Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности применения левотироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности применения левотироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности
На правах рукописи УДК (616.12-008.331.1+616-008.9)-085.357
Средняков Алексей Васильевич
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕВОГИРОКСИНА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ИНСУЛИНРЕЗИСТЕНТНОСТИ
14.00.06 - Кардиология 14.00.03 - Эндокринология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2005г.
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОШЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Научный руководитель:
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Соколов Евгений Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Балаболкин Михаил Иванович
доктор медицинских наук,
профессор Теблоев Константин Иналович
Ведущая организация:
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
заседании диссертационного совета Д 208.041.03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗРФ
по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан__2005год.
Защита состоится
2005 года в /3 часов на
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Балуда М.В.
Используемые сокращения
АГ - артериальная гипертония АД — артериальное давление АО - абдоминальное ожирение АТ - анаэробный порог ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела
ЛПВП-Хс — холестерин липопротеидов высокой плотности ЛПНП-Хс - холестерин липопротеинов низкой плотности МС - метаболический синдром НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОБ - окружность бедер ОТ — окружность талии СД-2 - сахарный диабет 2 типа ТГ — триглицериды ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма АТ (%) - анаэробный порог (Ватты) - мощность нагрузки
2Й0ЦРК _
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Основным направлением современной медицины является поиск начальных признаков заболевания, лечение клинических проявлений, воздействие на этиологические и патогенетические звенья патологии, а также симптоматическая коррекция, профилактика и лечение осложнений [Соколов Е.И. 2002, Чазова И.Е. 2004]. Своевременное вмешательство при помощи немедикаментозных и медикаментозных средств на ранних этапах заболевания способно значимо снизить инвалидизацию трудоспособного населения, что в конечном итоге ведет к оптимизации врачебной помощи на поликлиническом и госпитальном уровнях [Roccbini А.Р. 2000, Simonson D.C.1998], Эпидемиологическому росту числа пациентов с сахарным диабетом (СД), который по данным ряда авторов, через 20 лет достигнет 10-ти процентного уровня в популяции [Балаболкин М.И. 2002, Amos А. 1997], предшествует значимый коморбидный фон. Более 90% пациентов с СД 2 типа страдают ожирением различных степеней [Bruzelü J., Pumell J. 1997]. В настоящее время отчетливо представляется связь развития СД, ожирения с формированием патологических «порочных кругов», приводящих к формированию нарушений регуляции АД, липидного обмена, системы свертывания и т.д. [Lapidus L., 1984, Stivens R., at al. 1998, Мычка В.Б., Чазова И.Е. 2004]. Полученные данные о наличии общих черт в развитии представленных патологий позволили Reaven в 1988г. объединить их в единую патологию: «Синдром X» или «метаболический синдром» (МС). В настоящее время понятие постоянных компонентов МС объединяет артериальную гипертонию (АГ), инсулинрезистентность, дислипидемию и ожирение. Дальнейший интерес к данной проблеме продиктован тем, что каждый
компонент МС в отдельности способен резонировать неблагоприятное влияние других на разных ступенях взаимодействия: в комплексе МС является одним из основных факторов риска развития сердечнососудистых осложнений [Sunjyer F.Pi. at al. 1993, Fontaine К. At al. 1996, Willet W. At al. 1995]. Установленная жесткая взаимосвязь всех компонентов МС обусловливает необходимость своевременной коррекции каждой из составляющих частей, и в то же время определяет важность поиска средств и возможностей воздействия на все компоненты в целом. На настоящий момент признано, что наибольшей эффективностью обладают немедикаментозные методы коррекции МС [Doll R. At al. 1994, Puddey I.B. 1987], однако низкий уровень приверженности пациентов к выполнению рекомендаций резко ограничивает эффективность проводимых мероприятий. Кроме того, представляется крайне важным, что до сих пор не сформировано единых подходов к лечению данной группы пациентов. Предложенные многими авторами схемы и пути ведения таких больных в основном направлены на проведение симптоматической терапии, тогда как наиболее ранние этапы развития патологии требуют в большей степени патогенетического влияния, которое способствует не только коррекции состояния, но и восстановлению естественной регуляции обменных процессов. Таким образом, краеугольным камнем в разработке подходов к лечению компонентов метаболического синдрома и дальнейшего его прогрессирования в СД, является поиск фармакологических препаратов, способных одномоментно разрушать связь в цепи составляющих МС, с постепенным восстановлением нарушенного гомеостаза.
Цель исследования.
Оценить эффективности применения Ь-тироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности. Задачи исследования.
1. Определить особенности метаболических нарушений у женщин в постменопаузе с клиническими и лабораторными проявлениями МС.
2. Определить динамику антропометрических, липидологических и гормональных показателей на фоне применения левотироксина в низких дозах в дополнение к немедикаментозным методам коррекции.
3. Оценить возможное влияние сочетания немедикаментозных методов лечения с приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев на качество жизни пациенток с МС в постменопаузе.
4. Оценить влияние Ь-тироксина на переносимость физических нагрузок и газообмена в условиях физического напряжения у пациенток данной группы.
5. Оценить эффективность и безопасность применения низких доз левотироксина в дополнение к немедикаментозным методам лечения у пациенток с МС
Научная новизна:
Проведена комплексная оценка различных клинических и биологических маркеров МС, с целью изучения путей метаболической коррекции звеньев патогенеза синдрома инсулинрезистентности с последующим определением возможности формирования нового терапевтического подхода к лечению данной группы пациенток препаратом, влияющим на активность обмена на тканевом, органном и системном уровнях.
Продемонстрировано выраженное снижение переносимости физических нагрузок у женщин в постменопаузе с клиникой МС на фоне
максимального напряжения систем адаптации, что характеризует наличие хронического метаболического стресса в условиях тканевой гипоксии, обусловленной ожирением, инсулинрезистентностью на фоне гиперинсулинемии, АГ.
Оценена возможность влияния приема левотироксина на параметры переносимости физической нагрузки, показатели липидного и гормонального обменов, качество жизни пациенток с МС в периоде постменопаузы. Практическая значимость
Показано, что добавление низких доз левотироксина к немедикаментозным методам коррекции приводит к значимому улучшению качества жизни пациентов, снижению степени инсулинрезистентности, уменьшению степени выраженности дислипидемии. По результатам исследования отмечена необходимость проведения гиперинсулинемического эугликемического клампирования у пациенток со спорными результатами перорального нагрузочного теста толерантности к глюкозе с целью оценки истинной инсулинрезистентности. Продемонстрировано, что применение велоэргоспирометрического исследования позволяет более точно оценить степень функциональных нарушений и динамику их коррекции на фоне проводимой терапии. Положения, выносимые на защиту:
1. Применение левотироксина, как естественного катаболического агента, способствует улучшению или восстановлению углеводного и жирового обменов, снижению инсулинрезистентности, при этом тиреоидный статус сохраняется в рамках физиологической нормы.
2. Пациентки в постменопаузе с диагностированным МС характеризуются выраженным снижением переносимости физических нагрузок. Низкие дозы левотироксина способствуют повышению физической работоспособности и оптимизации энергообмена.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений городской клинической больницы № 70 г. Москвы. Апробация работы.
Материалы работы доложены на совместном совещании сотрудников кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы № 70 г. Москвы 2 июля 2004г.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 29 отечественных и 170 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 11 рисунками и 3 клиническими примерами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных.
В ходе проведения работы было обследовано 93 женщины в возрасте от 49 до 69 лет (средний возраст 60,1 ±6,9 года) в периоде постменопаузы с признаками метаболических нарушений при общеклинической оценке (наличие избытка массы тела, повышение АД, дислипидемия и нарушение углеводного обмена по данным анамнеза). Всем пациенткам проведена коррекция гипотензивной терапии в ходе 1,5 месячного наблюдения. По истечении этого периода всем пациенткам был проведен пероральный тест толерантности к глюкозе. Больным с сомнительными или нормальными показателями теста было выполнено гиперинсулинемическое эугликемическое клампирование (11 женщин), при этом только у трех не
отмечено признаков инсулинрезистентности. В исследование было включено 37 пациенток (включая 8 пациенток с доказанной инсулинрезистентностью) в возрасте от 46 до 67 лет (средний возраст 58,3±5,8 года), в периоде постменопаузы (продолжительность не менее 5 лет). У всех пациенток отмечалось повышение АД (1-2 ст., без медикаментозной коррекции) или нормальные показатели АД на фоне моно- или комбинированной (не более 2-х препаратов) терапии. Все женщины имели избыток массы тела, при этом средние показатели ИМТ составили 33,9±4,7 кг/м2. Методом случайной выборки пациентки были разделены на основную и контрольную группы (25 и 12 человек, соответственно). Средний возраст, уровень АД и ИМТ в основной и контрольной группе достоверно не отличались.
Распространенность сопутствующей патологии у пациенток обеих групп составила: хронический гастродуоденит (48,6%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка в стадии стойкой ремиссии (10,8%), хронический холецистит (18,9%), ИБС (стенокардия 1-2 ФК) (21,6%), распространенный остеохондроз позвоночника (32,4%), хронический бронхит (13,5%). В анамнезе обследованных пациенток патологии щитовидной железы отмечено не было. Методы исследования.
