Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Оценка эффективности заместительной терапии ферментами экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.47
Оглавление диссертации Буклис, Эльвира Рифовна :: 2003 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Характеристика методов исследования.
Глава 3. Характеристика обследованных больных.
Глава 4. Оценка трофологического статуса.
Глава 5. Характеристика экзокринной функции поджелудочной железы у обследованных больных.
Глава 6. Результаты лечения больных.
Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Буклис, Эльвира Рифовна, автореферат
Актуальность темы
Эффективная терапия хронического панкреатита остается одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине (17, 18, 19). Это обусловлено, в частности, быстрым ростом заболеваемости хроническим панкреатитом в последние годы, что связано с растущей частотой приема алкоголя, ведущей к увеличению числа больных алкогольным панкреатитом (63, 208).
Признаки нарушения функции ПЖ редко обнаруживаются на ранних стадиях ХП, в этот период в клинической картине пациентов доминирует абдоминальная боль. По истечении 5-10 лет от начала заболевания боль становится менее выраженной, и на первый план выступают клинические признаки мальдигестии с потерей массы тела и стеатореей (41, 68, 148) Если на ранних стадиях заболевания могут наблюдаться внутриорганные осложнения (псевдокисты, абсцессы, окклюзии или стриктуры ГПП), то тяжелая экзокринная и/или эндокринная недостаточность, характерная для поздних стадий ХП, опасна развитием системных осложнений ХП (иммунодефицит, инфекции, неврологические расстройства) (41, 42, 114) Поэтому эффективное лечение нарушения функции ПЖ у больных ХП представляется чрезвычайно важным
Для достижения высокой эффективности заместительной ферментной терапии в последние годы созданы новые лекарственные формы панкреатина микрогранулы и микросферы в энтеросолюбильной оболочке (24, 33, 38,71, 116). Многие исследования посвящены изучению эффективности разных лекарственных форм панкреатина (12, 31, 46, 83, 86, 128, 129, 140, 141) Однако мы не встретили в литературе работ, посвященных разработке оптимальных схем ферментной терапии больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ на разных клинических стадиях ХП, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования
Цель настоящего исследования: Оценить эффективность заместительной ферментной терапии больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ на разных стадиях заболевания, а также с болью как ведущим клиническим симптомом на начальных стадиях ХП.
Задачи исследования:
1. Оценить внешнесекреторную функцию поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом.
2. Оценить частоту развития и степень тяжести экзокринной недостаточности ПЖ у больных ХП в зависимости от этиологии ХП, морфологической формы ХП и от степени выраженности морфологических изменений в ПЖ по данным методов визуализации.
3. Оценить частоту развития и степень тяжести трофологической недостаточности (ТН) у больных ХП
4. Изучить динамику клинических симптомов и лабораторных показателей, характеризующих экзокринную недостаточность ПЖ, активность воспалительного процесса в ПЖ и трофологический статус больных ХП до и после лечения.
5. Оценить эффективность заместительной терапии ферментами нарушения экзокринной функции ПЖ и лечения боли у пациентов с ХП на разных стадиях заболевания.
6. Разработать наиболее эффективные схемы терапии экзокринной недостаточности ПЖ и боли при ХП и дать рекомендации по их практическому применению.
Научная новизна
1. Изучена частота различных морфологических форм ХП и степени выраженности структурных изменений в ПЖ в зависимости от этиологии заболевания.
2. Исследована экзокринная функция ПЖ у больных с разной этиологией ХП (по классификации TIGAR-О), с разными морфологическими формами ХП (по классификации Марсель-Рим 1988 года) и в зависимости от степени тяжести структурных изменений в ПЖ (по Кембриджской классификации 1983 года).
3. Проведена сравнительная оценка клинических типов трофологической недостаточности у пациентов с разной этиологией ХП, с разными морфологическими формами, в зависимости от степени тяжести структурных изменений в ПЖ и на разных клинических стадиях ХП.
4. Проведена оценка адекватности заместительной ферментной терапии больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ на всех клинических стадиях заболевания и оценка эффективности лечения абдоминальной боли у пациентов на II и III стадиях ХП.
Практическая значимость
1. Показано, что оценка этиологии ХП, морфологической формы и степени тяжести структурных изменений в ПЖ при ХП позволяют косвенно судить о выраженности нарушения функции ПЖ у больных ХП
2. Установлено, что тяжелая экзокринная недостаточность ПЖ более характерна для больных с алкогольной этиологией заболевания, с кальцифицирующей формой ХП и для пациентов со значительными морфологическими изменениями в ПЖ.
3. Показано, что развитие того или иного клинического типа трофологической недостаточности может указывать на степень тяжести нарушения функции ПЖ.
4. Возможность назначения предложенных схем лечения сразу после клинического обследования больных ХП и установления стадии заболевания позволяет сократить время подбора терапии, а также сроки госпитализации.
Внедрение в практику
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. X. Василенко ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, проф. В. Т. Ивашкин).
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности заместительной терапии ферментами экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом"
Выводы
1.В структуре больных хроническим панкреатитом в условиях специализированного стационара преобладают больные токсико-метаболическим ХП (46,3%) и пациенты, страдающие обструктивным ХП (44,2%). Наименьшую долю составляют больные идиопатическим ХП (7,4%). Имеют место случаи диагностики наследственного (1%) и аутоиммунного ХП (1%). Хронический кальцифицирующий панкреатит чаще всего наблюдается больных с алкогольной этиологией заболевания (47%), хронический обструктивный панкреатит - у больных с алкогольной (i6%) и с обструктивно-опухолевой этиологией заболевания (30%). Хронический воспалительный панкреатит выявляется у подавляющего большинства больных с обструктивно-билиарным ХП(83%). Значительные морфологические изменения преобладают у больных алкогольным ХП (62%), умеренные морфологические изменения - у больных билиарным ХП (48%). У пациентов с обструктивно-опухолевой этиологией заболевания примерно в равной степени отмечаются умеренные и значительные изменения, а у больных идиопатическим ХП - в равной степени мягкие и значительные морфологические изменения.
