Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка эффективности хирургического лечения и факторы прогноза при раке прямой кишки

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ" МЕДИЦИНСКИХ НАУК • ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ

(14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РГ6 од

2 ч дсп

На правах рукописи

УДК 616.351- 006. 6 -08- 03?

ЧЕРКЕС ВИКТОР ЛЕОНОВИЧ

Москва 1993

\

Работа вшолнена в Онкологическом научном центре Российской академии медицинских наук (генеральный директор-академик РАМН, профессор Н.Н.Трапезников).

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П.Петров доктор медицинских наук, профессор Л.Б.Денисов доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Патютко

Ведущее учреждение-Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Гердена МЗ Российской федерации.

Защита диссертации состоится "_27_"_января_1994 г.

на заседании специализированного ученого совета (Д.001.17.01) при Онкологическом научном центре РАМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан " У* " 199? г.

О /

57,

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук.

Ю.В.Шишкин

- 3 -

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Во мнгих странах мира в последние десятилетия отмечен рост заболеваемости населения колоректаль-ным раком, который в структуре онкологических заболеваний вышел на 3-е место, уступая лишь раку молочной железы и матки у женщин и раку легкого и желудка у мужчин (Muir, 1990). В России это заболевание к 1990 году также вышло на 3-е место как по числу заболевших, так и по смертности (В.В.Двойрин с соавт., 1992).

Хотя операционная летальность при раке прямой кишки в последние десятилетия снизилась в специализированных учреждениях до 3,3 - 6,5%, пятилетняя выживаемость, составляющая 45 - 60%, не имееет тенденции к улучшению (В.Д.Федоров, 1987; Р.А.Мельников с соавт., 1989; Odou et al., 1986; Chamberlain, 1990).

В настоящее время выбор способа хирургического лечения рака прямой кишки, применение его в комбинации с лучевой терапией, решение вопроса о целесообразности выполнения комбинированных и расширенных операций, а также паллиативных резекций или экстирпаций прямой кишки во многом определяется принципиальной позицией конкретноо исполнителя, уровнем его подготовки и оснащенностью лечебного учреждения, т.е. субъективными факторами. При этом следует признать, что однажды выработанные подходы к лечению определенной группы больных не могут и не должны оставаться неизменными. Они могут ментяться и требуют пересмотра по мере накопления новых фактов. Поэтому оценка различных методов лечения на основании анализа отдаленных результатов значитель-

ного числа наболюдений одной клиники представляется весьма актуальной.

Изучение судьбы больных, подвергшихся радикальному лечению, комбинированным операциям, паллиативным резекциям и экстирпациям прямой кишки, является необходимым компонентом ретроспективной оценки достоинств и отрицательных сторон избранного метода. При анализе отдаленных результатов в зависимости от вида лечения в свете факторов прогноза необходимо учитывать такие важные показатели, как глубина инвазии, наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах, размер и степень распространения новообразования на окружающие структуры и другие. Прогностическое значение некоторых из них (например, регионарных метастазов) отчетливо установлено, роль других (например, морфологичесих особенностей, степени дифференциров-ки, гемотрансфузий) - изучена недостаточно или мнения исследователей противоречивы. Дискутабельным является также вопрос о выборе вида операции при различном расположении и размерах опухоли, особенно при среднеампулярной локализации новообразования.

При изучении отдаленных результатов отмечено, что в ряде случаев при казалось бы благоприятных прогностических факторах, больные погибают от прогрессирования опухолевого процесса в ранние сроки после лечения. Наоборот, при сочетании неблагоприятных признаков результаты того же метода лечения оказываются хорошими. Это свидетельствует о том, что помимо изученных, по-видимому, существуют неизвестные нам факторы, определяющие течение заболевания и оказывающие влияние на результаты лечения.

Пель настоящего исседования - установить степень значимости некоторых факторов прогноза для рака прямой кишки, оценить

роль новых, ранее не изученных факторов, дать оценку современных тенденций хирургического лечения и определить на основании этого пути улучшения результатов.

Для осуществления этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ таких прогностических факторов, как возраст, пол, продолжительность анамнеза, объем кровопотери, глубина инвазии, регионарные метастазы, морфологические особенности опухоли,граница резекции.

2. Оценить отдаленные результаты лечения рака прямой кишки в зависимости от вида операции при различной локализации опухоли.

3. Дать оценку эффективности и целесообразности выполнения комбинированных оперативных вмешательств по отдаленным результатам.

4. Определить целесообразность паллиативных резекций и экстирпаций прямой кишки как при наличии отдаленных метастазов, так и при местном распространении опухоли.

5. Дать оценку прогностического значения морфологических особенностей и степени дифференцировки клеток при раке прямой кишки.

6. Изучить прогностическое значение ультраструктурных особенностей клеток рака прямой кишки.

7. Определить возможную связь некоторых особенностей сли-зеобразования в опухоли и вблизи от нее с рецидивированием рака прямой кишки.

8. Установить степень значимости различных прогностических факторов и провести многофакторный анализ изученных признаков с помощью индивидуальной ЭВМ для определения наиболее информативных сочетаний при прогнозировании исходов.

