Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Оценка факторов риска у больных раком мочевого пузыря

Министерство Здравоохранения и Медицинской Промышленности Российской Федерации Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Р Г Б ОД

На правах рукописи

2 >

КОРНЕЕВ ИГОРЬ АЛЕКСЕЕВИЧ

ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.40 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова

Научный руководитель: доктор медицинских наук

профессор С.Х.Аль-Шукри

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор М.Г.Рыбакова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор О.Л.Тиктинский

доктор медицинских наук

профессор

Н.М.Аничков

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится"_"_199 года

в"_" часов на заседании диссертационного Совета Д074.37.04

при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 197089, ул. Л.Толсгого, 6/8).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Автореферат разослан "_"_199 года

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

А.М.Игнашов

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря встречается достаточно часто и составляет около 50 % от числа больных с новообразованиями органов мочевой системы (Лопаткин H.A. и Шевцов И.П., 1986). В мире ежегодно регистрируется более 170 ООО новых случаев рака мочевого пузыря; в России на 100 ООО населения приходится 27,4 человек, страдающих этим заболеванием (Матвеев Б.П., 1995). В последние годы отмечено увеличение частоты заболеваемости раком мочевого пузыря (Morrison R., 1978; Павлова Л.П., 1988; Carbin В.Е., 1990; Двойрин В.В. и соавт., 1995). Летальность при раке мочевого пузыря достаточно высока. В работах отечественных исследователей (Карпенко В.С.и Павлова Л.П., 1982) доказано, что рак мочевого пузыря занимает первое место среди причин смерти от новообразований мочеполовых органов. Ежегодно в США. от рака мочевого пузыря умирает более 10 000 человек (Gleeson M.I., 1990).

Низкими являются показатели пятилетней выживаемости больных раком мочевого пузыря. Так, по данным различных авторов, в зависимости от стадии заболевания эта величина колеблется от 23 до 73% (ТкачукВ.Н., 1979; Altwein J.E., 1980; TsukamotoT., 1994 и др.), а общий показатель пятилетней выживаемости составляет только 30 % (Guiliani L., 1985).

Проблема выбора метода лечения больных раком мочевого пузыря окончательно не решена и является трудной задачей. Трудности обусловлены как анатомо-физиологическими особенностями мочевого пузыря, так и биологическими свойствами новообразования. Особую роль играют клинические показатели больных: возраст, сопутствующие заболевания, состояние иммунной системы. Большинство урологов мира, в зависимости от глубины инвазии заболевания и наличия осложнений, отдают предпочтение трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря вместе с опухолью или радикальной цистэктомии в комбинации с иммунопре-паратами, лучевой и химиотерапией (Аль-Шукри С.Х., 1995; Weber Н., 1994 и др.). Однако результаты лечения больных с одинаковой стадией процесса и в пределах одной и той же гистологической формы новообразования существенно различаются: в ряде случаев опухоль полностью регрессирует, а у других пациентов она продолжает развиваться и дает рецидивы и метастазы (Райх-лин Н.Т., 1977; Аль-Шукри С.Х., 1991,1993; Самсонов В.А., 1978;

Аничков Н.М., 1987; Wolf H., 1991; Lipponen P.K., 1992; Mohamed S.R., 1992).

Следовательно, рак мочевого пузыря - это заболевание, которое представлено множеством разновидностей, обладающих различной биологической сущностью. Трудности в определении прогноза у больных раком мочевого пузыря требуют выявления дополнительных прогностических критериев, факторов риска, позволяющих отличить агрессивные опухоли от медленно развивающихся и имеющих более благоприятное течение. В настоящее время многими специалистами выявлены разнообразные клинические, морфологические, иммунологические, гистохимические факторы, которые с различной степенью достоверности определяют принадлежность пациента к группе высокого или низкого риска прогрессии опухоли. Тем не менее, результаты большинства исследований противоречивы, и универсальный прогностический показатель обнаружить не удается.

