Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы

На правах рукописи

Сычева Елена Александровна

ОЦЕНКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ НА АУТОСРЕДАХ

ОРГАНИЗМА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 — Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2003

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С.СИДОРЕНКО

Научный руководитель

Научный консультант: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

академик РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко

доктор медицинских наук, Л.Ю. Голотина доктор медицинских наук, С.З. Карташов

доктор медицинских наук, A.B. Шатохин

Воронежская государственная медицинская академия

Защита состоится 2003 г. в ^/^асов на заседании диссертацион

ного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онколо гическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ^ Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Ведущее место рака молочной железы в структуре заболеваемости и смертности у женщин с тенденцией к неуклонному их росту определяют чрезвычайную актуальность проблемы лечения этого заболевания как во всем мире, так и в России (Аксель Е.М. и соавт., 1997; Трапезников H.H. и соавт., 1997; Чиссов В.И. и соавт., 1999, 2001; Сидоренко Ю.С., 2001; Wingo P.A. et al., 1995; Beral V. et al., 1995; Black RJ. et al., 1997; Parker S. et al., 1997).

В течение последних 10 лет абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака молочной железы возрастало в, среднем, на 3,6% ежегодно (Чиссов В.И., Старинский В.В., 1999), занимая первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения и третье место в структуре смертности от онкологических заболеваний (Трапезников H.H., 1998; Чиссов В.И., Трофимова Е.Ю., 2002).

Поскольку в настоящее время от 30 до 60% пациенток при обращении за медицинской помощью имеют местно-распространенный процесс, а также согласно концепции Фишера, доказавшего первично-системный характер клинического течения рака молочной железы, необходимость неоадыовантного системного химиотерапевгического воздействия в настоящее время не вызывает сомнений.

Накопленный опыт свидетельствует о том, что адриамицин-содержащие программы, несомненно, эффективнее с точки зрения частоты объективных лечебных эффектов, их продолжительности, чем не содержащие его (Trudean M.N, 1996; MacNeil М. et al., 1999).

Поиск путей повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии продолжает оставаться актуальным и при этом проблема кар-диотоксичности антрациклиновых антибиотиков сохраняет приоритетность в клинической онкологии (Гершанович M.JI. и соавт., 2001; Колыгин Б.А., 2002).

Варианты химиотерапии на естественных средах организма - аутокрови, аутолимфе, аутоплазме, предложенные академиком РАМН Ю.С. Сидоренко (1982), прошли обширную клиническую апробацию, доказавшую возможность снижения токсичности химиотерапии при повышении эффективности лекарственного лечения в целом (Сидоренко Ю.С., 1990; Лазутин Ю.Н., 1996; Малей-ко М.Д., 1998; Семилеткин О.М., 1999; Попова И.Л., 1999; Пустовалова A.B., 2000; Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Айрапетов К.Г., 2002; Старжецкая М.В.,2002; Лисутин А.Э. 2002).

Однако на сегодняшний день отсутствуют данные о частоте и характере кардиотоксических осложнений при лечении рака молочной железы с использованием аутосред организма в качестве растворителя, а также остаются актуальными поиски методов ранней диагностики проявлений кардиотоксичности.

Цель исследования. Улучшение выявляемое™ ранних доклинических проявлений кардиотоксических осложнений химиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинические проявления феномена кардиотоксичности при использовании методов аутогемохимиотерапии, аутоплазмохимиотерапии и стандартной полихимиотерапии в плане комплексного лечения больных раком молочной железы.

2. Разработать и предложить методику доклинической диагностики кардиотоксичности в процессе ультразвукового кардиомониторинга.

3. Исследовать взаимосвязь кардиотоксичности и состояния свободно-радикальных процессов в динамике различных вариантов химиотерапии рака молочной железы.

4. Предложить алгоритм диагностики кардиотоксичности. Оценить возможность сопроводительного лечения кардиотоксических осложнений.

5. Оценить степень выраженности морфологических изменений сердечной мышцы экспериментальных животных при отдельных вариантах химиотерапии.

Научная новизна:

• Впервые изучены клинические аспекты кардиотоксичности при полихимиотерапии рака молочной железы с использованием аутосред организма в качестве биорастворителя при аутогемохимиотерапии, аутоплазмохимиоте-рапии.

• Впервые доказано, что использование аутосред при полихимиотерапии рака молочной железы обусловливает снижение кардиотоксичности по сравнению с традиционной полихимиотерапией.

• Впервые предложено оценивать диастолическую функцию левого желудочка после первого введения химиопрепаратов.

• Впервые обосновано, что появление диастолической дисфункции левого желудочка после первого введения химиопрепаратов является ранним проявлением кардиотоксического действия химиотерапии. Заявка на патент № 200218956/14 (009439. Приоритет от 8 апреля 2002 г.).

• Впервые в эксперименте на беспородных крысах создана модель кардиотоксичности препаратами антрациклинового ряда при аутогемохимиотерапии.