Научная новизна. Использование корректных методов статистического анализа позволило с большой надежностью дать оценку влияния различных факторов на отдаленные результаты лечения рака прямой кишки, то есть оценить их прогностическое значение. На основе этих данных определены коэффициенты прогностической значимости каждого из признаков.

На основании анализа отдаленных результатов установлена правомерность современных тенденций к расширению показаний к сфинктеросохраняющим операциям.

Впервые проведен анализ результатов паллиативных резекций и экстирпаций прямой кишки при местном распространении опухоли и показана их нецелесообразность. Продемонстрирована допустимость восстановительных операций у больных с отдаленными метастазами.

Изучение влияния на прогноз ультраструктурных особенностей рака прямой кишки, а также инверсии слизеобразования, коррелирующей с частотой возникновения рецидивов, предпринято впервые. Установлено, что неблагоприятными признаками являются: преобладание ультраструктурно дифференцированных клеток (I и II варианты строения), особено типа бокаловидных энтероцитов и эндокринных. При этом выявлены некоторые факты, позволяющие объяснить, почему у больных, идентичных по степени распространения опухоли и ее морфологическому строению, результаты лечения могут быть различными.

Практическая значимость, работы. Анализ значительного числа наблюдений одной клиники с применением современных методов математической обработки с помощью персонального компьютера, обусловливающих высокую достоверность результатов, позволяет дать оценку современных тенденций хирургического лечения рака

прямой кишки.При этом показано, что массивные гемотрансфузии не сказываются отрицательно на отдаленных результатах. Определена . степень информативности различных прогностических факторов. Установлена обоснованность современных тенденций к расширению показаний к сфинктеросохраняющим операциям, выполнение которых допустимо при определенных условиях даже при нижнеампулярной локализации опухоли.

Проведенное исследование подтвердило целесообразность выполнения паллиативных резекций и экстирпаций прямой кишки при наличии отдаленных метастазов и показало неоправданность подобных вмешательств при местнораспространенном опухолевом процессе.

Полученные в результате проведенногго исследования сведения помогут выбрать оптимальный вариант лечения у конкретного больного и отказаться от неоправданного.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты проведенных иследований были доложены на заседании общества онкологов Москвы и Московской области (26 мая 1983 г.). Всесоюзной конференции по применению лазеров в медицине (Красно- . ярск, сентябрь 1983 г.), итоговой научной конференции БОНД АМН СССР (1988 г.), совместном заседании нучных обществ патологоанатомов и онкологов г. Москвы, посвященном памяти академика АМН Н.А.Краевского (31 октября 1989г.), 6 Международной конференции "Лазеры и медицина" (Ташкент, 1989 г.).

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ.

Диссертация была апробирована на совместной научной конфе-' ренции отделений проктологии, абдоминального, диагностики, опухолей печени и поджелудочной железы, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИКО ОНЦ РАМН 8 октября 1993 года.

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования

используются в практической работе следующих учреждений: отделение проктологии ОНЦ РАМН, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии Красноярского медицинского института, кафедры хирургии УНЦ при медицинском центре Правительства Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы.

Работа иллюстрирована 24 таблицами, 11 графиками, 14 микрофотограммами.

Содержание работы.

Работа основана на данных о 929 больных раком ампулярного отдела прямой кишки, которым с 1975 по 1986 годы в проктологи-ческом отделении ОНЦ РАМН были произведены радикальные (822) и паллиативные (93) резекции или экстирпации прямой кишки, а также трнсанальное удаление опухоли (14). Все эти пациенты были выписаны после лечения из отделения; погибшие в результате операции и полсеоперационных осложнений не включены в настоящее исследование.

Период времени с 1975 по 1986 годы обусловлен стремлением проследить судьбу пациентов более 5 лет и дать фактическую оценку отдаленных результатов (материалы, касающиеся лечения больных, находившихся в клинике до 1975 года, подитожены в докторской диссертации руководителя отделения - проф. В.И.Кны-ша).

Для анализа клинических наблюдений была создана реляционная база данных на персональном компьютере 1ВМ РС АТ- 286. Анализ проводился с использованием стандартных методов статистики, расчет кривых выживаемости - по методу Каплан-Мейера, а достоверность различий - с точностью не менее 95% (р< 0,05).

Радикальные резекции и экстирпации прямой кишки выполнены у 822 больных, данные о распределении которых по возрасту и полу представлены в таблице 1.

' Для объективной оценки отдаленных результатов, анализ которых позволяет установить недостатки и положительные стороны применяемых способов лечения, необходимо учитывать такие факторы, как возраст, локализация опухоли и степень ее дифференци-

Таблица 1.

Распределение радикально оперированных больных раком прямой кишки по полу и возрасту.

11.5 Ш1.0

Ш1.5

Ш2.0

ровки, глубина инвазии, наличие регионарных метастазов и др. Каждый из этих показателей сам по себе или в совокупности с другими может оказывать влияние на пятилетнюю выживаемость. Поэтому только комплексный анализ с учетом ряда прогностических факторов позволит сравнить и объективно оценить возможности

Возраст Всего Жен. Мужч.

До 30 лет 35 19 16

30 - 39 лет 67 38 29

40 - 49 лет 162 89 : 73

50 - 59 лет 274 146 128

60 - 69 лет 236 ' 132 104

70 лет и старше 48 17 31

Всего 822 441 381

Таблица 2.

