Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Оценка функциональной активности инсулярного аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Го ОД

. „j ISiJb На правах рукописи

УДК 616.379-008.64-06:616.153.455.623]:577.175.722

МАЙОРОВ Александр Юрьевич

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ИНСУЛЯРНОГО АППАРАТА. ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ И КИНЕТИКИ ГЛЮКОЗЫ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

( 14.00.03 - эндокринология )

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М.И.Балаболкин доктор биологических наук, профессор Л.К.Старосельцева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.В.Древаль кандидат медицинских наук Л.Н.Щербачева

Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится "__"__!___ 1996 г. в_ часов

на заседании специализированного ученого совета Д. 001.13.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН (117036, Москва ул. Дм. Ульянова, д. И).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан "_"." _1996 г.

Учений секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук. В.Я.Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих мест в мире по распространенности среди хронических заболеваний (3-6% общей популяции). При этом в последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости. Особенно это касается инсулиннезависи мого сахарного диабета (ИНЗСД), частота которого в несколько раз выше, чем инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД). В резуль тате последних исследований становится все более очевидна гетерогенность этого заболевания. Используемая в настоящее время классификация сахарного диабета ВОЗ не дает четкого определения ИНЗСД. Это нередко приводит к определенным трудностям в диагностике и лечении сахарного диабета. С учетом того, что сахарный диабет ведет к целому ряду осложнений и ранней потере трудоспособности. становится понятной актуальность научных исследований, касающихся патогенетических механизмов и клинического течения ИНЗСД , поиска новых терапевтических подходов с целью более полной коррекции свойственных диабету нарушений.

Во многом выбор метода лечения может определяться степенью нарушения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы (R.A.De Fronzo. 1992; D.Porte, 1990). С другой стороны, с развитием новых методов количественной оценки чувствительности к инсулину, внимание исследователей привлекает нарушение действия инсулина на уровне тканей (G.M. Reaven, 1995; Е. Ferrannini, 1994; В. Martin, 1992). Причины изменения периферической чувствительности при сахарном диабете 2 типа, ее роль в нарушении углеводного обмена, связь с клиническим течением заболевания.

возможности и способы ее коррекции на ранних этапах остаются мало изученными.

Целью настоящей работы явилось комплексное исследование функциональной активности инсулярного аппарата в соответствии с состоянием периферической чувствительности тканей к инсулину, клиническим течением, биохимическими показателями обмена веществ и кинетикой глюкозы у больных с впервые выявленным ИНЗСД и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Работа предусматривала проведение сравнительного анализа этих факторов для уточнения диагноза и вариантов развития заболевания.

В задачи исследования входило:

1. Количественная оценка чувствительности к инсулину клэмп-методом у больных с впервые выявленным ИНЗСД и нарушением толерантности к глюкозе.

2. Изучение особенностей клинического течения заболевания, основных показателей углеводного и жирового обмена и их корреляции с периферической чувствительностью к инсулину у больных с впервые выявленным ИНЗСД.

3. Оценка состояния секреции инсулина у больных с ИНЗСД и ее связь с показателями углеводного обмена и чувствительностью к инсулину.

4. Изучение кинетики глюкозы у больных ИНЗСД и НТГ с использованием модели в ходе внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ).

Научная новизна работы. В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка скорости утилизации глюкозы тканями (УГТ) у больных с впервые выявленным ИНЗСД и НТГ в зависимости

от особенностей клинического течения, величины остаточной секреции инсулина и типа инсулинового ответа на стимуляцию глюкозой. Усовершенствована модель оценки кинетики глюкозы в ходе ВТТГ.

В результате проведенных исследований получены новые данные о нарушении действия инсулина на уровне периферических тканей у больных ИНЗСД в зависимости от показателей углеводного и липид-ного обмена, а также состояния секреции инсулина и кинетики глюкозы. Изучение данных факторов в патогенезе ИНЗСД дает возможность для дальнейшего совершенствования классификации сахарного диабета, создания алгоритма диагностики и лечения этого заболевания.