2. Сочетание таких клинических признаков внешнесекреторной недостаточности как похудание, метеоризм и диарея наблюдается у 65% больных, сочетание симптомов похудания, метеоризма и запора у 23% пациентов, у 11% больных клинические признаки нарушения функции ПЖ отсутствуют. Лабораторные показатели экзокринной недостаточности обнаруживаются не только у больных с диареей, но и у больных с запорами и у пациентов без клинических признаков нарушения функции ПЖ. Следовательно, дополнительное исследование внешнесекреторной функции ПЖ позволяет поставить правильный диагноз и своевременно назначить лечение.
3.У всех больных с тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ (100%) по данным эластазного теста при клиническом исследовании установлена IY стадия ХП. У 50% больных с умеренным нарушением функции ПЖ установлена IY стадия ХП, у 22,5% - III стадия ХП и у 22,5% пациентов - II клиническая стадия заболевания. Среди больных с сохранной функцией поджелудочной железы по данным эластазного теста у 4% пациентов определяется IY клиническая стадия ХП, у 54% больных - III стадия ХП и у 41% больных - II стадия ХП.
4. По данным эластазного теста экзокринная недостаточность ПЖ выявляется в два раза чаще у больных алкогольным ХП (66%) по сравнению с больными билиарным ХП (37%) и обструктивным ХП (38%). Тяжелая экзокринная недостаточность (эластаза кала<100мкг/г) наблюдается у больного наследственным ХП. Снижение экзокринной функции ПЖ по данным эластазного теста обнаружено у 71% пациентов с кальцифицирующим панкреатитом и у 29% больных воспалительной формой заболевания по данным методов визуализации. Тяжелая экзокринная недостаточность ПЖ с уровнем эластазы кала<100 мкг/г характерна для больных со значительными морфологическими изменениями по Кембриджской классификации. Умеренная экзокринная недостаточность ПЖ (100 мкг/г < эластаза < 200 мкг/г) обнаруживается у 61% больных со значительными морфологическими изменениями, у 25% больных с умеренными изменениями и у 12% пациентов с сомнительными морфологическими изменениями в ПЖ.
5. Заместительная терапия микрогранулами панкреатина в энтеросолюбильной оболочке представляет собой эффективный вид лечения экзокринной недостаточности больных ХП на всех стадиях заболевания Параллельное назначение антисекреторных и антацидных препаратов позволяет применять меньшие дозы панкреатина в капсулах при лечении больных с умеренной и тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ.
6. При лечении больных ХП с клиническими и лабораторными признаками внешнесекреторной недостаточности ПЖ на II стадии ХП наряду с микрогранулами панкреатитна в энтеросолюбильной оболочке достаточно эффективны также традиционные ферментные препараты в таблетированной форме при приме! нии их в комбинации с блокаторами секреции и антацидными препаратами (71%).
7. Традиционные ферментные препараты в таблетированной форме эффективны в качестве обезболивающей терапии больных на II стадии ХП (57%) и недостаточно эффективны в виде монотерапии или комбинации их со спазмолитическими препаратами при лечении хронических болей пациентов на III клинической стадии заболевания.
8. Традиционные ферментные препараты в таблетированной форме в виде монотерапии или в комбинации со спазмолитическими препаратами эффективно снижают интенсивность боли у больных панкреатитом «мелких протоков», то есть с сомнительными или мягкими морфологическими изменениями в поджелудочной железе по данным методов визуализации (43%).
9. На фоне проведенного лечения наблюдается достоверное снижение интенсивности боли, метеоризма, частоты стула. Наблюдается прибавка в весе (2,00+0,15), достоверное увеличение абсолютного числа лимфоцитов, достоверное снижение уровня амилазы крови и мочи, ACT, ГГТ и ЩФ. По данным копрограммы отмечается достоверное снижение уровня нейтрального жира, жирных кислот.
10. Индивидуальный подход к выбору лекарственной формы панкреатина, постоянная динамическая коррекция дозы ферментного препарата и параллельное применение блокаторов секреции и антацидов позволяют эффективно купировать проявления экзокринной и трофологической недостаточности больных ХП, а также избавлять пациентов от боли или значительно снижать ее интенсивность.
Практические рекомендации
1. Этиология ХП, его морфологическая форма и выраженность морфологических изменений в ПЖ могут косвенно указывать клиницисту на степень тяжести нарушения функции ПЖ
2. Установление клинической стадии заболевания позволяет решить вопрос о выборе терапии конкретного больного сразу после клинического обследования, что позволяет сократить время на подбор терапии и общие сроки пребывания больного в стационаре
3. При лечении экзокринной недостаточности ПЖ больных ХП на II клиническиой стадии заболевания параллельное назначение блокаторов секреции позволяет эффективно применять традиционные ферментные препараты и тем самым снизить общую стоимость лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Буклис, Эльвира Рифовна
1. Аллан JI. Бахман Искусственное питание. Пер. с англ. - Санкт-Петербург, «Невский диалект», 2001. - С. 11-26, 70-83.
2. Багненко С. Ф. Диагностика и хирургическое лечение хронического билиарного панкреатита. // Автореферат дис. док. мед. наук. Санкт-Петербург- 1998
3. Балаховский И. С. Современная к л инико-лабораторная диагностика. // Клин. Мед. 1986. - т. 64. - №116. - С. 9-11.
4. Битти А. Д. Оценка экзокринной функции поджелудочной железы. В кн.: Диагностические тесты в гастроэнтерологии. Пер. с англ. - М.: Медицина. - 1995. - 224 с.