Пятилетняя выживаемость больных раком прямой кишки при различных видах радикальных операций.

Вид хирургического вмешательства Число просле женных больны Выживаемость по годам

1 год 2 года 3 года 4 года 5 и >лет

с а.ч. X а.ч. X а.ч. % а.ч. % а.ч. %

Экстирпация пр. кишки 428 401 93,6 +1,2 347 82,4 +1,8 308 74,2 +2,1 265 64,1 +2,4 231 59,8 +2,4

Чрезбрюшн. резекция 248 237 95.5 + 1,3 209 85,3 +2,2 187 77,9 +2,6 171 73,2 +2,8 152 69,6 +2,9

Брюшно-аналь ная резекция 84 78 91,6 +3,0 60 69,9 +5,0 56 66,2 +5,2 52 63,7 +5,2 43 57,5 +5,5

Операция Гартмана 62 60 95,0 +2,7 48 77,0 +5,3 44 72,1 +5,7 38 67,1 +6,4 34 62,0 +6,2

Всего 822 766 93,2 664 80,7 595 72,3 526 63,8 460 55,9

различных способов лечения.

Проведение однофкторного анализа достоверно показало, что наиболее неблагоприятный прогноз отмечен в возрасте до 40 лет: лишь 45,5% пациентов пережили указанный период, тогда как среди больных старших возрстных групп - 63,1 - 69%. Возможно, это связано со значительно более частым поражением в молодом возрасте регионарных лимфатических узлов - 48%, тогда как в старших возрастных группах - 18,7 - 29,1%.

Полученные нами данные не подтвердили сведений, имеющихся в литературе (Вигошэ е1 а1., 1987), о неблагоприятном влиянии на прогноз гемотрансфузий: достоверной разницы в пятилетних результатах той и другой группы больных нет (63,2% и 62,3% соответственно).

Достоверных различий в отдаленных результатах лечения лиц женскоо и мужскоо пола, больных с непродолжительным (менее 6 месяцев) и более длительным анамнезом, а также при наличии синхронных опухолей толстой кшки - нами не установлено.

Поскольку у большинства наших пациентов новообразования имели значительные размеры и занимали более одного анатомического отдела ампулы прямой кишки, говоря о локализации, мы обозначали расположение нижнего полюса опухоли. Наименее благоприятными оказались отдаленные результаты при расположении новообразования ниже 6 см от аноректальной линии; они достоверно лучше при верхнеампулярной локализации: 67,4% и 57% соответственно. При расположении опухоли в среднеампулярном отделе более 5 лет прожил 61% больных.

Нами изучено прогностическое значение степени распространения новообразования по стенке прямой кишки. Следует отметить, что опухоль у наших больных чрезвычайно редко занимала до 1/3 окружности стенки кишки и менее, чем у 10% пациентов ее протя-

женность не превышала 3 см. Анализ отдаленных результатов показал, что больше 5 лет прожило 70,3% больных, у которых протяженность опухоли превышала 5 см, и 56,9% пациентов с меньшей протяженностью новообразования. Сопоставление результатов лечения 2-х групп больных со сходными размерами новообразования, но различающихся наличием или, отсутствием регионарных метастазов показало, что размеры опухоли имеют самостоятельное пргности-. ческое значение, оказывая влияние на пятилетнюю выживаемость независимо от наличия или отсутствия метастазов в регионарных лиматических узлах.

Проведенное исследование с достоверностью (р<0,05) подтверждает значение степени инфильтрации кишечной стенки для 5-тилетней выживаемости: при инвазии слизисто-подслизистого слоя - 88,4%, мышечного слоя - 67%, при распространении на па-раректальную клетчатку - 49,6% больных. При этом на основании сравнения результатов лечения двух групп пациентов с одинаковой глубиной инвазии, но различающихся наличием или отсутствием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, мы установили, что степень распространения опухоли вглубь кишечной стенки имеет самостоятельное прогностическое значение лишь при отсутствии регионарных метастазов. При поражении же лимфати-ческх узлов глубина инвазии практически не сказывается на 5-тилетней выживаемости.

Одним из наиболее важных, стабильно влияющих на прогноз факторов, являются регионарные метастазы, пятилетняя выживаемость при наличии которых составила 42,4%, а при их отсутствии - 70,8%. Наши данные показывают, что разница в продолжительности жизни этих больных возрастает с каждым годом (График 1).

Нами было изучено прогностическое значение выявления опухолевых клеток в сосудах, лимфатических щелях и периневральных

5-ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С УЧЕТОМ

НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ РЕГИОНАРНЫХ МТЗ

120

о ь и о с и с а>

X 2 О

1(0

100 80 60 40 20

97.6

~1-1-1-1-Г

21 48

12 36 60

ВРЕМЯ НАБЛЮДЕНИЯ <МЕС.)

ГРАФИК 1

ЕСТЬ —В— НЕТ

5-ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С УЧЕТОМ

ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ТИПА ОПУХОЛИ

120

0 с ы

1

а> *

2 а>

ВРЕМЯ НАБЛЮДЕНИЯ (ПЕС.)