• Впервые показано, что токсические повреждения в миокарде под

действием аутогемохимиотерапии по сравнению со стандартной химиотерапией снижены.

Практическая значимость. Выявлено снижение проявлений кардиотоксичности при полихимиотерапии рака молочной железы на аутосредах организма по сравнению со стандартным химиолечением. Показана необходимость проведения эхокардиографического исследования всем пациенткам до назначения полихимиотерапии с включением антрациклиновых производных.

С целью диагностики ранних кардиотоксических осложнений рекомендовано проводить допплерометрию трансмитрального диастолического потока как после первого введения химиопрепаратов, так и на последующих этапах лечения. Предложены алгоритмы определения противопоказаний к назначению антибиотоков антрациклинового ряда и дальнейшей тактики специального и соматического лечения при появлении симптомов кардиотоксичности.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Эхокардиографический мониторинг в процессе химиотерапии внедрен и осуществляется в клинике РНИОИ, онкологических диспансерах городов Ростова-на-Дону, Новочеркасска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование аутосред при полихимиотерапии рака молочной железы обусловливает снижение кардиотоксичности по сравнению с традиционной полихимиотерапией.

2. Эхокардиографический мониторинг в процессе полихимиотерапии рака молочной железы позволяет своевременно скорректировать тактику ведения больных.

Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского института 14 ноября 2002 года.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4-х печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего в себя 151 отечественных и 128 зарубежных источников, иллюстрирована 47 таблицами и 67 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материалом для исследования послужили данные о 80 больных с морфологически верифицированным раком молочной железы (РМЖ) преимущественно III—IV стадий заболевания, которые подвергались комплексному лечению в РНИОИ с 2000 по 2003 г. Больные были в возрасте от 30 до 70 лет (в среднем, 53,7±0,7).

Больные были разделены на 3 группы по вариантам неоадъювантной полихимиотерапии (НАХТ):

• первую основную: с введением цитостатиков на аутокрови (метод аутогемохимиотерапии - АГХТ) - 30 человек;

• вторую основную: с введением химиопрепаратов на аутоплазме (метод аутоплазмохимиотерапии - АПХТ) - 30 человек;

• контрольную: больные, подвергшиеся химиотерапии с парентеральным внутривенным введением цитостатиков на стандартных растворителях (физиологический раствор) - СХТ - 20 человек.

Группы пациенток были сопоставимы по возрасту, состоянию менструальной функции, стадиям распространенности злокачественного процесса (табл. 1) и гистоструктуре опухоли. Большинство больных имели 1IIA стадию заболевания с преобладанием ее в контрольной группе (Р<0,01), IV стадия была представлена только в основных группах, таких больных было больше при лечении в варианте АПХТ.

Подавляющее большинство больных - 77 (96,2%) имели клинические признаки распространенного процесса и первичной неоперабельности.

По нашим данным у 35 (43,8%) пациенток изучаемых групп исходно была выявлена различная кардиальная патология с сопоставимым распределением по группам: 15 (50,0%) - в 1=й основной группе, 13 (43,3%) во 2-й основной и 7 (35%) в контрольной группе.

Таблица 1

Распределение больных исследуемых групп по возрасту, состоянию менструальной функции, стадиям процесса, абс. ч., (%)

Возраст, годы АГХТ, п=30 АПХТ, п=30 СХТ, п=20 Всего, п=80

Распределение больных по возрасту

30-39 1 (3,3) - - 1 (1Д)

40-49 8 (26,7) 11 (36,7) 7 (35,0) 26 (32,5)

50-59 10 33,3 7(23,3) 7 (35,0) 24 (30,0)

60-69 11 (36,7) 10(33,3) 6 (30,0) 27 (33,8)

70 и > - 2(6,7) - 2(2,5)

Всего 30 30 20 80

Состояние менструальной функции

Сохранена 10(33,3) 12 (40,0) 7 (35,0) 29 (36,3)

Менопауза до 5 лет 6 (20,0) 3 (10,0) 3(15,0) 12(15,0)

Менопауза 5-10 лет 6 (20,0) 4(13,3) 4 (20,0) 14(17,5)

Менопауза >10 лет 8 (26,7) 11(36,7) 6 (30,0) 25 (31,3)

Всего 30 30 20 80

Распределение больных исследуемых групп по стадиям заболевания

II Б 3 (10,0) 1 (3,3) - 4(5,0)

III А 16(53,3)* 14(46,7)* 18(90,0)* 48 (60,0)

III Б 7 (23,3) 6 (20,0) 2(10,0) 15(18,8)

IV 4(13,3) 9 (30,0) - 13(16,3)

Всего 30 30 20 80

Таблица 2

Распределение больных по гистологической структуре опухоли, %

Тип опухоли АГХТ, п=30 АПХТ, п=30 СХТ, п=20

Инфильтрирующий протоковый рак 75 76 80

Инфильтрирующий дольковый рак 7,1 5,9 5,0

Прочие 17,9 18,1 15,0

Примечание. Р<0,01

Наиболее часто встречаемым заболеванием в группах была артериальная гипертония: в основных группах по 26,0%, в контрольной - 20,0%. Второй -ишемическая болезнь сердца - 6,3% с преобладанием в группе, получавшей АГХТ - 10,0%, при АПХТ - 6,7%, СХТ - 5,0%.

