Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оценка эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита у детей в период массовой иммунизации

На правах рукописи

Шелкова Елена Сергеевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ В ПЕРИОД МАССОВОЙ ИММУНИЗАЦИИ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ1БЭ83^

Ека геринбург - 2008

003169832

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ковтун Ольга Петровна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Фомин Виталий Васильевич Заслуженный врач РФ,

кандидат медицинских наук Романенко Виктор Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертции состоится «_» _ 2008 года в 10°° часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 102 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу. 620028, г Екатеринбург, ул Репина д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава, по адресу 620028, г Екатеринбург, ул Ключевская, д 17а, с авторефератом на сайте академии www usma ru

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь Совета, доктор медицинских наук, профессор

Гришина И Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

С начала изучения КЭ прошло более семидесяти лет. За этот период достаточно олно изучены и представлены в литературе вопросы этиологии, эпидемиологии, иники заболевания, разработана стратегия лечения. Российским ученым принад-ежит приоритет в изучении КЭ. Работы Д Г.Шефера, 1948, С.С. Магазанник, 1962 и х последователей [Г Г Ванеева, 1969; Н.Н. Боднянская и соавторы, 1972; ЭП Ха-итонова, 1977; Э.А. Кветкова 1984, В.В. Погодина и соавторы, 1986; К.Г Уманский соавторы, 1990; Л В Боброва, 1991; С.Е.Гуляева и соавторы, 1991] заложили осно-ы верификации этиологии и механизмов инфицирования при КЭ, клинических орм заболевания, разработки методов лечения, профилактикй и прогноза.

На фоне резкого сокращения массовых акарицидных мероприятий, по мнению сследователей, восстановилась численность переносчиков КЭ, образовались новые активизировались существующие антропургические очаги. Территории Урала, Си-ири, Дальнего Востока традиционно считаются высоко эндемичными по КЭ. Уро-ень заболевания в этих территориях в 10-15 раз превышает средние показатели по оссийской Федерации Свердловская область остается постоянно действующим чагомКЭ, где показатели заболеваемости в 2-2,5 раза превышают таковые по Рос-ийской Федерации, в том числе среди детей до 14 лет в 1,5 — 2 раза Продолжают егистрироваться тяжелые формы заболевания, высок риск развития хронических орм и формирования инвалидности после перенесенной болезни.

Приоритеты по предупреждению заболевания, его осложнений и летальных сходов отданы активной специфической профилактике, которая с 1998 г. включена областные долгосрочные программы «Вакцинопрофйлактика» Свердловская об-асть - единственная территория в Российской Федерации, где охват населения рививками против КЭ достигает 70%.

Существует мнение, что КЭ относится к группе заболеваний, ликвидация кото-ых в принципе невозможна методами иммунопрофилактики [В К. Таточенко и со-

авторы, 2001] Тем не менее, резкое снижение заболеваемости до спорадических случаев, уменьшение тяжести клинических симптомов КЭ - достаточно весомая компенсация усилий и затрат программ по вакцинопрофилактике этого заболевания.

Научный интерес к проблеме КЭ по-прежнему не снижается Новые сведения, накопленные по отдельным дисциплинам, требуют сопоставления, обобщения и осмысления Реализация различных механизмов и пу1ей передачи КЭ является основанием для совершенствования тактики всего комплекса проведения профилактических мероприятий.

Разноречивы мнения в литературе по тактике и стратегии проведения активной и пассивной профилактики заболеваемости, оптимальности используемых схем и сроков введения иммунологических препаратов против КЭ, по выбору вакцин с высокой протективной активностью и низкой реакюгенностыо, по эффективности используемых лекарственных средств и курсовых доз препаратов, адаптированных к детскому возрасту

Сегодня наступил новый этап в изучении КЭ, который сопряжен с массовой иммунизацией населения против этой инфекции Однако на фоне широкого использования вакцинальных препаратов не сокращаются объемы применения иммуноглобулина, как метода пассивной профилактики КЭ Несмотря на успехи, обусловленные вакцинопрофилактикой КЭ, еще недостаточно сведений об особенностях эпидемического процесса, изменении структуры клинических форм заболевания, его течения и исходов Отсутствуют сведения об экономической целесообразности вакцинации по предотвращению причиняемого ущерба, вызванного заболеваемостью КЭ, инвалидностью и смертностью Изучению этих вопросов и посвящена наша работа

Цель работы: оценить эффективность и обоснованность применения методов специфической профилактики КЭ у детей в период массовой иммунизации на основе совокупности индикаторных показателей

Задачи исследования:

1 Представить структуру клинических форм и выявить особенности КЭ у детей в период начала вакцинации (1992-1995гг) И в период проведения массовой иммунизации (2003-2005 гг)

2 Оценир клиническую картину заболевания и динамику специфического иммунитета у больных КЭ при различных методах активной и пассивной профилактики

3 Выявить особенности формирования специфического иммунитета у не болевших КЭ детей на этапах иммунизации

4. Провести сравнительную оценку нарастания специфических антител к вирусу КЭ при использовании "Московской" вакцины, "ФСМЕ-ИММУН Инжект", "Энце-пур" и определить их безопасность

5 Проанализировать показатель инвалидности у детей

6 Обосновать экономическую эффективность использования активной специфической профилактики при КЭ у детей

7 Предложить совокупность индикаторных показателей для оценки эффективности методов специфической профилактики на примере КЭ

Научная новизна исследования.