ГРАФИК 2

пространствах кишечной стенки и прилежащей клетчатки. Установлено, что хотя такой путь распространения опухолевого процесса является редким для рака прямой кишки (имел место лишь у 3% наших пациентов), он оказывает неблагоприятное влияние на отдаленные результаты почти в такой же степени, как регионарные метастазы: больше 5 лет прожило 44,8% пациентов.

Анализ наших данных показал достоверное ухудшение пятилетних результатов в случаях, кода граница резекции отстояла менее, чем на 2 см от дистального края опухоли: 55% и 66,9% соответственно. В то же время установлено, что даже выявление опухолевых клеток по линии операционного разреза не является фатальным фактором.

Ретроспективное изучение состояния лимфатических узлов подтвердило данные В.И.Ульянова (1985) о том, что их иммунологическая активность, являющаяся проявлением способности организма реагировать на развитие неопластичского процесса и проявляющаяся гиперплазией лимфоидной ткани,- достоверно благоприятный прогностический фактор: 5-тилетний период пережили 72,8% таких больных, тогда как при отсутствии лимфоидной гиперплазии - 58,2%.

Анализ отдаленных результатов лечения рака прямой кишки в зависимости от патоморфологических особенностей и степени диф-ференцировки опухоли показал отсутствие достоверных различий в пятилетней выживаемости больных с высоко- и умереннодифференци-рованной аденокарциномой (74,7% и 68,3% соответсвенно). Новообразования же, квалифицированные как низкодифференцированная и слизистая аденокарцинома, а также перстневидноклеточный рак, хотя и встречаются гораздо реже (по нашим данным, почти в 5 раз реже, чем высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома), но характеризуются значительно более агрессивным течением и

худшим прогнозом: пятилетний период пережили 35,7% - 40,3% больных с этими формами рака прямой кишки (график 2). Можно полагать, что вариабельность результатов лечения рака прямой кишки в определенной мере обусловлена различной степенью дифферен-цировки клеток новообразования, от которой и зависят темпы роста, глубина инвазии кишечной стенки, склонность к метастазиро-ванию, а эти факторы в основном и определяют прогноз.

На основании анализа индивидуальной оценки прогноза путем сопоставления двух групп больных (с благоприятными результатами - проживших более 5 лет) и неблагоприятными (умерших в ранние сроки после операции) нами были рассчитаны коэффициенты информативности по Шеннону (многофакторный анализ). Наиболее высокими оказались весовые коэффициенты значимости для регионарных метастазов и морфологической дифференцировки опухоли (9,21). Далее следуют: глубина инвазии кишечной стенки (6,88), размер новообразования (6,04), молодой возраст больных - до 40 лет

(4.02), распространение опухоли на близлежащие структуры

(3.03); наиболее низким оказался весовой коэффициент значимости для локализации новообразования - 0,66 (график 3).

На основании изучения отдаленных результатов лечения рака прямой кишки в зависимости от вида оперативного вмешательства (таблица 2) установлено, что лучшие показатели пятилетней выживаемости были у больных, перенесших чрезбрюшную резекцию прямой кишки - 69,6% (при экстирпации прямой кишки - 59,8%, при брюш-но-анальной резекции - 57,7%, при операции Гартмана - 62%). Оценка различных видов хирургических вмешательств в зависимости от локализации опухоли проводилась с двух позиций: 1) результаты различных видов операций при одинаковой локализации новооб-разованияи 2) результаты одного и того же вида оперативного вмешательства при расположении опухоли (нижнего полюса) в том

КОЭФФИЦИЕНТЫ ИНФОРМАТИВНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ПО ШЕННОНУ

ВИД ОПУХОЛИ МТБ В РЕГИОН. Л/У ГЛУБИНА ПРОРАСТ. ПРОТЯЖЕННОСТЬ • ВИД ОПЕРАЦИИ ВОЗРАСТ МЕСТНОЕ РАСПР. ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОПУХ.КЛ.В СОСУД.

т

2 4 6

13 5 7

ВЕЛИЧИНА КОЭФФИЦИЕНТА ИНФОРМАТИВНОСТИ

ГРАФИК 3

или ином анатомическом отделе прямой кишки. Выбор вида хирургического вмешательства определяется, главным образом, локализацией новообразования (его нижнего полюса). Благодаря совершенствованию хирургичесой техники и внедрению в практику сшивающего аппарата АКА стало технически возможным выполнение чрезбрюшной резекции прямой кишки при локализации нижнего полюса опухоли в среднеампулярном отделе. Брюшно-анальная резекция (с демукоза-цией анального канала) стала выполняться даже при нижнеампуляр-ном расположении новообразования. Допустимо ли это и при каких условиях с точки зрения отдаленных результатов являлось одной из задач данного исследования.

Поскольку особенно сложно принять решение о выборе вида оперативного вмешательства тогда, когда нижний полюс новообразования находится на расстоянии 6 - 10 см от аноректальной линии, мы провели сравнительный анализ отдаленных результатов сфинктеросохраняющих операций и экстирапции прямой кишки у 2-х групп больных, идентичных по таким важным параметрам, как возраст, протяженность опухоли, глубина инвазии кишечной стенки, регионарные метастазы. Пятилетний период пережили 58,9% пациентов, перенесших сфинктеросохраняющие хирургические вмешательства (25 чрезбрюшных резекций и 48 брюшно-анальных резекций) и 56,4% больных, которым выполнена экстирпация прямой кишки (различие статистически недостоверно - I > 0,05). Эти данные суммированы в таблице 3.