Сложность поставленной задачи заставила многих исследователей вести научные разработки в узкой области, без учета всей полноты клинической картины заболевания и морфологических признаков опухоли мочевого пузыря. В то же время, течение опухолевого процесса обусловлено не только степенью анаплазии раковых клеток, но и эффективностью защитных реакций организма, и, в первую очередь, адекватностью иммунного ответа (Frazier H.A., 1993; Chopin O.K., 1993; Otto T., 1993). Подобный подход диктует необходимость комплексной оценки и сопоставления различных клинических и морфологических показателей с учетом проводимого лечения (Lipponen Р.К.,1992; Limas С.,1993; al-Abadi H., 1994).

В отечественной литературе нами не обнаружено работ, посвященных решению этой проблемы, а единичные зарубежные исследования противоречивы и выполнены на основании анализа результатов диагностических методик, не имеющих широкого распространения в России.

Таким образом, определение факторов риска у больных раком мочевого пузыря является актуальной проблемой, а увеличение частоты встречаемости этого заболевания, различия и непредсказуемость его клинического течения, а также низкая выживаемость пациентов диктуют необходимость проведения настоящего исследования.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова (государственный регистрационный номер 01940002759) и связана с планом НИР проблемной комиссии 40.01 Научного совета "Урология и нефрология" РАМН.

Целью исследования явилось выявление прогностически неблагоприятных факторов у больных раком мочевого пузыря.

Основные задачи исследования:

1. на основании оценки результатов 5-летнего периода послеоперационного наблюдения провести анализ выживаемости больных раком мочевого пузыря;

2. дать ретроспективный анализ зависимости продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря от клинических показателей.

3. произвести ретроспективный анализ зависимости между продолжительностью жизни больных раком мочевого пузыря и классическими морфологическими показателями: глубиной инвазии опухоли и степенью дифференцировки опухолевых клеток;

4. изучить зависимость продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря от ряда морфологических критериев: характера роста опухоли, ее размеров, наличия в ней вторичных изменений - очагов некроза и кровоизлияний; а также от характеристики стромального компонента: количества свободных клеток стромы и площади соединительной ткани.

5. определить лечебные мероприятия, оказавшие влияние на продолжительность жизни больных раком мочевого пузыря;

6. выявить клинические и морфологические показатели, способствующие развитию рецидивов опухолей мочевого пузыря;

7. разработать рациональную последовательность диагностических мероприятий на различных этапах обследования больных раком мочевого пузыря, позволяющую дать наиболее информативную прогностическую оценку.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для определения прогноза у больных раком мочевого пузыря необходима комплексная оценка факторов риска.

2. Глубина инвазии у больных раком мочевого пузыря является наиболее значимым прогностически неблагоприятным фактором.

3. Характер роста новообразования, его размеры, площадь соединительной ткани и среднее количество свободных клеток стромы - эффекторов местного иммунитета - являются взаимодополняющими морфологическими критериями прогноза у больных раком мочевого пузыря.

4. Содержание лейкоцитов в периферической крови, расширение верхних мочевых путей, локализация опухоли в области моче-пузырного треугольника и возраст составляют совокупность клинических факторов риска у больных раком мочевого пузыря.

5. Открытая резекция мочевого пузыря с уретероцистоанасто-мозом и интраоперационная кровопотеря существенно снижают продолжительность жизни больных раком мочевого пузыря и являются прогностически неблагоприятными показателями.

Научная новизна. Установлено, что определение ряда морфологических критериев: характера роста опухоли, ее размеров, площади соединительной ткани и содержания в ней свободных клеток, очаговых некротических изменений и кровоизлияний позволяет уточнить вероятную продолжительность жизни пациентов с различными стадиями заболевания, а также возможность появления и срок образования рецидивов. Произведена оценка связи между клиническими факторами риска и продолжительностью жизни больных раком мочевого пузыря. Разработана методика прогнозирования выживаемости пациентов и предложена эмпирическая формула, позволяющая рассчитывать вероятную продолжительность их жизни при помощи комплексной оценки значений прогностически неблагоприятных факторов риска. Установлена наиболее рациональная последовательность диагностических мероприятий, направленных на определение прогноза у больных раком мочевого пузыря на различных этапах стационарного обследования и лечения.