Всем больным до начала лечения помимо общего стандартного клинико-лабораторного обследования проводились: пункционная биопсия для верифи-

кации процесса, ультразвуковое исследование молочных желез, подмышечных и надключичных областей, маммография до лечения, а также после неоадъю-вантного этапа химиотерапии. По показаниям выполнялись гепатосцинтигра-фия, радиоизотопное сканирование почек, остеосцинтиграфия. Выполнялись традиционное электрокардиографическое исследование и эхокардиография до лечения, по окончании неоадъювантного этапа, до и после окончания адъю-вантной химиотерапии, в том числе при появлении симптомов кардиотоксич-ности. Эхокардиографический мониторинг проводился па аппарате HDI-1500 «ATL-Ultrasound», «Phillips» (США) с использованием датчика с фазированной решеткой Р 4-2 МГц в режиме реального времени. Оценку систолической функции левого желудочка проводили по методу Teinchholz. Оценку диасто-лической функции левого желудочка производили согласно рекомендациям А.И. Мартынова и О.Д. Остроумовой (1996).

Для решения поставленных задач выполнялось исследование активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы по методу Райтмапа-Френкеля (1957), содержания миоглобина. Изучались реакции свободно-радикального окисления (люминол-зависимая хемилюминесценция плазмы по В.А. Шестакову (1979), компоненты антиоксидантных систем - це-рулоплазмин (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982).

Комплексное лечение включало 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMFAV, оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии, послеоперационную гамма-терапию на пути регионарного метастазирования, а также адъювантную полихимиотерапию в режиме CMAV в количестве 6 курсов.

Методика аутогемохшшотерапии

Введение химиопрепаратов производилось по оригинальной методике, разработанной в 1982 г. академиком РАМН Ю.С. Сидоренко. Суть ее состоит в следующем: у больной забирали 200 мл крови из периферических вен в два флакона с гемоконсервантом «Глюгицир» по 100 мл. Каждый противоопухолевый препарат разводили в 10 мл физиологического раствора и вводили во

флаконы с аутокровью: 1-й флакон - винкристин по 1 мг и метотрексат по 25 мг (1 и 8 дни); 5-фторурацил по 500 мг, циклофосфан по 200 мг (1, 3, 5, 8, 10, 12 дни), во 2-й флакон - доксорубицин по 30 мг (1, 3, 5, 8, 10, 12 дни). Флаконы инкубировали при температуре 36,5-37°С в течение 30 мин, затем содержимое вводили внутривенно капельно больной. Манипуляции повторяли в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни. Через 2 недели проводили второй курс неоадъювантной АГХТ.

Методика аутоплашохшшотерапии

При проведении АПХТ у больной из периферических вен забирали 200 мл крови во флакон с гемоконсервантом «Глюгицир», центрифугировали при частоте 1000 об /мин в течение часа. Таким образом получали клеточную часть и до 100-125 мл надосадочной плазмы. В стерильных условиях с использованием двух игл отбирали в шприц Жане плазму, которую затем вводили в равных количествах в два флакона с «Глюгициром». Каждый препарат разводили в 10 мл физраствора и смешивали с полученной плазмой: в 1-й флакон - винкристин по 1 мг и метотрексат по 25 мг (1 и 8-й дни); 5- фтору-рацил по 500 мг, циклофосфан по 200 мг (1, 3, 5, 8, 10, 12-й дни), во 2-й флакон — доксорубицин по 30 мг (1, 3, 5, 8, 10, 12-й дни). Флаконы инкубировали при I 37,0°С в течение 1 часа и вводили внутривенно капельно 3 раза в неделю (в 1, 3, 5, 8, 10, 12-й дни).

Через 2-3 недели после окончания неоадъювантной химиотерапии 65 больных подверглись оперативному лечению в объеме радикальной мастэкто-мии с последующей дистанционной гамма-терапией на пути лимфооттока и регионального метастазирования в суммарной очаговой дозе 40 Гр и адъю-вантной химиотерапией по схеме СМАУ. Пациентки 1-й и 2-й основных групп получали адъювантную терапию в варианте аутогемохимиотерапии, в контрольной - в стандартном варианте. По вариантам адъювантной полихимиотерапии больные были разделены на 2 группы:

• основную: с введением цитостатиков на аутокрови (метод аутогемохимиотерапии — АГХТ) - 45 человек;

• контрольную: с введением цитостатиков на стандартных растворителях (физиологический раствор) - СХТ — 20 человек.

Дозировки цитостатиков, режим введения, кратность, курсовые и суммарные дозы химиопрепаратов были аналогичными в группах (табл. 3).