Из 17 человек, которым была произведена брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной через демукози-рованный анальный канал при локализации новообразования в ниж-немпулярном отделе, больше 5 лет прожили 7. У всех 7 пациентов, переживших пятилетний период, опухоль имела протяженность менее 5 см, инвазия не вышла за пределы кишечной стенки (не распрост-

Таблица 3.

Сравнительные данные о результатах сфинктеросохраняющих операций и экстирпации при раке среднеампулярного отдела прямой кишки.

Всего Сфинктеросохран. Экстирпация

Число X Число X

Всего больных 227 73 32, IX 154 67,8Х

до 40 лет 28 17 23. ЗХ 11 7, IX

40 - 60 лет 132 42 57, БХ 90 58,4Х

старше 60 лет 67 14 19, IX 53 34,4Х

Глубина инвазии

слиэисто-послиз. слой 5 3 4, IX 2 1,2Х

мышечный слой 142 46 63, ОХ 96 62. ЗХ

парарект. клетчатка 80 24 32,8Х 56 36,3%

Регионарные метастазы 72 23 31,5Х 49 31,8Х

Протяженность больше 5 см 150 46 63, ОХ 94 61,0%

Прожили больше 5 лет 130 43 58,9Х 87 56,4%

ранялась на параректальную клетчатку), отсутствовали метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Приведенные факты демонстрируют обоснованность современных тенденций к расширению показаний к сфинктеросохраняющим операциям при соблюдении определенных условий.

Давая оценку различных способов хирургического лечения рака прямой кишки, мы считали необходимым остановиться на трансанальном удалении опухоли, хотя за анализируемый период времени (1975 - 1986 гг.) в клинике выполнено лишь 14 таких операций. Наши данные подтвердили сведения ряда исследователей (В.П.Петров с соавт., 1982; В.П.Стрекаловский с соавт., 1982; В.Д.Федоров, 1987; Matsuyama et al., 1989; Amoset et al., 1990; Lopez et al., 1990) о допустимости подобных "экономных" операций при соблюдении определенных условий. Наиболее важными среди них являются размеры новообразования (не превышающие 2 - 3 см) и глубина инвазии кишечной стенки, ограниченная слизисто-подслизис-тым слоем. Это связано не только с опасностью рецидива, но также и с тем, что, как показали наши данные, при инфильтрации мышечного слоя почти у 25% больных имеется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, а потому подобная операция у них - заведомо нерадикальна.

Поскольку при раке прямой кишки выход опухоли за пределы кишечной стенки и распространение на соседние структуры возникает не редко, то радикальное хирургическое вмешательство становится возможным за счет расширения его объема и выполнения комбинировнных операций. Непосредственные результаты подобных хирургических вмешательств в последнее время знчительно улучшились и мало чем отличаются от стандартных радикальных операций. Вопрос же о том, насколько они обоснованы с точки зрения отдаленных результатов - одна из задач настоящегго исследования.

Важность этого вопроса обусловлена и тем, что критерии неопера-бельности в онкологии зависят не только от технических возможностей хирурга, но и от его принципиального отношения к целе-ч ообразности выполнения комбинированных операций.

Более 5 лет прожили 52,2% из 65 больных, подвергшихся комбинированным хирургическим вмешательствам. Статистически достоверного различия с отдаленными результатами радикальных опера-.ций, при которых не требовалось резекции или удаления соседних органов, - нет. Если принять во внимание, что часто невозможно установить визуально и пальпаторно является ли контакт новообразования с соседним органом истинным врастанием или проявлением перифокального воспалительного процесса, то выполнение комбинированных операций является единственным средством предотвратить ошибочный отказ от радикального хирургического вмешательства.

Применение в клинической практике паллиативных резекций и экстирпаций прямой кишки, избавляя больных от ряда тягостных симптомов, улучшает качество жизни. Поскольку все эти пациенты, в конце концов, погибают от прогрессирования опухолевого процесса, то целесообразность подобных оперативных вмешательств во многом определяется продолжительностью жизни, которую при этом удается достичь. За анализируемый период времени в проктологи-ческой клинике паллиативные резекции и экстирпации прямой Кишки произведены у 93 больных (график 4). Наши данные подтвердили мнение ряда исследователей (С.М.Файн с соавт., 1972; В.Д.Федоров, 1987; В.И.Кныш с соавт., 1990; С11аЬа1,1987) о целесообразности подобных вмешательств, когда дело идет об удалении первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов, хотя не все разделяют такую позицию. Около половины из 56 пациентов, у большинства из которых (34) имелись метастазы в печень, прожили

- 21 -

ПРИЧИНЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ПАЛЛИАТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ

У /

№

У У

1И111 V

Ш&ШШш

1||Ш||

11|1111111!

/ /

геСТНО-РЛСЛРОСТРЛНЕННЫЙ ПРИЧИНЫ ВЫПОЛНЕН«) ПАЛЛИАТИВКОПЕРАШЙ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ МЕТАСТАЗОВ

ПЕЧЕНЬ (3«

ПРОЧИЕ (6)

ЗА6РЮШИННЫЕ Л/« <16)

График 4

после паллиативных резекций и экстирпаций прямой кишки более 2-х лет, а 6 из них - более 3-х лет.