Практическая значимость. Проведена оценка утилизации глюкозы тканями клзмп-методом, что дает представление о нарушении чувствительности к инсулину у больных с впервые выявленным ИНЗСД и НТГ и может быть использовано для оценки степени периферической инсулинорезистентности. "

Получены данные о существовании различных типов инсулинового ответа у больных с впервые выявленным ИНЗСД и соотношении ин-сулиносекреторной функции с чувствительностью к инсулину.

Использованная модель кинетики глюкозы в ходе ВТТГ может быть применена для диагностики и выделения различных вариантов течения ИНЗСД в зависимости от превалирующего влияния основных патогенетических факторов.

Полученные результаты расширяют представление о патогенезе ИНЗСД как заболевании, ключевыми факторами в развитии которого являются нарушение секреции инсулина и периферической чувствительности. и могут служить основой для дальнейших исследований в этой области.

Реализация работы и ее апробация. Материалы диссертации доложены на II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), конгрессе Европейской ассоциации по ожирению (Ульм, 1993), конференции молодых ученых, посвященной 50-летию РАМН (Москва, 1994), 30 съезде Европейской ассоциации по изучению диабета (Дюссельдорф, 1994) и межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН (1995). По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из оглавления. введения, обзора литературы, материалов и методов исследования. полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов. практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 77 больных , из них 66 с впервые выявленным ИПЗСД и И с НТГ. Среди обследованных было 40 мужчин к 37 женщин. Возраст больных колебался от от 28 до 57 лет (в среднем 42,9+1,4 года). Контрольная группа состояла из 10 человек с нео-тягощенным по сахарному диабету анамнезом, в возрасте от 37 до 50 лет.

Диагноз ставился на основании классификации и диагностических критериев ВОЗ. У всех больных диагноз был поставлен впервые или не более 6 месяцев назад от момента обследования. Никто из больных на момент исследования не получал сахароснижающих препаратов.

Средний индекс массы тела (ИМТ) у больных с впервые выявленным ИНЗСД составил 29.3+0.9 кг/м2 (от 18,4 до 38,6 кг/м2), у лиц с НТГ - 30, 1±1,2 кг/м2 (от 24.9 до 38.3 кг/м2).

Лабораторное обследование включало проведение клинических анализов крови и мочи, уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛГТВП). триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот, кетоновых тел.

Содержание гликированного гемоглобина (HbAl) в эритроцитах определяли методом ионообменной хроматографии с помощью микроколонок фирмы "Boehringer Manniieim" (Германия). Уровень гликированного гемоглобина у здоровых лиц по данной методике не превышает 8%.

Для оценки степени нарушения углеводного обмена и секреции инсулина проводился ВТТГ. Контроль гликемии во время ВТ7Г осуществлялся с помощью блока анализатора глюкозы аппарата искусственная поджелудочная железа "Биостатор" ("Miles", США-Германия). После определения исходного уровня гликемии обследуемому вводился 40% раствор глюкозы из расчета 0,33 г глюкозы на 1 кг массь; тела. Затем в течение 2 часов непрерывно определяли содержание глюкозы в крови.

Исходно и на 5, 10, 30, 60. 90 и 120 минутах исследования брали пробы крови для определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке. С-пептид определяли радиоиммунологическим методом, используя стандартные наборы "С-РЕР-СТ2" ("CIS biointernational", Франция). Содержание ИРИ определялось радиоиммунологическим методом с помощью наборов РИ0-ИНС-1251-М (Минск).

Для анализа кинетики глюкозы в данной работе была взята за основу одночастевая модель кинетики глюкозы в ходе ВТТГ (Дре-валь, 1989), основанная на следующей зависимости: dG(t)

- = - k [G(t)-D], где

d(l)

dG(t)

-- скорость снижения концентрации глюкозы в крови,

d(t) ммоль/л-мин;

G(L) - концентрация глюкозы в крови, ммоль/л; D - константа, отражающая концентрацию глюкозы .крови, создаваемую за счет продукции глюкозы печенью (ПГП), ммоль/л; к - коэффициент пропорциональности, мин"1

Отсюда скорость элиминации глюкозы из крови характеризуется величиной К=100-к, %/мин, а Г1ГП - константой D, ммсль/л. Модель предусматривает введение двумерный параметра Р(К,D) обмена глюкозы в ВТТГ. Точки Р(К,D) здоровых и больных сахарным диабетом разделяются дискриминантной кривой LI(К) = 12,34-15,57/К. Другая дискриминантная кривая L2(K) - 12,85 - 4,60/К разделяет больных с умеренными и выраженными метаболическими нарушениями. Математические методы обработки результатов ВТТГ сводятся к тому, чте по точкам гликемии в ВТТГ оценивают параметры, представляющие собой коэффициенты модели и связанные с ними показатели. Расчет всех параметров модели осуществлялся на персональном компьютере с помощью специально разработанной программы.

