колебания показателя, связанные с периодическими усилениями активности ХНВ и проведением инъекций. К концу срока наблюдения толщина сетчатки оставалась меньше первоначального значения, в среднем 267±42,1 мкм (достоверное уменьшение на 90 мкм, р<0,01).

—«—Классическая ХИВ

«^«Минимально классическая и скрытая ХНВ

23456789 Срок наблюдения, месяцы

10 11

Рисунок 11. Динамика толщины сетчатки в центре макулы (режим 1+РЯМ).

В подгруппе Б с минимально классической и скрытой ХНВ максимальное снижение толщины сетчатки отмечалось через месяц после инъекции и составляло

в среднем 270±56,3 мкм (достоверное снижение на 63 мкм, р<0,01). В дальнейшем также наблюдались волнообразные колебания показателя. К 12-му месяцу средняя толщина сетчатки составляла 289,1±107,5 мкм (достоверное уменьшение на 44 мкм, р<0,01).

Типы ответов на лечение.

Классические и скрытые ХНВ по-разному реагировали на лечение. Среди пациентов с преимущественно классической мембраной у 38,1% наблюдался полный регресс отека сетчатки и у 61,9% к концу срока наблюдения отек сохранялся.

Среди пациентов с минимально классической и скрытой ХНВ, полное прилегание ФОПЭ отмечено только в 4,8% случаев. При сохранении ФОПЭ полный регресс отека отмечался в 21,7% случаев, таким образом большинстве наблюдений отек сетчатки сохранялся. Варианты ответов на лечение представлены в табл. 4.

Таблица 4

_Примеры ответов на лечение к концу срока наблюдения._

Классическая ХНВ

Минимально классическая и скрытая без классического компонента ХНВ

ФОПЭ и

1. Полный

2. Неполный регресс отека (61,9%)

1. Полное прилегание ФОПЭ и регресс отека сетчатки (4,8%)

2. Сохранение ФОПЭ при полном регрессе отека сетчатки (21,7%)

Осложнения и побочные эффекты. Режим 3+Р1Ш. За период наблюдения было выполнено 86 инъекций ранибизумаба: от 3 до 9 на пациента (в среднем 5 инъекций за 12 мес.). Возникновения интраоперационных осложнений отмечено не было. Послеоперационный период протекал спокойно.

Одному из пациентов группы к концу срока наблюдения была проведена ФДТ, так как отмечалась относительная резистентность отека к инъекциям ранибизумаба (подозрение на наличие полиповидной хориоваскулопатии). Однако, после проведения ФДТ острота зрения, длительно державшаяся в пределах 0,1-0,3,

снизилась до 0,05. Отмечалось еще большее нарастание отека, после чего были возобновлены инъекции ранибизумаба.

В одном случае у пациентки после пропущенных назначенных визитов в течение 5 мес. произошло резкое снижение зрения с 0,5 до 0,01, связанное с возникновением обширной субретинапьной геморрагии и частичного гемофтальма. От дальнейшего лечения и наблюдения пациентка отказалась.

Еще в одном наблюдении также произошло значительное снижение зрения из-за несоблюдения пациентом рекомендованного режима наблюдения. При осмотре спустя 2,5 года с момента последнего посещения, отмечалась значительная потеря зрительных функций вследствие продолженного роста ХНВ и прогрессирования атрофии ПЭ сетчатки на фоне длительно существующего отека (рис. 12).

Рисунок 12. Пример ухудшения морфологического состояния сетчатки и потери зрения при нерегулярных визитах пациента.

До лечения, острота зрения 0,5

Через 5 месяцев регулярных визитов и 3-х ИВВЛ, острота зрения 0,6

Через 2,5 года (плановые осмотры пропущены), острота зрения 0,08

Режим 1+РШЧ. За период наблюдения в подгруппе с классической ХНВ было выполнено 33 инъекции ранибизумаба: от 1 до 5 на пациента (в среднем 2,4 инъекции за 12 мес.). В подгруппе с минимально классической и скрытой ХНВ -113 инъекций: от 1 до 8 на пациента (в среднем 3,6 инъекций за 12 мес.). Интраоперационных осложнений отмечено не было. Послеоперационный период протекал спокойно.

Значительное снижение зрения из-за пропуска плановых осмотров отмечено у трех пациентов. При явке через 1,5-2,5 года с момента последнего посещения, отмечалась значительная потеря зрительных функций из-за продолженного роста хориоидальной неоваскуляризации, приведшей к формированию обширного субретинального фиброза и прогрессирования атрофии ПЭ сетчатки (рис. 13).