5. Богер М. М. Методы исследования поджелудочной железы. -Новосибирск. 1982. - С. 56.
6. Богер М. М. Панкреатиты. Новосибирск: Наука. - 1984. - С. 5-10.
7. Болезни поджелудочной железы: Справочник практического врача по гастроэнтерологии/ под ред. академика РАМН профессора В. Т. Ивашкина, заслуженного деятеля науки РФ профессора С. И. Рапопорта. -М.: Советский спорт, 1999.— С. 110-131.
8. Боровиков В. Statistical искусство анализа данных на компьютере. -Санкт-Петербург: «Питер» 2001 - 648 с.
9. Вахрушев Я. М., Трусов В. В., Соловьев Н. Е. Функциональное состояние поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом. // Клин. Мед. 1987. - т. 65. - №9. - С. 88-91.
10. Геллер Jl. И. Классификация диагностических исследований при заболеваниях поджелудочной железы. // Клин. мед. 1982. - №4. - С. 106 -110.
11. Геллер Л. И., Пашко М. М. Заместительная терапия панкреатическими ферментами и принцип обратной регуляции ферментовыделительной активности поджелудочной железы. // Тер. Архив. 1989. - №61, (11). -С. 60-61.
12. Геллер Л. И, Пашко М. М., Обухова Г. Г. Экзокринные и эндокринные панкреатические нарушения при хроническом панкреатите. // Сов. Мед. -1989. -№8.-С. 4-7.
13. Гребенев А. Л. Хронический панкреатит. // Клин. Мед. 1982. - №4. - С. 99-106.
14. Хендерсон Д. М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. -Санкт-Петербург, «Невский диалект» - 1999 - С. 197-224
15. Дударь Л. В. Сравнительная характеристика некоторых лабораторных методов выявления внешнесекреторной функции поджелудочной железы. // Врачебное дело. 1983. - №4. - С. 48-50.
16. Ивашкин В. Т. Современные проблемы панкреатологии. // Вестн. РАМН 1993, —№4.-С. 29-34.
17. Ивашкин В. Т., Минасян Г. А. Лечение хронического панкреатита. // Рос. Журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 1996. - т. 6. № 4. - С. 1017.
18. Ивашкин В. Т., Хазанов А. И., Пискунов Г. Г. и др. О классификации хронического панкреатита. // Клин. мед. 1990 - т. 68. № 10. — С. 96 -99.
19. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А. Синдром диареи. Москва, «ГЭОТАР-МЕД»-2000-С.50-53
20. Кармазановский Г. Г., Федоров В. Д. Компьютерная томография поджелудочной железы и органов забрюшинного пространства. -Москва, «Паганель», 2000 С. 3-74
21. Костюченко А. Л., Филин В. И. Неотложная панкреатология. Санкт-Петербург, «Деан» - 2000 - С. 261-298
22. Леонович С. И. Диагностика и лечение хронического панкреатита. // Автореферат дис. док. мед. наук. Минск -1995
23. Логинов А. С. Достижения панкреатологии. // Терапевт. Архив. 1982. -№2. - С. 3-7.
24. Логинов А. С., Исакова 3. С., Сиваш Э. С. и др. Кальциноз поджелудочной железы. // Клин. мед. 1982. -№3. - С. 56-58.
25. Лукьянов В. В. Диагностическое значение энзимов поджелудочной железы в панкреатическом соке и сыворотке крови при хроническом панкреатите. // Автореферат дис. канд. мед. наук-Москва -1989
26. Минько Б. А., Пручанский В. С., Корытова Л. И. Комплексная лучевая диагностика заболеваний поджелудочной железы. Санкт-Петербург, «Гиппократ» - 2001 - 134с.
27. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. Москва. Медицинская литература. - 1999 - С. 530-548.
28. Охлобыстин А. В. Лечение хронического панкреатита. // Клин. Фармаколог, и тер. 1999. - Т. 8. - №5. - С. 55-59.
29. Питер Р. МакНелли Секреты гастроэнтерологии. Пер. с англ. - Санкт-Петербург, «Невский диалект» - 1999 - С. 372-395, 604-622
30. Сакович М. Н. Диагностика и лечение хронических болезней поджелудочной железы. Минск, «Беларусь» - 1999 - 170 с.
31. Сергиенко В. И., Бондарева И. Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва, «ГЭОТАР-МЕД» - 2001 - 256 с.
32. Скуя Н. А. Актуальные проблемы распознавания и лечения хронического панкреатита. // Терапевт. Архив. 1982. - т. 54. - №12. - С. 25-27.
33. Скуя Н. А. Заболевания поджелудочной железы. М.: Медицина. - 1986 -178с.
34. Соколов Л. К., Минушкин О. Н., Саврасов В. М., Терновой С. К. и др. Клинико-ннструментальная диагностика болезней органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. М. - 1987. - С. 6-28.
35. Фишер А. А., Каруна Ю. В. Особенности периодической моторной деятельности верхнего отрезка желудочно-кишечного тракта приязвенной болезни и хроническом панкреатите. // Терапевт. Архив. 1988. -т. 60. -№2.-С. 36-42.
36. Яковенко Э. П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин, фарм. и тер. 1998, №1, с. 17-20.
37. Amman RW. Diagnostic criteria for chronic pancreatitis. Pancreas 1997; 14: 215-21.
38. Amann ST, Bishop M, Curington C, Toskes PP. Faecal pancreatic elastase 1 is inaccurate in the diagnosis of chronic pancreatitis. Pancreas 1996; 13: 226-230.
39. Amman RW, Akovbiantz A, Largiader F, Schueler G. Course and outcome of chronic pancreatitis. Gastroenterology 1984; 86, 820-8
40. Ammann R. Klinik, Spontanverlauf und Therapie der chronischen Pankreatitis: unter spezieller Beruecksichtigung der Nomenklaturprobleme. Scnweiz Med Wochenschr 1989; 119: 696-706.