Комплексное обследование включало общеклиническое исследование (антропометрическое исследование, общий анализ крови, мочи; ЭКГ; ферментативные показатели крови); определение качества жизни по шкалам самооценки VAS (Visual Analog Scale) и DISS (Disability Scale); измерение АД по стандартной методике; оценка толерантности к физической нагрузке с определением параметров газообмена и кислотно-щелочного состояния крови при проведении нагрузочной велоэргоспирометрии, оценку показателей гормонального статуса крови (кортизол, инсулин, лептин, ТТГ, Т4-свободный), липидного спектра (холестерин, ЛПВП-Хс, ЛПНП-Хс, ТГ, Ano Al, АпоВ, отношение
АпоВ/АпоА), углеводного обмена (нагрузочный тест на толерантность к глюкозе), эугликемическое гиперинсулинемическое клампирование.
Исследования выполнены на базе ГКБ №70 г.Москвы, являющейся клинической базой кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета МГМСУ. Исследование гормонального и липидного статуса крови проведено на базе ООО «НЦ ЭФиС» ВНИИФК.
Общеклиническое обследование: оценка жалоб, анамнеза заболевания с изучением амбулаторной карты, осмотр, выполнялись общие анализы крови и мочи, регистрировалась ЭКГ. Соматометрический метод: оценка ОТ, ОБ, индекс окружности талии к окружности бедер, на основе которого оценивалось наличие абдоминального ожирения (АО). Оценка качества жизни проводилась по шкалам VAS (Visual Analog Scale) для оценки общего самочувствия и DISS (Disability Scale) для оценки качество жизни по 3-м подшкалам: работа, социальная жизнь и личная жизнь по степени выраженности нарушений. Эргоспирометрическое исследование производилось при помощи диагностического комплекса «Oxycon Alpha» Erich Jaeger, Дания. Полученные в ходе тестирования данные анализировались в сравнении с должными величинами по К. Wasserman. Исследования газового состава и кислотно-щелочного состояния артериолизированной капиллярной крови производились на анализаторе ABL-555 фирмы «Radiometr» (Дания). Для исследования крови забор производился из кубитальной вены системой вакуумной экстракции с использованием контейнеров «VACUETTE», фирмы Greing bio-one (Австрия) с активатором формирования сгустка. Сыворотку получали центифугированием при 3500 тыс. об. мин. в течение 15 минут. Образцы сывороток замораживали в течение 15мин и хранили в пробирках типа эпиндорф при температуре не выше (-20°С). Пероральный тест толерантности к глюкозе проводился утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Тесту предшествовало ночное голодание
в течение 8-14 часов. Последний вечерний прием пищи содержал 30-50 г углеводов. После забора свободно текущей капиллярной крови натощак пациент не более чем за 5 мин выпивал 75 г безводной глюкозы растворенной в 250-300 мл воды. В процессе теста курение не разрешалось. Через 2 часа осуществлялся повторный забор крови. С целью клинической диагностики тест проводился повторно на следующий день. Наличие нарушений углеводного обмена оценивалось по утвержденным критериям. Оценка гликемии проводилась методом рефлексионной фотометрии глюкометром «Accu-Chek Active», фирмы Roche (Германия). Гиперинсулинемическое эугликемическое клампирование проводилось натощак (12-16 часовой период голодания). Инфузия инсулина проводилась с помощью шприцевого дозатора фирмы «Brown compact», Германия. Инфузия глюкозы (10% раствор) производилась с помощью одноразовых микрокапельных дозаторов. Забор крови для анализа проводился из контралатеральной вены, предварительно катетеризированной. Контроль гликемии проводился не реже, чем через каждые 10 минут. Степень инсулинрезистентности оценивалась по результатам второй фазы стандартно проведенного теста.
Методом случайной выборки, пациентки были разделены на контрольную (12 человек) и основную (25 человек) группы. В основной группе эргоспирометрическое исследование с мониторированием функции внешнего дыхания под контролем КЩС, проведено 17 пациенткам; в контрольной группе- 9.
Всем больным основной и контрольной групп проводили немедикаментозные методы коррекции уровня АД, метаболических нарушений, массы тела. Помимо базисной терапии, пациенты основной группы получали 25 мкг левотироксина. Статистическая обработка данных.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Биомедицинская статистика» (Biostat), «Практика», на
компьютере ШМ РС репйшп 2. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки, доверительный интервал (95%). Гипотезу о равенстве средних оценивали по Б-критерию (дисперсионный анализ) или по ^критерию Стьюдента. Попарную связь между двумя непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционная связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрический метод статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При первичном обследовании пациенты основной и контрольной группы не отличались по коморбидности, антропометрическим (табл. 1), гемодинамическим показателям.
Таблица 1. Исходные антропометрические характеристики и показатели АД у пациенток основной и контрольных групп._
Показатель Основная группа (п=25) Контрольная группа (п=12)
Рост, см 159,8±7,08 162.6i4.56
Масса тела, кг 92,8±14,45 94,6±15,32
ИМТ, кг/м2 36,2±3,68 35,67±4,55
ОТ/ОБ 0,94±0,01 0,92±0,02
САД, мм рт.ст 151,8±2,5 145,3±2,3
ДАД, мм рт.ст 97,5±2,2 92,1±2,0
ЧСС, уд/мин 75,6±2,1 78,1±1,8
Различия в группах недостоверны при р>0,05.
Кроме того, не было выявлено и достоверных отличий по уровню липидов крови, характеру нарушений углеводного обмена, клинико-биохимическим показателям,
При исследовании углеводного обмена у пациенток с МС на основании нагрузочного теста толерантности к глюкозе в 51,7% (15 человек) случаев диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), в 38% (11 человек) выявлен СД и у троих (10,3%) выявлены признаки нарушения гликемии натощак. Пациенткам с противоречивыми данными по результатам повторного нагрузочного теста толерантности к глюкозе выполнен тест эугликемического гиперинсулинемического ' клампирования (8 пациенток), на основании которого диагностирована
инсулинрезистентность. При этом уровень усвоенной инфузионной глюкозы на 1 кг массы тела составил 1,68±0,6мл, тогда как это значение для здоровых женщин, сопоставимых по возрасту, - 3,75±0,7 мл [Соколов Е.И. 2004г.].
Необходимо отметить, что характер нарушений углеводного обмена коррелировал с уровнем инсулина сыворотки натощак у пациенток основной и контрольной групп (г = 0,036; р<0.05). Пациентки контрольной и основной групп были ориентированы на необходимость изменения образа жизни, снижения массы тела, соблюдения диеты с ограничением жиров и углеводов, расширения режима физических нагрузок, другие немедикаментозные методы коррекции. Кроме того, пациенты основной | группы в течение 3 месяцев ежедневно натощак принимали левотироксин
в дозе 25 мкг.
I На фоне проводимой терапии была отмечена следующая динамика
показателей углеводного обмена: применение левотироксина позволило значимо улучшить состояние гликемического контроля по данным перорального теста толерантности к глюкозе: в 40% (10 чел.) случаев произошло полное его восстановление, против 8,3% (1 чел.) в контрольной группе. Важным представляется, что у 2-х пациенток контрольной группы
отмечено усугубление течения нарушений углеводного обмена (переход НТГ в СД).
В рамках проведенного исследования одним из основных методов диагностики и контроля динамики изменений стал антропометрический метод. У пациенток основной группы отмечено достоверно значимое снижение ИМТ и отношения ОТ/ОБ, что по всей видимости говорит об активизации основного обмена за счет стимуляции энергетических процессов на клеточном и тканевом уровнях. У пациенток контрольной группы достоверных отличий не получено (табл.2).
Таблица 2. Динамика антропометрических показателей в основной группе исходно и через 3 месяца после лечения.__
Показатель До лечения Через 3 мес.
Основная группа (п=25)
Масса тела, кг 92,8±14,45 86,94±14,01*
ИМТ 36,2±3,68 33,79±3,9*
ОТ/ОБ 0,94±0,01 0,91±0,02*
Контрольная группа (п=12)
Масса тела, кг 94,6±15,32 93,6±14,14
ИМТ 35,67*4,55 35,26±4,0
ОТ/ОБ 0,92±0,02 0,91±0,01
* - р< 0,05 по сравнению с исходными показателями
Снижение показателя ОТ/ОБ у пациенток основной группы может говорить об уменьшении процентного отношения висцерального жира, как основного фактора прогрессирования метаболических нарушений.
В ходе каждого визита пациенткам основной и контрольных групп проводилось анкетирование по качеству жизни на основании шкал самооценки VAS и DISS. По шкале VAS (рис.1) на фоне проведения терапии левотироксином в дополнение к основным немедикаментозным методам лечения пациентки отметили достоверно значимое улучшение самочувствия. Для пациенток контрольной группы это изменение
оказалось тоже достоверным, однако, его значение (Д=20,6мм) по
сравнению с основной группой было меньше, и эта разница между группами оказалась так же достоверной (р<0,01).
□
До лечения
Шкала VAS
После лечения - р<0,05 относительно исходных показателей
Рисунок 1. Оценка общего самочувствия по Visual Analog Scale (от 0 до 100 мм).
Степень нарушений деятельности в работе, социальной и личной жизни оценивалась по шкале самооценки DISS (рис.2).
Работа_| Основная группа
ьная группа
Осноенг я группа
Основнг я фуппа
злечения
^В После лечения
* - р<0,05 относительно исходных показателей
Г~1
Рисунок 2. Шкала оценки нарушения в различных областях жизни (DISS).
