Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Оценка эффективности флударабинсодержащих программ химиотерапии и режимов кондиционирования у гематологических больных
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Оглавление диссертации Семенова, Елена Владимировна :: 2006 :: Санкт-Петербург
Введение
Глава I. Использование флударабинсодержащих программ химиотерапии и режимов кондиционирования в лечении гематологических больных (Обзор литературы)
Глава И. Методы исследования и характеристика пациентов
Глава III. Применение флударабинсодержащих программ химиотерапии для индукции ремиссии при рефрактерных и рецидивирующих вариантах острых лейкозов
Глава IV. Эффективность применения флударабинсодержащих режимов со сниженной интенсивностью доз в сравнении с миелоаблативными режимами кондиционирования
Глава V. Частота развития и особенности осложнений у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами со сниженной интенсивностью доз и миелоаблативными режимами кондиционирования
Глава VI. Сравнительный анализ применения различных флударабинсодержащих режимов кондиционирования и определение прогностических факторов для аллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз и миелоаблативными режимами кондиционирования
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Семенова, Елена Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Основным методом лечения злокачественных гематологических заболеваний является химиотерапия. Применение современных комбинаций химиопрепаратов позволяет достигнуть ремиссию- у
70-90 % детей и у 60-70% взрослых с острыми лейкозами. Однако часть пациентов имеют рефрактерность к первичной терапии, у других в первый год после достижения полной клинико-гематологической ремиссии наступает рецидив. Вторую ремиссию удается получить у 30-40 % взрослых больных с острым лимфобластным лейкозом. Второй и последующие рецидивы острого лимфобластного лейкоза снижают вероятность ремиссии до 10% (Kantarjian Н.М: et al., 2000; Thomas X., Boiron J.M. et al., 2004). Среди пациентовх острым миелобластным лейкозом с помощью стандартных схем химиотерапии достижение ремиссия" возможна у 70-80% детей и 50-60% взрослых, при этом рецидив острого миелобластного лейкоза возникает у 20-40% больных, у большинства из которых (до 60%) на первом году полной^ клинико-гематологической ремиссии. Двухлетняя- общая- выживаемость таких пациентов равна 20% у детей и 10-15% у взрослых (Buchner T. et al'., 2001; Pui I
C-H. et al., 2004). Пациенты- с первично-резистентными формами; острого миелобластного лейкоза составляют 10-20% от общего числа больных (Creutzig U. et al., 2001; Lie S.O. et al., 2001; Ravindranath Y. et al., 2005).
Применение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сделало возможным излечение больных с острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, злокачественными лимфомами, в том числе с прогностически неблагоприятными вариантами заболевания (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Менткевич Г.Л. и соавт., 2001; Зубаровская JI.C. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Thomas Е., 1975; Büchner Th. et al., 2000; Sviland L., 2000; Crawley С., 2005). Высокая эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток показана при проведении в стадии ремиссии острого лейкоза, злокачественной лимфомы, хронической стадии хронического миелолейкоза. В связи с этим, возникает необходимость выбора оптимальной схемы химиотерапии для индукции ремиссии у пациентов с прогностически неблагоприятными формами злокачественных гематологических заболеваний и в случае возникновения рецидива.
Флударабин фосфат - цитостатик из группы нуклеозидных аналогов, устойчивых к инактивированию ферментом аденозиндезаминазой. Препараты этой группы давно и успешно применяются в лечении гематологических и онкологических заболеваний (Пивник A.B., 1996; Волкова М.Л., 1998; Бессмельцев С.С. с соавт., 2002; Cheson B.D., 1996; Fidias P. et al., 1996; Caspard H., 1996; Adkins J.C. et al., 1997; Montillo M. et al., 1998; Marcus R., 1999; Johnson S.A. et al., 2000; Tondini C. et al., 2000; Tinmouth A. et al., 2001). При комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (циторабин, цисплатин) флударабин повышает их активность, что дает возможность увеличения терапевтического эффекта без существенного изменения • дозировок, а следовательно, без увеличения токсичности.