Практическая значимость работы. Комплексная оценка факторов риска у больных раком мочевого пузыря предоставила возможность сделать более полное заключение в отношении вероятной продолжительности жизни пациентов и появления рецидивов.

Разработаны практические рекомендации, позволяющие определять принадлежность пациентов к группе высокого риска опухолевой прогрессии на различных этапах стационарного обследования и лечения.

Внедрение. Разработанная в диссертации методика определения прогноза у больных раком мочевого пузыря внедрена в урологической клинике Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П.Павлова, Мурманской областной больнице, клинике урологии Уральского института усовершенствования врачей.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на проблемной комиссии Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 1995, 1996), Европейском Семинаре по диагностической и интервенциональной радиологии (Обнинск, 1995).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликованы 2 работы и сделано 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 18 рисунками и 28 таблицами. В списке литературы приведены 46 отечественных и 135 зарубежных источников.

П. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Настоящая работа основана на изучении 83 больных с первично диагностированным раком мочевого пузыря, оперированных в урологической клинике Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета имени академика И.П.Павлова (31 человек) и в городской онкологической больнице N8 г.Санкт-Петербурга (52 человека) в 19791990 годах. Возраст пациентов колебался от 32 до 88 лет и в среднем составил 63,9±1,0 года.

Перед операцией 2 (2 %) больным проведен курс лучевой терапии, а 2 (2 %) другим пациентам выполнены курсы химиотерапии.

Оперативное лечение рака мочевого пузыря заключалось в выполнении трансуретральной злектрорезекции (ТУР) стенки мочевого пузыря вместе с опухолью (26 человек, 31%), открытой резекции мочевого пузыря (42 человека, 51 %), открытой резекции мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом (9 человек, 11 %) и цистэктомии (6 человек, 7 %) с трансуретеропиело-уретеросигмо-анастомозом (2 человека, 2 %), трансуретеропиелонефростомией (1 человек,1 %) и формированием резервуара по методу Майнц-пауч (3 человека, 4 %). *>

Весь операционный материал был подвергнут гистологическому исследованию и верифицирован в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей мочевого пузыря (МобСоП Р., 1977). Переходиоклеточный рак выявлен у 76 (92%) пациентов, плоскоклеточный рак - у 3 (4 %), аденокарцинома -у 2 (2 %) и недифференцированный рак - у 2 (2 %) пациентов.

После операции 14 (17 %) больных прошли курс химиотерапии, 7 (7 %) пациентов - курс лучевой терапии.

Все больные в послеоперационном периоде находились на диспансерном учете и регулярно проходили амбулаторное обследование. После выписки из стационара минимальная продолжительность жизни пациентов составила 2 месяца, максимальная -12 лет. Выживаемость после первого, третьего и пятого годов оказалась 88,70 и 58%, соответственно; всего умерли 40 (48 %) пациентов. Прогрессирование опухолевого процесса отмечено у 30 (75 %) умерших, обострение пиелонефрита - у 19 (48 %), почечная недостаточность - у 12 (30 %) человек. У 53 (64 %) больных во время контрольных цистоскопических обследований обнаружены рецидивы рака мочевого пузыря, у 30 (36 %) злокачественных новообразований не выявлено. Срок появления рецидива после операции колебался от 2 месяцев до 7,5 лет и в среднем составил 2,1±0,3 года.

В ходе обследования больным были выполнены клинические, лабораторные, радиологические, рентгенологические, инструментальные и ультразвуковые исследования.

Кусочки ткани опухоли, полученные в ходе оперативного лечения, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин и впоследствии подвергали морфологическому

*> Всем больным открытая резекция мочевого пузыря выполнена в городской онкологической больнице N 8.

анализу на срезах толщиной 5-7 мкм, окрашенных гематоксилин-эозином и азур П-эозином по Романовскому.