Таблица 3

Курсовые и суммарные дозы химиопрепаратов в процессе химиотерапии

Химиопрепарат, разовая доза Курсовые и суммарные дозы неоадъювантной химиотерапии Курсовые и суммарные дозы адъювантной химиотерапии Суммарные дозы в процессе лечения

2 курса CMFAV б курсов CMAV

Курс, доза Сум. курс, дота Kjpc. доза Сум. курс, доза

Циклофосфан, 200 мг 1200 2400 1200 мг 7200 9600 (5200 мг/м2)

Метотрексат, 25 мг 50 100 50 300 400 (220 мг/м2)

5-фторурацил, 500 мг 3000 6000 - - 6000 (3500 мг/м2)

Доксорубицин, 30 мг 180 360 60 360 720, (420-480 мг/м2)

Винкристин, 1,0 мг 2 4 2 12 16 (8,6 мг/м2)

Остальные 15 человек, были исключены из исследования после окончания 2-х курсов аутоплазмохимиотерапии, поскольку нуждались в многокурсовом лечении в связи с первично-генерализованными формами процесса.

В рамках экспериментального исследования 50 беспородным белым крысам вводился доксорубицин внутривенно и на аутокрови в разовой дозе 2 мг/кг до суммарной дозы 10 мг/кг. Через 2 недели производился забой животных. Произведено биохимическое исследование трансаминаз (аланинами-нотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) в крови, супероксиддисмутазы, каталазы в гомогенатах сердец. Для оценки произошедших изменений в сердцах животных проводилась микроскопия. Материалом для свето-оптической микроскопии явились участки левого желудочка и межжелудочковой перегородки крыс. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по Pero, по Хочкиссу (ШИК-реакция), Суданом черным.

При сравнении количественных показателей достоверность различия определялась по критерию Стъюдента, нижним порогом достоверности считался Р<0,05.

Результаты исследования

Сравнительный анализ проявлений кардиотоксичности при проведении неоадъювантных курсов на аутосредах в сравнении с традиционной полихимиотерапией в комплексном лечении рака молочной железы показал, что кар-диотоксические проявления были вполне умеренными, причем частота и выраженность их превалировали при стандартном лечении. Часто у больных наблюдались несколько симптомов клинических проявлений кардиотоксичности: например, кардиалгии сопровождались тахикардией и одышкой при ходьбе. Клинические признаки кардиотоксичности (рис. 1) наблюдались у 2 (3,3%) больных при АГХТ (Р< 0,02), 3-х (5,0%) при АПХТ (Р<0,05) и 8 (20%) при СХТ. Симптомов перикардита, дилатационной кардиомиопатии не отмечено ни у одной больной.

20%

3,3%

15%

20%

10%

2,5%

„„„ь^^^-^ёг

0,0% 1 о.о% з,за

о.

со

о>

г ас ш к 10 а>

со

о

■ АГХТ (60 курсов) О АПХТ (60 курсов) ЕЗСХТ (40 курсов)

а>

эе

5

а> о ш

Рис. 1 .Клинические симптомы кардиотоксичности при различных вариантах нео-адъювантной полихимиотерапии.

Электрокардиографически при этом (рис. 2) регистрировались преходящие нарушения по типу синусовой тахикардии, экстрасистолии, снижение восстановительных процессов в миокарде, снижение амплитуды зубцов Я и Т, часто у одной больной регистрировалось сочетание нескольких признаков.

снижение во

спт.

процессоЕ1Щ

снижение воль

тажа .

нарушение проводимости "HS

X

ff/c

ff/o

5% 1

3%

12%'

15%

□ СХТ (40 курсов;

□ АПХТ (60 курсо ВАГХТ (60 курсо!

' 25%

Рис. 2. Динамика ЭКГ-данных в процессе неоадьювантной химиотерапии.

У ряда больных клинические симптомы кардиотоксичности самостоятельно исчезали между курсами, медикаментозное лечение проводилось, как правило, при появлении симптомов сердечной недостаточности II-III функционального класса, регистрации на ЭКГ депрессии сегмента ST и отрицательного зубца Т.

При проведении эхокардиографического мониторинга ни в одном наблюдении не зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка на 20% по сравнению с исходными данными. По окончании неоадъювантной химиотерапии мы не обнаружили отрицательной динамики показателей систолической функции левого желудочка в основных группах (табл. 4).

В контрольной группе отмечено уменьшение фракции выброса с 65,0 до 62,0% и фракции укорочения волокон левого желудочка с 34,1 до 32,1% (Р<0,05).

Таблица 4

Динамика показателей систолической функции левого желудочка в процессе неоадъюваитной полихимиотерапии, %

Показатели систолической функции левого желудочка АГХТ, п=30 АПХТ, п=30 СХТ, п=20

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Фракция выброса 66,3 ±0,6 65,7 ±0,7 66,5 ±0,7 65,0 ±0,8 65,0 ±1,0* 62,0 ±1,0 *

Фракция укорочения волокон 35,3 ±0,6 34,1 ±0,7 35,9 ±0,7 34,0 ±0,6 34,1 ±0,7 * 32,1 ±0,7*

Примечание. * - Р<0,05.