41. Ammann R W. Alcohol-and non-alcohol induced pancreatitis: clinical aspects. New York: McGraw-Hill, 1992: 253-72.
42. Ammann RW, Buhler H, Tuma J, Schneider J, Siebenman R, Satz N. Chronic and relapsing acute pancreatitis associated with chronic renal insufficiency and analgesic (phenacetin) abuse. Observation in 4 patients. Gastroenterol Clin Biol 1981; 5: 509-514.
43. Andersen JR, Berndtsen F, Ovesen L, Pedersen NT, Rune SE, Tage-Jensen U. Pancreatic insufficiency: duodenal and jejunal pH, bile acid activity, and micellar lipid solubilization. Int J Pancreatol 1990; 6: 263-70.
44. Andren-Sandberg A. Theory and practice in the individualization of oral pancreatic enzyme administration for chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1989; 5: 51-62
45. Armbrecht U, Svanik J, Stockbruegger R. Clinical symptoms and maldigestion in ten patients with chronic pancreatitis (CP) before and after enzyme substitution. Scand J Gastroenterol 2 1985; 20: 27
46. Avram MM. High prevalence of pancreatic disease in chronic renal failure. Nephron 1977; 18: 68-71.
47. Axon A. Endoscopic retrograde cholangiopancretography in chronic pancreatitis: the Cambridge classification. Radiol Clin North Am 1989; 27: 3950.
48. Balasubramanian К, Facchinetti D, Benoliel D et al. Compensatory increase in intragastric linqual lipase activity in pancreatic steatorrhea due to adult cystic fibrosis (CF) and effect of fungal lipase. Dig Dis Sci 1985; 30: 962
49. Banks PA. Management of pancreatic pain. Pancreas 1991; 6: 52-9
50. Bansal P, Sonnenberg A. Pancreatitis is a risk factor for pancreatic cancer. Gastroenterology 1995; 109: 247-251.
51. Bloechle C, Izbicki JR, Knoefel WT, Kuechler T, Broelsch CE. Quality of life in chronic pancreatitis. Results after duodenum-preserving resection of the head of the pancreas. Pancreas 1995; 11: 77-85
52. Boehl G, Willital GH. Postoperative replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency in childhood. Der Kinderarzt 1988; 19: 152-6
53. Boyle BJ, Long WB, Balistreri WF, Widzer SJ, Huang N. Effect of cimetidine and pancreatic enzyme on serum and fecal bile acids and fat malabsorbtion in cystic fibrosis. Gastroenterology 1980; 78: 950-3
54. Bynum ТЕ, Solomon ТЕ, Johnson LR, Jacobson ED. Inhibition of pancreatic secretion in man by cigarette smoking. Gut 1972; 13: 361-365.
55. Chari ST, Singer MV. The problem of classification and staging of chronic pancreatitis: proposal based on current knowledge and its natural history. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 949-960/
56. Chen J-M, Mercier B, Audrezet M-P, Ferec C. Mutational analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene in hereditary and sporadic chronic pancreatitis. J Med Genet 2000; 37: 67-69.
57. Chowdhury P, Bone RC, Louria DB, Rayford PL. Effect of cigarette smoke on human serum inhibitory capacity and antitrypsin concentration. Am Rev RespirDis 1982; 126: 177-179.
58. Colin JA, Bornstein JD, Jowell PJ, Noone PG, Zhou Z, Branch MS, Baillie J, Treem WR, Knowles MR, Silverman LM. Molecular pathogenesis of chronic pancreatitis associated with abnormal CFTR genotypes (abstr). Gastroenterology 2000; 118: A159.
59. Cuhn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 653-658.
60. Copenhagen Pancreatitis Study Group. An interim report from a prospective epidemiological multicenter study. Scand J Gastroenterol 1981; 16: 305-12.
61. Cope O, Sulver PJ, Mixer Jr CG, Nardi GL. Pancreatitis, a diagnosis clue to hyperparathyroidism. Ann Surg 1957; 145: 857-863.
62. Darling PB, Lepage G, Leroy C, Masson P, Roy CC. Effect of taurine supplements on fat absorbtion in cystic fibrosis. Pediatr Res 1985; 19: 578-82
63. Dibble JB, Sheridan P, Losowsky MS. A survey of vitamin D deficiency in gastrointestinal and liver disordes. Quart J Med 1984; 209: 119-34.
64. DiMagno EP, Layer P, Clain JE. Chronic pancreatitis. In: Go VLW, DiMagno EP, Gardner JD, et al., eds. The Pancreas: Biology, Pathobiology, and Disease. New York: Raven Press, 1993: 665-706.
65. DiMagno EP, Malagelada JR, Go VLW. Relationship between alcoholism and pancreatic insufficiency. NY Acad Sci 1975; 252: 200-7
66. DiMagno EP, Go VLW, Summerskill WHJ. Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorbtion in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1073;288:813-5
67. DiMagno EP, Clain JE, Layer P. Chronic pancreatitis. In: Go VLW at al. (Hrsg.): the Pancreas: Biology, Pathobiology, and diseases. 2. Auflage, New York, Raven, 1993; 665-706
68. Dobrilla G. Management of chronic pancreatitis focus on enzyme replacement therapy Int J Pancreatol 1989; 5: 17-29
69. Domschke S, Heptner G, Kolb S, et al. Decrease in plasma amino acids level after secretin and pancreozymin as an indicator of exocrine pancreatic function. Gastroenterology 1986; 90: 1931-8.