В результате проведенных исследований впервые обобщен многолетний опыт использования активной и пассивной специфической массовой иммунизации детей с целью профилактики КЭ на эндемичной территории Показано, что проведение вакцинации способствовало сокращению в 3 раза общего числа заболевших и в 5 раз тяжелых очаговых форм КЭ, приводящих к инвалидности

В работе установлено, что вакцинация существенно влияет на длительность ведущих клинических симптомов КЭ у детей, а именно у получивших ранее прививки по сравнению с непривитыми сокращается период лихорадки, длительность менин-геального синдрома и симптомов церебральной гипертензии (р<0,05)

Проведенными исследованиями доказано, что непривитые дети переносят К как и прежде, в виде острой нейроинфекции с высоким риском формирования хр нической формы болезни При развитии КЭ у детей, ранее получивших прививки, остром периоде болезни регистрируется более высокий уровень специяических а! тигемагглютининов в сыворотке крови (р<0,05), по сравнению с непривитыми дет ми и детьми, получившими иммуноглобулин с, профилактической целью Очевидн высокий стартовый уровень антител предполагает более благоприятный вариант т чения болезни, сокращая длительность и уменьшая число тяжелых форм, прог кающих с поражением ЦНС (р<0,05)

В отличие от ранее проведенных исследований нами выделена особая групп детей, получивших неполный курс иммунизации или курс иммунизации с наруш нием схемы, которым при установлении факта присасывания клеща, дополнительн назначали иммуноглобулин. Введение иммуноглобулина привитым детям оказывае супрессивное влияние на динамику специфических антител, снижая их уровень в раза в периоде реконвалесценции

Анализ реакций и осложнений, зарегистрированный после проведения приви вок против КЭ показал, что современные вакцины обладают низкой реактогенно стыо и обеспечивают 100% сероконверсию после введения трех доз вакцины Дан ная кратность иммунизации повышает уровень антигемаглютининов сыворотк крови в 25 раз по сравнению с исследованиями, проведенными до иммунизации Практическая значимость. В Свердловской области за 15 лет реализации долгосрочных программ "Вакци нопрофилактика" с целью предупреждения КЭ детям сделано около одного миллио на профилактических прививок Проведение иммунизации доказало отчетливу] эпидемиологическую, клиническую, иммунологическую и экономическую эффек тивность

Преимущество активной специфической профилактики КЭ по сравнению с пас сивной доказывается тем, что число заболевших КЭ в группе детей, получивши

прививки, в 8 раз меньше, чем среди детей, получивших иммуноглобулин Данные об отсутствии поствакцинальных реакций и осложнений при использовании современных вакцин придадут уверенность педиатрам при назначении детям активной иммунизации, начиная с раннего возраспа

Изменилась клиническая картина КЭ В случае возникновения заболевания КЭ у детей, получивших прививки, болезнь всегда протекает более гладко, при этом регистрация лихорадочных форм по сравнению с непривитыми сократилась в 4,4 раза, форм с поражением ЦНС - в 7,5 раз, из них менингеальных - в 10,7 раза, очаговых -в 4,4 раза В результате чего в 3 раза сократилось число заболевших КЭ детей и впервые признанных инвалидами, нуждающихся в стационарном лечении, что позволит организаторам здравоохранения оптимизировать объемы медицинской помощи и коечного фонда, а так же доказывает преимущество профилактического направления здравоохранения

Сведения анамнеза о наличии активной или пассивной иммунизации против КЭ, определение стартового уровня специфических антигемаглютининов сыворотки крови к вирусу КЭ в начале острого периода, позволяют врачам прогнозировать развития клинической картины заболевания и его исход

Впервые в практике здравоохранения проведены расчеты, позволяющие оценить затраты, направленные на профилактику КЭ Экономическую эффективность подтверждает показатель ППЖ - "Потерянные годы потенциальной жизни" от КЭ, который рассчитан в качестве фактической меры ущерба и составил -464,4 года Эффективность инвестиций в детскую программу "Вакцинопрофилаетика КЭ" составляет 390 %.