Нами было выявлено, что нарушение диастолической функции левого желудочка в процессе полихимиотерапии в виде появления диастолической дисфункции 1-го типа на доклиническом этапе могут предшествовать появлению клинических признаков кардиотоксичности.

При анализе изменений, произошедших в процессе неоадъювантного лечения (рис. 3), прослеживается тенденция к уменьшению скорости раннего диастолического наполнения (пик Е) у пациенток всех групп (в среднем - с 77,3 до 71,5 м/сек), скорость трансмитрального кровотока во время предсерд-ной систолы (пик А) увеличивается в среднем от 61,5 до 65,0 см/с, причем динамика скоростей оказывается существенной в контрольной группе (Р<0,05). Соотношения скоростей в фазы диастолы (E/A) в группах достоверно не изменились. У пациенток всех групп увеличилось время замедления раннего диастолического потока (TDec) со 125 до 150 мс в среднем (при АПХТ, СХТ Р<0,01). В процессе аутогемохимиотерапии отмечалось уменьшение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка и увеличение его в остальных группах (АПХТ, СХТ, Р<0,05). Нам представляется, что исходное его значение, превышающее норму, вызвано сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями, а уменьшение его при аутогемохимиотерапии, в отличие от групп АПХТ и СХТ указывает на меньшее токсическое действие цитостатиков, введенных на аутокрови.

пи;)»!»«!.« максимальная скорость ' раннего диастолического после | наполнения Е (СМ/С1

' * ттчяшт

1-1 . №3

ВРЕМЯ УСКОРЕНИЯ

РАННЕГО ДИАСТОЛИЧЕСКОГО ПОТОКА Та (мс)

ВРЕМЯ ЗАМЕДЛЕНИЯ

РАННЕГО ДИАСТОЛИЧЕСКОГО ПОТОКА Тд(мс)

; 1" ,33В.

+

74,5

...

¡ИЛ

+1*1

1+1

гМ]

гюсМ —пг

1)11

111

м

и

51

1+

АГХТ АПХТ СХТ

мыт опт

СА'5

—I—

2Е

ВРЕМЯ ИЗОВОЛЮМЕТРИЧЕСКОГО

РАССЛАБЛЕНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА (МС) .

ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ

плсле

119-| 100 99 «9 79 -99 59

гЬ

гЬ

гЬ

%

максимальная скорость во время предсердной систолы А (см/с)

Рис. 3. Показатели диастолической функции левого желудочка после неоадъювант-ной полихимиотерапии в сравнении с исходными.

У части больных до начала лечения регистрировалась диастолическая дисфункция. В процессе лечения мы выявили существенное увеличение частоты регистрации диастолической дисфункции у пациенток контрольной группз. При СХТ эти изменения зарегистрированы у 8 (40,0%), различия достоверны в сравнении с 1-й (Р<0,02) и 2-й основной группами (Р<0,05).

Изучая динамику диастолической функции, мы считаем, что высокие коррелятивные взаимосвязи с последующей клинически и ЭКГ доказанной кардиотоксичностью позволяют считать появление диастолической дисфункции после первого введения химиопрепарата ранним кардиотоксическим действием химиотерапии, что изложено в заявке на патент №2002108956/14 (009439) «Способ ультразвуковой оценки кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами у онкологических больных». Приоритет от 8 апреля 2002 г.

+

На этапах адъювантной полихимиотерапии клинические проявления кардиотоксичности также были умеренными и частота их была более выраженной при стандартном лечении (14,2%), при АГХТ - 4,4%, Р<0,01 (рис. 4). Клинически регистрировались тахикардия, кардиалгии, экстрасистолия. Проявлений перикардита, дилатационной кардиомиопатии также не было выявлено ни в одном случае.

■ АГХТ, п=45 (270 курсов) Ш СХТ, п=20 (120 курсов)

Рис. 4. Клинические симптомы кардиотоксичности у больных при различных вариантах адъювантной полихимиотерапии.

Электрокардиографические изменения в процессе адъювантного лечения были представлены синусовой тахикардией, экстрасистолией, снижением восстановительных процессов в миокарде, а также появлением депрессии сегмента БТ и отрицательного зубца Т с преобладанием этих изменений при СХТ (рис. 5).

депрессия БТ.отр. Т

снижение

восст. снижение вольтажа

нарушение проводимости

нарушение ритма

Рис. 5. Динамика ЭКГ-данных в процессе адьювантной химиотерапии.

В процессе адьювантной полихимиотерапии сохранялась тенденция к уменьшению показателей систолической функции левого желудочка в контрольной группе больных. Отмечено увеличение копечно-диастолического размера левого желудочка по сравнению с исходными (Р<0,05). Продолжала снижаться фракция выброса, достигнув 60,1 %, а также уменьшилась фракция укорочения с 33,4 до 31%.У больных же, пролеченных на этапе адъювантного лечения с использованием АГХТ не выявлено достоверной отрицательной динамики систолической функции левого желудочка. Ухудшение показателей диастолической функции левого желудочка у пациенток контрольной группы выражалось в уменьшении скорости раннего диастолического наполнения, увеличении скорости во время предсердной систолы (Р<0,01), увеличении времени изоволюметрического расслабления (СХТ, Р<0,02) и преобладании количества диастолической дисфункции, Р<0,01 (рис. 6).