Изучение эффекторного звена было проведено с применением бинокулярного микроскопа, при 600-кратном увеличении (объектив - 40х; бинокулярная насадка - 1,5х; окуляры - 10х). В препаратах были определены участки соединительной ткани, непосредственно прилежащие к опухоли, и в 7 полях зрения выполнен подсчет свободных клеток стромы. Кроме того, при помощи сетки Вейбеля в каждом поле зрения, принятом за 100 % , учитывалась площадь, приходящаяся на соединительную ткань и просвет сосудов. Условиями подсчета клеток-эффекторов были отсутствие в поле зрения фолликулоподобных скоплений лимфоцитов и очаговых скоплений других эффекторов, а также большого количества капилляров. Учет опухолевых признаков проводили в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей мочевого пузыря (Мостофи Ф., 1977) и классификацией Международного противоракового союза (1974). Кроме того, учитывали тип строения новообразваний (папиллярный, инфиль-тративный, папиллярно-инфильтративный), наличие в них очагов некрозов и кровоизлияний, а также размер, локализацию и мультилокулярность поражения мочевого пузыря.

Полученные данные были обработаны на ЭВМ (386DX-40/387) с помощью стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statgraphics v.5.0, Statistics v.3.15 и др.). Для всех исследуемых признаков определены минимальные и максимальные значения, средние величины, средняя ошибка средней, среднее квадратичное отклонение. Выявление зависимости между признаками проведено при помощи у}-критерия Пирсона, t-кри-терия Стьюдента и точного метода Фишера, а для анализа различий между средними величинами в группах использованы t-кри-терий Стьюдента, парный td-тест и непараметрический U-тест Манна-Уитни. Степень соответствия наблюдаемого (эмпирического) распределения некоторому теоретическому оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и %2-критерия Пирсона. Влияние наиболее значимых признаков установлено при помощи множественного регрессионного анализа, 2-, 3- и 4-факторного дисперсионного анализа.

Результаты исследования. Анализ выживаемости больных раком мочевого пузыря позволил установить экспоненциальный тип кривой продолжительности жизни (О = 0, 19; р > 0,05).

При помощи множественного регрессионного анализа клинических факторов риска были выявлены наиболее важные признаки, связанные с продолжительностью жизни больных после операции (См. формулу (1); табл.1).

Таблица 1.

Клинические факторы риска, составляющие формулу (1) продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря после операции

Признак ( Р

Лейкоциты периферической крови 2,15 0,006

Расширение верхних мочевых путей 2,20 0,030

Возраст больных 2,85 0,034

Локализация опухоли в области 1,88 0,064

треугольника Льето

Согласно формуле (1), предполагаемая продолжительность жизни пациентов после операции может быть рассчитана следующим образом:

П = 129,9 -3,38 х Л - 18,63 х Р - 0,68 х В - 11,69 х Т , (1)

где П - предполагаемая продолжительность жизни больных раком мочевого пузыря после операции (мес.);

Л - количество лейкоцитов в периферической крови (х 10®)

Р - расширение верхних мочевых путей (есть = 1, нет = 0);

В - возраст больных (годы);

Т - локализация опухоли в области мочепузырного треугольника (есть = 1, нет = 0).

Она описывает функцию выживания больных с точностью в 21,7% (Р = 6,62; р < 0, 0001; п = 82). Из факторов, входящих в формулу (1), наиболее существенный вклад в прогноз у больных раком мочевого пузыря вносит содержание лейкоцитов в периферической крови. Увеличение количества лейкоцитов может быть признаком распространенного опухолевого процесса, а также характеризует наличие очагов воспаления в организме и, в частно-

сти, свидетельствует об активности инфекции мочевых путей. Известно, что пиелонефрит является часто встречающимся осложнением рака мочевого пузыря, способствует нарушению функции почек и занимает первое место среди причин летальных исходов (Лопаткин H.A., 1977;Ткачук В.Н., 1979; Матвеев Б.П., 1989).