В то же время выполнение операций такого объема при мест-нораспространенном опухолевом процессе (даже при отсутствии отдаленных метастазов), по нашим данным,- неоправданно: лишь 5 из 37 больных прожило немногим более 2-х лет, а 18 - погибли от прогрессирования опухолевого процесса, не прожив и года после операции. Если принять во вимание, что тягостные симптомы, обусловленные "остаточной" опухолью, сохранялись, а применение дополнительно лучевой" терапии не улучшило результатов, то тем более очевидна необоснованность подобных хирургических вмешательств.

Еще один аспект проблемы паллиативных операций, сообщений о котором нам не удалось найти в литературе,- это восстановление непрерывности кишечной трубки у больных с колостомой, имеющих отдаленные метастазы. Подобные хирургические вмешательства нами выполнены лишь у четырех пациентов. Однако, тот факт, что трое из них прожили более 2-х лет после восстановления естественного пассажа по кишечной трубке и в течение этого времени были избавлены от тягот, обусловленных колостомой, позволяет считать такие хирургические вмешательства допустимыми.

Благодаря работам ряда исследователей последних десятилетий (Н.А.Краевский, 1978; А.И.Зарецкая, 1979; Н.Т.Райхлин, 1980; В.В.Делекторская, А.Г.Перевощиков, 1984) было показано, что в раковых клетках новообразований человека сохраняются ультраструктурные признаки исходных, гомологичных для данной опухоли, клеток. Это получило название ультраструктурной органос-пецифичности опухолей. Применение электронной микроскопии в он-коморфологии до этого тормозилось из-за представления о том, что малигнизация - это процесс дедифференцировки клеток, т.е.

утраты ими тканеспецифических признаков. Поэтому существовало представление, что раковые клетки, независимо от гистогенеза, на ультраструктурном уровне похожи одна на другую.

При электронномикроскопическом изучении раковых клеток были обнаружены признаки органо-, дато- и тканеспецифической диф-ференцировки, которые позволили сравнивать их с нормальными аналогами эпителия толстой кишки. В зависимости от выявления в раковых клетках ультраструктурных признаков специфической диф-ференцировки стало возможным разделить клеточную популяцию на 2 группы: 1) так называемые дифференцированные клетки, сохранившие специфические признаки определенного прототипа нормального эпителия слизистой толстой кишки - каемчатых энтероцитов, выполняющих функцию абсорбции; бокаловидных энтероцитов, осуществляющих выработку слизи; эндокринных клеток (апудоцитов), несущих функцию гормональной регуляции; онкоцитов, функция которых не установлена; клеток типа плоского эпителия, являющихся, по-видимому, результатом метаплазии, и 2) недифференцированные клетки - без признаков органоспецифичности, а сохраняющие только тканеспецифические признаки. Все эти клеточные элементы происходят из общей популяции стволовых клеток, расположенных в донных отделах кишечных крипт.

В результате проведенной систематизации и анализа элект-ронномикроскопических особенностей опухолевых клеток была построена ультраструктурная классификация рака толстой кишки, которая дает представление о степени ультраструктурной дифференци-ровки и зрелости новообразования (таблица 4).

Степень ультраструктурной дифференцировки определяется соотношением ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток. В этом ее принципиальное отличие от степени дифференцировки, определяемой в световом микроскопе на основа-

нии сходства с гистологическими и цитологическими признаками нормального эпителия. Поэтому вполне возможно и нередко наблюдалось в нашем исследовании несоответствие дифференцировки на световом и электронномикроскопическом уровне.

Материалом для изучения прогностического значения ультраструктурных особенностей послужили 109 опухолей, удаленных при радикальных операциях по поводу рака прямой кишки, выполненных в нашей клинике в 1980 - 1983 гг.

Проведенный анализ показал, что наиболее значимым в плане прогностической ценности является вариант ультраструктурного строения: чем меньше в клеточном составе опухоли выявляется ультраструктурно дифференцированных раковых клеток, тем лучше были показатели пятилетней выживаемости (таблица 5).

Анализ прогностического значения отдельных типов дифференцированных раковых клеток показал, что у больных с неблагоприятным прогнозом раковые клетки типа бокаловидных энтероцитов и эндокринных встречались в 2,5 - 5 раз чаще, чем у лиц с хорошими отдаленными результатами (таблица 5).

Следует отметить, что рассчитанный коэффициент информативности (по Шеннону) оказался для варианта ультраструктурного строения даже выше, чем для регионарных метастазов.

Установленные факты о прогностическом значении некоторых особенностей ультраструктурного строения дают основания для того, чтобы объяснить, почему у больных, идентичных по степени распространения опухоли и ее гистологическому строению результаты лечения порой оказываются различными.

В связи с довольно высокой частотой возникновения рецидивов рака прямой кишки внимание исследователей привлекло изучение слизистой оболочки, особенно вблизи от опухоли и линии резекции. Предметом изучения являлся характер распределения и ка-

Таблица 5.

Частота ультраструктурных признаков у больных с благоприятным и неблагоприятным провозом.

