Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оценка эффективности современных методов первичной и уточняющей диагностики рака лёгкого

На правах рукописи

костицын

Кирилл Александрович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ПЕРВИЧНОЙ И УТОЧНЯЮЩЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА

ЛЁГКОГО

Специальность:14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

12 ФЕВ 2015

005558767

Санкт-Петербург 2015 г.

005558767

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Арсеньев Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Акопов Андрей Леонидович, заведующий отделом торакальной хирургии НИИ хирургии и неотложной медицины ГБОУ ВПО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

доктор медицинских наук Кузнецов Игорь Михайлович доцент кафедры госпитальной хирургии ФГКВОУ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации.

Ведущее учреждение: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Защита состоится « » 2015 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.052.01 при Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. и на сайте http://www.niioncoloeii.ru/ru/node/284

Автореферат разослан « » 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Заболеваемость злокачественными новообразованиями в мире превышает 12 млн. человек, из них свыше 1 300 ООО приходится на рак лёгкого (РЛ), что особо подчёркивает его медико-социальную значимость [Мерабишвши В.М., 2013; Чиссов В.И., 2013; Allen M.S., 2011; Наттоп J.W., 2014; Mathers С., 2012]. В Российской Федерации РЛ находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний (11,6%) и на первом (20,4%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Количество заболевших им ежегодно превышает 50 тысяч человек, причём умирают от него 90-96% заболевших, а свыше 50% из них уже в год постановки диагноза. Несмотря на стремительное развитие диагностических и лечебных технологий 5-летняя выживаемость при РЛ во всех странах за последние полвека не меняется, не превышая 15-20%. При этом известно, что эффективность лечения находится в прямой зависимости от распространённости опухоли на момент начала реализации клинических мероприятий. Так, если для I стадии 5-летняя выживаемость может достигать 70-80%, то для IV не превышает 5%. Ранняя диагностика РЛ до настоящего времени остаётся не решённой проблемой, и более 2/3 заболевших начинают специализированное лечение, имея местно распространённые, либо генерализованные формы опухоли [Барчук A.C., 2012; Чиссов В.И., 2013; Яицкий H.A., 2012; Hanna W.C., 2014].

Поскольку клинические проявления при РЛ, как правило, свидетельствует о значительной распространенности опухолевого процесса, осуществление диагностических мероприятий, направленных на раннюю диагностику целесообразно только в период бессимптомного развития опухоли, в первую очередь, путём использования скрининговых методов в группах риска.

Первые попытки проведения скрининга РЛ с использованием рентгенографии органов грудной клетки и цитологического исследования мокроты были предприняты в 50-80 годы прошлого века в Великобритании, Германии, Японии и США, однако эффективность их оказалась невысока [Hanna W.C., 2014;Henschke СЛ., 2006; Lopez-Encuentra А., 2007]. В СССР сотрудниками НИИ онкологии им. H.H. Петрова на базе лечебной сети г. Ленинграда в период 1968 по 1984 гг. проводилась работа по созданию системы раннего выявления РЛ с помощью массовой флюорографии (фактически оппортунистический скрининг). Диагностическими онкопульмонологическими комиссиями было осмотрено свыше 10 тыс. человек, у которых на флюорограммах имелись патологические изменения, подозрительные на рак лёгкого. В итоге РЛ был установлен у 21,2% больных, доброкачественные новообразования - у 17,9%, различные формы туберкулёза - у 11,1%, острые пневмонии - у 6,5%, хронические пневмонии - у 7,9%. Следует подчеркнуть, что в структуре больных с впервые выявленным скрытым РЛ 52% составили I-I1 стадии, а выявляемость РЛ при профилактической флюорографии повысилась с 10 до 23 случаев на 100 тыс. осмотренных.

Новым этапом в вопросе целесообразности проведения скрининга РЛ оказалась серия исследований по оценке его эффективности, проведённая в начале 21 века с помощью низкодозной компьютерной томографии (НДКТ) в сравнении с менее эффективной рентгенографией грудной клетки, результатом которых стали данные «The National Lung Screening Trial» о снижение смертности в скрининговой группе на 20% [NLST Research Team, 2011].

По данным литературы легочные узлы, подозрительные на опухолевые встречаются у 19-25% обследуемых, подвергающихся компьютерной томографии (KT) органов грудной полости и тогда встаёт вопрос о необходимости уточнения их природы [Максудов М.Ф., 2010;Черноусое А.Ф., 2010; Birchard K.R., 2011; Singh А., 2011]. Среди прочих инвазивных диагностических методов, позволяющих произвести обязательное морфологическое исследование, трансторакальная чрезкожная трепан-биопсия (ТТБ) периферического патологического очага в лёгком удовлетворяет требованиям набольшей безопасности при весьма высокой информативности, особенно при использовании современных способов навигации трепан-игл [Рагулин Ю.А., 2011; Beslic S., 2012; Cheung G.Y., 2011; WienerR.S., 2011; Wu C.C., 2011].

Таким образом, оптимизация методов ранней диагностики рака лёгкого является одним из приоритетных направлений современной онкологии, а многие аспекты рационального подхода к разрешению этой актуальной проблемы остаются нерешёнными и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики рака лёгкого с использованием современных методов первичной и уточняющей диагностики.

Задачи исследования:

1. Проанализировать популяционную однородность контингента при проведении когортных исследований по изучению эффективности ранней диагностики рака лёгкого, с

> использованием низкодозной компьютерной томографии, изучить его особенности, наличие и характер жалоб, распространённость вредных привычек и профессиональных вредностей, оптимизировать критерии соответствия участников группам риска с учётом перспектив последующего проведения скрининга.

2. Определить взаимосвязь между темпом рекрутирования участников и обнаружением различных дефектов сбора и обработки информации, технического брака, выявлением несоответствия критериям включения и исключения, установить Целесообразность и периодичность контроля качества, и необходимость проведения его мониторинга для коррекции условий исследования с возможностью использования результатов в последующих скрининговых программах.

3. Изучить влияние когортных исследований по изучению эффективности ранней диагностики рака лёгкого на качество жизни и психологическое состояние участников для уменьшения их воздействия при реализации скрининга.

4. Установить диагностическую эффективность метода трансторакальной чрескожной игловой трепан-биопсии при определении характера легочных узлов, в зависимости от способа навигации иглы, патологии, размеров и расположения очагов, их морфологической структуры.

5. Изучить частоту и характер осложнений при выполнении трансторакальной игловой трепан-биопсии и их взаимосвязь с различными факторами.

6. Определить эффективные способы устранения основных хирургических осложнений после выполнения трансторакальной чрескожной игловой трепан-биопсии.

Научная новизна:

Выполненная работа явилась комплексным, многоплановым и многофакторным исследованием, раскрывшим новые, научно обоснованные пути решения актуальной проблемы клинической онкологии - повышения эффективности диагностики рака лёгкого с использованием современных высокотехнологичных методов первичной и уточняющей диагностики, направленных на его раннее выявление, в том числе в перспективных скрининговых программах.

Продемонстрировано, что при планировании скрининга рака лёгкого целесообразно провести предварительные когортные исследования, позволяющие оптимизировать и скорректировать условия его реализации и обеспечить контроль качества.

Показано, что при проведении исследований по раннему выявлению рака лёгкого в группе риска у некоторой части участников может возникнуть психологический дискомфорт, сопряжённый с канцерофобией, что требует тщательной информационной подготовки скрининговых программ.