_ максимальная скорость

P'liLl!""'! раннего диастолического наполнения Е (см/с)

ВРЕМЯ УСКОРЕНИЯ

РАННЕГО ДИАСТОЛИЧЕСКОГО ПОТОКА та (мс)

ВРЕМЯ ЗАМЕДЛЕНИЯ

РАННЕГО ДИАСТОЛИЧЕСКОГО ПОТОКА Тд(МС)

АГХТ

схт

АГХТ

СП

u-h

шт

CIT

ВРЕМЯ ИЗОВОЛЮМЕТРИЧЕСКОГО

РАССЛАБЛЕНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА (мс)

ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Еж

110 1Ю «О «о

7« СО SO

со

11 -ь 50 '

40 ■

щ 30 ■

20

10 •

-. •

%

I. -Л I

максимальная скорость во время предсердной м™ схг АПСТ схг

систолы А (см/с)

Рис. 6. Показатели диастолической функции левого желудочка после адъювантной полихимиотерапии по сравнению с исходными

Это позволило сделать заключение об ухудшении состояния диастолической функции левого желудочка сердца у пациенток, получивших адъю-вантное лечение в варианте СХТ по сравнению с АГХТ, что в свою очередь указывает на преимущества введения цитостатиков на аутокрови.

Для сопоставления влияния разных вариантов введения химиопрепара-тов нами были параллельно определены некоторые биохимические показатели у 31 больной, позволяющие оценить токсичность химиолечения, а также исследовалось состояние свободнорадикальных процессов как одно из патогенетических звеньев формирования кардиотоксичности.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансфера-зы (ACT) у большинства обследованных больных до начала химиотерапии была в пределах нормы (не превышала 190 нМ/ (с-л) для АЛТ и 127 нМ/ (с-л) для ACT). После проведения как системной химиотерапии, так и АГХТ значения трансаминаз оставались в пределах нормы, хотя при СХТ наблюдалось увели-

чение средних значений AJIT почти на 60% (Р<0,05), но верхняя граница нормы для этого показателя достигнута не была. После АПХТ имело место увеличение как активности АЛТ, так и активности ACT на 185% (Р<0,001) и 60% (Р<0,05) соответственно.

Уровень миоглобина, не превышавший нормальных значений до лечения во всех группах, после проведения АГХТ и АПХТ остался в пределах нормы. В группе больных, лечение которых осуществлялось СХТ, средний уровень миоглобина увеличился в 6,4 раза по сравнению с фоном (Р<0,001), что превысило средние значения нормы почти в 11 раз (рис. 7).

Активность церулоплазмина в сыворотке крови 20 обследованных женщин без онкопатологии составила в среднем 0,837±0,053 мкМ/л. У большинства больных раком молочной железы активность церулоплазмина превышала до лечения норму, что соответствует данным литературы.

АКТИВНОСТЬ TP А НС А АЛИ Н A3

350 300 250 200 15С ЮС «¡0 о

" АЛТ, " -иМ/(сл) -

7'*'¡норм

|-------

АГХТ (п=10) АПХТ (п=11) СХТ (п=10) л до лечения о после лечения I

200 150 100 50

ACT, гЬ

н№(с л)

I

""Г [¡%.........'■■ |1||]|;норма •-.•.•.ijiiljl- № illji Hii1 pi' "

ЕЭ7;:| ' ES ' I ESS 1

АГХТ АПХТ СХТ (п=10)

(п-10)_(11=11) _

_ до лечения щ после лечения

СОДЕРЖАНИЕ МИОГЛОБИНА

350 300 250 200 ISO 100 50 О

мкг/л П —

—

—

нормар»-| ........,-»- -

АГХТ (п-10) АПХГ(п-П) CXT(iplO) Q до лечения Р после лечения I

Рис. 7. Активность трансамииаз, содержание миоглобина в сыворотке крови больных раком молочной железы до и после химиотерапии.

После проведения химиотерапии активность церулоплазмина снизилась у больных, получивших СХТ, на 38% по сравнению с фоном до лечения (Р<0,01) и достоверно не отличалась от нормы. У больных, лечение которых проводилось с использованием АГХТ и АПХТ, активность церулоплазмина, напротив, несколько увеличилась по сравнению с исходными данными и со значениями после системной химиотерапии на 60% (Р<0,001) и на 53% (Р<0,01) соответственно (рис. 8).