В сравнении с другими цитостатиками флударабин в, меньшей степени вызывает тошноту, рвоту, аллопецию, бесплодие, что является немаловажным фактором для качества жизни пациентов. Флударабин не обладает перекрестной резистентностью, следовательно, является препаратом выбора при лечении рефрактерных форм заболеваний^ (Giralt S. et al., 2001).
В связи с тем, что повторные ремиссии при острых лейкозах не являются продолжительными, выполнены исследования, направленные на выявление оптимальных схем, направленных на консолидацию и увеличение безрецидивной выживаемости пациентов с помощью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Поскольку, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток сопряжена с развитием тяжелых осложнений, связанных с интенсивностью режимов кондиционирования, применение флюдарабина в этом случае обусловлено следующими свойствами препарата - небольшой гематологической токсичностью и созданию достаточной для хорошего приживления трансплантата и достижения смешанного, а затем полного химеризма, иммуносупрессии. Благодаря своему уникальному свойству вызывать состояние абсолютной иммунологической толерантности, флударабин стал основным компонентом режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (Slavin S., 1998; Champlin R., 1999).
Таким образом, изучение эффективности и оптимизация использования флударабинсодержащих режимов кондиционирования при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у гематологических больных, а также выбор оптимальной по эффективности и токсичности индукции ремиссии рецидивов и рефрактерных форм острых лейкозов остается актуальной задачей современной медицины.
Цель работы. Определение частоты ремиссий и длительности выживаемости больных с прогностически неблагоприятными вариантами острых лейкозов, хронического миелолейкоза, злокачественных лимфом при применении флюдарабинсодержащих программ химиотерапии и трансплантации стволовых гемопоэтических клеток Задачи исследования:
1. Оценить эффективность флударабинсодержащих программ химиотерапии в лечении рецидивов и рефрактерных форм острых лейкозов.
2. Выявить особенности флударабинсодержащих программ FLAG и FLAG-Ida в достижении ремиссии при острых лейкозах, частоте и характере осложнений.
3. Оценить особенности применения режимов кондиционирования с флюдарабином при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, лимфомами различной степени злокачественности, лимфомой Ходжкина.
4. Сравнить частоту и характер осложнений, возникающих при использовании флударабинсодержащих режимов, особенности проведения их профилактики и терапии.
5. Определить прогностические факторы, влияющие на достижение ремиссии и общую выживаемость у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с флударабинсодержащими режимами кондиционирования.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Флударабинсодержащие программы химиотерапии эффективны в достижении ремиссии у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острых лейкозов.
2. Полная клинико-гематологическая ремиссия, полученная с помощью схем химиотерапии РЬАв+Ыа у, пациентов с прогностически неблагоприятными формами острых лейкозов; требует консолидации с помощью аллоТГСК.
3.Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с флударабинсодержащими режимами . кондиционирования со сниженной
1 ( интенсивностью доз у пациентов с рецидивом или ремиссией» злокачественных гематологических заболеваний сопоставимы по эффективности в достижении ремиссии и показателей общей выживаемости с аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования.
4.Количество осложнения после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью достоверно меньше, более раннее начало реакции «трансплантат-против-хозяина» в сравнении с миелоаблативными режимами кондиционирования.
Научная новизна. Показано, что у детей и взрослых с рефрактерными и рецидивирующими формами злокачественных гематологических заболеваний флударабинсодержащих программ эффективны в качестве индукционной терапии в комбинации с последующим выполнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в сравнении со стандартной химиотерапией.
Выявлены оптимальные сроки проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после использования флударабинсодержащих схем химиотерапии, с целью увеличения количества ремиссий и продолжительности общей выживаемости. Предложены критерии отбора в применении режимов кондиционирования с различной интенсивностью доз при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток.
Установлена меньшая токсичность флударабинсодержащих схем в качестве индукционной терапии и режимов кондиционирования в сравнении с традиционной терапией.