На большом числе участников проспективного исследования (537 человек) показана высокая диагностическая ценность и безопасность методов низкодозной компьютерной томографии (369 участников) и трансторакальной чрескожной игловой трепан-биопсии (168 больных) с использованием современных способов навигации иглы, в том числе стереотаксической роботизированной системы при ранней диагностике рака лёгкого с последующей морфологической его верификацией.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования показана необходимость выполнения предварительных когортных исследований при планировании скрининговых программ, для оптимизации условий их реализации. Доказана принципиальная возможность эффективного использования метода низкодозной рентгеновской компьютерной томографии органов грудной полости в массовых исследованиях бессимптомных участников, относящихся к группе риска. Подтверждена эффективность и относительная безопасность метода трансторакальной чрескожной игловой трепан-биопсии в том числе с использованием современных способов наведения иглы - стереотаксической роботизированной системы - при морфологической верификации узловых образований лёгких.

Предлагаемые методы могут использоваться при скрининге рака лёгкого наряду с иными высокотехнологичными методиками, например с автоматизированной количественной цитометрией, анализом выдыхаемого воздуха, определением маркеров крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Проведение когортных исследований эффективности низкодозной компьютерной томографии органов грудной полости в качестве метода ранней диагностики рака лёгкого демонстрирует отсутствие статистически значимых межрегиональных различий по полу, возрасту, фактору курения, характеру и количеству лёгочных узлов, и позволяет обнаружить различные патологические изменения у значительной части участников, что свидетельствует об адекватности методологического подхода при планировании скрининговых программ.

2. Условия организации когортных исследований, в том числе информационное обеспечение во многом определяют их эффективность, количество и темп набора участников, причём установлена несомненная обратная связь между темпом рекрутирования и качеством получаемых результатов, что свидетельствует о необходимости постоянного централизованного контроля не реже 1 раза в неделю с возможным проведением коррекции, особенно при перспективном проведении скрининга.

3. Проведение когортных исследований по раннему выявлению рака лёгкого в группе риска существенно не отражается на качестве жизни большинства бессимптомных участников, однако у незначительной их части может возникнуть психологический дискомфорт, сопряжённый с канцерофобией, что требует к ним индивидуального подхода и объяснении преимуществ от участия в программах, в том числе скрининговых.

4. Трансторакальная чрескожная игловая трепан-биопсия является эффективным и относительно безопасным методом диагностики, позволяющим с большой точностью определить характер паренхиматозных легочных узлов и получить достаточные для морфологического исследования образцы ткани из зоны интереса, особенно при очаговых изменениях более 10 мм в диаметре.

5. На диагностическую ценность и безопасность трансторакальной трепан-биопсии не оказывают влияние способ навигации иглы, характер патологии и морфологическая её структура, а основными факторами, статистически значимо влияющими на эффективность метода и количество осложнений, являются диаметр очага и его расположение в субплевральной, промежуточной, либо прикорневой зонах лёгкого.

6. Основным хирургическим осложнением после трансторакальной биопсии является ятрогенный пневмоторакс, возникновение которого непосредственно связано с локализацией трепанируемого узла в паренхиме лёгкого и его близостью к корню лёгкого.

Апробация диссертации:

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургского северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, кафедры хирургических болезней Санкт-Петербургского медико-социального института, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета, отделения торакальной онкологии Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического).

По материалам исследования сделано 2 доклада - на научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака лёгкого» (г. Томск; 20-21 июня 2013 г.) и на первом Международном Балтийском онкологический форуме "Профилактика и скрининг рака" BIOF2013 (г. Санкт-Петербург; 23 -24 мая 2013 г.).

Внедрение результатов работы в практику:

В настоящее время методики, изученные в работе, внедрены в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и применяются в практической работе отделений ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», в учебном процессе кафедр эндоскопии и онкологии Санкт-Петербургского северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедры хирургических болезней Санкт-Петербургского медико-социального института, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Личный вклад соискателя:

Соискатель участвовал на всех этапах - планирования, подготовки, получения и обработки информации, включая сбор отсроченных результатов, при проведении когортных исследований в двух регионах России по ранней диагностике рака лёгкого с использованием низкодозной компьютерной томографии. Соискатель лично выполнил 72 трансторакальных трепан-биопсии лёгких, из них 54 под контролем рентгенотелевидения и 18 с использованием роботизированной стереотаксической системы.

Публикации:

Публикации охватывают все разделы работы. Опубликовано 12 научных работ, 9 -в отечественных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 170 страницах текста и содержит 63 таблицы, а также 60 рисунков. Список литературы включает 203 источника, в том числе 29 отечественных и 174 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методов исследования.

Материалом для исследования послужили проспективные данные о проведении диагностических мероприятий в отношении 537 человек. В целом, контингент больных состоял из двух групп: 1) участники 2-х когортных исследований по ранней диагностике рака лёгкого с использованием низкодозной компьютерной томографии — 369 человек -68,7%; и 2) пациенты, госпитализированные в специализированный онкологический стационар для верификации процесса путём трансторакальной трепан-биопсии при наличии периферических узловых образований в паренхиме лёгких — 168 больных - 31,3% (рис. 1).

Доля мужчин была статистически значимо больше - 70,4%. Женщины, соответственно, составили 29,6%. Наиболее многочисленными оказались пациенты в возрасте 60-69 лет (42,1%) и 50-59 лет (38,7%) - различия между этими группами несущественны. Меньшие доли пришлись на возрастные периоды старше 70 лет (12,7%) и моложе 50 лет (6,5%). Подобные показатели были характерны как для группы когортных исследований, так и для группы изучения эффективности трансторакальной биопсии.

Распределение больных по демографическим признакам было однородным и соответствовало популяционным показателям, представленным в эпидемиологических исследованиях по раку лёгкого в России и в мире (р>0,1).

Рисунок 1. Общая структура клинических наблюдений.

Когортные исследования эффективности использования низкодозной компьютерной томографии для раннего выявления рака легкого у бессимптомных пациентов в группах высокого риска проводились согласно протоколу исследования РЛКТ-01 (Protocol ID: RLCT-01) от 28.08.2012 г. Протокол был разработан Федеральным государственным бюджетным учреждением «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а в качестве координирующего учреждения выступил Фонд профилактики рака. На основании данного протокола были заключены договоры с департаментами здравоохранения на проведение исследований в Самарской области и г. Ханты-Мансийск, в которых имелось идентичное оснащение аппаратурой с возможностью выполнения НДКТ. Термин «бессимптомные» следует признать условным, под ним понимались участники, которые не планировали обращаться к врачу в связи с наличием выраженных жалоб со стороны органов грудной полости. Перед началом обследования в гг. Самара и Ханты-Мансийск были проведены научно-практические конференции посвященные вопросам ранней диагностики рака легких. Термины «очаговые изменения», «узлы», «очаги», «узловые образования» и «очаговые образования» использовались как синонимы.

Исследования проводились на однотипных 16-срезовых томографах «GE BrightSpeed Elite». Ширина среза не превышала 1,25 мм, с параметрами исследования 120140 kVp и 30-100mAs при обязательном выполнении трехмерной реконструкции. Эффективная доза в ходе одного исследования не должна превышать 2 mSv. Результаты НДКТ записывались на диски.

Сведения об участниках, которым выполнялась НДКТ получены из нескольких, специально разработанных для исследования источников: 1) лист врача, направившего участника, входящего в группу риска на исследование; 2) анкеты, включающей основные данные об обследованном; 3) анкеты, оценивающей качество жизни участника. При разработке и валидизации анкет были учтены современные исследования и рекомендации, посвященные этому вопросу в отечественной и зарубежной практике.

Один пакет документов и один диск с данными компьютерной томографии оставались в архиве непосредственного исполнителя, а второй вариант направлялся в НИИ онкологии. Все диски были просмотрены двумя независимыми специалистами, при несовпадении результата они были представлены третьему эксперту.