Через 2,5 года (плановые осмотры пропущены), острота зрения 0.03

Через 4 месяца регулярных визитов и 2-х ИВВЛ, острота _зрения 0,7_

До лечения,острота зрения 0,6

Рисунок 13. Клинический пример ухудшения морфологического состояния сетчатки и снижения зрения при нерегулярных визитах пациента.

В одном случае к окончанию срока наблюдения на фоне лечения скрытой ХНВ произошло нарушение кровообращения в бассейне верхне-височной ветви ЦВС (экссудативный тип), в результате чего усилилось кистообразование в макуле, однако зрение снизилось несущественно (с 0,55 до 0,4) (рис. 14). Возникновение венозной окклюзии после ИВВИА не характерно и может быть связано с общим атеросклерозом и гипертонической болезнью.

4-ый месяц наблюдения

12-ый месяц наблюдения

Рисунок 14. Пример возникновения неполной окклюзии верхне-височной ветви ЦВС на фоне лечения скрытой ХНВ у пациента с сопутствующей гипертонической болезнью и атеросклерозом.

Сравнение режимов 3+Р1УЧ и 1+ РШЧ.

Динамика остроты зрения при различных режимах дозирования

представлена в табл. 5 и 6.

Таблица 5

_Динамика зрительных функций при различных режимах дозирования.

Срок наблюдения 3+Р1УЧ l+PRN

До лечения 0,42±0,2 0,37±0,2

Через 1 месяц 0,52±0,2 (+1 строчка; р<0,01) 0,46±0,2 (+0,9 строчки; р<0,05)

Через 3 месяца 0,48±0,3 (+0,6 строчки; р>0,05) 0,5+0,25 (+1,25 строчки; р<0,01)

Через 6 месяцев 0,43±0,3 (+0,1 строчки; р>0,05) 0,42±0,25 (+0,5 строчки; р>0,05)

Через 12 месяцев 0,35+0,3 (-0,7 строчки; р>0,05) 0,4±0,3 (+0,3 строчки; р<0,05)

Значение р(расчет достоверности отличий между режимами З+РИЫ и 1+РЯЫ с помощью и-критерия Манна-Уитни) >0,05

Таблица 6

Динамика зрительных функций в подгруппах режима I+РК N._

Срок наблюдения 1+РШЧ, классическая ХНВ 1+РК1Ч, минимально классическая и скрытая ХНВ

До лечения 0,35±0,2 0,39±0,2

Через 1 месяц 0,45±0,2 (+1 строчка; р<0,05) 0,47±0,2 (+0,8 строчки; р<0,01)

Через 3 месяца 0,55±0,3 (+2 строчки; р<0,05) 0,44±0,2 (+0,5 строчки; р>0,05)

Через 6 месяцев 0,42±0,3 (+0,7 строчки; р>0,05) 0,42+0,2 (+0,3 строчки; р>0,05)

Через 12 месяцев 0,48±0,4 (+1,3 строчки; р<0,05) 0,32±0,2 (-0,7 строчки; р<0,05)

После первой инъекции во всех группах исследования отмечалась достоверная прибавка остроты зрения. К концу срока наблюдения достоверное улучшение было получено только при режиме 1+РШЧ. В случае классической мембраны отмечалась достоверная прибавка 1,3 строчек, при минимально классических и скрытых ХНВ - достоверная потеря 0,7 строчек. При определении достоверности отличий результатов лечения в режимах З+РЯЫ и 1+РЯЫ (все типы ХНВ) в плане прибавки зрения достоверных отличий получено не было (р>0,05).

Динамика изменения центральной толщины сетчатки на фоне лечения классической ХНВ в обоих режимах нами не оценивалась из-за небольшого количества пациентов в группе З+РКЫ. Данные по изменению центральной толщины сетчатки у пациентов с минимально классической и скрытой ХНВ представлены на рис. 15.

Рисунок 15. Динамика изменения центральной толщины сетчатки (минимально классическая и скрытая без классического компонента ХНВ, режимы З+РЯЫ и 1+Р1Ш).

Как видно из графика, в нашем наблюдении, режим 1+Р1^ приводил к недостоверно большему снижению толщины сетчатки на фоне лечения (р>0,05). Отличие может быть связано прежде всего с небольшим числом наблюдений, а

также с тем, что режим введения З+РЯЫ осуществлялся в реальных кинических условиях и, иногда интервалы между тремя инъекциями оказывались больше месяца (дополнительные затраты времени на сбор клинических анализов).