70. Dominguez-Munoz JE, Pieramico O, Buechler M, Malfertheiner P. Clinical utility of the serum pancreolauryl test in diagnosis and staging of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1237-41(ПЛ тест)
71. Durbec J, Sarles H. Multicenter survey of the tthiology of pancreatic diseases. Relationship between the relative risk of developing chronic pancreatitis and alcohol, protein and lipid consumption. Digestion 1978; 18: 337-350.
72. Durie PA, Bell L, Linton W, Corey ML, Forstner GG. Effect of cimetidine and sodium bicarbonate on pancreatic replacement therapy in cystic fibrosis. Gut 1980; 21: 778-86
73. Duerr HK, Otte M, Forell MM, Bode JC. Fecal chimotrypsin: a study on its diagnostic value by comparison with the secretincholecystokinin test. Digestion 1978; 17: 404-9 (химотр.)
74. Dutta SK, Russel RM, Iber FL. Influence exocrine pancreatic insufficiency on the intraluminal pH of the proximal small intestine. Dig Dis Sci 1979; 24: 77580.
75. Dutta SK, Bustin MP, Russel RM, Costa BS. Deficiency of fat-soluble vitamins in treated patients with pancreatic insufficiency. Ann Intern Med 1982; 97: 549-52.
76. Epstein 0, Chapman RW, Lake-Baakar G, Foo AY, Rosalki SB, Sherlock S. The pancreas in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1982; 83: 1177-1182.
77. Feinman L, Lieber CS. Nutrition and diet in alcoholism. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia: Lea and Febiger, 1994: 1081-101/
78. Fernandez E, La Vecchia C, Porta M, Negri E, Avanzo B, Boyle P. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. Pancreas 1995; 11: 185-189.
79. Fiedler F, Singer MV. Konservative Behandlung der chronischen Pankreatitis. Klinikarzt 1993; 6 (22): 16-21
80. Foelsch UR. Pankreasenzympraeparate zur Schmerztherapie bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. Dtsch Aerztebl 139; 86: 792-3
81. Fortson MR, Freedman SN, Webster BD III. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1995; 90: 2134-2139.
82. Goebel H. Beginn und Entwicklung der chronischen Pankreatitis. Internist 1986; 27: 172-4.
83. Graham DY. An enteric-coated pancreatic enzyme preparation that works. Dig Dis Sci 1979; 24: 906-9.
84. Gretzmacher I, Ruether HG. Maldigestion. A clinical picture observed in daily practice. Therapiewoche 1983; 33: 6776-82
85. Groezinger KH. Enzymesubstitution bei Verdauungsbeschwerden. MMW 1987; 129: 238-40
86. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P, Migliori M, Pezzilli R. Faecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis (see comments). Dig Dis Sci 1999; 44: 210-213.
87. Gullo L. Value and clinical role of intubation tests in chronic pancreatitis. In: Beger HG, Buechler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds. Chronic pancreatitis. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1990: 287-90
88. Gyr H, Agrawal NM, Felsenfeld 0, et al. Comparative study of secretin and Lundh tests. Am J Dig Dis 1975; 20: 506-12 (низ.чувст. Лунда)
89. Gyr К, Singer MV, Sarles H. Pancreatitis: Concepts and Classifications. Proceedings of the Second International Symposium on the Classification of Pancreatitis in Marseille, France, March 28-30, 1984. Amsterdam: Experta Medica, 1984.
90. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC. Alpha-1-antitrypsin phenotypes and alcoholic pancreatitis. Gut 1991; 32: 945-948.
91. Hangartner PJ,- Buehler H, Muench R, et al. Chronische Pankreatitis als warscheinliche Folge eines Analgetikaabusus. Schweiz Med Wochenschr 1987; 117: 638-42.
92. Hayakawa T, Kondo T, Shibata T, Sugimuto Y, Kitagawa M. Chronic alcoholism and evolution of pain and prognosis in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1989; 34: 33-8.
93. Hejermann HG, Lamers CB, Bakker W. Omeprazole enhances the efficacy of pancreatin in cystic fibrosis. Ann Intern Med 1991; 114: 200-1
94. Holsclaw DS, Fahl JC, Keith HH. Enhancement of enzyme replacement therapy in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Club Abstr 1979; 20: 19
95. Homma T, Harada H, Koizumi M. Diagnostic criteria for chronic pancreatitis by the Japan Pancreas Society. Pancreas 1997; 15: 14-15.
96. Ihse 1, Andersson R, Axelson J. Pancreatic pain: Is there a medical alternative to surgery? Digestion 1993; 54: 30-4
97. Jackson СЕ. Hereditary hyperparathyroidism associated with recurrent pancreatitis. Ann Intern Med 1958; 49: 829-836.
98. Jhangiani SS, Agarwal N, Cayten CG, Pitchumoni CS. Energy expenditure in chronic alcoholics with and without liver disease. Am J Clin Nutr 1986; 44: 323-9.
99. Kalvaria I, Labadarios D, Shepard GS, Visser L, Marks IN. Biochemical vitamin E deficiency in chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1986; 1: 119-28.
100. Koo SI, Turk DE. Effect of zinc deficiency on the ultrasrtructure of the pancreatic acinar cells and intestinal epithelium in the rat. J Nutr 1977; 107: 896-908.
101. Kuehnelt P, Mundlos S, Adler G. Einfluss der Pelletgroesse eines Pankreasenzympraeparates auf die duodenale lipolytische Aktivitaet. Z Gastroenterol 1991; 29: 417021(леч и дт)
102. Lankisch PG, Lembcke B, Wemken G, Creutzfeldt W. Functional reserve capacity of the exocrine pancreas. Digestion 1986; 35: 175-81.
103. Lankisch PG, Lembcke B, Goeke B, Creutzfeldt W. Therapy of pancreatogenic steatorrhea: Does acid protection of pancreatic enzymes offer any advantage? Z Gastroenterol 1986; 24: 753-7
104. Lankisch PG. Exocrine pancreatic function tests. Gut 1982; 23: 777-98
105. Lankisch PG. Function tests in the diagnosis of chronic pancreatitis. Critical evaluation. Int J Pancreatol 1993; 14: 9-20.