Критериями включения в когортные исследования были определены: 1) возраст от 45 лет и старше; 2) анамнез курения более 30 лет, не менее 1 пачки в день; 3) курящие в настоящий момент или бросившие курить менее 10 лет назад; 4) возможность перенести

□ Трансторакальная биопсия

Когортные исследования

исследование (НДКТ); 5) готовность подписать информированное согласие на участие в исследовании.

Рентгенологическим критерием подозрения на ранний периферический РЛ (Т1а-ЫЧОМО) было наличие некальцинированного узла в лёгочной ткани более 10 мм в диаметре с нечётким и неровным контуром, либо менее 10мм, но с наличием плевральной реакции (втяжения, либо утолщения). Когда был установлено, что значительное число участников оказались в возрасте до 55 лет, первый критерий был расширен до 45 лет, что полностью соответствует литературным данным при формировании возможных групп риска в отношении РЛ, а анализ результатов их обследования является актуальным.

В проведённых когорных исследованиях, учитывая их профилактический характер, избегали употребления терминов «больной» и «пациент», заменяя его определением «участник». Под бессимптомными участниками понимались лица, соответствующие критериям включения в исследование при отсутствии характерных для рака лёгкого жалоб, которые могли бы заставить их самостоятельно обратиться к врачу -суб- и декомпенсированной дыхательной недостаточности, длительного надсадного кашля, гемоптоэ, пареза гортани, выраженного болевого синдрома.

Дальнейшая тактика ведения участников скрининга определялась результатами обследования - при подозрении на рак лёгкого проводился стандартный диагностический и лечебный протокол на базе специализированных онкологических учреждений. При сомнительных результатах проводилась повторная КТ органов грудной полости в течение 3-6 месяцев для оценки динамики процесса. При отрицательном результате принималось решение о проведении НДКТ органов грудной полости каждые 12 месяцев.

Общее количество обследованных участников составило 369 человек, из которых статистически значимое (р=0,00001) большинство представляло Самарскую область -87,8%+1,7 (п=324), а 12,2%+1,7 (п=45) пришлось на г. Ханты-Мансийск (рис. 2).

Рисунок 2. Соотношение долей участников когортных исследований по регионам.

В обоих исследованиях преобладали (р=0,00001) мужчины - 70,7% (п=261) против 29,3% (п=108). Такое распределение было свойственно и для Самарской группы участников (70,1% против 29,9%; р=0,00001) и для Ханты-Мансийской (75,6% против 24,4%; р=0,00001). Статистически значимых различий между регионами по тендерному признаку не выявлено (р=0,1). Средний возраст лиц, принявших участие в исследовании, составил 60,4 года, а все они были разделены на 4 возрастные категории. Участников моложе 50 лет и старше 70 лет оказалось статистически значимо (р<0,001) меньше, чем в двух других группах - 6,6% и 12,7%. Наиболее многочисленными и сопоставимыми по количеству (р>0,1) оказались группы участников от 50 до 59 лет - 39,0% и от 60 до 69 лет — 41,7%. Соотношение долей мужчин и женщин внутри каждой группы было сравнимо с их долями в целом (р>0,1).

12

□ г. Самара Ш г. Ханты-Мансийск

87,8%

Трансторакальная чрезкожная трепан-биопсия (ТТБ). Для раздела работы, посвященного изучению эффективности ТТБ, подвергнуты анализу проспективные данные, накопленные в НИИ онкологии им. H.H. Петрова и в клиническом научно-практическом центре специализированных видов медицинской помощи (онкологическом) в отношении 168 больных. Как и в контингенте в целом вновь статистически значимо (р<0,00001) большей оказалась доля мужчин - 69,6% (п=П7), в то время как доля женщин составила 30,4% (п-51). Существенных различий внутри групп в зависимости от способа навигации иглы не было (р=0,12).

Распределение пациентов по возрастным группам также оказалось репрезентативным для общей структуры контингента. Так, наибольшие, сопоставимые между собой (р>0,1) доли больных оказались в диапазонах 50-59 лет (38,1%; п=64) и 60-69 лет (42,9%; п=21). Статистически значимо (р<0,001) меньше пациентов были в возрасте моложе 50 лет — 6,5% и старше 70 лет - 12,5%. Существенных различий внутри возрастных групп в зависимости от способа навигации иглы не было (р>0,1).

ТТБ выполнялась с целью получение образцов для морфологического исследования. Во всех случаях добивались извлечения из лёгочного очага достаточных по объёму «столбиков» ткани, для гистологического, иммуногистохимического, а в ряде случаев и генетического (EGFR, ALK) исследования. При необходимости получения срочной предварительной верификации опухолевого процесса дополнительно проводилось цитологическое исследование в виде «отпечатка» на предметное стекло со «столбика» ткани.

Все манипуляции больным выполнялись в условиях стационара под послойной местной анестезией. Для трепан-биопсии использовались автоматические (95,8%) , либо полуавтоматические (4,2%) гильотинные иглы 14-16G с изменяемой глубиной проникновения в ткань.

Для точного наведения трепан-иглы применялись 2 основных способа: 1) рентгенотелевидение с использованием универсальных рентгенодиагностических систем - стационарной «SiemensAXIOM», или передвижной, так называемой С-дугой - 78,6% и 2) роботизированная система для стереотаксической биопсии и интервенционных процедур «RobioEX», совмещённая со 128-срезовым компьютерным томографом - 21,4%.

Проведение процедуры должно быть тщательно подготовлено, исходя из двух основных моментов: 1) при реализации местной анестезии следует учитывать, что наиболее болезненными участками грудной стенки являются кожа и париетальная плевра, соответственно следует максимально бережно проходить эти слои и акцентировать на них введение анестетика; 2) у большинства больных преобладают тягостные ощущения, связанные не с самой ТТБ, а с длительным неподвижным положением на процедурном столе. После позиционирования игла проводилась по кратчайшему расстоянию, под углом близким к 90°. Часто биопсия производилась в момент задержки дыхания, что особенно актуально при расположении очага вблизи диафрагмы, в то время как очаги в верхних долях лёгких обычно можно трепанировать в условиях поверхностного дыхания.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows, согласно современным принципам доказательной медицины. Данная система является интегрированной средой статистического анализа и обработки данных. Она осуществляет все расчеты по стандартным формулам математической статистики, используя только

существующие, измеренные данные (все пропуски исключаются из расчетов и не учитываются при формировании выводов). В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных нами выполнялись: построение и визуальный анализ графиков и диаграмм разброса данных; определение типов распределений данных; построение гистограмм разброса данных; расчет частотных таблиц, как одномерных, так и многоуровневых; расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения, размах разброса данных, медианы и квартили); построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, а также расчет корреляционных матриц на основе линейной корреляции и непараметрических методов. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считалась общепринятая в медицине величина р<0,05. Работа содержит большое количество таблиц, что объясняется необходимостью постоянного сопоставления нескольких групп больных и диаграмм, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика контингента лиц, вошедших в когортные исследования эффективности использования НДКТ для раннего выявления рака лёгкого.

После проведённого анализа данных все заключения были стратифицированы на 4 группы (рис. 3): 1) очаговые (узловые) образования в лёгких, не позволяющие исключить наличие рака лёгкого - 24,1% (п=89); 2) сопоставимая (р>0,1) по объёму группа участников без патологии - 28,2%. Статистически значимо (р<0,001) меньшая доля пришлась на 3) туберкулёзный процесс 5,7% (п=21), а самой многочисленной (р<0,001) оказалась 4) группа с прочей патологией лёгких (42,0%; п=155). Очаговые изменения в лёгких были расценены рентгенологами как рак лёгкого у 8 больных (9,0%; все из г. Самара), направленных в специализированные стационары, а у остальных участников оставлены как подозрительные под динамическим наблюдением (91,0%; п=81).