Для определения чувствительности к инсулину использовался гиперинсулинемический нормогликемический вариант клэмп-метода. основанный на непрерывном внутривенном введении инсулина с пос-

тоянной скоростью и непрерывном внутривенном введении глюкозы со скоростью, необходимой для поддержания заданного уровня гликемии. Количество введенной извне глюкозы равно количеству глюкозы, утилизированной тканями организма, поэтому скорость инфузии глюкозы является количественной характеристикой чувствительности к инсулину. Исследование чувствительности к инсулину проводили на аппарате "Биостатор", работающем в режиме 7:1, при концентрации глюкозы в крови 5,30+0,03 ммоль/л и скорости инфузии инсулина 40 мЕд на 1 м2 поверхности тела. Коэффициент М, мг/кг-мин, характеризующий количество глюкозы, метаболизируемой в состоянии динамического равновесия, вычислялся как среднее арифметическое ' из 60-80 дискретных значений скорости инфузии глюкозы в каждую минуту, деленное на массу тела обследуемого.

Значения исследуемых показателей были подвергнуты статистической обработке и корреляционному анализу с использованием ЭВМ. ".меловые данные приведены в виде средних со стандартной ошибкой (М±ш). Различие показателей считали достоверным при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам большого количества экспериментальных и кли нических исследований инсулинорезистентность рассматривается как основное звено патогенеза ИНЗСД и НТГ (L. Groop, 1993: Н. Ykl-Jarvlnen, 1995). В то же время ряд авторов считает, что первичным дефектом является нарушение секреции инсулина (Е. Cerasi, 1991; W. Zawalich, 1995).

У обследованных больных с впервые выявленным ИНЗСД коэффициент М. характеризующий скорость УГТ, составлял в среднем

2,95±0,64 мг/кг-мин. У пациентов с НТГ скорость УГТ равнялась 5,74+0.26 мг/кг-мин, что было достоверно выше (р<0,001). у здоровых лиц - 7,14±0,15 мг/кг-мин (р<0,001). Распределение частот встречаемости различных величин скорости УГТ представлено на рис.1. У 45% обследованных коэффициент М находился в интервале до 2 мг/кг-мин и только у 11% был близок к нормальным значениям - свыше 6 мг/кг- мин. Скорость УГТ была одинаковой у мужчин (3.04+0,32 мг/кг-мин) и женщин (2,79+0,41 мг/кг-мин, р>0,05).

Скорость УГТ отличалась в группах больных с различным ИМТ. У больных с ИМТ>30 кг/м2 коэффициент М равнялся 1,97+0,18 мг/кг-мин, что было достоверно ниже, чем в группах с ИМТ 25-30 кг/м2 (2.57+0,21 мг/кг-мин, р<0.05) и <25 кг/м2 (4,32±0,56 мг/кг-мин, р<0.001). В группе с ИМТ>30 кг/м2 наблюдалась и наиболее выраженная обратная зависимость скорости УГТ и ИМТ (г=-0,72, р<0,01).

Не было выявлено корреляции между скоростью УГТ и показателями холестерина, триглицеридов, кетоновых тел, гликированного гемоглобина.

Для изучения влияния снижения чувствительности к инсулину в развитии ИНЗСД были проанализированы различия в клинических и биохимических показателях у больных с впервые выявленным ИНЗСД. которые были разделены на три группы в зависимости от степени инеулинорезистентности. В первую группу вошли больные с выраженным снижением чувствительности к инсулину (коэффициент М менее 2 мг/кг-мин). во вторую - имеющие М в интервале от 2 до 4 мг/кг-мин (умеренное снижение), в третью - больные с М более 4 мг/кг-мин (незначительное снижение). Результаты этого анализа представлены в табл.1. Во второй группе наблюдалось достоверное

Рис Л Распределение различных величин

скорости утилизации глюкозы тканями у больных с впервые выявленным ИНЗСД.