Представленные материалы дают возможность врачам всех специальностей понять, что иммунизация детей против КЭ, является наиболее эффективным мероприятием, предупреждающим тяжелые формы болезни и развитие инвалидности, а так же существенно сократить число медицинских отводов

По итогам исследования разработана система индикаторных показателей дл оценки эффективности программ «Вакцинопрофилактика», которая наряду с трад ционными показателями (заболеваемость, инвалидность, смертность), включает и мунологические данные (показатель напряженности популяционного иммунитета расчет показателя «Потерянные годы потенциальной жизни» и экономические pat четы Система индикаторных показателей может бьпь использована для оценки э<] фективноеш программ «Вакцинопрофилактика» при любом инфекционном забол вании

Основные положения, выносимые на защиту:

1 КЭ - инфекция, управляемая средствами активной специфической профила тики Проведение массовой иммунизации детей способствует снижению заболева мости, предупреждению тяжелых форм болезни и сокращению показателей инв лидности

2 КЭ, как в период начала иммунизации, так и в период проведения массово вакцинации, у непривитых детей, остается по-прежнему тяжелой формой нейрош фекции, приводящей у каждого четвертого ребенка к формированию инвалидности

3 Иммуноглобулин, используемый в качестве пассивной иммунизации детя пострадавшим от нападения клещей, оказывает несущественное влияние на пре, преждение развития заболевания и снижение тяжести клинических симптомов К Применение иммуноглобулина в качестве дополнительного профилактического м роприягия у получивших прививки и имеющих неполный курс иммунизации ил нарушение сроков вакцинации, необоснованно

4 Для объективной оценки эффективности вакцинопрофилактики инфекцио! ных заболеваний необходимо использовать систему индикаторных показателе включающих показатели заболеваемости, инвалидности, смертности, напряженн С1И популяционного иммунитета, «Потерянные годы потенциальной жизни» и эк номическую целесообразность

Внедрение результатов исследования.

По результатам исследования подготовлены методические рекомендации по иммунизации детей в разные календарные сроки с использованием комбинированных схем иммунизации, включающих как импортные, так и отечественные вакцины В адрес Министерства здравоохранения Свердловской области подготовлено рекомендательное письмо, с основанием включения в областную программу вакцинацию детей против КЭ на эндемичной территории, начиная с возраста одного года Материалы диссертации используются в обучающих программах кафедры неврологии детского возраста и неонатоло1 ии ГОУ ВПО УГМА

Публикации: материалы диссертации опубликованы в семи научных работах, две из которых - в ведущих научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ Апробация диссертационной работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральном заседании кафедры детских инфекционных заболеваний и клинической иммунологии, совместно проведенной с кафедрой неврологии детского возраста и неонатоло-гии Основные положения работы доложены на региональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики КЭ"(2008) и на Первом конгрессе педиатров Урала (2008)

Работа апробирована на заседании проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО УГМА 23 ноября 2007 года

Весь материал, представленный в диссертации, обработан, и проанализирован и изложен автором лично

Внедрение результатов исследования.

Полученные результаты работы используются в практике здравоохранения Свердловской области Успешно были реализованы областные программы 19951997 и 1998-2005 г г по вакцинопрофилактике

Сравнительные результаты сероконверсии и реактогенносги вакцин учитываются при ежегодном закупе иммунобиологических препаратов для иммунизации населения Свердловской области, в том числе детей

Объем 11 структура диссертации.

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 35 таблицами Список использованной литературы включает 390 изданий (365) отечественных и (25) зарубежных источников

Материалы м методы исследования.

Для решения поставленных в диссертации задач использовали клинические, эпидемиологические, лабораторные и статистические методы исследования

Все дети были распределены по возрасту, полу, полученной активной иммунизации до начала заболевания и пассивной иммунизации после факта присасывания клеща

Из эпидемиологических методов исследования в работе были использованы

- многолетний ретроспективный анализ заболеваемости КЭ по Свердловской области в целом, а также в различных возрастных группах детей Использовали статистические данные о заболеваемости КЭ в показателях на 100 тысяч населения за 15 лет,

- проанализированы закономерности эпидемического процесса при КЭ в Свердловской области и особенности клинического течения заболевания у детей в зависимости от проведенных профилактических мероприятий вакцинации против КЭ и введение иммуноглобулина с различными титрами после факта присасывания клеща

Работа включает ретроспективные и проспективные исследования представленные на рис 1

Рис 1 Дизайн исследования

В разработку взяты дети, больные КЭ ( диагноз подтвержден лабораторными методами исследования)

I По группе больных КЭ представлены следующие материалы

- анализ структуры клинических форм заболевания КЭ у 146 детей от 6 мес до 14 лет в два периода наблюдения по четыре года с интервалом в 10 лет первый период - начала вакцинации против КЭ (1992-1995 гг) и второй период - массовой иммунизации (2002-2005 гг ),

- проанализировано 1088 результата лабораторных исследований сыворотки крови у детей, больных КЭ и у не болевших КЭ детей, в процессе формирования специфического иммунитета на этапах иммунизации

II В группе детей в возрасте от 7 до 14 лет, ранее не привитых, не отмечавших факта присасывания клеща и не болевших КЭ проведено 730 серологических исследований у 558 детей, получивших одну, две и три дозы профилактических прививок против КЭ Данные были внесены в программу АРМ "Серология" Для вакцинации использовались три вакцины вакцина ФСМЕ-ИММУН Инжект (фирма Бакстер АГ, Австрия) вакцина Энцепур - взрослый (фирма Кайрон Беринг, Германия) вакцина клещевого энцефалита культуральная очищенная концентрированная инактивиро-ванная сухая для детей старше 4 лет и взрослых (г Москва, далее Московская вакцина)