В процессе наблюдения пациентки основной группы отметили тенденцию к уменьшению нарушений, как в работе, так и в социальной и личной жизни, при этом изменения в социальной жизни носили противоречивый характер. Особенно значимыми стали изменения в работе и личной жизни. Отмечена прямая корреляционная связь самооценки работоспособности пациентов и переносимости физической нагрузки по данным ВЭМ (г = 0,91, р<0,05). В контрольной группе ни по одному из анализируемых показателей достоверных изменений не отмечено. Необходимо так же отметить незначительное ухудшение показателя социальной жизни в контрольной группе. Неоднократно продемонстрирована эффективность немедикаментозных методов только на отдаленных сроках применения [Reíd G.M., Dart А.М. 1994г.], тогда как уже в первые месяцы лечения наблюдается выраженное снижение приверженности пациентов к выполнению рекомендаций [Espeland М.А. 1998г.]. Изменение образа жизни, необходимость соблюдения диеты без быстрого видимого результата привели к увеличению затруднений в социальной жизни пациенток и прогрессивному снижению комплаентности к концу 3-его месяца наблюдения. По-видимому, это и является причиной низкой приверженности пациентов к выполнению рекомендаций по диетотерапии и другим немедикаментозным методам коррекции. Таким образом, применение шкал самооценки в клинической практике позволит более определенно прогнозировать эффективность проводимых мероприятий с учетом степени стремления пациента к сотрудничеству.
С целью контроля основного компонента МС - гиперинсулинемии, всем пациенткам проводилось гормональное исследование крови. Кроме инсулина также контролировали уровень кортизола и лептина. Для
пациенток основной группы в динамике изучали уровень ТТГ, Т4св. Для больных контрольной группы исследование гормонов щитовидной железы проводилось однократно в начале исследования для исключения нарушений ее функции.
При первичном исследовании гормонального статуса значимых отличий в показателях между группами выявлено не было. На основании полученных данных видно, что изменения кортизола не носили достоверного характера ни в контрольной, ни в основной группе (табл. 3), тогда как изменение уровня инсулина в основной группе носит достоверный характер и после 3 месяцев наблюдения достигает среднего значения 22,32мкМЕ/мл, что практически укладывается в рамки нормальных значений (2,2-22 мкМЕ/мл).
Таблица 3. Динамика показателей гормонального статуса в основной и контрольной группах
Показатель До лечения Через 3 мес.
Основная группа(п=25)
Инсулин, мкМЕ/мл (2,1-22) 31,39±23,58 22,32±6,72*
Кортизол, нмоль/л (150-770) 400,2±193,8 386,9±192,1
Лептин, нг/мл (1,1-27,6) 23,51±8,44 18±10,94
Контрольная группа (п=12)
Инсулин, мкМЕ/мл (2,1-22) 16,83±10,45 17,69*8,6
Кортизол, нмоль/л (150-770) 307±104 303,8±90,25
Лептин, нг/мл (1,1 -27,6) 35,96±16,34 36,81±15,63
* - р <0.05 по сравнению с исходными данными
Таким образом, можно говорить о значимом снижении гиперинсулинемии, что определяет снижение митогенных влияний и снижение скорости прогрессирования патологического процесса. При
этом уровень инсулина в контрольной группе даже проявил тенденцию к росту, хотя это изменение и не достигло достоверных значений
Уровень лептина не изменился достоверно ни в одной группе. Однако, интересно сопоставление изменения уровня лептина с общеклиническим состоянием пациенток основной группы. По динамике лептина основная группа делится на пациенток с выраженным снижением уровня (п = 17) с 25,7±7,4 до 13,2±7,3 нг/мл (р<0,05) и пациенток с ростом уровня лептина (п = 8) с 19,58±9,7 до 26,64±11,7 нг/мл (р<0,05). У больных со снижением уровня лептина в процессе лечения отмечено более выраженное уменьшение массы тела с полной нормализацией липидного и углеводного обмена. В то же время у женщин с повышением уровня лептина отмечено менее значимое уменьшение массы тела, однако, эти пациентки самостоятельно отметили снижение аппетита, уменьшение потребности в принятии пищи в поздние вечерние часы. Это явление может быть связано с необходимостью в преодолении состояния лептинрезистентности. Для подтверждения или опровержения данной гипотезы требуется дальнейшее наблюдение за пациентами данных подгрупп.
Помимо гормонального статуса были оценены показатели липидного обмена. При первичном обследовании практически у всех пациенток обеих групп отмечена выраженная дислипидемия. При этом достоверной разницы между двумя группами выявлено не было. В динамике показателей для основной группы (табл. 4) обращает на себя внимание значимое снижение уровня Хс и ТГ, тогда как в контрольной группе показатели через 3 месяца наблюдения статистически не отличались от исходных.
Таблица 4. Динамика липидологических показателей в основной и контрольной группах.
Показатель До лечения Через 3 мес. Норма
Основная группа (п=25)
Холестерин, ммоль/л 6,71±1,13 5,88±1,2* 3,1-5,2
ЛПВП-Хс, ммоль/л 1,375±0,19 1,5±0,29 Более 1,42
ЛПНП-Хс, ммоль/л 3,8±0,99 3,62±0,87 Менее 3,5
Триглицериды, ммоль/л 2,32±1,05 1,33±0,46* 0,4-1,54
АпоА1, ммоль/л 1,49±0,33 1,54±0,20 1,15-2,2
АпоВ, ммоль/л 1,27±0,3 1,24±0,28 0,52-1,29
АпоВ / АпоА1 0,884±0,23 0,88±0,31 Менее 1
Контрольная группа (п=12)
Холестерин, ммоль/л 5,95 ±1,05 5,98 ±0,94 3,1-5,2
ЛПВП-Хс, ммоль/л 1,36 ±0,34 1,19 ±0,36 Более 1,42
ЛПНП-Хс, ммоль/л 1,70 ±0,71 3,74 ±0,79 Менее 3,5
Триглицериды, ммоль/л 2,2 ±1,04 2,0 ±0,89 0,4-1,54
АпоА1, ммоль/л 1,47 ±0,29 1,5 ±0,4 1,15-2,2
АпоВ, ммоль/л 1,33 ±0,33 1,34 ±0,4 0,52-1,29
АпоВ / АпоА1 0,92 ±0,21 0,93 ±0,31 Менее 1
* - р <0.05 по сравнению с исходными данными
Необходимо отметить, что при обследовании пациенток основной группы ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики по данным ЭКГ, общеклиническим и биохимическим исследованиям. Кроме того, многие женщины отмечали снижение частоты возникновения болей за грудиной, улучшение переносимости физических нагрузок, ограниченных ранее дискомфортом в области сердца, быстрой утомляемостью и общей слабостью.
Объективную оценку переносимости физических нагрузок мы получили на основании данных велоэргоспирометрического исследования. Семнадцати пациенткам основной и девяти пациенткам контрольной группы было выполнено велоэргометрическое исследование.
Достоверных различий в переносимости физической нагрузки на начальном этапе наблюдения у больных различных групп выявлено не
было. На фоне применения низких доз левотироксина в дополнение к немедикаментозным методам коррекции у пациенток основной группы отмечены достоверные отличия по всем анализируемым параметрам по сравнению с исходными данными (табл. 5). Важно отметить, что показатель выкрученного % нагрузки от должного достоверен относительно не только рассчитанного для сниженного веса, но и достоверен относительно рассчитанного до лечения, что отражает степень абсолютного прироста работоспособности. Тогда как при анализе переносимости физической нагрузки у пациенток контрольной группы достоверных отличий относительно исходных показателей выявлено не было.
Таблица 5. Динамика показателей переносимости физической нагрузки у пациенток основной и контрльной групп.
Показатель До лечения Через 3 мес.
Основная группа(п=17)
\¥ должное, Вт 105,9 ±24,4 102,6 ±25,7*
выкрученное, Вт 86,67 ±17,3 100 ±20,0*
\У на АТ, Вт 57,78 ±21,1 71,11 ±14,5
\Vmax7kg Вт/кг 0,952 ±0,15 1,163±0,25*
% от W должного 83,4 ±16,1 100,1 ±20,7*
Контрольная группа (п=9)
должное, Вт 125,6±21,9 124,4±21,4
W выкрученное, Вт 92±30,3 88±17,9
на АТ, Вт 64±16,7 72±10,1
УУтахЛ^ Вт/кг 0,96±0Д6 2,27±2,87
% от W должного 76,6±30,6 73,6±24,1
* - р <0,05 по сравнению с исходными данными
Также в ходе проведения велоэгрометрического исследования получены информативные данные по уровню лактата крови на фоне растущей мощности физической нагрузки. Исходные данные по уровню лактата в покое и при физической нагрузке на начальном этапе
наблюдения не отличались у пациенток основной и контрольных групп. Все изменения, происходящие в мышцах, в сочетании с адаптационными реакциями, усиливают активность окислительной системы и уровень мышечной деятельности. Молочная кислота транспортируется или к мышцам (лактатный челнок), или к печени (цикл Кори), для метаболизирования в цикле трикарбоновых кислот до углекислого газа и воды. Представляет интерес достоверное повышение уровня лактата на максимуме физической нагрузки в основной группе относительно контрольного показателя (табл. 6). Данное состояние может быть обусловлено с одной стороны увеличением периода аэробного окисления энергоемких субстратов на фоне повышения потребления кислорода, а с другой стороны расширением емкости буферных систем с уменьшенной анионной разницей. Это создает условия для выполнения большей механической работы на фоне адекватного функционирования цикла трикарбоновых кислот.