При классической ХНВ назначение инъекций ранибизумаба в режиме 1+РКЫ экономически оправдано и не дает существенного ухудшения результатов лечения. Однако следует обращать особое внимание пациента на регулярность визитов к врачу для предупреждения серьезной потери центрального зрения. Для сохранения зрительных функций в течение года при классической ХНВ требуется выполнить в среднем 2,4 инъекции на человека. Прогнозировать улучшение зрения при классической мембране можно при ее размерах менее 2,5 диаметров диска зрительного нерва.

В случае минимально классической или скрытой ХНВ режимы 1+Р1^ и 3+Р1Ш сопоставимы по уменьшению толщины сетчатки и динамике зрительных функций (отличия недостоверны). Поэтому при наличии скрытой мембраны могут быть предложены оба варианта режимов лечения, однако пациента необходимо настраивать на то, что число инъекций для стабилизации заболевания будет большим, нежели требуется пациентам с классической ХНВ. В среднем, для поддержания зрительных функций при режиме З+РКЫ требуется выполнение 5 инъекций на человека, при режиме 1+Р1Ш - 3,6 инъекции на человека за 12 месяцев. Первоначальные размеры скрытой ХНВ не влияют существенным образом на возможность улучшения остроты зрения после первых инъекций ингибитора ангиогенеза, однако при размерах ХНВ более 4 диаметров диска зрительного нерва характерно существенное ухудшение зрительных функций в отдаленные сроки наблюдения.

Динамика остроты зрения в зависимости от давности снижения зрения.

Пациенты во всех группах исследования были разделены на две группы по типу ХНВ (классическая и скрытая) и проранжированы в зависимости от давности снижения зрительных функций по временным интервалам: 0-3 месяца, 4-6 месяцев, 7-12 месяцев и более 12 месяцев. Полученные данные представлены на рис. 16.

Рисунок 16. Динамика остроты зрения при лечении различных типов ХНВ в зависимости от давности снижения зрения.

При классических ХНВ и небольших сроках давности снижения зрения (до 6 мес.) на фоне лечения типично существенное улучшение зрения на 2-3,75 строчки. При более длительном существовании неоваскулярной мембраны характерно либо отсутствие улучшения, либо снижение остроты зрения, что связано с формированием плотного фиброзного рубца в зоне ХНВ. При расчете коэффициента корреляции определена средняя степень обратной линейной взаимосвязи между давностью снижения зрения и динамикой остроты зрения (коэффициент корреляции -0,58).

В случае скрытой ХНВ связь между давностью ее возникновения и динамикой зрительных функций не прослеживается, так как этот тип ХНВ хуже подается лечению (коэффициент корреляции -0,13). Задачей лечения при скрытой ХНВ является предупреждение тяжелой потери зрения. При анамнезе заболевания более 6-9 месяцев даже на фоне лечения обычно отмечается дополнительное снижение зрения, что в некоторых случаях приводит к утрате способности к чтению.

Диагностическая ценность оптической когерентной томографии в режиме увеличенной глубины изображения при проведении антиангиогенной

терапии.

В группе контроля (здоровые добровольцы) показатели толщины сосудистой оболочки колебались в достаточно широком диапазоне: от 218 до 414 мкм, средняя толщина хориоидеи составила 292,5±60,5 мкм. Широкие колебания показателя в этой группе, вероятно, связаны с вариабельностью индивидуальной нормы, поскольку статистически достоверных данных о зависимости толщины хориоидеи от возраста в данной группе получить не удалось (р>0,05). Кроме того, у здоровых людей в возрасте старше 50 лет наблюдались существенные различия в толщине хориоидеи между двумя глазами одного и того же испытуемого, достигающие в отдельных наблюдениях 122 мкм.

Во 2 группе (влажная ВМД) также выявлена большая вариабельность показателей толщины хориоидеи: от 110 до 371 мкм (203,8±72,6 мкм в среднем). Наиболее тонкая хориоидея отмечалась у пациентов с биомикроскопическими признаками атрофии пигментного эпителия (рис.17).

Рисунок 17. Толщина сосудистой оболочки при влажной форме ВМД: слева - резкое истончение хориоидеи (113 мкм) при наличии биомикроскопических признаков атрофии оболочек глазного дна, справа - активная фиброваскулярная отслойка ПЭ с отеком сетчатки и нормальной толщиной сосудистой оболочки (302 мкм).