Рисунок 3. Распределение участников когортных исследований по региону и _предварительному заключению._

□ Очаговые изменения □ Туберкулёз П Другое О Вез патологии 11,10%

60% 40% 20% 0%

30,60%

39,50%

24,40%

5,50%

60,00%

22,20%

6,70%

42,00%

24,10%

5,70%

г. Самара

г. Ханты-Мансийск

В целом

Отсроченные результаты опроса участников когортных исследований через 1,5 года после окончания исследования (завершено 25.12.2012 г.) в июне 2014 г. позволили установить, что РЛ был подтверждён только у 4 участников когортного исследования в г. Самара, и ни у одного обследованного в г. Ханты-Мансийск. Среди них у 3 пациентов был

плоскоклеточный рак (75,0%), а у одного (25,0%) - аденокарцинома. Это составило 1,1% от всех участников когортных исследований (п=369), 4,5% от лиц у которых выявлены очаговые (узловые) образования в лёгких, не позволяющие исключить наличие РЛ (п=89) и 50% от числа обследованных, у которых рентгенологически был установлен диагноз рака лёгкого (п=8). Трём пациентам проведено хирургическое лечение и они живы на момент опроса. Один больной умер в январе 2013 г. от генерализации опухолевого процесса, на фоне проводимой симптоматической терапии.

Из 364 обследованных никогда не курили лишь 14 человек (3,8%+0,9), соответственно, подавляющее большинство лиц, вошедших в исследование были курильщиками на момент выполнения НДКТ, либо в прошлом - 96,2% (п= 350; р<0,001). Из 89 участников с подозрением на РЛ курило 86 (96,2%), среди них статистически значимо (р<0,001) преобладали лица, курившие свыше 30 лет— 83,7% (п=72).

В целом те или иные жалобы предъявляли свыше половины участников когортных исследований - 57,2% против 42,8% (р<0,001), причём предсказуемо наибольшее количество жалоб было свойственно возрастным группам 50-59 лет (43,1%) и 60-69 лет (40,3%). В основном те или иные жалобы предъявляли активно практикующие курильщики (66,8%; п=141; р<0,001). Наиболее распространёнными жалобами оказались сухой кашель 31,7% (лидирующая позиция р<0,001), одышка 18,4%, затем со статистически значимым отставанием (р<0,001) - боль в грудной клетке (6,2%), приступы удушья (4,9%), слабость (3,5%), головная боль (1,6%) и прочие (11,1%). Межрегиональных различий, представляющих статистический интерес, не выявлено.

Принципы рекрутирования участников исследований в регионах значительно различались. В Самарской области, с помощью программы Фонда профилактики рака, за 1 месяц до начала программы и в течение всего периода её реализации проводилась интенсивная информационная кампания, адресованная лицам, потенциально подходящим под критерии включения в группу риска - через медицинские и немедицинские каналы -телевидение, радио, местные печатные издания, социальные сети и наружную рекламу. В г. Ханты-Мансийск рекрутирование участников из группы риска производилось только врачами первичного звена.

Как следствие были выявлены существенные различия в темпе набора участников когортных исследований между регионами, несомненно, обусловленные именно этими факторами. Так, в г. Самара всем 324 обследованным лицам НДКТ была выполнена в течение 28 дней от момента старта программы, а максимальное количество обследованных за 1 день достигало 31 человека. Совершенно иная картина наблюдалась в г. Ханты-Мансийск, где в первый месяц обследовано только 37,8% человек (п=17), несколько больше во второй - 44,4% (п=20; р=0,138). Далее отмечено включение в исследование только единичных участников (р=0,005). Различия в проведении информационной компании несомненно статистически значимо сказались и на количестве участников - 87,8% против 12,2% (р=0,00001). Средний темп набора по регионам составил 11,6 в сутки (г. Самара) против 0,25 в г. Ханты-Мансийск (р=0,00003).

По результатам когортных исследований выполнение дополнительного КТ-контроля органов грудной полости было рекомендовано 38,0% участников, в частности немедленное — 22,5%, через 3 мес,- 5,7%, через 6 мес. - 9,8%. Статистически значимое большинство участников (62,0%; п=229; р<0,001), как и предполагалось, осталось под динамическим наблюдением 1 раз в год.

Большинству обследованных лиц, у которых были выявлены очаговые изменения в лёгких, закономерно было назначено немедленное дополнительное обследование, в виде МСКТ органов грудной полости (84,3%, п=75; р<0,001). Если характер и размеры узла позволяли, то интервал мог быть увеличен - до 3 месяцев (14,6%; п=13), реже до 6 месяцев - (1,1%; п=1; р<0,001). Участников с узловым образованиями в паренхиме лёгких, которым динамический КТ-мониторинг не рекомендовался, не было, всем им была назначена срочная консультация онколога (рис. 4).

На основании полученных данных предложен алгоритм динамического наблюдения обследованных лиц, у которых были выявлены очаговые изменения в лёгких. Так, при обнаружении очагов менее 5 мм КТ органов грудной полости следует повторить через 6-12 месяцев, при выявлении очагов от 5 до 9,9 мм этот срок сокращается до 3-6 мес. При узлах более 10 мм КТ выполняется немедленно, возможно выполнение трансторакальной трепан-биопсии, а в случае подтверждения опухолевого процесса проводится специальное лечение. При обнаружении узловых изменений в паренхиме лёгких любых размеров обязательно выполняется консультация онколога.

Рисунок 4. Распределение участников когортных исследований по полученным

рекомендациям КТ-контроля (динамического наблюдения).

10% □ Нет □ сразу □ 3 мес. у 6 мес.

2,90% 81,80% 2,90% ' 22,50% 5,70%

90% - 0 62,00%

Очаговые изменения Нет очагов Всего

Хотя когортные исследования даже теоретически не могли принести непосредственного вреда здоровью, который мог бы проявиться в ближайшем будущем, необходимо было учитывать такой фактор, как душевный дискомфорт от самого факта попадания в группу риска онкологических заболеваний. Другим аспектом были определённые затраты личного времени на обследование, хотя этот момент отчасти нивелировался хорошей организацией, посещениями в строго определённое, ранее оговоренное время, полной бесплатностью и декларированным высоким качеством, в том числе под гарантии пересмотра данных в НИИ онкологии им. H.H. Петрова.

Заполнение анкет о влиянии исследования на качество жизни выполнено большинством (р<0,001) участников полностью, либо частично (91,9%; п=339), соответственно, не ответили на вопросы 30 участников (8,1%).

Критерием наличия значимого влияния на настроение и психологический комфорт обследованныхсчитали набор более 30 баллов по предложенной шкале. Оценка самого факта участия в когортных исследованиях позволила обнаружить, что это событие не оказало никакого влияния на психологическое состояние 42,0% лиц (0-15 баллов; п=155; р<0,001), имело минимальное, несущественное влияние на 27,4% (16-30 баллов; п=101) и только у 30,6% человек (31-70 баллов; п=113), значимо отразилось на душевном равновесии. Таким образом, большинство участников не ощутили психологического дискомфорта от привлечения к выполнению НДКТ (69,4%; п=256; р=0,0001). Причём количество участников, ощутивших значимое влияние участия в исследовании на психологическое состояние, оказалось статистически значимо выше в г. Самара - 33,3%

против 11,1% в г. Ханты-Мансийск (р=0,0008), что несомненно связано с более активной информационной компанией, заставляющей жителей задуматься о своём здоровье и образе жизни.