13 -I

1/4 12 1

АГХТ (п=10) АПХТ (п=11) СХТ (п=Щ) а до лечения □после лечения

АКТИВНОСТЬ ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА

шШВЗЯЗВ

ИНТЕНСИВНОСТЬ

ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ

(СВЕТОСУММА)

7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 О

тшульсы: I н б сек

■-Р-

норма

АГХТ (п-10)

АПХТ (п=11)

СХТ (п=Ш)

О до лечения □после лечения

Рис. 8. Активность церулоплазмина, интенсивность хемшноминесценции до и после химиотерапии.

Исследования интенсивности хемилюминесценции в сыворотке крови больных до начала химиотерапии не выявило достоверных отличий в группах АГХТ и СХТ по сравнению с женщинами без онкопатологии. В группе АПХТ интенсивность хемилюминесценции была на 45% ниже, чем в норме (Р<0,001), что связано, возможно, с тем, что в нее вошли больные, имевшие более распространенные стадии процесса.

с

Значения хемилюминесценции после АГХТ изменялись незначительно, достоверно не отличаясь ни от фоновых значений, ни от уровня здоровых женщин. При АГТХТ имело место незначительное по величине, но наблюдавшееся у всех больных данной группы увеличение интенсивности хемилюминесценции, т.е. достоверное изменение показателя в сторону нормализации (Р<0,05).

При системной химиотерапии происходило резкое, двукратное увеличение уровня хемилюминесценции, свидетельствующее об интенсификации свободно-радикальных процессов перекисного окисления липидов, что, по-видимому, является проявлением стрессовой реакции организма на проведение данного вида химиотерапии (см. рис 8).

Полученные результаты находят подтверждение в экспериментальном исследовании, в котором изучено влияние введения крысам доксорубицина внутривенно и на аутокрови. При СХТ уровень показателей, указывающих на наличие токсичности и развитие окислительного стресса, значительно выше, чем при АГХТ: активность AJTT на 35% и ACT на 23% (Р<0,05), светосумма хемилюминесценции на 50% (Р<0,001), что сопровождается сниженной активностью антиоксидантной системы - активность церулоплазмина в крови ниже на 60% (Р<0,001), активность СОД и каталазы в гомогенатах сердца ниже на 48 и 68% (Р<0,001) соответственно.

Снижение кардиотоксическкого эффекта при АГХТ по сравнению с СХТ нашло свое подтверждение в экспериментальном изучении морфологических изменений миокарда крыс. Доксорубицин крысам вводили внутривенно и на аутокрови. Исследование миокарда на светооптическом уровне выявило при АГХТ незначительные дегенеративные изменения, представленные вакуолизацией и гомогенизацией цитоплазмы, единичными очагами миоцитолизиса кардиоцитов.

При СХТ отмечалась вакуолизация и гомогенизация цитоплазмы, мелкие очаговые некрозы кардиомиоцитов. Имелось изменение величины и формы

ядер, кариолизис и кариопикноз их. Степень повреждения кардиомиоцитов при АГХТ составляла по шкале А. ВШт^ат е1 а1. (1978), адаптированной для световой микроскопии, 0-1 балл, тогда как при СХТ - 2-2,5 балла.

Рис. 9. Алгоритм определения противопоказаний при лечении антибиотиками антра-циклинового ряда; ФВ - фракция выброса.

По нашему мнению, базовым исследованием, объективизирующим состояние сердца является эхокардиография. Исходное исследование было проведено всем пациенткам, независимо от возраста и отсутствия кардиальной па-

тологии. При 1Тсх6дном з!Гач~ёншГфракции"выброса""левого"желудочка'менее-55% лечение антибиотиками антрациклинового ряда не рекомендовалось. При определении противопоказаний к назначению антибиотиков антрациклинового ряда рекомендуем пользоваться следующим алгоритмом (рис. 9).

СИМПТОМЫ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ

Г - > 1 Г

Кардиалгии Падение АД Тахикардия Нарушение ритма Сердечная недостаточность II-III ст.

> г 1 Г

ЭКГ

ЭхоКГ

Без

отрицательной динамики

Токсическая мно-кардиодистрофия, выраженное нарушение ритма

Фракция выброса >55°

ЛЕЧЕНИЕ

Положительная динамика

Без динамики

ЛЕЧЕНИЕ

Фракция выброса уменьшилась на 20% н >

ПРОДОЛЖИТЬ

ХИМИОТЕРАПИЮ

ОТМЕНИТЬ КАРДИОТОКСИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рис. 10. Алгоритм дальнейшей тактики ведения при появлении кардиотоксичности.

Пациенткам с клиническими проявлениями стабильной стенокардии, а также с высокими цифрами артериального давления химиолечение назначалось только при купировании стенокардии и нормализации цифр артериального давления. При появлении симптомов кардиотоксичности на фоне лечения антибиотиками антрациклинового ряда рекомендуем следующий алгоритм тактики ведения больных (рис. 10).

Касаясь возможности коррекции кардиотоксических осложнений, возникших в процессе химиотерапии, считаем, что проявления кардиотоксичности в виде нарушения ритма I—II степени (ВОЗ, 1979): синусовая тахикардия, однофокусная желудочковая экстрасистолия, как правило, не требуют специального лечения, но допускают в качестве сопроводительного компонента применение препаратов калия и рибоксина.