Практическая значимость исследования. Обосновано применение флударабинсодержащих программ химиотерапии с последующим проведением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью доз в лечении пациентов с рефрактерными к стандартной химиотерапии формами злокачественных гематологических заболеваний. Выявлены возможные осложнений при применении флударабинсодержащих протоколов и разработаны оптимальные схемы их профилактики и лечения.
База проведения научного исследования. Данная работа проведена на базе Клиники трансплантации костного мозга и Кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова МЗ и СР РФ (зав. кафедрой, директор клиники - профессор Б.В. Афанасьев).
Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделение химиотерапии лейкозов Детской Городской больницы №1 (СПб), отделение гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделение гематологии Областной больницы Ленинградской области.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Текст
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности флударабинсодержащих программ химиотерапии и режимов кондиционирования у гематологических больных"
138 Выводы.
1. У пациентов с прогностически неблагоприятными формами гематологических заболеваний применение в качестве индукции ремиссии флударабинсодержащих программ химиотерапии позволяет достигнуть полную клинико-гематологическую ремиссию у 66,7% больных с острым миелобластным лейкозом и у 33% пациентов с острым лимфобластным лейкозом.
2.Флударабинсодержащие программы химиотерапии FLAG и FLAG-Ida одинаково эффективны в достижении полных клинико-гематологических ремиссий у пациентов с прогностически неблагоприятными вариантами острых лейкозов, однако, применение FLAG-Ida достоверно чаще приводит к развитию геморрагических, инфекционных и токсических осложнений. Это приводит к существенно более частой потребности в трансфузиях эритроцитарной массы и тромбоконцентрата после FLAG-Ida по сравнению с FLAG.
3. Длительность полных клинико-гематологических ремиссий после флударабинсодержащих программ химиотерапии у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными формами острых лейкозов составляет в среднем 118 дней (19-181 дней), следовательно, проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии необходимо в эти сроки.
4.Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз и миелоаблативными сопоставимы у больных со злокачественными гематологическими заболеваниями, выполненными при ремиссии или при рецидиве заболевания.
5. Развитие осложнений после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз и миелоаблативными режимами кондиционирования имеют следующие различия: развитие реакции трансплантат-против-хозяина» после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз происходит существенно раньше, достоверно реже развивается фебрильная лихорадка, токсические поражения печени, почек и нервной системы, мукозит, геморрагические осложнения, степень их проявления существенно меньше.
6. На общую выживаемость пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток оказывают влияние: возраст пациентов на момент трансплантации, у пациентов до 21 года общая выживаемость существенно выше; источник гемопоэтических стволовых клеток, при трансплантации костного мозга общая выживаемость достоверно выше; диагноз, у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом общая выживаемость достоверно выше. Кроме того, у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз для общей выживаемости имеет значение степень выраженности острой реакции «трансплантат-против-хозяина», при 1-П степени острой реакции «трансплантат-против-хозяина» или при отсутствии этой реакции общая выживаемость существенно выше.
Практические рекомендации. Для достижения полной клинико-гематологической ремиссии у пациентов с прогностическими неблагоприятными вариантами острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами следует предпочесть флударабинсодержащие программы химиотерапии, из них,, наиболее оптимальной является РЬАО.После достижения полной клинико-гематологической ремиссии необходимо проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в кратчайшие сроки. У пациентов с прогностически неблагоприятными формами злокачественных гематологических заболеваний следует использовать режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.
Заключение
Использование флударабинсодержащих программ для лечения рефрактерных и рецидивирующих гематологических заболеваний.