Таблица 6. Данные по изменению лактата во время ВЭМ в основной и контрольной группах
Показатель До лечения Через 3 мес.
Основная группа (п=17)
Лактат в покое, ммоль/л 1,756 ±0,43 1,744 ±0,51
Лактат на АТ, ммоль/л 2,94 ±0,49 3,13 ±0,95
Лактат на макс, нагрузки, ммоль/л 4,48 ±0,85 5,31 ±1,03*
Контрольная группа (п=9)
Лактат в покое, ммоль/л 1,86 ±0,59 1,78 ±0,19
Лактат на АТ, ммоль/л 3,26 ±0,87 2,62 ±0,65
Лактат на макс, нагрузки, ммоль/л 4,16 ±1,32 4,1 ±0,98
* - р <0,05 по сравнению с исходными данными
Кроме того, при добавлении к терапии низких доз левотироксина достоверными оказались увеличение потребления кислорода на анаэробном пороге и на максимальной физической нагрузке. Увеличилось
потребление кислорода на килограмм массы тела, что может судить о повышении резервных возможностей аэробных процессов, что обусловлено ростом поставки кислорода к мышечным клеткам в ходе физической работы. Достоверно снизилась минутная вентиляция в состоянии покоя с 9,11±1,7 л/мин (исходно) до 8,5±1,7* л/мин (после лечения), *р<0,05, что говорит об улучшении газообмена и более рациональном использовании кислорода ферментными системами. На фоне снижения массы тела достоверно возросла минутная вентиляция легких на максимуме физической нагрузки с 1288±292,3 мл/мин (исходно) до 1495±268,3 мл/мин (после лечения) (р<0,05).
Одной из основных задач исследования стала оценка безопасности применения левотироксина. На фоне 3-х месячного приема левотироксина отмечено достоверное снижение уровня ТТГ и повышение уровня Т4св. (табл. 7), однако ни у одной из пролеченных пациенток эти показатели не вышли за рамки физиологической нормы, что обусловливает отсутствие негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, кальциевый обмен и т.д.
Таблица 7. Динамика показателей тиреоидного обмена у пациенток,
получавших левотироксин.
Параметр (п=25) До лечения Через 3 мес. Норма
ТТГ, мкЕ/мл 2,7±1,38 1,43±0,79* 0,245
Т4с.., пмоль/л 14,99±2,8 18,92±2,86* 10,3-24,5
* - р<0,005 по сравнению с исходными данными
За период наблюдения при исследовании ЭКГ в динамике не было зарегистрировано нарушений ритма, проводимости и возбудимости.
Выводы:
1. У пациенток в постменопаузе с метаболическим синдромом и доказанной инсулинрезистентностью в 10 % случаев диагностируется нарушение гликемии натощак; в 52 % случаев -нарушение толерантности к глюкозе; у 38 % пациентов выявлен сахарный диабет.
2. На фоне немедикаментозных методов лечения в сочетании с применением левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев, в 40 % случаев достигается полная нормализация углеводного обмена, снижение инсулинрезистентности.
3. Применение левотироксина в дозе 25 мкг., в течение 3 месяцев способствует достоверному снижению индекса массы тела с 36,2 до 33,7 кг/м2, что соответствует потере, в среднем, 6 кг, индекса ОТ/ОБ с 0,94 до 0,91.
4. Дополнение немедикаментозных методов лечения приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев ведет к достоверному повышению мощности переносимой нагрузки с оптимизацией активности газотранспортной системы.
5. Применение левотироксина с достижением значимого снижения массы тела на фоне умеренного ограничения диеты позволяет достичь достоверного роста качества жизни пациенток, оцененного по шкалам самочувствия, наличия нарушений в работе, социальной и личной жизни.
6. В течение 3-х месячного приема левотироксина в дозе 25 мкг происходит достоверное снижение уровня холестерина, триглицеридов.
7. Применение 25 мкг левотироксина в течение 3-х месяцев показало себя эффективным и безопасным дополнительным методом коррекции состояния инсулинорезистентности.
Практические рекомендации:
1. У пациенток с нормальными показателями углеводного обмена, при клинических признаках MC, целесообразно проведение эугликемического гиперинсулинемического клампирования для выявления истинной степени инсулинрезистентности.
2. С целью оценки степени выраженности тканевой гипоксии у пациентов данной категории, целесообразно проводить велоэргоспирометрическое исследование с мониторированием основных показателей газотранспорта.
3. С целью коррекции проявлений компонентов MC у женщин в постменопаузе к немедикаментозным методам лечения возможно дополнительно рекомендовать 25 мкг левотироксина при отсутствии противопоказаний.
4. Использование анкетирования в рутинной практике клинициста позволит оценить степень приверженности пациента к проводимой терапии, что позволить сделать проводимое лечение максимально эффективным.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Толерантность к физической нагрузке при метаболическом синдроме. // Неотложная терапия - 2004г. - № 5-6 (19-20). - С.79-82 (совместно с Соколовым Е.И., Зыковой A.A., Борановской В.В.)
2. Морфологическая характеристика миокарда при метаболическом синдроме. // Неотложная терапия - 2004г. - № 5-6 (19-20). - С.85-89 (совместно с Соколовым Е.И., Зыковой A.A.)
3. Применение малых доз левотироксина для лечения пациенток с метаболическим синдромом в периоде постменопаузы. // Материалы третьего Всероссийского тиреодологического конгресса «Диагностика и лечение узлового зоба». — Москва, 2004г. - С.280-281. (совместно с Зыковой A.A.)
Применение низких доз Ь-тироксина при лечении пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе. // Неотложная терапия - 2004г. - № 5-6 (19-20). - С.82-84 (совместно с Соколовым Е.И., Зыковой А.А.)
4
Подписано в печать 15.03.2005 г. Формат 60x84 1/16, Усл. Печ. Лист1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 559 Отпечатано «АллА Принт» Тел.: (095) 921-86-07 Факс: (095) 921-70-09 www.allaprint.ru
РНБ Русский фонд
2005-4 46004
« * » ? ?
2 2 ДПР 2005
Оглавление диссертации Средняков, Алексей Васильевич :: 2005 :: Москва
Сокращения и обозначения, используемые в диссертации.3.
Введение.5.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10.
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И
ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.36.
2.1 Методы исследования.36.
2.2Методика проведения исследования.46.
2.3 Характеристика обследованных больных.50.
2.4 Статистическая обработка данных.50.
ГЛАВА 3. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ЕГО
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.52.
ГЛАВА 4. ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ
ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ.74.
ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ГОРМОНАЛЬНЫХ
И ЛИПИДОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ ПАЦИЕНТОК С МС В ПОСТМЕНОПАУЗЕ НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ.100.
Выводы.110.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Средняков, Алексей Васильевич, автореферат
Актуальность темы исследования:
Основным направлением современной медицины является поиск начальных признаков заболевания, лечение клинических проявлений, воздействие на этиологические и патогенетические звенья патологии, а также симптоматическая коррекция, профилактика и лечение осложнений [Соколов Е.И. 2002, Чазова И.Е. 2004]. Своевременное вмешательство при помощи немедикаментозных и медикаментозных средств на ранних этапах заболевания способно значимо снизить инвалидизацию трудоспособного населения, что в конечном итоге ведет к оптимизации врачебной помощи на поликлиническом и госпитальном уровнях [Roccbini А.Р. 2000, Simonson D.C.1998]. Эпидемиологическому росту числа пациентов с сахарным диабетом (СД), который по данным ряда авторов, через 20 лет достигнет 10-ти процентного уровня в популяции [Балаболкин М.И. 2002, Amos А. 1997], предшествует значимый коморбидный фон. Более 90% пациентов с СД 2 типа страдают ожирением различных степеней [Bruzelli J., Purnell J. 1997]. В настоящее время отчетливо представляется связь развития СД, ожирения с формированием патологических «порочных кругов», приводящих к формированию нарушений регуляции АД, липидного обмена, системы свертывания и т.д. [Lapidus L., 1984, Stivens R., at al. 1998, Мычка В.Б., Чазова И.Е. 2004]. Полученные данные о наличии общих черт в развитии представленных патологий позволили Reaven в 1988г. объединить их в единую патологию: «Синдром X» или «метаболический синдром» (МС). В настоящее время понятие постоянных компонентов МС объединяет артериальную гипертонию (АГ), инсулинрезистентность, дислипидемию и ожирение. Дальнейший интерес к данной проблеме продиктован тем, что каждый компонент МС в отдельности способен резонировать неблагоприятное влияние других на разных ступенях взаимодействия: в комплексе МС является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Sunjyer F.Pi. at al. 1993, Fontaine К. At al. 1996, Willet W. At al. 1995]. Установленная жесткая взаимосвязь всех компонентов МС обусловливает необходимость своевременной коррекции каждой из составляющих частей, и в то же время определяет важность поиска средств и возможностей воздействия на все компоненты в целом. На настоящий момент признано, что наибольшей эффективностью обладают немедикаментозные методы коррекции МС [Doll R. At al. 1994, Puddey I.B. 1987], однако низкий уровень приверженности пациентов к выполнению рекомендаций резко ограничивает эффективность проводимых мероприятий. Кроме того, представляется крайне важным, что до сих пор не сформировано единых подходов к лечению данной группы пациентов. Предложенные многими авторами схемы и пути ведения таких больных в основном направлены на проведение симптоматической терапии, тогда как наиболее ранние этапы развития патологии требуют в большей степени патогенетического влияния, которое способствует не только коррекции состояния, но и восстановлению естественной регуляции обменных процессов. Таким образом, краеугольным камнем в разработке подходов к лечению компонентов метаболического синдрома и дальнейшего его прогрессирования в СД, является поиск фармакологических препаратов, способных одномоментно разрушать связь в цепи составляющих МС, с постепенным восстановлением нарушенного гомеостаза.