4-5 мг/кг/мин

5 — 6 мг/кг/мин 9%

6-7 мг/кг/мин 7%

> 7 мг/кг/мин 4%

< 1 мг/кг/мин 16%

3-4 мг/кг/мин 9%

2-3 мг/кг/мин 22%

I

УЗ I

1-2 мг/кг/мин 29%

Табл.1 Сравнительная характеристика клинических и биохимических показателей у больных с впервые выявленным ИНЗСД с различной скоростью утилизации глюкозы тканями и у лиц с НТГ.

—мг/кг/мин Показатели ' ИНЗСД НТГ

< 2 2-4 > 4 5,7

Число больных 28 22 16 И

Возраст, лет 43,5 + 2,0 Р1-2Ю.5 45,1+2,1 р2-3>0,2 41,2+2,8 р1-3>0.5 37,1 + 3,1

ИМТ, кг/м2 31,3 + 1,3 р1-2<0,05 '27,4+1,3 р2-3>0.2 25,5 + 1,4 Р1-3<0.01 29,8+1,7

Холестерин, ммоль/л 5,5+0,3 р1-2>0.2 4,9+0,4 р2-3>0,2 5,6+0,7 р1-3>0.5 5,4+0,8

Триглицериды, ммоль/л 2,5+0,3 р1-2<0.01 1,5+0,2 Р2-ЗЮ.5 1,4+0,4 р1-3<0,05 1,6+0,6

НЭЖК, ммоль/л 1,4±0,1 р1-2>0 5 1,5 + 0,2 р2-3>0.5 1,4+0,2 р1-3>0.5 1,0 + 0,3

Кетон. тела, мкмоль/л 599+39 р1-2>0.2 672+56 р2-3>0.5 623+84 р1-3>0,5 682+124

НЪА1, % ' 10,0 + 0,4 р1-2<0.02 11,5+0,5 р2-3<0.05 10,2 + 0,3 р1-3>0.5 7,7 + 0,6

отличие в степени компенсации углеводного обмена (НЬА1 11.5+0.5%). В первой группе был повышенный уровень триглицеридоз (2,5±0,3 ммоль/л) и высокий ИМТ (31,3+1,3 кг/м2) , что отражает влияние ожирения на развитие инсулинорезистентности у больных с ИНЗСД. Это подтверждается и улучшением чувствительности к инсулину при повторном ее исследовании у части больных после снижения массы тела: на фоне уменьшения ИМТ с 29,4+0.5 до 28,0±0,5 кг/м2 (р<0.01) скорость УГТ возросла с 2.11±0,42 до 4.73±1,13 мг/кг-мин (р<0,001). Вместе с тем следует отметить, что у ряда больных с высоким ИМТ скорость УГТ была снижена незначительно и, наоборот, наблюдалось выраженное снижение коэффициента М при нормальном ИМТ. Данные результаты свидетельствуют том. что уменьшение чувствительности к инсулину при ИНЗСД не является только вторичным феноменом, зависящим от ожирения, гипергликемии и повышенного уровня липидов, а играет важную роль в патогенезе ИНЗСД.

Проведение пробы с внутривенным введением глюкозы позволило изучить секрецию р-клеток поджелудочной железы . На рис.2а показаны уровни глюкозы, ИРИ и С-пептида в ходе ВТТГ у лиц контрольной группы. У больных ИНЗСД при проведении ВТТГ анализ уровней ИРИ и С-пептида показал, что существует несколько видов секре ■ торного ответа:

1. Гипосекреторный ответ (рис.26) наблюдался у 15% обследованных. Он характеризовался низкими уровнями ИРИ и С-пептида как натощак, так и в течение всего теста. У больных этой группы отмечалась выраженная декомпенсация углеводного обмена (НЬА1 11,8±0,7%), практически нормальный ИМТ (25,3±1,1 кг/м2). Скорость УГТ составила 3.90+0,33 мг/кг-мин. Эти результаты позволн-

ют сделать предположение о наличии у данных больных "переходного" типа ИНЗСД. Выделение такого типа инсулинового ответа может иметь значение в плане дальнейшего прогноза и выработки тактики лечения.