Прогноз неблагоприятен у больных с расширением верхних мочевых путей. Это нарушение является фактором, предрасполагающим к их инфицированию, при этом также страдает функция почек и может развиться почечная недостаточность (Mameg-han H., 1989, 1992; De-Castro F., 1992; Liebovitch I., 1993). Кроме того, уретеропиелоэктазия, как правило, является следствием прорастания опухолью интрамурального отдела мочеточника или сдавления его устья извне новообразованием больших размеров, что свидетельствует о прогностически неблагоприятном распространенном опухолевом процессе.

Связь между возрастом больных и продолжительностью жизни в послеоперационном периоде наблюдения может быть описана следующим выражением (R2 = 0,06; F = 3,66; р = 0,030):

П = 222,2 - 3,86 х В + 0,0003 х В3, (2)

где П - предполагаемая продолжительность жизни больных в послеоперационном периоде (мес.); В - возраст больных ( годы), из которого следует, что наибольшая (114,5 мес.) ожидаемая продолжительность жизни соответствует 30-летнему возрасту, с его увеличением она снижается, достигая минимума (53,7 мес.) у пациентов 65 лет, а затем несколько возрастает и к 80 годам составляет 67,0 месяцев.

Расположение новообразования в области мочепузырного треугольника может привести к нарушению уродинамики верхних мочевыводящих путей, а у обследованных нами больных при выполнении оперативного вмешательства - резекции мочевого пузыря - чаще требовало наложения уретероцистоанастомоза (г = 0,23; р=0,034), что усложняло операцию, увеличивало ее продолжительность и, в свою очередь, предрасполагало к развитию уретеропиелоэктазии в послеоперационном периоде.

При помощи множественного регрессионного метода анализа также были определены наиболее важные морфологические факторы риска ( см. табл. 2).

Таблица 2.

Морфологические факторы риска, составляющие формулу (3) продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря в послеоперационном периоде наблюдения

Признак 1 Р

Степень инвазии опухоли 5,22 <0,0001

Характер роста опухоли 2,43 0,020

Среднее количество свободных 2,41 0,021

клеток стромы опухоли

Размер опухоли 2,29 0,027

Площадь стромы опухоли 1,88 0,068

Получена формула (3), которая описывает функцию выживания больных с точностью в 61, 5 % (Р = 13,77; р < 0,0001; п = 41):

П = 114,9-19,34хТ+11,71хХР-3,21хР-0,17хК-4,63хС, (3)

где П - предполагаемая продолжительность жизни больных (мес);

Т - степень инвазии опухоли (рТа = 1; рТ1 =2; рТ2 = 3; рТЗ = 4; рТ4 = 5);

ХР - характер роста опухоли (папиллярный = 1; инфильтратив-ный = 2; папиллярно-инфильтративный = 3);

Р - размер опухоли (диаметр, см);

К - количество свободных клеток стромы (среднее количество после изучения 7 полей зрения под увеличением бООх) ;

С - площадь соединительной ткани (среднее значение (%) части поля зрения после изучения 7 полей зрения под увеличением бООх).

По нашим данным, наиболее важное прогностическое значение имеет степень опухолевой инвазии. В отношении ведущей роли этого фактора риска однозначно высказываются все авторы, изучающие морфологические критерии прогноза у пациентов с новообразованиями уротелия (Райхлин Н.Т., 1977; \¥о1ГН.,1991; 1лр-ропепР.К., 1993); он лежит в основе современных клинических классификаций рака мочевого пузыря и во многом определяет лечебный подход к пациентам.

По данным литературы, вторым по значимости фактором считается уровень дифференцировки опухолевых клеток (Broders A.C., 1922; Mostofi F.K., 1973; Carbin В.Е., 1990), однако некоторые авторы оспаривают это мнение и представляют результаты собственных исследований, в ходе которых ими были обнаружены иные характеристики новообразований, более полно отражающие риск прогрессии и низкую выживаемость (Hudson L.А., 1993; So-rensen F.B., 1994). В нашем исследовании установлена связь между степенью анаплазии опухолевых клеток и продолжительностью жизни больных после операции (F = 10,15; р < 0,0005). Тем не менее, в результате множественного регрессионного анализа достоверность этой связи не достигла порогового значения (р>0,10). Другие морфологические признаки оказались более информативными прогностическими факторами.