В работе проведена оценка популяционного иммунитета к вирусу КЭ среди детей от 7 до 14 лет, получивших прививки против КЭ в период проведения массовой иммунизации

III В группе детей и взрослых - данные 37 актов расследования, составленных на основании донесений, поступивших в ОблЦГСЭН на случаи реакций и осложнений, возникших после проведения прививок против КЭ в период 2000-2002 гг,

IV Информация ФГУ "Главное Бюро медико-социальной экспертизы по Свердловской области" о первично и повторно установленной инвалидности у 102 детей, в результате перенесенного заболевания КЭ

V Расчеты

- расчет фактической меры ущерба от КЭ по показателю - "Потерянные годы потенциальной жизни" (ППЖ) [Т Н Грибанова, В Г Кочмашев, А В Штоль, О А Егорова],

- стоимости ежегодных экономических затрат, связанных с активной и пассивной иммунизацией, лечением и содержанием детей-инвалидов после перенесенного заболевания КЭ в ценах 2006 г на основании стоимости медико-экономического стандарта, предоставленного Территориальным фондом обязательного медицинского страхования по Свердловской области, данных ФГУ "МСЭ по Свердловской области" и Фонда социального страхования

Статистическая обработка полученных результатов проводилась общепринятыми методами вариационной статистики Показатель достоверности различий между сравниваемыми величинами определяли по t- критерию Стьюдента, различия считались достоверными при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Многолетней анализ заболеваемости КЭ свидетельствует о том, что территория Свердловской области, по-прежнему, остается напряженным очагом с постоянной регистрацией случаев КЭ среди взрослых и детей Показатель заболеваемости детей до 14 лет в 1,5 — 2 раза превышает уровень, регистрируемый в Российской

Федерации. Удельный вес детского населения от числа всех заболевших ежегодно варьирует от 10 % до 22%.

Исследования доказали, что благодаря введению активной специфической профилактике в Свердловской области наметилась четкая положительная тенденция снижения заболеваемос ти КЭ среди детей (рис. 2).

1986 1989 1990 19Э1 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006 2006

годы

Рис 2. Динамика заболеваемости КЭ детей до 14 лет в Свердловской области в периоде 1988 по 2006 гг. (на 10тыс.)

Среди эпидемиологических особенностей КЭ у детей важно отметить следующее: максимальный подъем заболеваемости в период сезонной активности клещей (с мая по июнь), когда в клинику поступало 95% пациентов. Трансмиссивный путь передачи инфекции регистрировался в 62,7 %. Заражение другими путями отмечено в 37,3 % случаев. Мальчики болели в 2,2 раза чаще (68,3 %), чем девочки. Городские жители составили 70,3 %. Удельный вес детей школьного возраста с 7 до 14 лет составил 70 %.

Как показали проведенные исследования, в период начала вакцинации против КЭ (1992-1995 гг.) было зарегистрировано 469 случаев заболеваний. Показатель заболеваемости варьировал от 0,59 до 1,59 на 1000 детей. Соотношение лихорадочной, менингеалыюй и очаговой форм КЭ составило 1:1,7:1,1; соотношение полу-

чйвших прививки против КЭ, непривитых и не получивших иммуноглобулин, непривитых и получивших его - 1:5,4:5,1. За медицинской помощью в специализированный стационар г. Екатеринбурга обратилось 109 чел. (23 % от числа зарегистрированных случаев).

Во второй период - период массовой иммунизации (2002-2005 гг.), зарегистрировано 143 случая КЭ. Общее количество больных и число детей, обратившихся за медицинской помощью, сократилось в 3 раза.

Нами проведена сравнительная характеристика структуры клинических форм и длительности ведущих клинических симптомов КЭ в разные периоды наблюдения. Исследования показали, что удельный вес больных очаговыми формами сократился в 5,3 раза, менингеальными - (55,5 %) и лихорадочными (38,9%) формами - увеличился на 26,1 и 41,2 % ( рис.3).

период

II период

38,9

0 лихорадочна* ■ мешшгеалышя □ очаговая

Рис 3. Удельный вес клинических форм у детей в период начала иммунизации и в период массовой иммунизации Соотношение лихорадочной, менингеальной и очаговой форм стало следующим - 1:1,4:0,1. Соотношение лиц, получивших прививки; непривитых и не получивших иммуноглобулин; непривитых и получивших иммуноглобулин составило, 1:1,2:1,1. Среди больных КЭ детей появилась новая группа - «привитые и получившие иммуноглобулин». Удельный вес детей, получивших прививки, увеличился в 3 раза; непривитых, получивших иммуноглобулин - на 41%, а не привитых и не получивших иммуноглобулин, сократился в 8,2 раза.