106. Lankisch PG, Droege M, Hofses S, Koenig H, Lembcke B. Steatorrhea: You cannot trust your eves when it comes to diagnosis. Lancet 1996; 347: 1620-1
107. Lankisch PG, Seidensticker F, Loehr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. The course of pain is the same in alcohol- and non-alcohol-induced pancreatitis. Pancreas 1995; 10: 338-41
108. Lankisch PG, Lembcke B, Goeke B, Creutzfeldt W. Therapie der pankreatogenen steatorrhoe: Bietet der Saeureschutz fuer Pankreasenzyme Vorteile? Verh Dtsch Ges Inn Med 1983; 89: 864-7
109. Lankisch PG. Klinik der chronischen Pankreatitis Stadieneinteilung und Prognose. In: Moessner J, Adler G, Foelsch U, Singer MV. Erkrankungen des exkretorischen Pankreas. Jena: Gustav Fischer, 1995: 334-5.
110. Lankisch PG, Loehr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis: pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion 1993; 54: 148-55.
111. Lankisch PG. Enzyme treatment of exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatits. Digestion 1993; 54:21-9
112. Lankisch PG. Differential treatment of exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. In: Lankisch PG (Hrsg.): Pancreatic enzymes ii. health and disease. Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag, 1991; 191-208
113. Layer P, Holtmann G. Pancreatic enzymes in chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1994; 15: 1-11
114. Layer P, Zinsmeister Ar, DiMagno EP. Effects of decreasing intraluminal amylase activity on starch digestion and postprandial gastrointestinal function in humans. Gastroenterology 1086; 91:41-8
115. Layer P, Go VLW, DiMagno EP. Fate of pancreatic enzymes during small intestinal aboral transit in humans. Am J Physiol 1986; 251: G475-G480
116. Layer P, Jansen JBMJ, Cherian L, Lamers CBHW, Goebel H. Feedback regulation of human pancreatic secretion. Gastroenterology 1990; 98: 1311-9
117. Layer P, Holtmann G. Pancreatic enzymes in chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1994; 15: 1-11
118. Layer P, Yamamoto H, Kalthoff L, Clain JE, Bakken LJ, DiMagno EP. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1994; 107: 1481-1487.
119. Lebenthal E, Rolston DDK, Hoisclaw DS Jr. Enzyme therapy for pancreatic insufficiency: present status and future needs. Pancreas 1994; 9: 1-12
120. Lembcke B, Stein J. Vitamin deficiency in chronic pancreatitis: assessment and treatment. In: Lankisch PG, ed. Pancreatic Enzymes in Health and Disease. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1991: 155-65.
121. Lerch MM, Hoppe-Seyler P, Gerok W. Origin and development of exocrine pancreatic insufficiency in experimental renal failure. Gut 1994; 35: 401-407.
122. Lipkin GW, Vickers DW. Allergy in cystic fibrosis nurses to pancreatic extract. Lancet 1987; 1: 392
123. Loeser C, Foelsch UR. Differentialtherapie der exokrinen Pankreasinsufficienz. -Aktuelle Aspekte und zukuenftige Perspektiven der Substitutionstherapie mit Pankreasenzymen. Z Gastroenterol 1995; 33: 715-2
124. Loeser Chr, Foelsch UR. Klinische und pharmakologische Aspekte der Pankreasenzymsubstitution. Leber Magen Darm 1991; 2: 56-65
125. Loser C, Mollgaard A, Folsch UR. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test. Gut 1996; 39: 580-586.
126. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Grover H, Gerber E, Korsten MA, Antunes MT, Marques A, Pitchumoni CS. Racial factors and the risk of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 790-794.
127. Lowes JR, Rode J, Lees WR, Russel RC, Cotton PB. Obstructive pancreatitis: unusual causes of chronic pancreatitis. Br J Surg 1988; 75: 1129-1133.
128. Malesci A, Gaia E, Bocchia P et al. Effect of pancreatic extract on pancreatic pain in chronic pancreatitis: A controlled randomized double-blind cross-over study. Digestion 1990; 46: 158
129. Malfertheiner P. Combined functional and morphological diagnostic approach in chronic pancreatitis. In: Malfertheiner P, Ditschuneit H, eds. Diagnostic Procedures in Pancreatic Disease. Berlin: Springer-Verlag, 1986: 262-7.
130. Malfertheiner P, Peter M, Junge U, Ditschuneit H. Indirect pancreatic function test: pancreolauryl its value in diagnostic of chronic pancreatitis. Klin Wschr 1983; 61: 193-8.
131. Malfertheiner P, Buechler M. Correlation of imaging and function in chronic pancreatitis. Radiol ClinNord Am 1989; 27: 51-64 (Кор с морф.)
132. Malfertheiner P, Buechler M, Meuller A, Ditschuneit H. Fluorescein dilaurate serum test: a rapid tubeless pancreatic function test. Pancreas 1987; 2: 53-60 (мод пан-лаур. Теста)
133. Malfertheiner P, Dominguez-Munoz JE, Buechler M. Management of pain. Digestion 1994; 55: 29-34
134. Meyer JH, Elashoff J, Porter-Fink V, Dressman J, Amidon GL. Human postprandial gastric emptying of 1-3 millimeter spheres. Gastroenterology 1988; 94:1315-1325(леч дт)
135. Meyer JH. Delivery of pancreatin in microsphere preparations: Transit, timing, physiological needs. In: Lankisch PG (Hrsg.): Pancreatic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag, 1991; 71-87
136. Mihas AA, Hirschowitz BI. Alpha-1-antitrypsin and chronic pancreatitis. Lancet 1976; 2: 1032-1033.
137. Miyake H, Harada H, Kunichika K, Ochi K, Kimura I. Clinical course and prognosis of chronic pancreatitis. Pancreas 1987; 2: 378-85.