Ул ьтраструктурные признаки Прожили > 5 лет Погибли до 5 лет Достоверность

число % число %

I вариант строения 5 9,09% 42 77,78% Р < 0,01

II вариант строения 3 5,45% 10 18,52% Р < 0,05

III вариант строения 38 69,09% 2 3,70% Р < 0,01

1У вариант строения 9 16,36% -

Кол-во бокаловидн. энтер

< 1% 39 70,91% 8 14,81% Р < 0,01

> 24% 1 1,81% 30 55,56% Р < 0,01

Кол-во эндокрин. клеток

. <3,5% 55 100% 27 50% Р < 0,01

> 3,5% - 27 50%

го ел

чественный состав слизи - соотношение зрелой (сульфомуцины) и незрелой (сиаломуцины) кишечной слизи. Инверсия слизеобразова-

Таблица 4.

Ш1.5

Ультраструктурная классификация рака

толстой кишки.

I ГРУППА -дифференцированные опухолевые клетки Типы опухолевых клеток: а) типа каемчатых энтероцитов б) типа бокловидных энтероцитов в) типа онкоцитов г) типа эндокринных клеток д) типа плоского эпителия

II ГРУППА -недифференцированные опухолевые клетки Виды опухолевых клеток: 1-й вид - богатый органеллами 2-й вид - с умерен, кол-вом органелл 3-й вид - бедный органеллами

темные опухолевые клетки

ВАРИАНТЫ ОПУХОЛЕЙ (соотношение клеток I и II группы) 1 вариант: более 50% дифференцирован- ных опухолевых клеток 2 вариант: равное количество дифферен- цированных и недифференцированных опухолевых клеток 3 вариант: более 50% недифференцирован- ных опухолевых клеток 4 вариант: только недифференцированные опухолевые клетки

Ш2.0

ния отмечается в морфологически измененной слизистой оболочке в зоне новообразования, получившей название "переходной слизистой оболочки" ШИре, 1974). Данные об обратной зависимости между благоприятным прогнозом и протяженностью "переходной слизистой", в которой обнаруживался избыток незрелой слизи, были по-

- 27 -

лучены Greaves с соавторами (1980).

Эти сведения послужили основанием для определения прогностического значения особенностей слизеобразования, изученных у 35 больных, 18 из которых прожили более 5 лет, а у 17 - возник рецидив в течение первых 2-х лет после операции. Сульфомуцины определялись в слизистой оболочке вблизи новообразования в 2 раза реже, а сиаломуцины - почти в 3,5 раза чаще, чем у пациентов с безрецидивным течением заболевания. Показателем благоприятного прогноза может служить полное отсутствие как зрелой, так и незрелой слизи в самих раковых клетках. Эти данные дают основание полагать, что выявление описанных особенностей слизеобразования при биопсии на этапе обследования больного может иметь важное значение для решения вопроса об объеме оперативного вмешательства.

ВЫВОДЫ.

j l.Ha основании многофакторного анализа установлено значе-

I .

| ние основных прогностических факторов при раке прямой кишки:

•наиболее высокими оказались коэффициенты значимости (по Шеннону) для метастазов в регионарные лимфатические узлы и для морфологических особенностей опухоли (9,21). Далее следуют: глубина инвазии (6,88), размер новообразования (6,04), молодой возраст (4,02), распространение опухоли на соседние органы (3,03); наименьшим оказался коэффициент значимости для локализации новообразования (0,66).

2. Продолжительность анамнеза, пол больных, наличие синхронных опухолей толстой кишки, массивные гемотрансфузии, по нашим данным, не оказывают влияния на отдаленные результаты лече-

ния рака прямой кишки, а гиперплазия лимфатических узлов является достоверно благоприятным фактором (больше 5 лет прожило 72,9% больных и 58,3% - при отсутствии гиперплазии).

3. Степень гистологической дифференцировки рака прямой кишки имеет важное прогностическое значение: при высоко- и уме-реннодифференцированной аденокарциноме более 5 лет прожили 68,3 -74,7% больных, тогда как при низкодифференцированной и слизистой аденокарциноме и перстневидноклеточном раке - 35,7 -40,3% пациентов.

4. Пятилетняя выживаемость после сфинктеросохраняющих операций (чрезбрюшной и брюшно-анальной резекции) и экстирпации прямой кишки у больных со среднеампулярной локализацией новообразования, идентичных по степени распространения опухоли, не имеет достоверных различий, составляя соответственно 58,9% и 56,4%.

5. Отдаленные результаты комбинированных операций по поводу рака прямой кишки и радикальных хирургических вмешательств, не требовавших резекции или удаления соседних органов, не имели достоверных различий.

6. Паллиативные резекции и экстирпации прямой кишки у больных с местнораспространенным опухолевым процессом нельзя признать оправданными; выполнение же паллиативных операций такого объема при наличии отдаленных метастазов и удалимой первичной опухоли - допустимо и целесообразно.

7. Признаком неблагоприятного прогноза при раке прямой л;, кишки является обнаружение большого количества ультраструктурно т:; дифференцированных раковых клеток (более 50% клеточного состава). Опухоли, в которых превалировали ультраструктурно недиффе-; ..¡¿о ренцированные клеточные элементы, достоверно чаше встречались,у./^;;;! больных, переживших пятилетний период. Дифференцированные клет-

ки типа бокаловидных энтероцитов и эндокринных встречались у больных с неблагоприятным прогнозом в 2,5 - 5 раз чаще, чем у лиц с хорошими отдаленными результатами.