Соотношение клинических форм у детей, больных КЭ, в период начала вакцинации и в период массовой иммунизации наглядно демонстрирует изменение структуры заболевания сокращение наиболее тяжелых форм болезни с увеличением удельного веса лихорадочных и менингеальных форм. Очевидно у ребенка, получившего прививки против КЭ, болезнь всегда характеризуется более благоприятным течением

В работе установлено, что вакцинация существенно влияет на длительность ведущих клинических симптомов КЭ у детей, а именно- у получивших ранее прививки по сравнению с непривитыми сокращается период лихорадки, длительность менин-геального синдрома и симптомов церебральной гипертензии (р<0,05) Лихорадочные формы у детей, получивших прививки, встречались в 4,4 раз реже, чем у непривитых (р<0,05), а формы КЭ, протекающие с поражением ЦНС - в 7,5 раз реже, из них менннгеальные - в 10,7 раза реже, очаговые - в 4,3 раза (р<0,05) Очевидно у ребенка, получившего прививки против КЭ, болезнь всегда характеризуется более благоприятным течением

В настоящее время в период массовой иммунизации, как и ранее, у непривитых детей преобладали формы, сопровождающиеся поражением ЦНС, при этом на долю менингеальных форм приходится 46,0%, очаговых - 18,7% Таким образом, и сегодня КЭ у непривитого ребенка протекает в классическом варианте острой нейроин-фекции

Появились особенности КЭ и в группе не привитых детей, получивших иммуноглобулин с профилактической целью у них увеличился инкубационный период до 14,5±2,1 дней, сократился период лихорадки до 5,5±2,7 дней и продолжительность менингеальных симптомов до 4,6±0,5 дней (р<0,05)

Необходимо отметить, что нами выявлены некоторые особенности клинической картины болезни при различных формах КЭ У большинства больных лихорадочной формой КЭ температурная кривая отличается одноволновым типом (р<0,05), остальные клинические симптомы протекали так же, как и в период начала иммунизации

(р>0,05) У де!ей, страдающих менингеальиой формой КЭ, сократился период лихорадки, исчез волнообразный характер TeMiiepaiypnoîi кривой, уменьшилась продолжительное^ мениигеапьных симшомов, но увеличилась продолжительность рвоты (р<0,05) В связи с малым числом наблюдения очаговых форм КЭ провести сравнение длшельности симптомов не предс!авилось возможным

Обращает на себя внимание toi факт, чю у непривигых детей, отрицающих факт укуса клеща, соотношение лихорадочной, менингеальиой и очаговой форм КЭ составило I• 13,5 4 Иначе говоря, ira один случай лихорадочной формы приходшея 13,5 случаев менингеальных и 4 случая очаговых форм заболевания Это значительно выше, чем у непривигых детей при трансмиссивном пути инфицирования Можно предположить, чю реализация путей передачи КЭ, не связанных с укусами клещей, происходит значшелыю активнее, чем предполагалось ранее, при этом, как оказалось, среди больных преобладают дети с менишеальными формами (р <0,05)

В группе непривитых детей, покусанных клещами и получивших иммунопюбу-лин, показатель на 1000 заболевших в 2,8 раза выше, чем в группе де[ей, не получивших его, р<0,05 Кроме шго, показатели заболеваемости среди не прившых детей, получивших и не получивших иммуно1лобулин, практически не отличаются и значительно, в 4 раза превышают показатель заболеваемости среди привитых детей Очевидно, введение иммуноглобулина ие оказывае1 существенного влияния на предупреждение развития КЭ У детей, получивших прививки, клиническая картина КЭ развиваегся в 4 раза реже, чем у больных, получивших иммуноглобулин с профилактической целью Это еще раз убедительно доказывает, что иммунизация значительно снижает частоту регисфации тяжелых форм КЭ, и, прежде всего, протекающих с поражением ЦНС

Нами проанализирована и представлена на рис 4 динамика СГГА (реакции РТГА) у больных КЭ в ранее обозначенных группах в острый период заболевания и период ранней реконвалесценции (через 2 и 3 месяца от начала КЭ) Во всех группах сравнения стартовый уровень СГГА и характер кривой оказались различными

введение иммуноглобулина получившие прививки 5,4 мл 5,5мл Ig- 7,0мл 8,8мл

lg+ 5,3 мл II ,6 мл

7,6 мл 25,8 мл

- не прчвнгые, не ПОЛуЧНВШИС иммуноглобулин

- получившие прививки

IB .Ü А исприншыс. иолу минише иммуноглобулин

--_ у _----- 4,3 .

-""^jP ,...........— • \ ' 3,5

' 3...... .— 2,6 * 2,5

'•1,5 •

-_-----1—---- • ■

11-20 ллей

21-30 дней

Рис.4. Динамика изменения СГТА у больных КЭ.

У детей, не привитых против КЭ и не получивших иммуноглобулин, характер кривой имеет "классический вариант". Стартовый уровень СГТА в первую декаду заболевания составил 2,4±0,3 log2. достигал максимальной величины к третьему месяцу наблюдения 4,3±0,3 log2 (р<0,05). Число серопозитивных детей составляло 100% к третьей декаде болезни.