Так, второе место в формуле (2) занимает характер роста опухоли (р = 0,020). Его связь с продолжительностью жизни у больных раком мочевого пузыря закономерна, так как характеризует вид распространения опухоли. Прогноз ухудшается с увеличением инфильтрирующего компонента опухоли.

Изучение инфильтрации стромы опухоли свободными клетками позволило доказать, что с увеличением числа свободных клеток стромы продолжительность жизни больных после операции снижается. Очевидно, большое количество клеток стромы свидетельствует об их функциональной несостоятельности. Некоторые авторы утверждают, что лимфоцитарные инфильтраты на границе опухоли способствуют более интенсивному опухолевому росту (Анатенко А.Н., 1971; Агеев А.К., 1974).

Уменьшение продолжительности жизни пациентов с опухолями больших размеров можно объяснить последствиями воздействия, которое оказывает на организм вся совокупность злокачественных клеток.

При инвазивном росте размеры новообразования также характеризуют распространение процесса, вероятность вовлечения в него окружающих органов и тканей и возможность выполнения лечебных мероприятий.

Изучение площади соединительной ткани опухолей мочевого пузыря позволило доказать повышение риска опухолевой прогрессии у больных со слабо выраженным стромальным компонентом новообразования. Представляется логичным, что рост опухолевой стромы подчинен росту паренхимы новообразования. Относительно небольшое содержание соединительной ткани являет-

ся маркером быстрорастущей опухоли, и, следовательно, прогностически неблагоприятным фактором риска.

В ходе анализа лечебных мероприятий обнаружено, что наилучшие показатели выживаемости (69 %) больных соответствуют ТУР опухоли ("/2 = 3,88; р =0,047). Все пациенты после открытой резекции мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом умерли в ходе наблюдения (х2=4,17; р = 0,039). После ТУР реже появлялись нарушения уродинамики, способствующие активизации инфекции в мочевых путях (х2= 16,36; р < 0,001) и присоединению хронической почечной недостаточности (х2= 8,23; р < 0,001). У больных после резекции мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом эти осложнения оказались наиболее выраженными и часто служили причинами смерти. У этой категории пациентов отмечена также самая высокая частота развития рецидивов заболевания, а сроки их появления после операции в среднем были наиболее короткими.

Для выявления факторов лечебного воздействия, независимо связанных с продолжительностью жизни пациентов, был применен множественный регрессионный метод анализа ( см. табл. 3).

Таблица 3.

Факторы лечебного воздействия, связанные с продолжительностью жизни больных раком мочевого пузыря в послеоперационном периоде наблюдения

Признак t Р

Резекция мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом Операционная кровопотеря 2,69 2,74 0,009 0,008

Совокупность этих факторов позволяет описать функцию выживания больных с точностью в 19,8% (F = 7,78; р < 0,005; п = 56).

Для определения независимых клинико-морфологических факторов и лечебных мероприятий, связанных с рецидивирова-нием рака мочевого пузыря, также был использован множественный регрессионный метод математического анализа. При этом выявлен лишь один фактор риска рецидивирования опухоли -характер ее роста (F = 2, 96; р < 0,093); вероятность появления

рецидива возрастает при преобладании инфильтрирующего характера распространения новообразования.

Применение этого метода позволило выявить и фактор риска, независимо связанный с укорочением срока образования рецидива - наличие участков некроза в опухолевой ткани (К2 = 0,22; Р = 12,85; р = 0,0009). Появление некротических изменений в опухоли может являться следствием ее интенсивного роста, при котором периферические участки опухолевой ткани получают недостаточное кровоснабжение.

Разделение факторов риска на клинические и морфологические условно, поэтому мы объединили их в одну группу, в которой при помощи множественного регрессионного анализа выявили наиболее значимые показатели (см. табл. 4).

Таблица 4.

Факторы риска, составляющие формулу (4) вероятной продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря в послеоперационном периоде наблюдения.