При влажной ВМД отмечалось достоверное уменьшение толщины сосудистой оболочки в сравнении со здоровыми людьми той же возрастной группы (р<0,01). Поскольку среди здоровых субъектов наблюдалась большая вариабельность показателей индивидуальной нормы, в том числе между глазами одного и того же испытуемого, Е01-0КТ является не более чем вспомогательным методом исследования и в некоторых случаях полезна при дифференциальной диагностике. Резкое истончение хориоидеи может служить предвестником развития географической атрофии оболочек глазного дна. В таких случаях назначение антиангиогенной терапии может не дать ожидаемого улучшения центрального зрения в отдаленные сроки наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. На фоне антиангиогенной терапии у пациентов с неоваскулярной ВМД, независимо от режима введения препарата, максимальная прибавка остроты зрения отмечается в течение первых 6 мес. наблюдения. Через 12 мес. средняя острота зрения остается достоверно выше исходного значения только в случае классической ХНВ.

2. На фоне лечения неоваскулярной ВМД, толщина сетчатки достоверно уменьшается при обоих режимах введения препарата, однако в случае минимально классической и скрытой ХНВ уменьшение отека более существенно при режиме З+РЯМ.

3. Интравитреалыюе введение ранибизумаба в режимах З+РРШ и 1+Р1Ш эффективно при любых типах ХНВ, однако наилучший ответ на лечение получен при наличии небольших по размеру свежих неоваскулярных мембран классического типа.

4. Типами ответа неоваскулярной ВМД на введение ингибитора ангиогенеза, определяющими дальнейшую тактику ведения пациента являются:

- при классической ХНВ - 1) полный и 2) неполный регресс отека;

- при минимально классических и скрытых мембранах - 1) полный регресс ФОПЭ и отека сетчатки, 2) полный регресс отека при сохранении ФОПЭ и 3) сохранение ФОПЭ и отека сетчатки.

5. Улучшение остроты зрения можно прогнозировать на фоне лечения при наличии классической ХНВ размерами до 2,5 ДД давностью не более 6 мес. При том же сроке наблюдения и размерах классической ХНВ более 2,5 ДД, а также скрытых ХНВ протяженностью менее 4 ДД возможна стабилизация зрения. Ухудшение зрительных функций более характерно для скрытых ХНВ размерами более 4 ДД и существовании заболевания более 6 месяцев.

6. У пациентов с влажной ВМД отмечается достоверное снижение показателя толщины сосудистой оболочки по сравнению с группой здоровых добровольцев того же возраста. Наименьшая толщина хориоидеи наблюдается при наличии офтальмоскопических признаков атрофии пигментного эпителия.

Практические рекомендации

При ведении пациентов с различными проявлениями возрастных поражений макулярной области целесообразно использование модифицированной нами клинической классификации ВМД, которая облегчает определение тактики ведения пациента (наблюдение, выбор метода лечения).

На основании полученных данных и накопленного клинического опыта, а также обобщения данных литературы, нами сформулированы практические рекомендации, позволяющие в повседневной практике улучшить результаты антиангиогенной терапии ранибизумабом при различных типах ХНВ. Режим антиангиогенной терапии не оказывает существенного влияния на результаты лечения, однако в случае минимально классической или скрытой неоваскулярной мембраны необходимо большее количество инъекций, чем в случае классической ХНВ.

Согласно инструкции по применению препарата повторная инъекция ранибизумаба показана при снижении зрения на 5 букв и более по таблицам ЕТОИЗ, наличии признаков активности ХНВ и отека сетчатки. В отсутствие таблицы ЕТВИБ при определении остроты зрения допустимо применение таблицы Сивцева-Головина, чувствительность которой снижается по мере увеличения глубины снижения остроты зрения. При неубедительных признаках отека сетчатки и отсутствии негативной динамики данных визометрии важно ориентироваться на субъективные ощущения пациента. Жалобы пациента на продолжающееся ухудшение зрения могут свидетельствовать о наличии активности процесса, ФАГ в подобных случаях обычно показывает выраженную гиперфлюоресценцию очага ХНВ, прогрессивно нарастающую к поздним фазам исследования. Таким образом, флюоресцентная ангиография остается стандартным методом исследования при неоваскулярной ВМД, хотя ее применение существенно сократилось благодаря появлению ОКТ, дающей более полное представление о динамике и полноте исчезновения отека сетчатки.

Применение ОКТ в режиме увеличенной глубины изображения может быть вспомогательным методом в проведении дифференциальной диагностики макулярной патологии и определении показаний к назначению антиангиогенной терапии.