У детей, ранее получивших прививки против КЭ, характер кривой имеет "супрессивный вариант". Стартовый уровень в первую декаду заболевания самый высокий и составил СГТА 4,0±0,5 log2. Максимальной величины 5,5±2,5 log2 СГТА достигает в третью декаду заболевания, а затем постепенно снижается до уровня 2,5 ±2,0 log2 через три месяца наблюдения, при этом число серопозитивных детей в первую декаду составляет 93,8 %, а во вторую и третью декаду достигает 100 %.

У детей, получивших пассивную специфическую профилактику, кривая имеет "ломаный" характер. Стартовый уровень СГТА в первую декаду заболевания самый низкий и составил 1,5 ±0,3 log2 СГТА сыворотки крови и достигает максимальной величины 3,5±0,6 log2 в третьей декаде заболевания. На втором месяце значение СГТА снижается до 2,6±0,8 log2, а затем снова поднимается и достигает уровня

3,5±0,7 log2B течение второго месяца наблюдения Стартовый уровень СГТЛ этой группе в 2,7 раза ниже, чем у получивших прививки (р<0,05) и на 62,5 % ниже, чем у не получивших специфическую профилактику (р<0,05), а число серопозитивных детей даже к третьему месяцу не превышает 81,8 %

Максимальный уровень СГТЛ у детей, получивших прививки, достигается в третьей декаде заболевания, и составляет 5,5±2,5 log2 У детей, не получавших специфическую профилактику, в этот период времени максимальный уровень СГГЛ составил 4,3±0,3 log2

Проводимая активная и пассивная специфическая профилактика оказывает влияние на стартовый уровень антител у больных КЭ Иммуноглобулин, полученный с лечебной целью, влияет на характер кривых во всех трех группах больных Иначе говоря, на стартовый уровень специфических антител оказывает влияние введенный с профилактической целью иммуноглобулин (самый низкий гитр антител) Следует подчеркнуть, что в группе детей, ранее получивших прививки, титр снижается в два раза по сравнению с максимальным уровнем, что в свою очередь не исключает влияние введенного иммуноглобулина Мы полагаем, что детям, получившим прививки против КЭ, не следует назначать иммуноглобулин с лечебной целью

В ходе иммунизации детей вакцинами против КЭ ФСМЕ-ИММУН Инжект, «Энцепур» и Московской вакциной сравнивалась иммунолог ическая активность используемых вакцин (рис 4)

Однократное использование Московской вакцины обеспечило самый высокий удельный вес серопозитивных (47,8 %) и прирост СГТА в 7,4 раз до 1,4 ± 0,05 Iog2, (р< 0,05) по сравнению с уровнем антител до иммунизации У вакцины «Энцепур» удельный вес серопозитивных в 3 раза ниже, а значение СГТА увеличивается 4,7 раза до 0,9 ± 0,03 log2, (р < 0,05) У детей, получивших прививки вакциной FSME-ИММУН Инжект, самый низкий удельный вес серопозитивных - 7,5 %, а СГТА сыворотки крови (0,13 ± 0,04 log2) не превышала значений результатов лабораторного и обследования до иммунизации (р > 0,05)

в VI

ШУ2

1'ЙМЕ (Австрия) Эшщцур (Германия) ВКЭКОКИЦМосква)

Рис.4, Динамика нарастания титра антител при иммунизации различными вакцинами против КЭ.

После второй прививки вакциной ФСМЕ-ИММУН Инжект удельный вес серо-позитивных достигает 91,5 % и вырос в 13 раз, а СГТА дает самый высокий титр антител - 3,8 ± 0,38 1о§2 и прирост - в 29 раз, (р< 0,05), по сравнению с результатами первой иммунизации, превысив в 20 раз значение СГТА сыворотки крови до иммунизации. У получивших прививки вакциной «Энцепур» удельный вес серопозитив-ных составляет 54,7 % (рост в 3,5 раза), р< 0,05, СГТА дает прирост в 1,8 раза и достигает значения 1,6 ± 0,11 1о§2, что в 8,4 раза выше значения до иммунизации (р < 0,05). При повторной иммунизации Московской вакциной удельный вес серопози-тивных существенно не изменился, (р > 0,05), а значение СГТА осталась на прежнем уровне (1,41 ± 0,06 1о§г), р>0,05, превысив значение до иммунизации в 7,4 раза, (р<0,05). Таким образом, при определении состояния популяционного иммунитета к вирусу КЭ у детей от 7 до 14 лет ранее не болевших КЭ и не привитых специфическими вакцинами: ФСМЕ-ИММУН, «Энцепур» и Московской вакциной в свободной выборке показало, что при использовании всех вакцин отмечен прирост антител после второй прививки, причем самый высокий их уровень зарегистрирован после использования вакцины ФСМЕ-ИММУН Инжект (рис.4).

Проанализирован так же уровень СГТА у детей при получении одной, двух и трех прививок (VI, Уг, Уз) специфическими вакцинами в соответствии со схемой. Уровень СГТА нарастает через месяц после первой прививки в 3 раза, через месяц после второй прививки - в 13,5 раз, а через месяц после третьей прививки - I! 25,8 раза, по сравнению с уровнем СГТА группе непривитых (рис.5).