Цель исследования:
Оценить эффективности применения L-тироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности.
Задачи исследования:
1. Определить особенности метаболических нарушений у женщин в постменопаузе с клиническими и лабораторными проявлениями МС.
2. Определить динамику антропометрических, липидологических и гормональных показателей на фоне применения левотироксина в низких дозах в дополнение к немедикаментозным методам коррекции.
3. Оценить возможное влияние сочетания немедикаментозных методов лечения с приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев на качество жизни пациенток с МС в постменопаузе.
4. Оценить влияние Ь-тироксина на переносимость физических нагрузок и газообмена в условиях физического напряжения у пациенток данной группы.
5. Оценить эффективность и безопасность применения низких доз левотироксина в дополнение к немедикаментозным методам лечения у пациенток с МС
Научная новизна:
Проведена комплексная оценка различных клинических и биологических маркеров МС, с целью изучения путей метаболической коррекции звеньев патогенеза синдрома инсулинрезистентности с последующим определением возможности формирования нового терапевтического подхода к лечению данной группы пациенток препаратом, влияющим на активность обмена на тканевом, органном и системном уровнях.
Продемонстрировано выраженное снижение переносимости физических нагрузок у женщин в постменопаузе с клиникой МС на фоне максимального напряжения систем адаптации, что характеризует наличие хронического метаболического стресса в условиях тканевой гипоксии, обусловленной ожирением, инсулинрезистентностью на фоне гиперинсулинемии, АГ.
Оценена возможность влияния приема левотироксина на параметры переносимости физической нагрузки, показатели липидного и гормонального обменов, качество жизни пациенток с МС в периоде постменопаузы.
Практическая значимость:
Показано, что добавление низких доз левотироксина к немедикаментозным методам коррекции приводит к значимому улучшению качества жизни пациентов, снижению степени инсулинрезистентности, уменьшению степени выраженности дислипидемии. По результатам исследования отмечена необходимость проведения гиперинсулинемического эугликемического клампирования у пациенток со спорными результатами перорального нагрузочного теста толерантности к глюкозе с целью оценки истинной инсулинрезистентности. Продемонстрировано, что применение велоэргоспирометрического исследования позволяет более точно оценить степень функциональных нарушений и динамику их коррекции на фоне проводимой терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Применение левотироксина, как естественного катаболического агента, способствует улучшению или восстановлению углеводного и жирового обменов, снижению инсулинрезистентности, при этом тиреоидный статус сохраняется в рамках физиологической нормы.
2. Пациентки в постменопаузе с диагностированным МС характеризуются выраженным снижением переносимости физических нагрузок. Низкие дозы левотироксина способствуют повышению физической работоспособности и оптимизации энергообмена.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений городской клинической больницы № 70 г. Москвы.
Апробация работы.
Материалы работы доложены на совместном совещании сотрудников кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы № 70 г. Москвы 2 июля 2004г.
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности применения левотироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности"
Выводы:
1. У пациенток в постменопаузе с метаболическим синдромом и доказанной инсулинрезистентностью в 10 % случаев диагностируется нарушение гликемии натощак; в 52 % случаев -нарушение толерантности к глюкозе; у 38 % пациентов выявлен сахарный диабет.
2. На фоне немедикаментозных методов лечения в сочетании с применением левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев, в 40 % случаев достигается полная нормализация углеводного обмена, снижение инсулинрезистентности.
3. Применение левотироксина в дозе 25 мкг., в течение 3 месяцев способствует достоверному снижению индекса массы тела с 36,2 до 33,7 кг/м", что соответствует потере, в среднем, 6 кг, индекса ОТ/ОБ с 0,94 до 0,91.
4. Дополнение немедикаментозных методов лечения приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев ведет к достоверному повышению мощности переносимой нагрузки с оптимизацией активности газотранспортной системы.
5. Применение левотироксина с достижением значимого снижения массы тела на фоне умеренного ограничения диеты позволяет достичь достоверного роста качества жизни пациенток, оцененного по шкалам самочувствия, наличия нарушений в работе, социальной и личной жизни.
6. В течение 3-х месячного приема левотироксина в дозе 25 мкг происходит достоверное снижение уровня холестерина, триглицеридов.
7. Применение 25 мкг левотироксина в течение 3-х месяцев показало себя эффективным и безопасным дополнительным методом коррекции состояния инсулинорезистентности.
Практические рекомендации:
1. У пациенток с нормальными показателями углеводного обмена, при клинических признаках МС, целесообразно проведение эугликемического гиперинсулинемического клампирования для выявления истинной степени инсулинрезистентности.
2. С целью оценки степени выраженности тканевой гипоксии у пациентов данной категории, целесообразно проводить велоэргоспирометрическое исследование с мониторированием основных показателей газотранспорта.
3. С целью коррекции проявлений компонентов МС у женщин в постменопаузе к немедикаментозным методам лечения возможно дополнительно рекомендовать 25 мкг левотироксина при отсутствии противопоказаний.
4. Использование анкетирования в рутинной практике клинициста позволит оценить степень приверженности пациента к проводимой терапии, что позволить сделать проводимое лечение максимально эффективным.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Средняков, Алексей Васильевич
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. и др. // Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Спб. Изд-во СПб ГМУ, 1999.
2. Андреенко Т.В. // Фибринолиз. Москва Изд-во Медицина, 1979. 99
3. Аронов Д. М. Новикова Н.К., Зволинская Е.Ю и др. Физические тренировки у больных с ИБС в сочетании с сахарным диабетом второго типа. Методические рекомендации. Москва Изд-во ГНИЦПММЗРФ, 1997.
4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада X, 2000.-412с. 50
5. Беляков H.A., Мазуров В.И., Чубриева СБ. Лечение метаболического синдрома(частьП).// Эфферентная терапия 2000;6(3):4-12
6. Благосклонная Я.В. Красильникова Е.И. Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. Лечение. //Врачебные ведомости 1999; 1 (17):34-36
7. Бутрова С. А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении //Лечащий врач.- 1999. № 7. - 32-36
8. Гинзбург М.М. Козупица Г.С. Ожирение. Дисбаланс энергии или дисбаланс нутриентов?//Проблемы эндокринологии, 1997; 5: 4750
9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459с
10. Ю.Диденко В. А., Симонов Д. В. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертонии, сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности //Клин. мед. 1999. - № 6. — С. 28-33
11. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах. СПб.: Питер, 1997
12. Заев А.П. Гемодинамические и гормонально-метаболические механизмы ограничения физической работоспособности при ИБСи некоторых эндокринных заболеваниях: Дис. д-ра. мед. наук.- М., 1994. -283 с
13. З.Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х//Кардиология, 1998; 6: 71-81
14. Н.Иванов В.П., Овсянников А.Г., Клюй И.Е. Особенности метаболических процессов при различных типах ожирения// Актуальные проблемы медицины и фармации: Материалы конференции. Курск: КГМУ, 1998. -С.69-70
15. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Взаимосвязь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией// Кардиология, 1999; 9: 18-22.
16. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(2) с 190-191.
17. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(2) с 167.
18. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(1) с 137
19. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(1) с 191.
20. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией.// Тер. архив 1998; 12(70): 19-23.
21. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром.// Международный медицинский журнал 1999;2(5):21-24.
22. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции.//Кардиология 2001; 3:4-9.
23. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. // Международный медицинский журнал 2001;3:6-10.
24. Погожева A.B. Сердечно-сосудистые заболевания, диета и ПНЖК омега-3. Москва. Изд-во Ин-т. питания РАМН 2000 .
25. Прибылова H.H., Иванов В.П., Овсянников А.Г., Жукова JI.A. Влияние инсулинорезистентности на компоненты метаболического синдрома X при андроидном ожирении// Актуальные вопросы научно-практической медицины. Орёл: изд-во ОРАГС, 1999. - С. 313-315.
26. Соколов Е.И. Диабетическое сердце, М.: Медицина,-2002.-415с
27. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз, М.: Наука,-1996.-404с.
28. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Щукина Г.Н. и др. Метаболический синдром X как основа ИБС.// Кардиология.-1997.-№3.- С. 10-12.
29. Шик JT. Л., Канаев Н. Н. Руководство по клинической физиологии дыхания. -Л.: Медицина, 1980. -190 с.
30. Ю.Гнедов Д.А., Волков B.C. Избыточная масса тела у больных ишемической болезнью сердца: клинико-диагностические и прогностические аспекты// Российский кардиологический журнал, 1998; 4: 29-34.
31. Aarhus Amtssygehus Effects of pro-inflammatory cytokines and chemokines on leptin production in human adipose tissue in vitro.//Endocrinol. 2002 Apr 25;190(l-2):91-9.
32. Abraham, G. E., and G. B. Maroulis, Effect of exogenous estrogen on serum pregneno-lone, Cortisol, and androgens in postmenopausal women.// Obstet Gynecol 45:271, 1975.