После выполнения НДКТ та, или иная патология в органах грудной полости выявлена у 265 из 369 участников (71,8%+2,3). В целом в изучаемом контингенте солитарные узловые образования в паренхиме лёгких были обнаружены у 139 участников, что составило 37,6% от общего числа обследованных (п=369; р<0,001). Доля кальцинированных паренхиматозных лёгочных узлов составила несомненное меньшинство - 5,1% (п=19) против 32,5% (п=120; р=0,00001) некальцинированных. Из них, как уже упоминалось, очаговые изменения, не позволяющие исключить наличие рака лёгкого - составили 24,1% (п=89), а явные рентгенологические признаки РЛ имели только 9,0% (п=8).

В обоих регионах количество единичных и множественных очагов в лёгких было практически одинаковым 51,8% (п=72) против 48,2% (п=67) - р=0,07. Причём по расположению в лёгких статистически значимо (р=0,00002) преобладали паренхиматозные (прикорневые и промежуточные) узлы - 74,1% против 25,9% субплевральных. Распределение по данным признакам в каждом из регионов было идентичным. Анализ частоты обнаружения узловых образований в лёгких, в зависимости от стороны поражения продемонстрировал, что их доли, практически равномерно распределились между правым лёгким (35,3%), левым лёгким (33,1%) и двусторонними изменениями (31,6%) - р>0,1.

После исключения кальцинированных очагов установлено, что из 120 участников, имеющих паренхиматозные лёгочные узлы без признаков кальцинации, большинство -(60,8%; п=73; р<0,0003) имели диаметр более 10 мм, а это являлось одним из критериев возможного наличия злокачественной опухоли (таб. 1). Распределение по регионам вновь оказалось весьма однородным (60,4% против 63,2%; р>0,1). Соответственно, все эти участники вошли в группу лиц, имеющих лёгочные очаги подозрительные на РЛ, составив её абсолютное большинство (73 из 89 человек; 82,0%; р=0,00003). Остальные 16 человек (18,0%) имели не кальцинированные узлы диаметром менее 10 мм, с нечётким и неровным контуром и с плевральной реакцией (втяжение).

Таблица 1. Распределение участников когортных исследований с не

кальцинированными очагами по диаметру узлов.

Диаметр Самара Ханты-Мансийск ВСЕГО

N % N % N %

0-9,9мм 40 39,6 7 36,8 47 39,2

Более 10 мм 61 60,4 12 63,2 73 60,8

Всего 101 19 120

Изучение взаимосвязи интенсивности курения с наличием у участников исследования лёгочных узлов показало, что доля очагов, с диаметром, превышающим 10 мм, была значимо больше у участников с индексом курения более 30 пачко-лет - 81,4%, против 18,6% - р=0,00002, а максимум пришёлся на интервал более 70 пачко-лет (37,3%; п=22).

Одной из задач проводимых когортных исследований являлось определение критериев контроля качества, которые в перспективе могли бы быть распространены на

планируемые скрининговые программы для рака лёгкого, при работе с большим потоком пациентов.

Неудовлетворительное качество снимков может быть двух типов: 1) полный брак, т.е. отсутствие реальной возможности интерпретации полученных данных и 2) частичный брак, затрудняющий полноценный квалифицированный анализ томограмм. Частичный брак, как правило, сопряжён с нарушением двух важнейших требований: захвата с обеих сторон 1) углов нижней челюсти; 2) диафрагмальных синусов.При этом очевидно, что любое уменьшение зоны сканирования неизбежно сопровождается снижением информативности и риском пропуска очаговых образований в лёгких.

Полный брак в проведённых когортных исследованиях был зафиксирован только у одного обследованного, что составило лишь 0,3% (р<0,00001). Однако доля исследований, относящихся к категории частичного брака в целом была довольно высокой - 28,4% (п= 105), при том что полностью соответствовали требованиям 71,3% случаев (п=263; р<0,001).

Распределение технических дефектов по регионам оказалось неравномерным. Если в г. Ханты-Мансийск частичный брак зарегистрирован только у одного обследованного из 45 (2,2%), то в Самарском регионе, где поток участников был в 8,2 раза больше, его доля была статистически значимо больше и составила 32,1% (п=104; р<0,001).

Таблица 2. Распределение технического брака при выполнении НДКТ в _когортных исследованиях в зависимости от региона. _

Регион Полный брак Частичный брак Нет брака Всего

N % N % N % ' N %

Самара 1 0,3 104 32,1 219 67,6 324 87,8

Ханты-Мансийск 0 0 1 2,2 44 97,8 45 12,2

Всего 1 0,3 105 28,4 263 71,3 369 100

Значительная часть участников, частично не соответствовала критериям включения - 40,4% (п=149). Из них большинство (р<0,001) пришлось на несоответствие по возрасту -включение в исследование лиц моложе 55 лет - 22,8% (п=84). Впрочем, обследованных людей моложе 45 лет среди них не было, и все участники соответствовали расширенным критериям включения. Доля лиц с дефектами соответствия по анамнезу курения составила 20,1% (п=65). Из них у 12,5% (п=46) стаж курения был менее заявленных 30 лет, у 1,4% (п=5) не было данных о курении, а 3,8% (п=14) человек не курило вовсе.

Рисунок 5. Соответствие критериям включения в когортных исследованиях в __зависимости от темпа набора участников по регионам._______

П Частичное несоответсвие критериям включения О Соответсвие критериям включения

--- 57,10% 77,80% 5Ч,В0')-. ,

42,90%

22,20 о

г. Самара г. Ханты-Мансийск Всего

Следует подчеркнуть, что в целом на качество исследования эти недостатки существенно не повлияли, так как доля участников моложе 50 лет не превышала 6,6%, доля некурящих 5,1%, а доля курильщиков менее 10 лет - 4,7%, что, несомненно, позволяет высказаться о соответствии подавляющего числа обследованных (93,4%) расширенным критериям включения в группу риска.

В Самарском регионе, отличительной чертой которого был большой поток участников, обследованных в кратчайшие сроки, то, или иное несоответствие критериям включения установлено у 42,9% (п=139) участников, против статистически значимо меньшей их доли - 22,2% (п=10) в г. Ханты-Мансийск. При этом структура дефектов набора участников между регионами существенно не различалась - р>0,1 (рис. 5).

Дефекты сбора информации в целом для обоих когортных исследований зафиксированы для 28,2% (п=104) участников. Важно отметить, что полного отсутствия основных анкет, являющихся действительно принципиально важным звеном исследования, не было. Случаев неполного заполнения основных анкет также было незначительное количество (5,1%; п=19; р<0,001). Наибольшая доля недостатков сбора информации пришлась на неполное заполнение анкет качества жизни (15,7%; п=58), а вовсе они были проигнорированы 7,3% (п=27) человек. Число недостатков в сборе информации вновь напрямую зависело от темпа набора представителей группы риска в исследования. В регионе с высоким темпом рекрутирования (г. Самара) их доля достигала 30,2% против статистически значимо меньшего показателя (13,3%; р=0,007) в г. Ханты-Мансийск. Распределение дефектов сбора информации по регионам существенно не различалось (р>0,1).

Установлено, что доли технологического брака, несоответствия критериям включения и дефектов сбора информации, несомненно (р<0,0003) зависели от сроков проведения централизованного контроля качества. Так, доли брака при мониторинге качества 1 раз в 2 недели (максимально допустимый срок в исследованиях) и 1 раз в неделю составили: технологического 10,5% против 89,5%, частичного несоответствия критериям включения 8,1% против 91,9% и дефектов сбора информации - 13,5% против 86,5% (рис. 6). Это, несомненно, свидетельствует о целесообразности проведения контроля качества исследований не реже 1 раза в 7 дней.

Рисунок 6. Структура технологического брака, соответствия критериям включения и дефектов сбора информации в когортных исследованиях в зависимости от региона и сроков централизованного контроля качества.