Таким образом, у детей, получивших активную специфическую профилактику, после трехкратного введения вакцины уровень сероконверсии достигает 100 %, а СТГА повышается в 25 раз, достигая уровня 4,92±1,2 log2, т.е. практически такого же, как у привитых детей, перенесших заболевание через три недели от момента проявления клинических симптомов. Уровень сероконверсии после третьей иммунизации не зависит от названия вакцины. При сопоставлении СГТА разных вакцин на эндемичной территории, предпочтительнее использовать вакцину ФСМЕ-ИММУН Инжект, которая дает наибольший прирост титра антител при двухкратной иммунизации.

количество полученных прививок

Рис.5. Динамика нарастания тигра специфических антител в процессе иммунизации у детей, получивших прививки против КЭ. При анализе данных, полученных от ФГУ "Главного бюро медико-социальной экспертизы по Свердловской области" установлено, что каждый четвертый ребенок, переболевший КЭ, становится инвалидом.

Среднегодовой показатель впервые признанных инвалидами вследствие перенесенного заболевания составил 128,8 на 1000 заболевших детей. Самый высокий показатель зарегистрирован в возрасте от 0 до 2 лет - 200 . В возрасте с 3 до 6 лет -122,8, с 7 до 14 лет - 56,8. Таким образом, чем меньше возраст заболевшего КЭ, тем больше вероятность формирования впервые установленной инвалидности после перенесенного заболевания. Среднегодовой показатель повторно установленной инвалидности составил 301, что в 2,3 раза выше показателя впервые установленной инвалидности. Соотношение показателей впервые и повторно установленной инвалидности составил 1: 2,3. Этот факт, возможно, свидетельствует о том, что увеличение числа детей-инвалидов происходит за счет больных, ранее перенесших КЭ и не только в виде тяжелых форм. Среди детей, повторно признанных инвалидами, наиболее высокий показатель зарегистрирован в возрасте с 3 до 6 лет - 315,8 на 1000 заболевших. Показатели повторно установленной инвалидности выше показателя впервые установленной инвалидности в возрастных группах с 3 до 6 лет и с 7 до 14 лет в 2,6 и 2 раза соответственно. Изложенные факты характеризуют КЭ, как инфекцию с прогредиентным течением (рис. 6).

500 450 400 350

| g300

С о

I Я 250

О ш

200 150 100 50 0

Рис. 6. Динамика регистрации детей до 17 лет, первично и повторно признанных инвалидами в период с 2000 по 2004 г. в пок. на 1000

2000

2001

2002 2003 годы

2004

■ показатель первично признанных инвалидами □ показатель повторно признанных инвалидами

В качестве фактической меры ущерба от КЭ нами проведена оценка показателя «Потерянные годы потенциальной жизни» (ППЖ), который объективен, реалистичен, формируется в текущих условиях конкретной субпопуляции людей и определяется по фактическим данным о смертности населения Для вычисления популяцион-ного ППЖ для КЭ нами использована формула для вычисления отдельных причин смерти1

ППЖ = (Впр-Впм) х Ч, где

Впр - средний возраст смерти от анализируемой причины, Ч - число смертей от указанной причины;

(Впр - В| 1м) - индивидуальные потери продолжительности жизни или ППЖинд В связи с тем, что ППЖ не учитывает возрастную структуру населения, нами проведен расчет для данного показателя за 10 лет в период с 1994 г по 2004 г Всего за указанный период зарегистрировано 110 случаев смерти от КЭ. Средний возраст умерших за 10 лет составил 53,76 лет

за 10лет ППЖ = (53,76-95±2) х 110 = -42,24 х 110 = -4646,4±2, Показатель «Потерянные годы потенциальной жизни» (ППЖ) от КЭ еже1 одно составляет -464,4 лет жизни Средний валовый региональный продукт Свердловской области, не произведенный за год ППЖ в результате смертности от КЭ, составил 17,7 млн руб

Затраты на иммунизацию одного ребенка с возраста 12 мес жизни, по предложенной схеме, составляют 35,8 руб

Эффективность инвестиций в программу "Вакцинопрофилактика" детей против КЭ составляет 390 % (в 3,9 раза выше, чем вложений на лечение, реабилитацию и содержание детей-инвалидов с учетом предотвращенных ППЖ)

Таким образом, использование активной иммунизации против КЭ на эндемичной по данному заболеванию территории (на примере Свердловской области), убедительно доказало эффективность и преимущество вакцин перед пассивной иммуни-

зацией Массовая вакцинация обеспечила уменьшение числа заболевших, тяжести (очаговых форм) клинических проявлений, частоты регистрации очаговых форм и снижению инвалидности

ВЫВОДЫ

1 В период начала иммунизации (1992-1995 гг ) среди клинических форм КЭ у детей доминировали формы, протекающие с поражением ЦНС,- 73,4% (менинге-альные - 44,4%, очаговые - 29,4 %), на долю лихорадочных форм приходилось 26,6%

Во второй период, период массовой иммунизации (2002-2005 гг.), структура клинических форм изменилась за счет сокращения в 5,3 раза очаговых форм (5,5%), при этом удельный вес менингеальных форм составил 55,5 %, лихорадочных-38,9 %