Проявления кардиотоксичности в виде нарушения ритма III и IV степени выраженности (многофокусная желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия) требуют проведения Холтеровского мониторирования и назначения противоаритмической терапии. При появлении в процессе химиолечения нарушений функций сердца II и III степени выраженности, помимо традиционного назначения сердечных гликозидов, диуретиков, антагонистов ангио-тензин-превращающего фермента, препаратов калия, считаем целесообразным применение милдроната, учитывая его антиоксидантные и кардиопротектив-ные свойства.

ВЫВОДЫ

1. Использование аутосред организма (аутоплазмы, аутокрови) при полихимиотерапии в плане комплексного лечения рака молочной железы ведет к снижению частоты кардиотоксических осложнений по сравнению со стандартной химиотерапией с 20 до 5,0% при АПХТ (Р<0,05) и до 3,3% при АГХТ (Р<0,02).

2. Курсовые дозы антибиотоков антрациклинового ряда, введенные в объеме неоадъювантной и адъювантной химиотерапии на аутобиосредах орга-

низма в комплексном лечении рака молочной железы не оказывают отрицательного влияния на систолическую и диастолическую функции левого желудочка в отличие от стандартного введения (Р<0,05).

3. Эхокардиография является обязательным методом инструментального обследования при оценке функционального состояния сердца, особенно при необходимости назначения антибиотиков антрациклиновоГо ряда. Совокупность электрокардиографических и эхокардиографических данных позволяет определить и уточнить противопоказания к применению антибиотиков антрациклинового ряда.

4. Регистрацию диастолической дисфункции при допплерометрии после первого введения антибиотиков антрациклинового ряда следует рассматривать как раннее проявление кардиотоксического действия цитостатиков.

5. Антрациклины, введенные на аутокрови, не увеличивают активность трансаминаз и содержание миоглобина и не влияют на интенсивность

свободнорадикальных процессов, способствуя умеренному (на 22%) увеличению антиоксидантной активности церулоплазмина (Р<0,05) в отличие от стандартной химиотерапии, при которой отмечено увеличение уровней миоглобина (Р<0,001) и интенсивности хемилюминесценции (в 2 раза - Р<0,001), при сниженной активности церулоплазмина (Р<0,01), что свидетельствует о развитии токсических проявлений и окислительного стресса при данном способе химиотерапии.

6. Моделирование АГХТ и СХТ, осуществленное в эксперименте на животных, подтвердило большую токсичность СХТ, на что указывает более высокий уровень аланинаминотрансферазы - на 35%, аспартатаминотрансфе-разы - на 23% (Р<0,05), интенсивности хемилюминесценции на 50% (Р<0,001) при сниженной активности компонентов антиоксидантной системы: церулоплазмина в крови на 60% (Р<0,001), супероксиддисмутазы и каталазы в сердце - на 48 и 68% (Р<0,001) по сравнению с уровнем у крыс после АГХТ.

7. В эксперименте на беспородных белых крысах показано снижение выраженности токсических повреждений кардиомиоцитов при АГХТ по сравнению с СХТ в 2-2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полихимиотерапию рака молочной железы у пациенток, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно проводить на аутокрови (аутогемохимиотерапия).

Комплексное обследование при решении вопроса об отсутствии противопоказаний к лечению антибиотоками антрациклинового ряда следует проводить в соответствии с предложенным алгоритмом.

Динамический эхокардиографический мониторинг позволит выявить доклинические проявления кардиотоксического действия химиотерапии. Появление диастолической дисфункции после первого введения химиопрепарата следует рассматривать как раннее кардиотоксическое действие химиотерапии.

При появлении клинических проявлений кардиотоксичности предложенный алгоритм поможет оценить степень их выраженности, необходимость сопроводительного лечения, а также возможность продолжить лечение антибиотиками антрациклинового ряда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антрациклиновая кардиомиопатия (обзор литературы) // Отечественная онкология - основные пути развития. М., 2000. С. 92-99. (соавт. А.И. Вер-ховцева, Т.М. Косинская, H.A. Максимова).

2. К вопросу об оценке кардиотоксичности в процессе стандартной и нестандартной химиотерапии // Паллиативная медицина и реабилитация. Материалы V Всерос. конф. «Паллиативная помощь в онкологии». М., 2001. №23. С. 39. (соавт. H.A. Максимова).

3. Роль допплерографии в кардиомониторинге онкологических больных // Ультразвуковая и функциональная диагностика. Сб. тез. междунар. конф., приуроченной к 10-летию кафедры ультразвуковой диагностики Российской Академии последипломного образования МЗ РФ. М., 2002. С. 197. (соавт. H.A. Максимова).

4. Способ ультразвуковой диагностики кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами у онкологических больных. Заявка на изобретение №2002108956/14 (009439). Приоритет от 8 апреля 2002 г. (соавт. Ю.С Сидоренко, H.A. Максимова).