Возникновение рецидива или отсутствие ремиссии при проведении индукционного курса химиотерапии у больных острыми лейкозами существенно изменяет прогноз течения заболевания у конкретного пациента. Преодаление лекарственной резистентности возможно путем применения сверхвысоких доз цитостатической терапии, либо использованием комбинации цитостатической и иммунотерапии. Сочетанием этих двух выриантов лечения является аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. До последнего времени превалировало мнение о необходимости использования миелоаблативных режимов кондиционирования с целью максимальной эрадикации злокачественного клона клеток и создания иммунологической толерантности у реципиента с целью приживления ГСК донора при проведении алло-ТГСК. Однако использование миелоаблативных доз цитостатических препаратов вызывает ряд токсических осложнений, что ограничивает применение данного варианта терапии у нескольких категорий больных -возраст более 40 лет, индекс Карновского ниже 80, в рецидиве заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению цитостатической терапии
В последние годы стало очевидным, что абсолютная миелоаблация не является необходимым компонентом приживления ГСК донора, а иммуноадоптивный цитостатический эффект клеток донора зачастую превосходит цитостатические воздействия лучевой и химиотерапии. Создание режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз стало возможным с разработкой флударабина (Fleischhack G. et al., 1998). Внедрение этого препарата также привело к появлению флюдарабин-содержащих резервных схем в терапии рецидивов и резистентных вариантов острых лейкозов, основными из них являются FLAG и FLAG-Ida. В различных исследованиях частота достижения полных ремиссий при использовании этих схем находится в пределах 65-80%, при этом общая выживаемость составляет 24-45%.
В качестве программ лечения рецидивов после стандартных протоколов химиотерапии и резистентных вариантов заболевания нами выполнено сравнение эффективности FLAG и FLAG-Ida по следующим параметрам -возможность достижения ремиссии и её длительность у прогностически неблагоприятной категории больных, роль этих программ в подготовке к алло-ТГСК.
По результатам исследования ПКГР получили у 12 (46,1%) пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами OJI, HXJI и XMJI: у 8 (67%) больных с OMJI, у 3 пациентов с OJIJI и 1 пациента с HXJI. Длительность ремиссии, в среднем, составила 118 дней (19-426 дней): у пациентов с OMJI -105 дней (19-181 день), у пациентов с OJIJI - 52 дня (24-103 дня), у пациента с НХЛ - 426 дней.
По нашим наблюдениям, вероятность достижения ремиссии после FLAG и FLAG-Ida было одинаковым, но количество осложнений, особенно тяжелой степени развивались чаще после FLAG-Ida (р=0,05). Риск возникновения любых осложнений в группе пациентов после FLAG-Ida был в 1,66 раз выше (95%ДИ: 1,65-2,38), чем после FLAG. Соответственно отмечали ухудшение качества жизни. После FLAG-Ida выявили достоверно большую потребность в гемокомпонентной терапии [количество трансфузий Ег-массы (р=0,002) и tr-концентрата (р=0,009)].
Ввиду того, что вероятность достижения ПКГР составила в среднем 46,1%, а продолжительность была равна 118 дням, флударабинсодержащие программы терапии у пациентов с прогностически неблагоприятными формами ОЛ, НХЛ являются оптимальмым подготовительным этапом перед аллоТГСК. При сравнении двух основных схем химиотерапии FLAG и FLAG-Ida предпочтительнее использование FLAG ввиду наличия высокой эффективности с минимальной токсичностью.
Применение флюдарабинсодержащих режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.
Основным требованием к режиму кондиционирования со сниженной интенсивностью доз является необходимость индукции иммунологической толерантности, достаточной для приживления аллогенного трансплантата, то есть иммуноаблация. В отличие от миелоаблативных режимов кондиционирования при режимах со сниженной интенсивностью доз замещение кроветворной и иммуной системы реципиента на клетки донора происходит постепенно через стадию смешанного «химеризма», которая может продолжаться у некоторых больных в течение нескольких месяцев.
1 .Эффективность аллоТГСК у больных с прогностически неблагоприятными вариантами злокачественных заболеваний системы крови.