138. Moessner J, Weth G. Verlaufsbeobachtung bei der chronischen Pankreatitis. Therapiewoche 1981; 31: 8167-76.
139. Moessner J. Konservative Therapie der chronischen Pankreatitis. In: Moessner J, Adler G, Foelsch, Singer MV (Hrsg.): Erkrankungen des exkretorischen Panki eas. Gustav Fischer Verlag, Jena, Stuttgart, 1995, S348-358
140. Moessner J, Sesknus R, Meyer J, Niederau C, Adler G. Treatment of pain with pancieatic extract in chronic pancreatitis: Results of a prospective placebo-controlled multicenter trial. Digestion 1992; 53: 54-66 (не док. роль антисек))
141. Moessner J, Keim V, Niederau C, Buechler M, Singer MV, Lankisch PG, Goeke B. Leitlinien zur Therapie der chronischen Pankreatitis. Z Gastroenterol 1998, 36:359-367
142. Muench R, Amman RW. Entwicklungsstadien der chronischen Pancreatitis. Internist 1989; 30: 738-46
143. Mundlos S, Kuehnelt P, Adler G. Monitiring enzyme replacement treatment in exocrine pancreatic insufficiency using the cholesteryl octanoate breath test. Gut 1990;31:1324-8
144. Nagata A, Homma T, Oguchi H, et al. Study of chronic alcoholic pancreatitis by means of serial pancreozyminsecretin tests. Digestion 1986; 33: 135-45
145. Nassif EG, Younoszai MK, Weinberger MM, Nassif CM. Comparative effects of antacids, enteric coating and bile salts on the efficacy of oral pancreatic enzyme therapy in cystic fibrosis. J Pediatr 1981; 98: 320-3
146. Nideiau C, Schulz HU, Letko G. Involvement of free radicals in the patophisiology of chronic pancreatitis: potential of treatment with antioxidant and scavenger substances. Klin Wochenschr 1991; 69: 1018-24.
147. Norman AW, Frankel В J, Heldt AM, Grodsky GM. Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science 1980; 209: 832-5.
148. Perlow W, Baraona E, Lieber CS. Symptomatic intestinal disaccharicime deficiency in alcoholics. Gastroenterology 1977; 72: 680-4.
149. Pfueizer RH, Barmada MM, Brunskil APJ, Finch R, Hart PS, Neoptolemos J, Furey WF, Whitcomb DC. SPINK1/ PSTI polymorphism act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000 119:615-623.
150. Pitchumoni CS, Scheele GA. Interdependence of nutrition and exocrine pancreatic function. In: Go VLW et al., eds. The Pancreas: Biology, Pathubiology, and Disease. New York: Raven Press, 1993: 449-73.
151. Poinmer H, Flegel U. Die Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz mit einei saeurestabilen Pilzlipase. Arzneimittelforschung 1975; 25: 1833-5
152. Prin/ RA, Aranha GV. The association of primary hyperparathyroidism and panci eatitis. Am Surg 1985; 51: 325-329.
153. Que;:nt JL, Djalali M, Aouadj R, Gaucher P, Monin B. Nicolas JP. In vitro and in vi о evidences that the malabsorption of cobalamin is releated to its binding on haptocorrin (R binder) in chronic pancreatitis. Am J Clin Nutr 1986; 44: 265-"7.
154. Raen oe OJ, Puolakkainen PA, Seppala K, Schroeder TM. Self-administration of e izyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Scaiul J Gastroenterol 1989; 24: 688-92
155. Regan PT, Malagelada Ж, DiMagno EP, Go VLW. Reduced intraluminal bile acid concentrations and fat maldigestion in pancreatic insufficiency: correction by ti.atment. Gastroenterology 1979; 77: 285-9.
156. Reg; n PT, Malagelada JR, DiMagno EP, Glanzman SL, Go VLW. Comparative effects of antacids, cimetidine, and enteric coating on the therapeutic response to oral enzymes in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1977; 297: 854-58.
157. Rob^ i ts I. Enzyme therapy for malabsorbtion in pancreatic exocrine pancreatic insul.iciency. Pancreas 1989; 4: 496-503
158. Rose P, Fraine E, Hunt LP, Acheson DWK, Braganza JM. Dietary antioxidants and chronic pancreatitis. Hum Nutr Clin 1986; 40 C: 151-64.Nutr
159. Rossi L, Whitcomb DC, Ehrlich GD, Gorri MC et al. Lack of R117H mutation in tl e cationic trypsinogen gene in patients with tropical pancreatitis from Bangladesh. Pancreas 1998; 17: 278-280.
160. Sakuia A. Bronchial asthma due to allergy to pancreatic extract; a hazard in the treatment of cystic fibrosis. Br J Did chest 1977; 71: 295-9
161. Sark .s H, Adler G, Dani R, Frey C, Gullo L, Harada H, Martin E, Norohna M, Scui j LA. The pancreatitis classification of Marseilles, Rom 1988. Scand J Gasl oenterol 1989; 24: 641-642.
162. Sarks H. Chronic pancreatitis and diabetes. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992 6:745-775.
163. Sarks H, Adler G, Dani R, et al. The classification of pancreatitis and defin tion of pancreatic diseases. Digestion 1989; 43: 234-6.
164. Sarks H. Definition and classification of pancreatitis. Pancreas 1991; 6: 4704.
165. Sarks H. An international survey on nutrition and pancreatitis. Digestion 1973; 9: 389-403.
166. Sarks H. Etiopathogenesis and definition of chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 198( 31:91-107.
167. Sarn M, Cotton P. Definitions of acute and chronic pancreatitis. Clin Gasl oenterol 1984; 13: 865-70.
168. Sanvr M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut 1984; 25: 756-9
169. Sarn r M. Classification of chronic pancreatitis. In: Johnson CD, Imrie C, eds. Pancieatic Disease Progress and Prospects. Heid^lbeig: Springer-Verlag, 1991. 171-6.