□ Контроль 1 раз в неделю Ш Контроль 1 раз в 2 недели

10о% Е ЛДЙРЦ 10,50% [ 8до% 1ШШЦ 13,50%

Брак томограмм Несоответсвие критериям Дефекты сбора информации

включения

Таким образом, выявленные технические дефекты выполнения НДКТ и недостатки при проведении набора участников и сбора информации напрямую оказались связаны с темпом рекрутирования, что следует учитывать при планировании возможных скрининговых программ для рака лёгкого.

Трансторакальная игловая трепан-биопсия (ТТБ) в уточняющей диагностике периферических узловых образований лёгких. Всего ТТБ были выполнены 168 пациентам, из них большинство 78,6% (п=132; р=0,00001) пришлось на методику с традиционной навигацией иглы, а 21,4% (п=36) — на роботизированный вариант выполнения (рис. 7). Наибольшей доле пациентов, подвергнутых ТТБ проводилась верификация первичной опухоли лёгкого (73,2%; п=123; р=0,00001).

Получение образцов ткани лёгкого при метастатическом его поражении произведено 20,2% больных (п=34), а на неопухолевые процессы осталось только 6,5% (п=11; р=0,001). Рисунок 7. Распределение методики ТТБ в зависимости от способа навигации иглы и харакгтерапатологическогопро1(есса._________

100% 80% 60% 40% 20% 0%

□ Рак лёгкого 7,60%

□ Метастазы в лёгкие 2,80%

□ Не опухоль

23,50%

68,90%

88 90%

6,50%

20,20%

П, 20%

роботизированная ТТБ

Эффективность ТТБ в целом для всех видов патологии оказалась весьма высока и составила 85,7% (95%С1: 80-90%), в частности при первичном периферическом РЛ -87,0% (95%С1: 80-92%), при метастазах в лёгкие - 82,4% (95%С1: 66-92%), а при не опухолевой патологии - 81,8% (95%С1:52-95%). Статистически значимых различий в эффективности метода ТТБ в зависимости от характера патологического в лёгких не выявлено (р>0,05). Доля неинформативного материала для всего контингента составила 14,3%, а наибольшее его количество зафиксировано при не опухолевых процессах - 18,2%, затем при метастатическом поражении паренхимы лёгких - 17,6%, и 13,0% при раке лёгкого, впрочем эти различия оказались статистически не значимы (р>0,05).

При сопоставлении эффективности методики в зависимости от способа навигации иглы статистически значимых различий между обычной и роботизированной ТТБ не выявлено как в целом, так и при различных патологических состояниях (р>0,05). Так, характеризуя общую эффективность метода установлено, что при навигации с использованием рентгенотелевидения она составила 84,8% (95%С1:78-90%) против 88,9% (95%С1:75-96%) - р=0,6. Для больных с РЛ эти показатели составили 85,7% (95%С1:77-91%) против 90,6% (95%С1:76-96%) - р=0,47; при метастатическом поражении лёгких -83,9% (95%С1:67-93%) против 66,7% (95%С1:20-94%) - р=0,99; при неопухолевых изменениях - 80,0 (95%С1:49-95%) против 81,8% (95%С1:52-95%).

Эффективность ТТБ в целом напрямую зависела от размеров очага - при диаметре лёгочного узла более 20 мм она достигала 90,4% (95%С1:80-94%), статистически значимо превышая таковую при диаметрах 10-19 мм (86,0%; 95%С1:73-93%; р=0,0028) и особенно менее 10 мм (54,2%; 95%; С1:35-72%; р=0,0002).

При выполнении ТТБ под контролем рентгенотелевидения эффективность метода при диаметре лёгочного узла менее 10 мм также была статистически значимо меньше (46,7%; 95%С1:25-70%), чем при размерах 10-19 мм (84,2%; 95%С1:70-92%; р=0,0052) и более 20 мм (92,4%; 95%С1:84-96%; р=0,0002). Роботизированная ТТБ в свою очередь, в отличие от обычной, характеризовалась сопоставимой эффективностью метода при всех диаметрах паренхиматозных лёгочных очагов: как менее 10 мм (66,7%; 95%С1:35-88%), так и при 10-19 мм (91,7%; 95%С1:64-98%; р=0,27) и более 20 мм (80,0%; 95%С1:54-93%; р=0,6). Это свидетельствует о большем потенциале данного варианта методики для верификации небольших лёгочных узлов, включая ранние формы РЛ (рис. 8).

Рисунок 8. Эффективность методики трансторакальной трепан-биопсии лёгких в зависимости от способа навигации иглы и размеров очага в лёгочной паренхиме.

100,00% 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00%

□ менее 10 мм В10-19 мм □ более 20 мм □ Всего

; ¡4,20$, Ь,70 'о

4,80!

£ Ь705.

евщ^

1,00! 'о

í ¡,90%

Обычная ТТБ

Роботизированная ТТБ

| 5,70' Всего ТТБ

Наилучших результатов удалось добиться при биопсии субплевральных узлов -92,7% (95%С1:84-96%; р=0,0248-0,0259). Весьма высокие, хотя и несколько более скромные результаты отмечены и для промежуточной и прикорневой локализации -80,0% (95%С1:68-88%) и 76,9% (95%С1:57-88%), информативность метода при которых оказалась сопоставима (р=0,74). Эффективность ТТБ под контролем рентгенотелевидения при субплевральной, промежуточной и прикорневой локализации паренхиматозных лёгочных очагов составила 92,1% (95%С1:82-96%), 79,6 (95%С1:66-89%) и 75,0% (95%С1:53-88%) против 94,7% (95%С1:75-99%), 81,8% (95%С1:52-94%) и 83,3% (95%С1:43-96%) при роботизированной навигации (р>0,1). Причём при робот-ассистированной ТТБ, в отличие от традиционной методики отсутствовали статистически значимые различия между информативностью биопсии из различных участков лёгкого (р=0,53; 0,43; 1,0).

У большинства больных, которым ТТБ произведена под контролем рентгенотелевидения время процедуры составило 20-29 минут (57,6; п=76; р=0,0049). На втором месте у них оказался временной интервал до 20 минут (39,4%; п=52), далее с существенным отставанием следовал промежуток 30-39 минут - 3,0% (п=4; р=0.0001). Случаев выполнения процедуры более 40 минут не зафиксировано. Таким образом, у подавляющего большинства больных (97,0%) манипуляция была произведена в течение получаса, а среднее её время составило 26 минут. В то же время у значительной части пациентов, которым выполнялась роботизированная ТТБ время проведения процедуры превышало 40 минут (77,8%; п=28; р=0,00001). На интервал 30-39 минут пришлось 16,7% (п=6), а меньше всего оказалось больных со временем манипуляции 20-29 минут - 5,6% (п=2). Случаев проведения ТТБ в срок менее 20 минут не было вовсе, подавляющее большинство больных находились на инструментальном столе более 30 минут (94,4%; р=0,00001), а среднее время манипуляции составило 43 минуты, на 17 минут превышая продолжительность процедуры в условиях обычного наведения иглы (рис. 9). Тем не менее, следует признать, что роботизированная стереотаксическая биопсия более безопасна для пациента (точность биопсии) и персонала (снижение лучевой нагрузки) и не требует использования средств защиты. Существенным преимуществом является и тот факт, что при этом варианте ТТБ от выполняющих манипуляцию хирурга и рентгенолога не требуется такого большого опыта и практических навыков, как при использовании рентгеноскопии в режиме реального времени.

Рисунок ^Продолжительность выполнения трансторакальной трепан-биопсии лёгких в зависимости от способа навигации иглы.