В исследовании выполнили сравнение эффективности, частоты и тяжести осложнений после алло-ТГСК с применением миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования у больных с прогностически неблагоприятными вариантами гемобластозов. Влияние возраста, стадии заболевания и общее состояние являются важными предпосылками, определяющими успешность аллоТГСК (Любимова Л.С. с соавт., 1999; Афанасьев Б.В., 2002; Зубаровская Л.С., 2003; Румянцев А.Г., 2003; Buchner Th., 2000).
Необходимо отметить, что пациенты после аллоТГСК с РКСИД на момент трансплантации чаще имели низкий индекс Карновского, что связано с длительными курсами предшествующей терапии, рецидивом ( второй или третий), либо наличием рефрактерности к цитостатической терапии. В группе пациентов, которым провели аллоТГСК с МРК, 33 (82,5%) больных на момент трансплантации были в ремиссии. В этой группе пациенты были младше, большинство из них дети и подростки в возрасте до 21 года - 36 (90%) пациентов. Самому старшему пациенту этой группы было 30 лет.
Ремиссию после трансплантации наблюдали у 18 (58,1%) пациентов с РКСИД и у 29 (80,5%) пациентов с МРК(р=0,05). Непосредственно после аллоТГСК рецидив диагностирован у 4 (12,9%) пациентов первой группы и у 2 (5,7%) больных второй группы (р=0,2). Отдаленные рецидивы после аллоТГСК с флударабинсодержащими режима кондиционирования наблюдали у 9 (29%) больных, продолжительность ремиссии у них, в среднем, 145 дней (26-313 дней). После аллоТГСК с МРК отдаленные рецидивы возникли у 5 (13,8%) пациентов, с длительностью ремиссии, в среднем, 379 дней (48-736 дней). При распределении пациентов в равнозначные по исходному состоянию группы, удалось выяснить следующее. У пациентов, у которых на момент трансплантации был рецидив, после аллоТГСК с РКСИД в 27,6% случаев диагностирована ремиссия, после аллоТГСК с МРК ремиссию наблюдали у 28,5% больных. На долю неудачного результата от проведенной аллоТГСК (рецидив или неприживление) у таких пациентов пришлось 72,4% в первой группе, и 71,5% во второй группе. После аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования, проведенной в ремиссии, у 90,9% пациентов диагностирована ремиссия, а у 9,1% больных - рецидив. Похожие результаты были у пациентов после аллоТГСК с МРК: диагностирована ремиссия у 81,8% больных, рецидив - у 18,2% пациентов. Таким обрпзом, при сравнении аллоТГСК с РКСИД и МРК выявлена равнозначная эффективность в достижении ПКГР.
При сравнительном анализе 5-летней общей выживаемости пациентов после аллоТГСК с РКСИД и пациентов после аллоТГСК с МРК удалось выявить, что лучшие результаты были получены после применения миелоаблативных доз в режиме кондиционирования при проведении аллоТГСК (25% против 45%) (р=0,02). Однако при разделении этих пациентов на группы в зависимости от стадии заболевания на момент аллоТГСК эти различия нивелируются. Пятилетняя общая выживаемость пациентов после аллоТГСК с РКСИД и с МРК, у которых на момент трансплантации была ремиссия, состовляет 54,5% и 48,5%, соответственно. Показатели 5-летней общей выживаемости у пациентов, которых трансплантировали в рецидиве, также не имели статистически достоверного различия: после аллоТГСК с МРК - 28,6%, после аллоТГСК с РКСИД - 13,8%.
Таким образом, у больных с прогностически неблагоприятными вариантами злокачественных заболеваний системы крови применение аллоТГСК с миелоаблативными и режимами кондиционирования с уменьшенной интесивностьюдоз имеют равнозначную эффективность, которая зависит только от стадии заболевания.
2. Приживление трансплантата и восстановление гемопоэза.
В группе с РКСИД приживление ГСК зарегистрировано у 31 (78%) пациентов, в группе с МРК - у 36 (90%) больных. Достоверной разницы между двумя группами не получено (р=0,11). Причиной неприживления в нашем исследование было наличие у пациентов рецидива заболевания на момент аллоТГСК.