8. Вариант ультраструктурного строения имеет важное прогностическое значение для рака прямой кишки: I вариант достоверно чаще встречался при плохом прогнозе (у 77,7% больных, не проживших 5 лет, и у 9% больных, переживших этот период), а III и IY варианты - у пациентов с благоприятным течением заболевания (соотношение переживших 5 лет и погибших до этого срока составило соответственно 69% к 3,7% и 16,3% к 0). Весовой коэффициент значимости для варианта ультраструктурного строения оказался выше, чем для регионарных метастазов.

9. Показателем благоприятного прогноза с точки зрения местного рецидива при раке прямой кишки может служить наличие небольшого или умеренного количества сульфомуцинов в слизистой оболочке вблизи опухоли, а также полное отсутствие сиало- и сульфомуцинов (зрелой и незрелой слизи) в самих раковых клетках.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Кныш В.И., Черкес В.Л., Ожиганов Е.Л. Причины поздней диагностики рака прямой кишки. //Советская медицина.- N 3.- С. 107-108.

2. Скобелкин O.K., Брехов Е.И., Башилов В.П., Черкес В.Л. Опыт применения лазарного скальпеля в хирургии толстой кишки. Проблемы проктологии.- М., 1982.- Вып. 3.- С. 132-136.

3. КнышВ.И., Черкес В.Л. Опыт применения лазерного скаль-

- 30 - .

пеля при операциях на толстой кишке. Доклад на научном обществе онкологов Москвы и Московской области 26 мая 1983 г.

4. Черкес В.Л., Кныш В.И. Применение лазерного скальпеля при операциях на толстой кишке. Тезисы докладов Всесоюзной конференции по применению лазеров в медицине. Красноярск, 1983.-С. 24-25.

5. Черкес B.JI. Современные принципы диагностики и лечения ,рака толстой кишки. Литературный сценарий. Центрнаучфильм,

1985.

6. Ананьев B.C., Черкес В.Л., Пророков В.В. Хирургическое лечение рецидивного и метахронного рака толстой кишки. //Хирургия.- 1986.- N 1.- С. 58-61.

7. Кныш В.И., Черкес В.Л., Ананьев B.C., Сельчук В.Ю., Владанов И.П. О первично-множественном раке желудочно-кишечного тракта. //Вопросы онкологии.- 1986.- Т. 32, N10.- С. 36-39.

8. Черкес В.Л., Ананьев B.C., Владанов И.П. Диагностика и лечение первично-множественного рака толстой кишки. //Здравоохранение. -Кишинев.- 1986.- N 3.- С.

9. Черкес В.Л.,Ананьев B.C., Владанов И.П. Хирургическое лечение первично-множественного рака желудочно-кишечного тракта. //Вестник хирургии.- 1987.- Т. 138, N 2.- С. 39-43.

10. Кныш В.И..Черкес В.Л., Ананьев B.C., Царюк В.Ф. Результаты резекции толстой кишки в зависимости от способа формирования анастомоза. //Хирургия.- 1988.- N 11.- С. 8-13.

11. Перевощиков А.Г., Черкес В.Л. Роль электронно-микроскопического анализа в определении прогноза у больных раком толстой кишки. //Труды итоговой научной конференции ВОНЦ АМН СССР "Диагностика злокачественных новообразований". М., 1988.- С. 47-49.

12. Перевощиков А.Г., Райхлин Н.Т., Черкес В.Л., Кныш

В.И., Катенкамп. Прогностическое значение ультраструктурных особенностей рака прямой кишки человека. //Вопросы онкологии.-1989.- Т. 35, N 9.- С. 1053-1058.

13. Черкес В.Л., Ким Ф.П., Ананьев B.C. Применение СО -лазера при реконструктивных операциях на толстой кишке. //Сборник тезисов докладов международной конференции "Лазеры и медицина".- Ташкент, 1989.- ч. 3.- С. 188-189.

14. Кныш В.И., Тимофеев Ю.М., Черекс В.Л., Перевощиков

A.Г. Неэпителиальные злокачественные опухоли прямой кишки. //Вопросы онкологии.- 1990.- N 5. С. 553-556.

15. Перевощиков А.Г., Райхлин Н.Т., Черкес В.Л., Кныш В.И. Ультраструктурные факторы индивидуального прогноза при раке прямой кишки у больных после радикального хирургического лечения. //Архив патологии.- 1991.-Т. 53, N8.- С. 10-13.

16. Перевощиков А.Г., Райхлин Н.Т., Черкес В.Л., Кныш

B.И., Богомолец. Прогностическое значение инверсии слизеобразо-вания у больных с рецидивирующим раком прямой кишки. //Архив патологии,- 1993.- Т. 55, N 2.- С. 13-17.

17. Перевощиков А.Г., Черкес В.Л. Гистохимия муцинов как йактор прогноза при раке прямой кишки у человека. //Вестник ОНИ РАМН.- Будет опубликована в N 2 за 1994 г.

Типография КТР*. Тираж