□ до20минут □ 20-29 минут ОЗО-ЗЭминут □ более 40 минут

3,00% 57,60% 16,70%

77,70% ' 6 46,40%

39,40% 31,00%

5,60%

Обычная ТТБ Роботизированная ТТБ Всего ТТБ

В целом в изучаемом контингенте осложнения после ТТБ развились у 34 пациентов, составив 20,2% (95%С1:14-27%), что было статистически значимо (р=0,00001) меньше доли больных без осложнений (79,8%; п=134). Летальных осложнений не было. Сравнительный анализ не выявил каких-либо различий в частоте нежелательных последствий инвазивной процедуры, в зависимости от способа наведения трепан иглы. Так, при биопсии лёгкого под традиционным контролем рентгенотелевидения те или иные осложнения зафиксированы у 20,5% (п=27) больных, а при роботизированной ТТБ - у 19,4% (п=7; р=0,18). Сходным образом не оказал влияния на частоту осложнений и размер трепанируемого опухолевого узла в лёгких. Доля осложнений при диаметре паренхиматозного очага в лёгких менее 10 мм составила 20,8% (п=5), при диаметре 10-19 мм - 22,0% (п=11), а при размерах более 20 мм - 20,2% (п=19), а различия эти всякий раз были несущественны: р(1-2)=0,236; р(1-3)=0,220; р(2-3)=0,163.

В то же время сопоставление долей осложнённых ТТБ в зависимости от области лёгкого, из которой получали материал продемонстрировало предсказуемое, несомненно статистически значимое увеличение числа неблагоприятных последствий по мере приближения к корню лёгкого: 12,2% (95%С1:6-21%) для субплеврального отдела, против 18,3% (95%С1:10-29%) для промежуточной зоны и 50,0% (95%С1:32-68%) для прикорневой - р(1-3)=0,0002; р(2-3)=0,0026.

Рисунок 10. Распределение частоты осложнений трансторакальной трепан-биопсии лёгких в зависимости от расположения в паренхиме онухолево! о узла.

□ Были осложнения □ Не было осложнений

87,80% 81,70% 50,00% 79,80% 20,20%

18,30% 50,00%

Субплевральная зона Промежуточная зона Прикорневая зона Всего

Таким образом, наибольшая эффективность (92,7%) при минимальном количестве осложнений (12,2%) были зафиксированы при субплевральном расположении очага. Эффективность ТТБ при расположении в промежуточной зоне оказалась существенно ниже (80,0%; р=0,0248), однако количество осложнений - значимо не увеличилось (18,3%; р=0,3). А при проведении ТТБ узлов прикорневой зоны была отмечена наименьшая

эффективность по сравнению с субплевральной (76,9%; р=0,0259), при значительном количестве осложнений (50,0%; р=0,0002-0,0026) (рис. 11).

Рисунок 11. Эффективность методаТТБ лёгких и частота его осложнений в

Говоря о конкретных осложнениях, развившихся после ТТБ следует обозначить, что наибольшая их часть пришлась на постманипуляционный пневмоторакс - 16,7% (п=28; р=0,00001). На все прочие осложнения пришлось только 3,6% (п=6), а именно -гемоптоэ - 2,4% (п=4); коллапс, как реакция на введение анестетика - 0,6% (п=1) и внутриплевральное кровотечение - 0,6 (п=1). Из 28 ятрогенных пневмотораксов 16 (57,1% против 42,9%; р=0,121) потребовало дренирования. Причём необходимость дренирования зависела от локализации трепанируемого узла в паренхиме: для субплевральных очагов этот показатель составил 20,0% (п=2), для промежуточных — 33,3% (п=3; р1-2=0,3), а для прикорневых - статистически значимо больше - 77,8% (п=7; р 1-3=0,017; р2-3=0,05).

ВЫВОДЫ

1. Проведение когортных исследований эффективности низкодозной компьютерной томографии органов грудной полости в качестве метода ранней диагностики рака лёгкого продемонстрировало отсутствие статистически значимых межрегиональных различий по полу, возрасту, фактору курения, характеру и количеству лёгочных узлов (р>0,1) и позволило обнаружить различные патологические изменения у 71,8% (п=265) участников, в частности паренхиматозные легочные узлы - у 24,1% (п=89), туберкулёз - у 5,7% (п=21), и прочую патологию органов грудной полости - у 42,0% (п=155), что даёт возможность его использования в скрининговых программах.

2. Различия в организации когортных исследований в г. Самара и г. Ханты-Мансийск статистически значимо отразились на количестве обследованных (87,8% против 12,2%; р=0,00001) и среднем темпе их набора (11,6 против 0,25 в сутки; р=0,00003); причём установлена несомненная обратная связь между темпом рекрутирования участников и долями технического брака (32,1% против 2,2%; р=0,0003), несоответствия критериям включения (42,9% против 22,2%; р=0,004), дефектов сбора информации (30,2% против 13,3%; р=0,007), что свидетельствует о необходимости постоянного централизованного контроля качества исследования не реже 1 раза в неделю с возможной коррекцией темпов рекрутирования при реализации скрининговых исследований.

3. Когортные исследования по раннему выявлению рака лёгкого в группе риска не вызвали существенного психологического дискомфорта от привлечения к обследованию у большинства бессимптомных участников (69,4%; п=256; р=0,0001), и только у 30,6% человек (п=113), значимо отразилось на душевном равновесии, причём доля последних

была значимо (33,3% против 11,1%; р=0,0008) выше в г. Самара, где проводилась активная информационная кампания, положительной стороной которой было решение о проведении обследования, а отрицательной возможное возникновение канцерофобии, что необходимо учитывать при подготовке скрининга.

4. Эффективность трансторакальной чрескожной игловой трепан-биопсии при определении характера паренхиматозных легочных узлов составляет 85,7% (95%С1:80-90%), без значимых различий в зависимости от характера патологии, морфологической структуры и способа навигации иглы (р>0,05) и находится в прямой зависимости от размеров очагов (при диаметре более 20 мм - 90,4%; 10-19 мм - 86,0% и менее 10 мм -54,2%; р=0,0002-0,0003) и их расположения (для субплевральных - 92,7%; р=0,0248-0,0259, а для промежуточных и прикорневых - 80,0% и 76,9%).

5. Роботизированная ТТБ в отличие от обычной, характеризуется сопоставимой эффективностью при всех размерах паренхиматозных лёгочных очагов: как менее 10 мм (66,7%; 95%С1:35-88%), так и при 10-19 мм (91,7%; 95%С1:64-98%; р-0,27) и более 20 мм диаметром (80,0%; 95%С1:54-93%; р=0,6), при этом отсутствуют статистически значимые различия между информативностью биопсии из различных участков лёгкого -субплевральных, промежуточных и прикорневых - 94,7% (95%С1:75-99%), 81,8% (95%С1:52-94%) и 83,3% (95%С1:43-96%) (р=0,53; 0,43; 1,0).

6. Осложнения после трансторакальной трепан-биопсии развиваются у 20,2% (95%С1:14-27%) больных, и не связаны со способом наведения иглы (р=0,18) и размером узла (р=0,163-0,236), однако напрямую зависят от расположения очага в лёгком (12,2% при субплевральном; 18,3% при промежуточном и 50,0% при прикорневом; р=0,0002-0,0026), а в структуре осложнений большая часть пришлась на пневмоторакс - 16,7% (р=0,0001), 2,4% на гемоптоэ, и по 0,6% на коллапс и внутриплевральное кровотечение.