2. Инсулиновый ответ, напоминающий нормальный (рис.2в) имели 24% больных. Уровень ИРИ натощак нормальный, в ходе ВТТГ отмечался максимальный его подъем на 5 мин и возвращение к исходному уровню в конце теста. Однако кривая С-пептида была более плоской. Больные этой группы характеризовались небольшим избытком веса (ИМТ 27,3±1.3 кг/м2), менее выраженными метаболическими нарушениями (НЬА1 10,3+0,5%) и снижением индекса М до 3,17+0,41 мг/кг-мин.

3. Гиперсекреторный ответ (рис.2г), отмеченный у 35% пациентов, проявлялся гиперинсулинемией натощак и во время ВТТГ. На фоне стимуляции глюкозой не отмечалось выраженного подъема исходно повышенных уровней ИРИ и С-пептида, т. е. кривая была достаточно монотонной. У этих больных был самый высокий ИМТ (32,6+1,4 кг/м2) и самая низкая скорость УГТ (1,67±0,24 мг/кг-мин). НЬА1 был 9,9+0,6%. В данной группе снижение чувствительности к инсулину сочетается с гиперинсулинемией. которую можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на преодоление инсулинорезистентности и снижение уровня гликемии.

4. 14% обследованных имели парадоксальный тип секреторного ответа (рис.2д). При этом отмечался очень высокий уровень ИРИ при достаточно низком уровне С-пептида в ходе всего теста. Коэффициент М у больных этой группы составил 1,96+0,37 мг/кг-мин. ИМТ был 28,6±1,2 кг/м2, НЬА1 - 9.6±0.4%. Наличие диссоциации между ИРИ и С-пептидом позволяет высказать предположение о сек-

Рис.2 Типы секреторного ответа при проведении внутривенного теста толерантности к глюкозе.

2а - секреторный ответ у лиц контрольной группы

26 - 2е - секреторный ответ у больных с впервые выявленным ИНЗСД

2ж - секреторный ответ у пациентов с НТГ

Времд, мин —в- Глюкоза —КРН • С—пептид

Рис. 2а

Bpebot, мин

- о ■■ Глюкоза

Рис. 26

ПРИ • С-пептид

Глюкоза, ммоль/л ИРИ, мхЕд/мл

1 -

о1| I I I I Ч ' м 1 1 1 I 1 1 I 1 1 I ' ' н-Ь

О 15 30 45 60 75 90 105 1Е0

Время, кин

-е- Глюкоза -*- ПРИ С-ттептид

Рис. 2в

Глюкоза, ммоль/л

ИРИ, мкЕд/ыл

С-пептид, нг/кл

30

■И 1 I 1 1 I 1 1 I 1 1 I 1 ' ] 1 1 I 1 1 I ' ' I О 0-15 30 45 60 75 90 105 120

ВО

Вреыл, мил

-е- Глюкоза —ИРИ - Д- С—пептид

Рис. 2г

Время, шгн

■■б" Глюкоза

Рис. 2д

ИРИ С—пептид

Вреии, мин

Глюкоза

Рис. 2е

ИР)! - С—пептид

Бремя, мин -в— Глюкоза —ИРИ - д - С-пептид

Рис. 2ж

реции биологически менее активных форм инсулина или его предшественников.

5. Наиболее редко (11% больных) встречался "перевернутый" тип секреторного ответа (рис.2е), который характеризовался ги-перинсулинемией натощак и быстрым снижением уровня ИРИ на первых минутах теста. Как и у больных с гипосекреторным ответом. ИМТ в этой группе был нормальным (25,4±1,3 кг/м2). уровень НЬА1 (11,9+0,8%) свидетельствовал о выраженных метаболических нарушениях. Скорость УГТ также была умеренно снижена (3.33±0,42 мг/кг-мин).