33. Abraham, G. E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J din Endocrinol Metab 39:340, 1974.
34. Anderson D.C. Sex hormone binding globulin. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96.
35. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normalhumans. J Clin Invest 1991; 87: 2246-52.
36. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normalhumans. J Clin Invest 1991; 87: 2246-52.
37. Ashizawa K., McPhie P., Lin K-H. Et al. An in vitro novel mechanism of regulating the activity pyruvate kinasae M2 by thyroid hormone and fructose 1,6 bisphosphate. Biochemistry 1991;30: 7105-7111.
38. Austin M.A., Hokanson I.E., Edwards K.L. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. // Am J Cardiol.- 1998.- 81: 7B-12B.
39. Barazzoni R. Skeletal muscle mitochondrial protein metabolism and function in ageing and type 2 diabetes. //Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 Jan;7(l):97-102.
40. Berger M, Hagg SA, Ruderman NB. Glucose metabolism in perfused skeletal muscle. Interaction of insulin and exercise on glucose uptake.// Biochem J 1975; 146:231-8.
41. Berne C, Fagius J, Pollare T, Hjemdahl P. The sympathetic response to euglycaemic hyperinsulinaemia.Diabetologia 1992; 35: 873-9.
42. Bonadonna RC, DeFronzo RA: Glucose metabolism in obesity and type II diabetes. //In: Obesity. Edited by Bjorntorp P, Brodoff BN. Philadelphia: J.B. Lippincott; 1992:474-501.
43. Brent G. The molecular basis of thyroid hormone action.// N Engl J Med 1994; 331: 847-853.
44. Brent GA. The molecular basis of thyroid hormone action.// N Engl J Med 1994; 331: 847-853.
45. Carr M.C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause.//.! Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun; 88 (6): 2404-11
46. Chalmers J. et al, WHO-1SH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. // J. Hypertension.-1999.- 17: 151-85.
47. Charles MA, Fontbonne A, Thibult N, Warnet JM, Rosselin GE, Eschwege E. Risk factors for NIDDM in white population. Paris Prospective Study. Diabetes 1991; 40: 796-9.
48. Chaveau MA, Kaufmann M. Experiences pour la determination du coefficient de l'activité nutritive et respiratorie des muscles en repos et en travail.//Compt Rend Ac Sci 1887; 104: 1126-32.
49. Chiasson JL, Shikama H, Chu DTW et al. Inhibitory effect of epinephrine on insulin-stimulated glucose uptake by rat skeletal muscle. J Clin Invest 1981; 68: 706-13.
50. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. // J. Lancet.- 1990.-335: 827-38.
51. Cooper DM, Wasserman DH, Vranic M et al. Glucose turnover in response to exercise during high- and low- Fi02 breathing in humans.// Am J Physiol 1986; 14: E209-14.
52. CreagerMA, Liang C-S, Coffman JD. Beta-adrenergic-mediated vasodilator response to insulin in the human forearm. J Pharmacol Exp Ther 1985; 235:709-14.
53. Davis PJ, Bias SD. In vitro stimulation of human red blood cell Ca2 + -ATPase by thyroid hormone.// Biochem Biophys Res Comm 1981; 99: 1073-1080.
54. Dawn B.Marks , Alan D.Marks , Colleen M.Smyth Basic medical biochemistry, Maryland: Williams&Wilkins,-1996.-806(712-714)
55. DeFronzo R, Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for N1DDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease.// Diabetes Care.- 1991.- 4(3): 17394.
56. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus ZS. The effects of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J Clin Invest 1976; 58: 83-90.
57. Despres J.P., Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease.// N Engl J Med.-1996,- 334 (15): 952-57.
58. Despres J.P., Moorjani S, Lupien P.J., et al. Regional distribution of body fat, plasma insulin, plasma lipoproteins, and cardiovascular disease.// Arteriosclerosis.- 1990.- 10:497-511.
59. Devlin JT, Horton ES. Effects of prior high-intensity exercise on glucose metabolism in normal and insulin- resistant men. Diabetes 1985; 34: 9739.
60. Dillmann WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart.// Am J Med 1990; 88: 626-630.
61. Dimitriadis GD, Leighton B.VIachonikolis 1G, et al.: Effects of hyperthyroidism on the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus muscle of the rat. //Biochem J 1988,253:87-92.
62. Dube MP, Davis FB, Davis PJ, Schoenl M, Bias SD. Effects of hyperthyroidism and hypo-thyroidism on human red blood cell Ca~ -ATPase activity.// J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 253-257.
63. Dudley SC Jr. Baumgarten CM. Bursting of cardiac sodium channels after acute exposure to 3,5,3'-triiodo-L-thyronine.// Circ Res 1993; 73: 301313.
64. Engeli S, Bohnke J, Feldpausch M, Gorzelniak K, Heintze U, Janke J, FC, Sharma AM. Lufit Regulation of llbeta-HSD genes in human adipose tissue: influence of central obesity and weight loss. //Obes Res. 2004 Jan;12(l):9-17.
65. Evans D.J., Murray R, Kisselbah A. Relationship between skeletal muscle insulin resistance, insulin mediated glucose disposal, and insulin binding. Effects of obesity and body fat topography.// JClin Invest.- 1984.- 74(4): 1515-25.
66. Evans DJ, Hoffmann RG, Kalkhoff RK et al. Relationship of androgenic activity to body fat topography,fat cell morphology, and metabolic aberrations in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: 304-10.
67. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. //Science 1988; 240: 889-895.
68. Fagotto U, Gambineri A, Vicennati V, Heiman ML Plasma ghrelin, obesity, and the polycystic ovary syndrome: correlation with insulin resistance and androgen levels.//J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5625-9.
69. Fernandez-Real JM, Lopez-Bermejo A, Casamitjana R, Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. //J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2714-8.
70. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadona R, Giorico MA, Oleggini M, Graziadei L, Pedrinelli R, Grandi L, Bevilacqua S. Insulin resistance in essential hyperten sion.New Engl J Med 1987; 317: 350-7.
71. Flechtner-Mors M, Jenkinson CP, Alt A, Biesalski HK, Adler G, Ditschuneit HH. Sympathetic regulation of glucose uptake by the alphal-adrenoceptor in human obesity .//Obes Res. 2004 Apr; 12(4):612-20.
72. French S.A., Story M., Jeffery R.W.: Environmental influences on eating and physical activity. //Annual Review of Public Health 2001,22:309-335
73. Fryer LG, Holness MJ, Sugden MC: Selective modification of insulin action in adipose tissue by hyperthyroidism.//.! Endocrinol 1997, 154:513—522.
74. Gabarrou JF, Geraert PA, Williams J, Ruffier L, Rideau N. Glucose-insulin relationships and thyroid status of cockerels selected for high or low residual food consumption. //Br J Nutr. 2000 Jun;83(6):645-51.
75. GansROB, Toorn LVD, Bilo HJG, Nauta JJP, Heine RJ, Doner AJM. Renal and cardiovascular effects of exogenous insulin in healthy volunteers. Clin Sci 1991; 80: 219-225.
76. Glass C, Hollo-way J. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor.//Biochim Biophys Acta 1990; 1032: 157-176.
77. Gonzalo MA, Grant C, Moreno I, et a/.: Glucose tolerance, insulin secretion, insulin sensitivity and glucose effectiveness in normal and overweight hyperthyroid women. //Clin Endocrinol 1996,45:689—697.
78. Gorbach SL, Schaefer EJ, Woods M et al. Plasma lipoprotein cholesterol and endogenous sex hormones in healthy young women. Metabolism 1989; 38: 1077-81.
79. Greenblatt, R. B., M. L. Colle, and V. B. Mahesh.// Ovarian and adrenal steroid production in the postmenopausal woman, Obstet Gynecol 47:383, 1976.
80. Grimm RH, Grandits GA, Culler JA, Stewart AL et all. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). //Arch Intern Med 1997; 157: 638-48.
81. Grodin, J. M., P. K. Siiteri, and P. C. MacDonald, Source of estrogen production in postmenopausal women.// J Clin Endocrinol Metab 36:207, 1973.
82. Haffner S.M., Katz M.S., Stern M.P., Dunn J.F. Relationship of sex hormone binding globulin to overall adiposity and body fat distribution in a biethnic population.// Int J Obesity 1989; 13:1-9.
83. Haffner S.M., Valdez R.A., Morales P.A., Hazuda H.P., Stern M.P. Decreased sex hormone binding globulin predicts non-insulin dependent diabetes mellitus in women but not in men.// J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 56-60.
84. Haffner SM, Katz MS, Stern MP, Dunn JF. The association of decreased sex hormone binding globulin and cardiovascular risk factors. Arteriosclerosis 1989;9: 136-43.
85. Haffner SM, Katz MS, Stern MP. The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia. Metabolism 1988: 37: 683-8.
86. Haffher SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893-8.
87. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893-8.
88. Hall JE, Coleman TG, Mizelle HL. Does chronic hyperinsulinemia cause hypertension? Am J Hypertens 1989; 2: 171-3.
89. Han J. Leem C, So I, Kim E, Hong S, Ho 11} Sung H, Earm YE. Effects of thyroid hormone on the calcium current and isoprenaline-induced background current in rabbit ventricular myocytes.// J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 925-935.
90. Hanusch-Enserer U, Cauza E, Brabant G, Dunky A, Rosen H, Pacini G, Tuchler H, Prager R, Roden M. Plasma ghrelin in obesity before and after weight loss after laparoscopical adjustable gastric banding.//J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jul;89(7):3352-8.