Признак Г Р

Степень инвазии опухоли 6,05 <0,0001

Площадь стромы опухоли 3,72 0,0007

Лейкоциты периферической крови 3,43 0,002

Характер роста опухоли 2,32 0,026

Получена формула (4), которая позволяет определить продолжительность жизни пациентов с точностью в 64, 3 % (Р = 18, 98; р< 0,0001; п=41):

П = 124,2-3,89хЛ-20,72хТ-10,71 хХР-8,51 хС, (4)

где П - вероятная продолжительность жизни больных после операции (мес.);

Л - количество лейкоцитов в периферической крови (х 109); Т-степень инвазии опухоли (рТа= 1, рТ1 =2, рТ2 = 3, рТЗ = 4, рТ4 = 5); ХР - характер роста опухоли (папиллярный = 1, инфильтра-

тивный = 2, папиллярно-инфильтративный = 3); С - площадь соединительной ткани опухоли (среднее значение части поля зрения (%), занятой стромой опухоли после изучения 7 полей зрения под увеличением 600х).

Нам удалось подтвердить мнение большинства специалистов о том, что степень инвазии (р < 0,0001) в ряду клинико-морфоло-гических показателей является наиболее важным критерием прогноза (Аничков Н.М., 1987; Wolf Н., 1991; Lipponen Р.К., 1995; Lee S.Е., 1996 и др.), так как определяет повреждающее воздействие опухолевого процесса на организм в целом, свидетельствует об эффективности защитных механизмов и характеризует злокачественность новообразования. Согласно результатам наших исследований, при помощи традиционно используемых факторов риска - стадии заболевания и степени дифференцировки опухолевых клеток можно рассчитать вероятную продолжительность жизни больных с точностью в 44, 9 % (R2 = 0, 45; F = 46, 62; р < 0,0001). Определение признаков, входящих в формулу (4), позволяет повысить точность прогноза почти в полтора раза (R2 =0, 64; F=18,99; р < 0,0001) - до 64,3 % . Причина такого существенного увеличения качества прогностической информации кроется в замещении субъективного критерия - степени анаплазии - набором из объективных характеристик, отражающих не только степень злокачественности новообразования, но и общее состояние организма.

Формула (4) достаточно хорошо описывает вероятную продолжительность жизни больных раком мочевого пузыря, однако, в ней не учитывается прогностическое значение лечебных мероприятий. Их связь с выживаемостью в совокупности с независимыми клиническими и морфологическими факторами риска также была изучена при помощи множественного регрессионного анализа (см.табл.5).

Таблица 5.

Наиболее значимые факторы риска у больных раком мочевого пузыря, позволяющие предсказать вероятную продолжительность их жизни после операции.

Признак t Р

Степень инвазии опухоли 9,43 <0,0001

Площадь стромы опухоли 5,43 <0,0001

Характер роста опухоли 4,59 <0,0001

Предоперационная химиотерапия 4,37 <0,0001

Трансуретральная резекция стенки 4,27 <0,0002

мочевого пузыря с опухолью

В результате вычислений получена формула (5) , которая позволяет рассчитать вероятную продолжительность жизни с точностью в 73,8 % (И = 25,76; р < 0,0001; п = 45):

П = 124,9-32,ЗхТ-11,64хС+53,42хПХ+21,63хХР-27,10хТР, (5)

где П- вероятная продолжительность жизни больных после операции (мес.);

Т-степень инвазии опухоли (рТа=1, рТ1 = 2, рТ2 = 3, рТЗ = 4, рТ4 = 5);

С - площадь соединительной ткани опухоли (среднее значение части поля зрения (%), занятой стромой опухоли после изучения 7 полей зрения под увеличением бООх);

ПХ - предоперационная химиотерапия (проведена = 1, не проведена = 0);

ХР - характер роста опухоли (папиллярный = 1, инфильтра-тивный = 2, папиллярно-инфильтративный = 3);

ТР - трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря вместе с опухолью (выполнена = 1, не выполнена = 0).