Пациенты с НТГ характеризовались секреторным ответом, практически не отличающимся от нормального, за исключением небольшой базальной гиперинсулинемии (рис.2ж). Поскольку НТГ рассматривается как стадия, предшествующая развитию ИНЗСД. эти данные еще раз подтверждают ведущую роль в его патогенезе именно снижения чувствительности к инсулину, а не нарушенной секрсции инсулина (S.LIllloja. 1988; J. Eriksson. 1989; Mitrakou А., 1992).

Известно, что ПГП является одним из патогенетических механизмов ИНЗСД (А. Consolil, 1992; А. Vaag. 1995). Нами были исследованы показатели, полученные при обработке параметров кинетики глюкозы в ВТТГ с помощью математической модели. В среднем константа D, отражающая ПГП, составила у больных с впервые выявленным ИНЗСД 8,14±0,94 ммоль/л, что было достоверно выше, чем у лиц с НТГ - 2,86+0.32 ммоль/л (р<0,001) и в контрольной группе -3.29±0,61 ммоль/л (р<0.001). Скорость элиминации глюкозы из крови у больных ИНЗСД и НТГ была сходной (коэффициент К 1,59+0,1! и 1.81±0,19 %/мин,соответственно, р>0,2). тогда как у здоровых лиц она равнялась 4,18±0,12 %/мин (р<0,001). При анализе этих пока-

зателей оказалось, что больные с впервые выявленным ИНЗСД могут быть разделены на три группы по степени элиминации глюкозы из крови и ПГП (рис.3):

1. У 20% низкая элиминация глюкозы (К<2, в среднем 0.87±0,09 %/мин) сочеталась с низкой ПГП (Б<6, в среднем 3,15±0.87 ммсль/л). Больные этой группы характеризовались самым большим ИМТ (30,8+1,1 кг/м2), достаточно низкой чувствительностью к инсулину (коэффициент М составил 2,19±0,55 мг/кг-мин) и наименее выраженными метаболическими нарушениями (НЬА1 8,Э±0, 7%).

2. 47% имели низкую скорость элиминации глюкозы (1.51±0.08 %/мин) и высокую ПГП (0>6, в среднем 10.04+0.57 ммоль/л). ИМТ в этой группе составил 27,б±1,2 кг/м2 (р<0,05 по сравнению с первой группой, скорость УГТ была такой же (2,15Ю.23 мг/кг-мин. р>0,5), однако уровень НЬЛ1 отмечался достоверно более высокий (10,8+0,4%, р<0,02 по сравнению с первой группой).

3. У 33% наблюдалась высокая элиминация глюкозы (К>2, в среднем 2.38+0,08 %/мин) и высокая ПГП (10.85+0.96 ммоль/л). Больные характеризовались умеренным избытком веса (ИМТ 28.1+1,2 кг/м2), выраженными метаболическими нарушениями (НЬЛ1 11.2±0,6%, р<0,02 по сравнению с первой группой). Коэффициент М (4,75+0,89 мг/кг-мин) достоверно отличался от предыдущих групп (р<0,001).

Во всех трех группах была обнаружена положительная корреляция расстояний Й1 и И2, характеризующих удаленность двумерного параметра кинетики глюкозы Р(К.Б) от дискриминантных кривых Ы(К), Ь2(К), и уровня НЬА1 (г=0,51. 0.46 и 0.85 соответственно для трех групп, р<0,05).

Ранее считалось, что двумерный параметр кинетики глюкозы у

Рис.3 Двумерный параметр кинетики глюкозы в ВТТГ.

О ммоль/л

1.2(К)»12.85-4.60/К

1_1(К )"12.34-15.57/К

LO(K)■11.06-18.80/К

2 3 4 5

%/шп

ИНЗСД А нтг □ Контрольная группа

6 7

К

здоровых лиц лежит ниже кривой Ы(К). При анализе параметров кинетики глюкозы у больных НТГ оказалось, что двумерный параметр лежит ниже кривой Ы(К) и выше дискриминантной кривой, которая может быть описана следующими характеристиками: Ь0(К)=11,06-18.80/К. Лица контрольной группы занимали область ниже этой кривой. Соответствующие изменения были внесены в программу обработки результатов ВТТГ.