2 У больных КЭ, ранее получивших активную иммунизацию, клиническая картина заболевания характеризуется более гладким течением, уменьшением длительности лихорадки, симптомов церебральной гипертензии, преобладанием более легких лихорадочных форм и высоким стартовым уровнем специфических антител

У детей, не получивших активную и пассивную иммунизацию (непривитых) КЭ протекает по классическому варианту острой нейроинфекции и у 25% приводит к формированию инвалидности, при этом стартовый уровень специфических антител у них ниже в 1,7 раза, по сравнению с детьми, получившими прививки

У больных с пассивной иммунизацией в анамнезе КЭ развивается в 2,5 раза чаще, по сравнению с непривитыми и не получившими иммуноглобулин на фоне минимального стартового уровня (1,5 ±0,3 1о£г) специфических антител

3 Введение иммуноглобулина с профилактической целыоне предупреждает развитие КЭ не снижает уровень заболеваемости и оказывает суппессивнгый эффект на формирование специфического иммунитета

4 Уровень специфических антител при иммунизации против КЭ имеет положительную динамику после первой прививки нарастает в 3 раза, второй - в 13,5 раз, после третьей прививки - в 25,8 раза, по сравнению с уровнем антител до начала

иммунизации Трехкратная вакцинация обеспечивает синтез специфических антител к вирусу КЭ у всех детей

5 Используемые для активной профилактики КЭ вакцины ("Московская", "ФСМЕ-ИММУН Инжект", "Энцепур") не обладают реактогенностью В период предсезонной профилактики (с двухкратным назначением вакцины) наиболее высокие титры специфических антител регистрировались при введении вакцины "ФСМЕ-ИММУН Инжект"

6 Каждый четвертый ребенок, перенесший КЭ, становится инвалидом Группу риска по формированию инвалидности составляют непривитые дети в возрасте от О до 6 лет.

7 Эффективность инвестиций в детскую программу "Вакцинопрофилактика" по КЭ составляет 390 % (в 3,9 раза выше, чем вложений на лечение, реабилитацию и содержание детей-инвалидов, с учетом предотвращенных «Потерянных лет потенциальной жизни») Затраты на иммунизацию одного ребенка в год составляет 35,8 руб

8 Для объективной оценки эффективности программ вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний необходимо использовать систему индикаторных показателей, включающих показатели заболеваемости, инвалидности, смертности, а так же напряженности популяционного иммунитета, «ППЖ» и экономические расчеты

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шелкова, Е С Об инфекциях, вакцинации и . правах человека [Текст] /ЕС Шелкова // Медицинские вести - 1995.- №5.-5 мая - С 1-2

2 Вестник педиатра [Текст] /ЕС Шелкова, В В.Романенко, С В Скрябина, И О Кузнецова, Д Н Пономарев, В И Ковалева, А А Голубкова, А М Градинаров // Научно-популярный журнал, № 2 (3), -1996, - 186 с

3 Планирование профилактических прививок и отбор подлежащих иммунизации методические рекомендации [Текст] /ЕС Шелкова, С.В.Скрябина,

А И Юровских, В В Романенко // Приложение № 1 к приказу МЗСО и ФГУЦГСЭН в СО,-2001 -№ 01/1-311/577-п - 28 декабря -15 с

4 Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний у детей [Текст] методические рекомендации / В В Фомин, В В Романенко, С А Царькова, Е И. Краснова, Л Н Никонова, А У Сабитов, Е П Старцева, О А Чеснакова, Е С Шелкова, А И Юровских, С В Скрябина, А П Поспелова, Ю Г. Лагереаа, Н Б Патрушева, Р Т Бабина, Т Л Савинова - Екатеринбург, 2002 - 50 с

5 Шелкова, ЕС Клинико-эпидемиологические особенности клещевою энцефалита в Свердловской области в период массовой иммунизации [Текст] /ЕС Шелкова, ОПКовтун, В В Романенко//Неврологический вестник -2007 -Т XXXIX, Вып 1 -С 75-79

6 Шелкова, Е С Клинические особенности течения клещевого энцефалита у детей в период массовой иммунизации [Текст] /ЕС Шелкова, О П Ковтун // Материалы Первого Балтийского Конгресса по детской неврологи - СПб ОО «Человек и его здоровье», 2007-С 193-194

7 Шелкова, Е С Клинико-эпидемиологические особенности течения КЭ у детей Свердловской области и оценка формирования специфического иммунитета у здоровых детей, привитых против КЭ [Текст] /ЕС Шелкова, О П Ковтун// Госпитальный вестник -2007 -№1(14) - С 20-24

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- клещевой энцефалит

- центральная нервная система

- средняя геометрическая титра антител

- потерянные годы потенциальной жизни

- центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора

ФГУЦГСЭН - Федеральное государственное учреждение «Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора» РТГА - реакция торможения гемагглютинации

КЭ

ЦНС

СГТА

ППЖ

ЦГСЭН

вакцинация

■ лечебно-профилактическое учреждение иммуноглобулин