Таким образом, трансуретральная резекция и предоперационная химиотерапия являются прогностически благоприятными факторами, независимо связанными с продолжительностью жизни больных раком мочевого пузыря. Применение показателей, входящих в формулу (5), для определения вероятной продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря приводит к повышению точности прогноза почти в два раза по сравнению с традиционным определением стадии заболевания и степени дифференциров-ки опухолевых клеток. Это можно объяснить тем, что в формуле (5) в отличие от предыдущих групп независимых факторов риска дополнительно получили отражение явления, относящиеся к иной области медицинской науки и практики - лечебному пато-морфозу опухолей.

Совокупная оценка факторов риска, входящих в формулы (4) и (5), может быть рекомендована для практического применения при определении прогноза у больных раком мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

1. Для определения прогноза у больных раком мочевого пузыря необходима комплексная оценка факторов риска.

2. Наиболее информативным прогностическим фактором

у больных раком мочевого пузыря является степень инвазии опухоли.

3. Характер роста новообразования, его размеры, площадь соединительной ткани и среднее количество свободных клеток стромы являются независимыми, взаимодополняющими морфологическими критериями прогноза у больных раком мочевого пузыря.

4. Характер роста новообразования является независимым фактором риска развития рецидивов рака мочевого пузыря, срок появления которых сокращается при наличии очагов некроза в первичной опухоли.

5. Содержание лейкоцитов в периферической крови, расширение верхних мочевых путей, возраст больных и локализация опухоли в области мочепузырного треугольника составляют совокупность независимых, взаимодополняющих клинических факторов риска у больных раком мочевого пузыря.

6. Трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря вместе с опухолью является прогностически благоприятным показателем и способствуют увеличению продолжительности жизни больных раком мочевого пузыря.

7. Резекция мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом, а также интраоперационная кровопотеря существенно снижают продолжительность жизни больных раком мочевого пузыря и являются независимыми, взаимодополняющими прогностически неблагоприятными показателями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время первичного обследования больных раком мочевого пузыря необходимо учитывать следующие прогностически неблагоприятные признаки: пол, возраст, жалобы на дизурию.

2. Предоперационное обследование больных раком мочевого пузыря должно включать определение числа лейкоцитов периферической крови, наличия доброкачественной гиперплазии простаты, уретеропиелоэктазии, размеров опухоли, ее локализации в мочевом пузыре и типа роста.

3. Всем больным с подозрением на инфильтративный характер роста опухоли должна быть выполнена бимануальная пальпация области мочевого пузыря под наркозом.

4. Трансуретралышя резекция стенки мочевого пузыря вместе с опухолью должна выполняться не только как лечебная, но и ди-

агностическая процедура, в ходе которой необходимо по возможности оставлять неповрежденным участок опухоли, непосредственно врастающий в стенку мочевого пузыря, а резекцию проводить в пределах глубоких слоев нижележащей мышечной ткани.

5. Для определения прогноза у больных раком мочевого пузыря необходимо изучение дополнительных морфологических критериев: площади соединительной ткани в опухоли, количества свободных клеток стромы, наличия очагов некроза и кровоизлияний в опухоли.

6. Необходимо расширять показания к выполнению трансуретральной резекции стенки мочевого пузыря вместе с опухолью.

7. Следует максимально сократить показания к открытой резекции мочевого пузыря и отказаться от выполнения открытой резекции мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом.

8. Необходимо расширять показания к радикальной цистэкто-мии у больных синвазивными опухолями и неблагоприятным прогнозом.

9. Во время оперативного лечения рака мочевого пузыря требуется тщательное выполнение мероприятий, направленных на обеспечение адекватного гемостаза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Профилактика и лечение ТУР-синдрома у больных раком мочевого пузыря // Тезисы докладов Пленума Всероссийского Общества урологов. - Кемерово, 1995. - С. 217-218 (в соавт. с А.О.Ивановым)

2. Определение прогноза у больных раком мочевого пузыря И Тезисы докладов Всероссийского молодежного научного форума "Интеллектуальный потенциал России - вXXIвек". - Симпозиум 4. - Санкт-Петербург, 1995. - С. 46-47.