По данным В.Е.811а\у. е1 а1. (2005) увеличение количества неприживлений у пациентов после аллоТГСК с РКСИД наблюдали при неполной совместимости донора и реципиента по НЬА-системе, использовании клеток костного мозга в качестве трансплантата, пола донора -женщины и при хроническом миелолейкозе. В нашем исследовании вышеуказанные параметры не оказывали заметного влияние на приживление ГСК донора.
Восстановление кроветворения у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими РКСИД происходило несколько быстрее, чем у пациентов после аллоТГСК с МРК. Так, уровень лейкоцитов достигал 1,0 х 109/л, в среднем, на 16,4 день у пациентов первой группы и на 18,4 день у пациентов второй группы. Восстановление нейтрофилов до 0,5 х 109/л, в среднем, происходило на 17,4 день и на 19 день, соответственно. У 7 пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования количество тромбоцитов не снижалось меньше 20 х 109/л. Ниже этого критического уровня, который определяет возможность кровотечения и необходимость трансфузий тромбоконцентратов, были тромбоциты у всех пациентов после аллоТГСК с миелоаблативными режимами. Восстановление тромбоцитов выше этой отметки было на 15,6 день у пациентов первой группы и на 17,7 день у пациентов второй группы. У 2 больных после аллоТГСК с РКСИД уровень тромбоцитов не снизился меньше 50 х 109/л, у остальных восстановление до этого уровня отмечали на 18,8 день. Тромбоциты у пациентов с МРК достигали этого уровня в среднем на 21 день. Несмотря на то, что получить статистически значимых различий в скорости восстановления гемопоэза не удалось, что объясняется небольшим количеством наблюдений, рассматривая каждый случай, можно сказать, что такая тенденция есть. По данным многих исследований более быстрое восстановление кроветворения после режимов сниженной интенсивности является доказанным фактом (вн-аИ; Б., 1997; 81аут 8.,1998; ВотИаиБег а1.,1999; СЬакгауеПу.Я. еИ а1.,2002; Ог Я. ег а1., 2003), что так же имело тенденцию в нашем исследовании. Скорость восстановления кроветворения отразилась на количестве проводимых гемотрансфузий. Нескольким пациентам после аллоТГСК с РКСИД они не понадобились, остальным пациентам этой группы гемотрансфузии проводились реже по сравнению с больными после аллоТГСК с МРК.
3. Частота развития и тяжесть течения острой РТПХ после аллоТГСК в зависимости от интенсивности режима кондиционирования.
Одним из серезных и частых осложнений после аллоТГСК является реакция «трансплантат-против-хозяина» (Bacigalupo А., 2002; Ми^бЫб Б. еХ. а1., 2003), которую подразделяют на острую (в первые 100 дней после аллоТГСК) и хроническую (после 100 дней от проведения аллоТГСК). По мнению многих авторов, частота возникновения острой РТПХ после режимов со сниженной интенсивности доз не отличается от аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования, за исключением меньшей степени клинических проявлений (Bensinger W., 2001; Morton J., 2001; Bunin N., 2002; Ringden O., 2004).
В нашем исследовании частота возникновения острой РТПХ, не зависимо от интенсивности режимов кондиционирования, была одинакова. Острую РТПХ I-IV степени наблюдали у 23 (74,2%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД и у 27 (75%) больных после аллоТГСК с МРК.
Сравнивали группы пациентов с признаками острой РТПХ III-IV степени, а также пациентов с признаками острой РТПХ I-III степени, требующей проведения стандартной иммуносупрессивной терапии и пациентов с острой РТПХ IV степени тяжести, угрожающей жизни.
При разделении пациентов на вышеуказанные группы развитие острой РТПХ III-IV степени отмечено почти у равного числа пациентов - у 10 (32,3%) больных в первой группе и у 10 (28%) пациентов во второй группе. При этом острая РТПХ I-III степени развивалась у 18 (58,1%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД и у 23 (63,8%) пациентов после аллоТГСК с МРК, IV степени - у 5 (16,1%) пациентов в первой группе и у 4 (11,1%) больных во второй группе.