91. Harris D. R, Green WL, Craelius W. Acute thyroid hormone promotes slow inactivation of sodium current in neonatal cardiac myocytes.//Bioshim Biophys Acta 1991; 1095: 175-181.
92. Heath GW, Gavin JR, Hinderliter JM, Hagberg JM, Bloomfield SA, Holloszy JO. Effects of exercise and lack of exercise on glucose tolerance and insulin sensitivity. J Appl Physiol 1983; 55: 512-17
93. Hill J.O., Peters J.C.: Environmental contributions to the obesity epidemic.// Science 1998, 280:1371
94. HillJ.O., Peters J.C.: The impact of diet composition on energy and nutrient balance. //Progress in Obesity Research 1996,7:385-392
95. Houmard JA, Tanner CJ, Slentz CA, Duscha BD, McCartney JS, Kraus WE Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity.//J Appl Physiol. 2004 Jan; 96 (1) : 101-6. Epub 2003 Sep 12.
96. Insulin resistance in nondiabetic morbidly obese patients: effect of bariatric surgery.//Obes Res. 2003 Dec; 11 (12): 1495-501.
97. Insulin resistance is associated with impaired nitric oxide synthase activity in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects.//J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):l 100-5. Epub 2004 Nov 23.
98. James DE, Kraegen EW, Chisholm DJ. Muscle glucose metabolism in exercising rats: comparison with insulin stimulation. //Am J Physiol 1985; 248:E575-80.
99. Jenkins AB, Chisholm DJ, James DE et al. Exercise induced hepatic glucose output is precisely sensitive to the rate of systemic glucose supply. //Metabolism 1985; 34: 431-6.
100. Jenkins AB, Furler SM, Chisholm DJ et al. Regulation of hepatic glucose output during exercise by circulating glucose and insulin in humans.//Am J Physiol 1986; 250: R411-17.
101. Judd, H. L., G. E. Judd, W. E. Lucas, and S. S. C. Yen, Endocrine function of the postmenopausal ovary; concentrations of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vien blood.// J Clin Endocrinol Metab 39:1020, 1974.
102. Judd, H. L., W. E. Lucas, and S. S. C. Yen, Serum 17p-estradiol and estrone levels in postmenopausal women with and without endometrial cancer. //J Clin Endocrinol Metab 43:272, 1976.
103. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance,hypertriglyceridemia and hipertension.//Arch. Intern. Med.-1989.-V.149.-P.1514-1520.
104. Karlsson J, Smith HJ. Muscle fibers in human skeletal muscle and their metabolic and circulatory significance.// In Hunyor S, Ludbrook JL,
105. Shaw J, McGrath M (eds) The peripheral circulation. Amsterdam: Elsevier, 1984: pp 67-77.
106. Kashyap SR, Roman LJ, Lamont J, Masters BS, Bajaj M, Suraamornkul S, Belfort R, Berria R, Kellogg DL Jr, Liu Y, DeFronzo RA.
107. Katz A, Brobert S, Sahlin K ct al. Leg glucose uptake during maximal dynamic exercise in humans. //Am J Physiol 1986; 251: E65-70.
108. Kershaw EE, Morton NM, Dhillon H, Ramage L, Seckl JR, Flier JS. Adipocyte-specific glucocorticoid inactivation protects against diet-induced obesity. //Diabetes. 2005 Apr;54(4): 1023-31.
109. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Bennett PH. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabet Metab Rev 1990; 6: 1-27.
110. Krotkiewski M, Bylund-Fallenius A-C, Holm J, Bjorntorp P, Grimby G, Mandroukas K. Relationship between muscle morphology and metabolism in obese women: the effects of long-term physical training. //Eur J Clin Invest 1983; 13: 5-12
111. Kubler W., Spieckermann P. G. Regulation of glucolysis in the ischemic and the anoxic myocardium.// J. Mol. Cell. CardioL, 1970, vol. l,p. 351—357.
112. Laakso M, Edelman SV, Brechtel G, Baron AD.Decreased effect of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man: a novel mechanism for insulin resistance. J Clin Invest 1990; 85: 1844-52.
113. Land K., Tengborn L., Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229: 181-7.
114. Lassers B. W., Kaijser L., Wahlqvist M. L., Carlson L. A. Relationship in man between plasma free farty acids and myocardial metabolism of carbohydrate substrates. —Lancet, 1971, vol. 2, p. 448—450.
115. Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities.//Endocr Rev 1993; 14: 184-193.
116. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750 000 men and women. J Chron Dis 1974; 32: 563-76.
117. Lewis N, Hutchinson S, et al. Syndrome X and hyperventilation.// Br Heart J. 1991 Feb; 65(2): 94-6.
118. Liang C-S, Doherty JU, Faillace R, Maekawa K, Arnold S, Gavras H, Hood WB. Insulin infusion in conscious dogs: effects on systemic and coronary hemodynamics, regional blood flows, and plasma catecholamines. J Clin Invest 1982; 69: 1321-36.
119. Limanova Z, Sonka J, Kratochvil 0, Wilczek H, Marek J. Effects of total fasting in obese women. IV. Response of serum triiodothyronine (T3) and reverse triiodothyronine (rT3) to administered T3.\\Endokrinologie. 1981 Mar; 77 (1) : 70-8 .
120. Lin H-Y, Thacore HR, Davis FB, Davis PJ. Thyroid hormone analogues potentiate the antiviral action of interferon-gamma.// J Cell Physiol 1996; 167:269-276.
121. Lin H-Y, Thacore HR, Davis FB, Martina LJ, Davis PJ. Potentiation by thyroxine of inter-feron-y-induced HLA-DR expression is protein kinase A- and C-dependent.// J Interferon Cytokine Res 1996; 16: 17-24.
122. Lund-Johansen P. Hemodynamic alterations in early essential hypertension: recent advances. In Gross F, Strasser T (eds) Mild hypertension: recent advances. New York: Raven Press, 1993; pp 237-49.
123. M.Reaven b 1988ro,ny 9(12) Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease.//Deabetes.-1988.-V.37.-P.1595-1607
124. Malbon CC, Campbell R:Thyroid hormones regulate hepatic glycogen synthase.//Endocrinology 1984,1 15:681-686.
125. Matsukawa T., Mano T., Ishii M. Elevated sympathetic nerve activity in patients with accelerated essential hypertension.//J Clin Invest. -1993,- 92:25-8.
126. Matthei S.Trost B, Hamann A, et al.: Effect of in vivo thyroid hormone status on insulin signalling and GLUT I and GLUT4 glucose transport systems in rat adipocytes.//.! Endocrinol 1995, 144:347-357.
127. McPhillips JB, Barrett-Connor E, Wingard DL. Cardiovascular disease risk factors prior to the diagnosis of impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus in a community of older adults. Am J Epidemiol 1990; 131: 443-53.
128. McPhillips JB, Barrett-Connor E, Wingard DL. Cardiovascular disease risk factors prior to the diagnosis of impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus in a community of older adults. Am J Epidemiol 1990; 131: 443-53.
129. Mochizuki S., Neely J. R. Control of glyceraldehyde-3-phosphate dehydroge-nase in cardiac muscle. // J. Mol. Cell. Cardiol., 1979, vol. 11, p. 221—236.
130. Moller D., Flier J. Insulin resistance mechanisms, syndromes, and implications.//N Engl J Med.-1991.- 325 (13): 938-48.
131. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects. Diabetologia 1993; 36: 553-9.
132. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects. Diabetologia 1993; 36: 553-9.
133. National Institutes of Health: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults — the Evidence Report. //Obes. Res. 1998, 6 (Suppl. 2) 51S-210S
134. Neely J. R., Whitmer I. T., Rovetto M, J. Inhibition of glycolysis in hearts during ischemic perfusion. — In: Recent advances in studies on cardiac structure and metabolism.// Baltimore, Maryland: University Park Press, 1976, vol. 1, p. 243—248.
135. Nesher R, Karl IE, Kipnis KM. Dissociation of the effect(s) of insulin and contraction on glucose transport in rat epitrochlearis muscle.// Am J Physiol 1985; 249: C226-32.147. obese women.// Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Aug;59(2) :258-62
136. Oppenheimer J, Schwartz H, Mariash C, Kinlaw W, Wong N, Freake H.// Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level. Endocr Rev 1987; 8: 288-308.
137. Oppenheimer JH. Thyroid hormone action at the molecular level.// The Thyroid. JB Lippincott, Philadelphia, 1996, pp. 162-184.
138. Pell S, D'Alonzo CA. Some aspects of hypertension in diabetes mellitus. JAMA 1967; 202: 104-10.
139. Pereira JA, Lazarin MA, Pareja JC, de SouzaA, Muscell
140. Pirro M., Lupattelli G., Siepi D., Palumbo B., Roscini A.R., Marchesi S., Schillaci G., Mannarino E. Postprandial lipemia and associated metabolic disturbances in healthy and hyperlipemic postmenopausal women. // Metabolism.-2001 .-Mar;£>0(3):330-4
141. Pyorala K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979; 2: 131-41.
142. Resnic L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resictance, vascular disease and related disorders.//Am.J. Hipertens.-1993.-V.6.-S123-S134
143. Richter EA. Ploug T, Galbo H. Increased muscle glucose uptake after exercise. No need for insulin during exercise.// Diabetes 1985; 34: 1041-8.
144. Rohrer D, Dillmann WH. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarco-plasmic reticulum Ca~ -ATPase in the rat heart.//J Biol Chem 1989; 263: 6941-6944.