7. Основным хирургическим осложнением после трансторакальной биопсии является ятрогенный пневмоторакс, необходимость дренирования которого возникла у 42,9% больных (р=0,121), что непосредственно было связано с локализацией трепанируемого узла в паренхиме лёгкого: для субплевральных очагов этот показатель составил 20,0%, для промежуточных - 33,3% (р1-2=0,3), а для прикорневых -77,8% (р1-3=0,017; р2-3=0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При планировании скрининга рака лёгкого следует учитывать, что предварительное проведение предметных когортных исследований позволяет определить характер, структуру, особенности и однородность контингента, а также оптимизировать критерии его соответствия группам риска. При организации когортных и скрининговых исследований особое внимание следует уделять контролю их качества с постоянным централизованным мониторингом (не реже 1 раза в 7 дней) дефектов сбора и обработки информации, соответствия критериям включения и исключения, доли технического брака, и при необходимости, с коррекцией темпов рекрутирования участников, в зависимости от полученных результатов.

При планировании скрининговых программ необходимо принять во внимание, что активная информационная компания, адресованная лицам, потенциально подходящим под условия исследования через медицинские и немедицинские каналы (радио, печатные издания, социальные сети, наружная реклама) с обозначением основных аспектов проблемы, с одной стороны позволяет своевременно обнаружить патологические

изменения, повлиять на образ жизни и отказ от вредных привычек, существенно повысить темп набора участников, а с другой стороны, у незначительной доли обследованных, вызвать психологический дискомфорт, сопряжённый с канцерофобией, что требует к ним индивидуального подхода.

Трансторакальная чрескожная игловая трепан-биопсия является эффективным и безопасным методом диагностики, позволяющим с большой точностью определить характер паренхиматозных легочных узлов и получить достаточные для морфологического исследования образцы ткани из зоны интереса, особенно для очаговых изменений более 10 мм в диаметре, являющихся основным критерием подозрения на рак лёгкого.

Роботизированная стереотаксическая трансторакальная трепан-биопсия, по сравнению с навигацией иглы под контролем рентгенотелевидения, более безопасна для пациента (точность биопсии) и персонала (снижение лучевой нагрузки), не требует использования средств защиты и в меньшей степени зависит от практического опыта выполняющих манипуляцию хирурга и рентгенолога, однако сопряжена с увеличением продолжительности манипуляции (в среднем на 17 минут) и более высокой стоимостью расходных материалов, при отсутствии значимых различий в эффективности метода.

Основными осложнениями при выполнении трансторакальной трепан-биопсии являются пневмоторакс, гемоптоэ, коллаптоидные реакции на введение анестетика и внутриплевральные кровотечения, а их частота напрямую зависит от расположения узла, что требует осторожности при получении образцов из очагов в промежуточной и, особенно, прикорневой зонах лёгкого.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аристидов Н.Ю., Арсеньев А.И., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Вагнер Р.И., Барчук A.A., Тарков С.А., Нефедов А.О., Гагуа К.Э., Костицын К.А., Шугинова Т.Н. Сравнительная оценка эффективности лечения больных раком лёгкого // Сибирский онкологический журнал — 2013. №2(56). - С. 9-10.

2. Арсеньев А.И., Нефедов А.О., Барчук A.A., Левченко Е.В., Барчук A.C., Гагуа К.Э., Тарков С.А., Костицын К.А., Шугинова Т.Н. Оптимизация методов лечения хирургических осложнений при раке лёгкого // Сибирский онкологический журнал -2013. №2(56). - С. 10-11.

3. Барчук A.A., Арсеньев А.И., Барчук A.C., Желбунова Е.А., Мацко Д.Е., Левченко Е.В., Костицын К".Д., Гагуа К.Э. Морфологические и эндоскопические параллели при эндоскопической диагностике центрального рака лёгкого: гистологические, иммуногистохимические и спектрометрические // Сибирский онкологический журнал - 2013. №2(56). - С. 12-13.

4. Аристидов Н.Ю., Арсеньев А.И., Барчук A.C., Вагнер Р.И., Левченко Е.В., Барчук A.A., Лемехов В.Г., Канаев C.B., Гагуа К.Э., Мамонтов О.Ю., Левченко Н.Е., Тарков С.А., Нефедов А.О., Костицын К.А. Сравнительная оценка эффективности лечения больных раком лёгкого // Вопросы онкологии - 2013. т. 59, № 3. - С. 355.

5. Арсеньев А.И., Гельфонд М.Л., Барчук A.A., Левченко Е.В., Барчук A.C., Канаев C.B., Шулепов A.B., Гагуа К.Э., Шугинова Т.Н., Тарков С.А., Нефедов А.О., Костицын К.А. Комплексное лечение злокачественных опухолей центральных бронхов и/или трахеи с использованием эндотрахеобронхиальных хирургических вмешательств, сочетанной химиолучевой и фотодинамической терапии // Вопросы онкологии - 2013. т. 59, № 3. - С. 356.

6. Барчук A.A., Фоминцев И.А., Черная A.B., Костинын К.Д., A.B. Мищенко, Арсеньев А.И., Барчук A.C., Левченко Е.В., Хурнин A.B., Ляс Н.В., Сухарев В.М., Шаплыгин Л.В., Филимонов A.B., Билан Е.В., Гагуа К.Э., Мамонтов О.Ю. Низкодозная компьютерная томография (НДКТ) в качестве скрининга рака лёгкого: первое российское исследование// Вопросы онкологии - 2013. т. 59, № 3. - С. 358.

7. Арсеньев А.И., Барчук A.A., Желбунова Е.А., Мацко Д.Е., Барчук A.C., Левченко Е.В., Гагуа К.Э., Костицын К.А., Тарков С.А., Нефедов А.О. Морфологические, иммуногистохимические и спектральные характеристики дисплазий, преинвазивных и инвазивных форм центрального рака лёгкого // Вестник хирургии им. И.И. Грекова - 2013.- № 5. - С. 16-20.

8. Костнцын К.А. «Современное состояние скрининга рака лёгкого» // Medline (электронный журнал).- 2013. - т. 14. - ст. 4. - С. 900-916.

9. Арсеньев А.И., Барчук A.A., Костицын К.А., Гагуа К.Э., Барчук A.C., Тарков С.А., Нефедов А.О., Келлер Ю.М., Канаев C.B., Козырева К.С., Белоглазова О.В. Роль трансторакальной биопсии в современной диагностике новообразований органов грудной полости // Вопросы онкологии - 2014. - № 1. - С. 6-13.

10. Арсеньев А.И., Нефедов А.О., Тарков С.А., Барчук A.A., Костицын К.А. Роль роботизированной стереотаксической трансторакальной биопсии в современной диагностике новообразований органов грудной полости // Евразийский онкологический журнал. - №3 (03). - 2014. - Сборник тезисов VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ в Казани. - 16-18.09.2014. - Т. 1. - С. 341.

11. Желбунова Е.А., Арсеньев А.И., Барчук A.A., Гагуа К.Э., Мацко Д.Е., Барчук A.C., Костицын К.А. Морфологические, иммуногистохимические и спектральные характеристики дисплазий, преинвазивных и инвазивных форм центрального рака лёгкого // Евразийский онкологический журнал. - №3 (03). - 2014. - Сборник тезисов VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ в Казани. - 16-18.09.2014. - Т.1. - С. 356.

12. Барчук A.A., Арсеньев А.И., Костицын К.А., Черная A.B., Барчук A.C., Левченко Е.В. Оптимизация алгоритмов ранней диагностики рака лёгкого с использованием низкодозной компьютерной томографии // Евразийский онкологический журнал. - №3 (03). - 2014. - Сборник тезисов VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ в Казани. -16-18.09.2014. - T.I. - С. 28-29.

Подписано в печать 28.01.2015 Формат 60x84 '/16 Цифровая Печ. л. 1.4 Тираж 100 Заказ №27/01 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)