Таким образом, именно двумерный параметр кинетики глюкозы отражал' вклад ПГП и элиминации глюкозы в развитие нарушений углеводного обмена у больных с ИНЗСД и НТГ.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена гетерогенность ИНЗСД в дебюте заболевания по следующим натогномоничным признакам: периферическая чувствительность тканей к инсулину, секреторная способность 0-клеток и кинетика глюкозы.

2. Показано наличие инсулинорезистентности у больных о впервые выявленным ИНЗСД и НТГ, которое проявляется в снижении скорости утилилизации глюкозы тканями, измеренной клэмп-методом. При этом отмечалось более выраженное снижение чувствительности к инсулину при ИНЗСД, чем при НТГ (в среднем на 60 и 20% соответственно по сравнению со здоровыми лицами).

3. Снижение индекса утилизации глюкозы тканями у больных с' впервые выявленным ИНЗСД и НТГ не зависит от возраста, содержания холестерина, триглицеридов, кетоновых тел. компенсации углеводного обмена. Снижение массы тела ведет к улучшению чувствительности к инсулину, однако, не приводит к полной ее нормализа-

ции, что позволяет расценивать инсулинорезистентность как первичный дефект в развитии ИНЗСД.

4. При проведении ВТТГ у больных с впервые выявленным ИНЗСД обнаружено 5 типов секреторного ответа (гипосекреторный, похожий на нормальный, гиперсекреторный, парадоксальный, "перевернутый"), что указывает на изменение секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы.

5. При использовании математической модели кинетики глюкозы в ходе ВТТГ выделено 3 группы больных с впервые выявленным ИНЗСД по степени элиминации глюкозы тканями и продукции глюкозы печенью. Почти у 50% больных нарушение гомеостаза глюкозы было связано с сочетанием повышенной ПГП и сниженного коэффициента элиминации глюкозы.

6. Введение двумерного параметра кинетики глюкозы в ВТТГ позволило выделить больных с НТГ в промежуточную группу по таким патогенетическим признакам, как ПГП и элиминация глюкозы, на фоне нормального секреторного ответа и незначительно сниженной чувствительности тканей к инсулину.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение чувствительности к инсулину у больных с впервые выявленным диабетом может быть рекомендовано для определения степени инсулинорезистентности.

2. Исследование характера секреторного ответа позволяет вы делить подтипы ИНЗСД, что может быть использовано для прогнозирования тактики лечения.

3. Математическую модель кинетики глюкозы в ходе ВТТГ можно

применять для более ранней диагностики нарушений углеводного обмена. а также в научных целях для оценки продукции глюкозы печенью.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование чувствительности к инсулину у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе (соавт. М.К.Балаболкин).// Тезисы докладов II Всероссийского съезда эндокринологов. Челябинск, 1991. с.126-127.

2. Diabetes education and changes in the therapy of overweight Type 2 diabetic patients from Moscow region" (соавт. Surko-va E., Antsiferov M.).// International Journal of Obesity, 1993. V. 17. Suppl. 2. p. 48.

3. Инсулиннезависимый сахарный диабет у молодых с аутосом-но-доминантным наследованием (соавт. Н.Б.Лебедев. Л.Н.Щербачева, Е.Б.Коледова, Е.В.Трофименко).// Проблемы эндокринологии. 1994, т.40. N 1. с.9-14.

4. Quality of diabetes саге and needs for education in non-insulin-dependent diabetic patient from the Moscow region (соавт. M.Antsiferov, E.Surkova. I. Dedov).// Patient education and counseling, 1994, V. 37. Suppl. 1, p. S68.

5. Тактика лечения больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: анализ существующих подходов, основные проблемы и пути их решения (соавт. М.Б.Анциферов, Е.В. Суркова).//Проблемы эндокринологии, 1994, т. 40, N 4. с. 8-10.

6. Improvement of diabetes control in Type 2 diabetic pati-

ents from Moscow region after the treatment and teaching programme (TTP) (coaBT. E.Surkova, I.Dedov, M. Antsiferov). // Diabe-tologia, 1994, V.37, Suppl. 1, p. A177.

7. Implementation of the treatment and teaching programme for better diabetes care in Type 2 diabetic patients from Moscow region (coaBT. E.Surkova, M.Antsiferov, I.Dedov).// Hormone and Metabolic Research Abstract-Supplement No 1. 1995, p. 12.