145. Rohrer D, Dillmann WH. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarco-plasmic reticulum Ca" -ATPase in the rat heart.// J Biol Chem 1989; 263: 6941-6944.
146. Rovetto M. J., Lamberton W. F., Neely J. R. Mechanism of glycolytic inhibition in ischemic rat hearts.// Circ. Res., 1975, vol. 37, p. 742—751.
147. Sari R, Balci MK, Altunbas H, Karayalcin U. The effect of body weight and weight loss on thyroid volume and function in
148. Schobersberger W., Schmid P. et al. The effect of moderate altitude on cardiovascular and metabolic variables in patients with metabolic syndrome.// Eur J Appl Physiol. 2003 Feb; 88(6):506-14.
149. Segal J, Ingbar SH. 3,5,3'-Triiodothyronine enhances sugar transport in rat thymocytes by increasing the intrinsic activity of the plasma membrane sugar transporter.//J Endocrinol 1990; 124: 133-140.
150. Seidell J.S., Elegal K.M. Assessing obesity: classification and epidemiology.// Br Med Bull.- 1997.- 53: 238-252.
151. Selby J.V. Austin MA, Newman B, Zhang D, Quesenberry CP, Mayer EJ, Krauss RM. LDL subclass phenotypes and the insulin resistance syndrome in women. //Circulation.- 1993.- 88: 381-7
152. Shen D-C, Sheih S-M, Fuh M, Chen Y-Dl, Reaven GM. Resistance to insulin-stimulated glucose uptake in patients with hypertension. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 580-3.
153. Sherman, B. W., J. H. West, and S. G. Korenman, The menopausal transition: Analysis of LH, FSH, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women.// J Clin Endocrinol Metab 42:629, 1976.
154. Sherman, B. W., and S. G. Korenman, Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life.// J Clin Invest 55:699, 1975.
155. Shherrer U, Sartori C., Insulin as a vascular and simpathoexcitatory hormon. Implication for blood pressure regulation, insulin sensivity, and cardiovascular morbidity. //Circulation.-1997,- V. 96.-P 4104-4113.
156. Sicree RA, Zimmet PZ, King HOM, Coventry JS. Plasma insulin response among Nauruans. Prediction of deterioration in glucose tolerance over 6 years. Diabetes 1987; 36: 179-86.
157. Sjostroem C., Lissner L., Sjostrom L. Relationships between changes in body composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS Intervention Study.// Obes Res.- 1997.- 5- 519-30.
158. Smith T. Exercise: cult or cure-all? Br Med J 1983;286: 1637-9. 90
159. Snajderman, M.,andM. F. Oliver, Spontaneous premature menopause, ischaemic heart disease and serum lipids.//Lancet 1:962, 1963.
160. Soderberg S., Olsson T., Eliasson M., Johnson 0., Ahrcn B. Plasma leptin levels are associated with abnormal fibrinolysis in men and postmenopausal women.//J Intern Med.- 1999.-May;245(5):533-43
161. Stern M.P., Morales P.A., Valdez R.A., Monterrosa A., Haffner S.M., Mitchell B.D., Hazuda H.P. Predicting diabetes. Moving beyond impaired glucose tolerance. Diabetes 1993; 42: 706-14.
162. Stern MP, Morales PA, Haffner SM, Valdez RA.Hyperdynamic circulation and the insulin resistance syndrome ('Syndrome X'). Hypertension 1992; 20: 802-8.
163. Stout RW. Insulin and atheroma, 20-year perspective. Diabetes Care 1990; 13: 631-54.
164. Tamminen M, Lassila R, Westerbacka J, Vehkavaara S, Yki-Jarvinen H. Obesity is associated with impaired platelet-inhibitory effect of acetylsalicylic acid in nondiabetic subjects.//Int J Obes Relat Metab Disord. 2003 Aug;27(8):907-11
165. The Airlie (VA) consensus conference. 1988. In: Anthropometric Standardization Reference Manual. T.G. Lohman, A.F. Roche, and R. Martorell, editors. Human Kinetics Publishers, Champaigh, IL. P.39-80.
166. Tritos N.A., Mantzoras C.S. Leptin: its role in obesity and beysond. //Diabetologia.-1997.- 40: 1371-79
167. Troisi RJ, Weiss ST, Parker DR, Sparrow D, Young JB, Landsberg L. Relation of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertension 1991; 17: 669-77.
168. Verzar, F., Anterior pituitary function in age. The Pituitary Gland.//vol. 2, Butterworth, London, 1966, p. 444.
169. Wake SA, Sowden JA, Storlien LH, James DE, ClarkPW, Shine J, Chisholm DJ, Kraegen EW. Effects of exercise training and dietary manipulation on insulin- regulatable glucose-transporter mRNA in rat muscle.Diabetes 1991; 40: 275-9.
170. Wallberg-Henriksson H, Holloszy JO. Contractile activity increases glucose uptake by muscle in severely diabetic rats.// J Appl Physiol 1984; 57: 1045-9.
171. Wallberg-Henriksson H. Glucose transport into skeletal muscle. Influence of contractile activity, insulin, catecholamines and diabetes mellitus. //Acta Physiol Scand 1987; (suppl. 564): 1-80.
172. Warnick P.R., Davis P.J., Davis F.B at al. Rabbit sceletal muscule• ^ Isercoplasmic reticulum Ca~ -ATPase activiti: stimulation in vitro by thyroid hormone analogues and bipyridines.// Biochim Biophis Acta 1993;1153:184-190.
173. Wasserman DH, Vranic M Exercise and diabetes. In Alberti KGMM, Krall LP (eds) Diabetes annual 3. Amsterdam: Elsevier, 1987: pp 527-59.
174. Wasserman K., Hansen J. E., Sue D. Y., Wipp B. J. Principles of exercise testing and interpretation. Lea & Febirger : Phyladelphia, 1987. - 274 p
175. Wasserman K., Whipp B. J. Exercise physiology in health an disease //Am. Rev. Respir. Dis. -1975.- Vol.112.-P. 219-249
176. Wasserman K., Whipp B.J., Davis J.A. Respiratory physiology of exercise : metabolism, gas exchange and ventilatory control // Respir. Physiol.- I981.-Vol.23.-P.149-211.
177. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinaemia and hypertension.//J Hypertens.- 1993.- 11 (Suppl. 5): S20-38
178. Weinstein SP, Haber RS. Glucose transport stimulation by thyroid hormone in ARL 15 cells: partial role of increased GLUT1 glucose transporter gene transcription. //Thyroid 1993; 3: 135-142.
179. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 1979; 2: 154-60.
180. Williamson J. R. Glycolytic control mechanisms. II. Kinetics of intermediate changes during the aerobic-anoxic transition in perfused rat heart. // J. Biol. Chem., 1966, vol. 241, p. 5026—5036.
181. Wilson J.H., Lamberts S.W. Effect of triiodothyronine on weight loss and nitrogen balance of obese patients on a very-low-calorie liquid-formula diet.// Int J Obes. 1981 ;5(3): 179-82
182. Wing R.R., Matthews K.A., Kuller L.H., Mcilahn E.N., Plantinga P.L. Weight gain at the time of menopause.// Arch Intern Med.- 1991.151:97-102.
183. Wolfe RR, Nadcl ER, Shal JHF et al. Role of changes in insulin and glucagon in glucose homeostasis in exercise.//J Clin Invest 1986; 77: 9007.
184. Yatnada Y., Miyajima E., Tochikubo O. et al. Age related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. // Hypertension.- 1989.- 13: 870.
185. Yen P, Chin W. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action. //Trends Endo Metab 1994; 5: 6572.
186. Wasserman K., Whipp B. J. Exercise physiology in health and disease //Am. Rev. Respir. Dis. -1975,- Vol.112.-P. 219-249
187. Wasserman K., Whipp B.J., Davis J.A. Respiratory physiology of exercise : metabolism, gas exchange and ventilatory control // Respir. Physiol.- 1981.-Vol.23.-P. 149-211.
188. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinaemia and hypertension.//J Hypertens.- 1993.- 11 (Suppl. 5): S20-38
189. Weinstein SP, Haber RS. Glucose transport stimulation by thyroid hormone in ARL 15 cells: partial role of increased GLUT1 glucose transporter gene transcription.//Thyroid 1993; 3: 135-142.
190. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 1979; 2: 154-60.
191. Williamson J. R. Glycolytic control mechanisms. II. Kinetics of intermediate changes during the aerobic-anoxic transition in perfused rat heart. // J. Biol. Chem., 1966, vol. 241, p. 5026—5036.
192. Wilson J.H., Lamberts S.W. Effect of triiodothyronine on weight loss and nitrogen balance of obese patients on a very-low-calorie liquid-formula diet.//Int J Obes. 1981;5(3):179-82
193. Wing R.R., Matthews K.A., Kuller L.H., Mcilahn E.N., Plantinga P.L. Weight gain at the time of menopause.// Arch Intern Med.- 1991.151: 97-102.
194. Wolfe RR, Nadcl ER, Shal JHF et al. Role of changes in insulin and glucagon in glucose homeostasis in exercise.//J Clin Invest 1986; 77: 9007.
195. Yatnada Y., Miyajima E., Tochikubo O. et al. Age related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. // Hypertension.- 1989,- 13: 870.
196. Yen P, Chin W. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action. //Trends Endo Metab 1994; 5: 6572.