170. Schoni M, Kraemer P, Ruedeberg A et al. Long-term cimetidine in children and ystic fibrosis: a randomized double-blind study. Pediatr Res 1984; 18: 6670
171. Shaicr N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J. Mut; tions of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 645-652.
172. Singer MV, Gyr K, Sarles H. Revised classification of pancreatitis: report of the Second International Symposium on the Classification of Pancreatitis in Mar eille, France, March 28-30, 1984. Gastroenterology 1985; 89: 683-90.
173. Sing) M, Simsek H. Ethanol and the pancreas: current status. Gastroenterology 1990;98: 1051-62.
174. Slafl J, Jacobson D, Tillmann CR, Curington C, Toskes P. Protease-specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 1984; 44-52
175. Steei M, Waxman I, Freedman S. Chronic pancreatitis. N Engl J Med 1995; 332' 1482-90.
176. Steii J, Jung M, Sziegoleit A, Zeuzem S, Caspary WF, Lembcke B. Inmumoreactive elastase I: clinical evalution of new noninvasive test of pane vatic function. Clin Chem 1996; 42:222-6 (эласт низ на ран. Ст.)
177. Steribv В, Holtmann G, Kelly DG, DiMagno EP. Der Einfluss eines saeu egeschuetzten, mikroverkapselten Pankreatinpraeparates auf die pankreatogene Steatorrhoe. Med Klin 1986; 81: 85-6 (диф. терапия)
178. Stum YVB. Abstinence in alcoholic chronic pancreatitis. Effect of pain and outcome. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 37-41 (кур)
179. Tarn isky PR, Hoffman B, Aabakken L, Knapple WL, Coyle W, Pineau B, Cum ingham JT, Cotton PB, Hawes RH. Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1125-1129.
180. Thir ivengadam R, DiMagno EP. Inactivation of human lipase by proteases. Am. Physiol 1988; 255: G476-G481
181. Thompson JN, Scott ML. Impaired lipid and vitamin E absorption related to atroi hy of the pancreas in selenium-deficient chicks. J Nutr 1970; 100: 797809.
182. Toskes PP, Hansell J, Gerda J, Deren JJ. Vitamin В12 malabsorption in chronic pancreatic insufficiency: studies suggesting the presence of a pancreatic "intrinsic factor". N Engl J Med 1971; 284: 627-32.
183. Toskes PP. Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 783-791.
184. Toskes PP. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 1993; 9: 767-73.
185. Twerski Y, Banks S. Nutritioinal deficiencies in chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1989; 18: 543-65.
186. Valerio D, White EH, Schlamm HT, Rugiero JA, Blackburn GL. Clinical effectiveness of pancreatic enzyme supplement. J Parenteral Enteral Nutr 1981. 5: 110-114
187. Vercauteren MP, Coppejans H, Adriaensen HA. Pankreatitis Pain Treatment: An с \ erview. Acta Aneasthesiol Bel 1994; 45 (3): 99-105
188. Vujk- 1. Vascular complications of pancreatitis. Radiol Clin North Am 1989;27: 81-91.
189. WalMi TN, Rode J, Theis BA, Russel RCG. Minimal change chronic pancieatitis. Gut 1992; 33: 1566-1571.
190. Whiicomb DC. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pane .eat it is. Gut 1999; 45: 317-322.
191. Whit comb DC. Genetic predispositions to acute and chronic pancreatitis. Med Clin North Am 2000; 84: 531-547.
192. Whi comb DC, Ulrich CD II. Hereditary pancreatitis: new insights, new directions. Baillieres Clin Gastroenterol 1999; 13: 253-263.
193. Williams RB, Russel RM, Dutta SK, Giovetti WC. Alcoholic pancreatitis: patients at high risk of acute zinc deficiency. Am J Med 1979; 66: 889-93.
194. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC. Evidence for an inherited predisposition to alcoholic pancreatitis. A controlled HLA typing stud;;. Diu Dis Sci 1984; 29: 727-730.
195. Woi d Health Organization. Cancer Pain Relief and Palliative Care: Report of a WHO Expert Committee. Geneva Switzerland: World Health Organization; 1990, Technical report series 804
196. Wor.nsley KG. Test of pancreatic secretion. Clin Gastroenterol 1978; 7: 52944 (папкр тест)
197. Worning H. Chronic pancreatitis: pathogenesis, natural history and conservative treatment. Clin Gastroenterol 1984; 13: 871-94.
198. Woi !iing H. Incidence and prevalence of chronic pancreatitis. In: Beger HG, Buechler M, Ditschuneit H (Hrsg.): Chronic pancreatits. Berlin, Springer-Verl i'-i 1990
199. Yen S. Hsieh CC, MaMahon B. Consumption of alcohol and tobacco and other risk factors for pancreatitis. Am J Epidemiol 1982; 116: 407-14.
200. Zentlei-Munro PL, Northfield TC. Review: pancreatic enzyme replacement -appl cd physiology and pharmacology. Aliment Pharmacol Therap 1987; 1: 575-9J
201. Zentler-Munro PL, Fitzpatrick WJF, Batten JC, Northfield TC. Effect of intra.ejunal acidity on aqueous phase bile acid and lipid concentrations in panci catic steatorrhea due to cystic fibrosis. Gut 1984; 25: 500-7
202. Zon I. l-rfahrungen bei der Substitutiontherapie mit einem neuen Pankicasferment-Praeparat pflanzlicher Herkunft. Fortschr Med 1978; 96: 1941 -3