Существенное влияние на функциональные и анатомические результаты лечения оказывают строгое соблюдение пациентом периодичности повторных осмотров и своевременное выполнение инъекций ингибитора ангиогенеза. Длительные перерывы между визитами к офтальмологу могут стать причиной необратимых изменений центральной зоны сетчатки, формирования обширного субретинального фиброза и атрофии ПЭ, ведущими к необратимой потере функции чтения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Балашевнч, JI.II. Модифицированная клиническая классификация возрастной макуляриой дегенерации /JI.II. Балашевнч, A.C. Измайлов, АЛО. Улитина // Офтальмологические ведомости. - 2011. - Т. IV, №4.-С. 41-47.

2. Улитина, А.Ю. Сравнение эффективности лечения ранибизумабом различных типов хориоидальных неоваскулярных мембран при влажной возрастной макулярной дегенерации: актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины: сборник научных трудов / А.Ю. Улитина. - СПб.: 2012. - С. 42.

3. Балашевнч, Л.И. Модифицированная клиническая классификация возрастной макулярной дегенерации (напечатана с изменениями): материалы V-ro Всероссийского (с международным участием) семинара - «круглый стол» «Макула-2012» / Л.И. Балашевнч, A.C. Измайлов, А.Ю. Улитина. - Ростов-на-Дону. - 2012. -С. 76-87.

4. Улитина, А.Ю. Сравнение ответов на лечение ранибизумабом различных типов хориоидальных неоваскулярных мембран при влажной форме возрастной макулярной дегенерации: актуальные проблемы офтальмологии: сборник научных работ / А.Ю. Улитина, A.C. Измайлов. - М.: 2012. - С. 205-207.

5. Улитина, А.Ю. Различия ответов на лечение ранибизумабом классических и скрытых хориоидальных неоваскулярных мембран при влажной форме возрастной макулярной дегенерации: сборник тезисов «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» / А.Ю. Улитина, A.C. Измайлов. - СПб.: 2012. - С. 122-124.

6. Балашевич, Л.И. Современные подходы к классификации возрастной макулярной дегенерации: сборник тезисов «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» / Л.И. Балашевич, A.C. Измайлов, А.Ю. Улитина. - СПб.: 2012. - С. 185-197.

7. Улнтина, А.Ю. Различия в ответах на лечение ранибизумабом хориоидальных неоваскулярных мембран при влажной возрастной макулярной дегенерации/ А.Ю. Улитина, A.C. Измайлов// Вестник ОГУ. —

2012. - №12 (148). - С. 214-218.

8. Улнтина, А.Ю. Оценка толщины хорноидеи при возрастной макулярной дегенерации/ А.Ю. Улитина, A.C. Измайлов// Вестник ОГУ. -

2013. - №4 (153). - С. 275-279.

9. Улитина, А.Ю. Толщина сосудистой оболочки при возрастной макулярной дегенерации: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения 2013»/ А.Ю. Улитина. - М.: 2013. - С. 135-136.

10. Улитина, А.Ю. Сравнительная оценка толщины хориоидеи при возрастной макулярной дегенерации: материалы конференции «Современные технологии диагностики и лечения при поражениях органа зрения», посвященной 195-летию первой в России кафедры офтальмологии BMA им. С.М. Кирова и 30-летнему юбилею научно-исследовательской лаборатории «Микрохирургии глаза и контактной коррекции зрения»/ А.Ю. Улитина, A.C. Измайлов. - СПб.: 2013. - С. 137-138.

Сппсок сокращений

ВМД - возрастная макулярная дегенерация ДД - диаметр диска зрительного нерва ДЗН - диск зрительного нерва

ИВВИА - интравитреальное введение инигибитора ангиогенеза

ИПХВ - идиопатическая полиповидная хориоидоваскулопатия

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОНЭ - отслойка нейроэпителия

ПЭ - пигментный эпителий

РАП - ретинальная ангиоматозная пролиферация

СНМ - субретинальная неоваскулярная мембрана

ТТТ - транспупиллярная термотерапия

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФОПЭ - фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация ЦВС - центральная вена сетчатки

AREDS (Age-Related Eye Disease Study) - группа по изучению заболеваний глаз, обусловленных возрастом (США)

EDI (Enchanced Depht Imagine) - увеличенная глубина изображения

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) - группа по изучению эффекта

раннего лазерного лечения диабетической ретинопатии (США)

PEDF (Pigment Epithelium-Derived Factor) - фактор, происходящий из пигментного

эпителия

PRN (Pro Re Nata) - по необходимости

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - эндотелиальный сосудистый фактор роста

Подписано в печать 01.07.14 г. Формат 60*84/16

Объем 1 п.л. Тираж 150 экз. Заказ 36259-П

Копицентр "Московские Ворота" 198255,СПб.,проспект Ветеранов д.45