Несколько чаще после аллоТГСК с МРК наблюдали кишечную форму острой РТПХ I-IV степени [у 15 (41,7%) больных против 11 (35,5%) больных], что скорее всего обусловлено высокодозным цитостатическим поражением слизистой ЖКТ в следствие применения МРК. Количество кожных и печеночных форм острой РТПХ I-IV степени в исследуемых группах примерно одинаково, так же как и частота изолированных и комбинированных форм.
По всем выше изложенным параметрам статистических различий выявить не удалось. Только время появления первых клинических признаков острой РТПХ I-IV степени в исследуемых двух группах было различным: в среднем признаки острой РТПХ выявляли после аллоТГСК с РКСИД на 16,8+1,6 день, после аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования - на 30,7±3,5 день (р=0,001).
При анализе факторов, которые могли оказать влияние на возникновение острой РТПХ после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования, определили, что чаще острая РТПХ 1-1У степени возникает после аллоТГСК от неродственного донора, чем после аллоТГСК от родственного донора, с тенденцией р=0,06. Кроме того, в группе пациентов, у которых возникла острая РТПХ 1-1У степени, восстановление кроветворения происходило раньше в среднем на день 13,9 ( 8-27 дней) после аллоТГСК, чем в группе пациентов, у которых не было острой РТПХ, у них восстановление гемопоэза было в среднем на 22,2 день (15-31дней). Различные режимы кондиционирования, профилактика острой РТПХ, возраст донора и реципиента, источник гемопоэтических стволовых клеток, совместимость по полу и группе крови значимых влияний на появление острой РТПХ в группе пациентов с РКСИД не оказывали.
Общая выживаемость пациентов, у которых наблюдали клинические признаки острой РТПХ 1-1У степени после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования, составила 21,7%, после аллоТГСК с МРК - 55,5% . У пациентов, у которых не было острой РТПХ, общая выживаемость после аллоТГСК с РКСИ была 62,5%, после аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования - 33,3% (р=0,01), что доказывает, возможность возникновения терапевтического воздействия реакции «трансплантат-против-лейкоза» без проявлений острой РТПХ (Магйпо Я. й а1., 2001; СоггасНш Р. & а1., 2002).
Длительность жизни дольше 100 дней в группе с флударабинсодержащими режимами кондиционирования была у 17 (54,8%) пациентов, в группе с миелоаблативными режимами кондиционирования - у 25 (69,4%) пациентов. Признаки хронической РТПХ наблюдали у 9 (53%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД и у 12 (48%) пациентов с МРК (р=0,5).
Хроническая РТПХ после аллоТГСК с РКСИД в среднем возникает на 146 день, после аллоТГСК с МРК - на 131 день (р=0,1). При использовании РКСИД с флударабином чаще наблюдали ограниченную форму хронической РТПХ с изолированным поражением кожи. После аллоТГСК с МРК возникала только распространенная форма хронической РТПХ. Достоверных различий в частоте развития, времени возникновения и тяжести хронической РТПХ после аллоТГСК с различными по интенсивности режимами кондиционирования не выявлено.
По данным Второго Совещании ЕВМТ по аллогенным трансплантациям гемопоэтических стволовых клеток крови с редуцированными режимами кондиционирования в феврале 2001 года представлены данные о более 900 аллоТГСК. Острую РТПХ IV степени наблюдали у 12% (1-17%) пациентов, хроническую РТПХ - у 42% (25-51%) пациентов (Вас1§а1иро А., 2002). В нашем исследовании эти показатели сопоставимы и равны 11,1% и 53%, соответственно.
4. Эффективность различных режимов кондиционирования в зависимости от частоты осложнений.
Основной целью внедрения аллоТГСК с РКСИД является сниженние токсичности режимов кондиционирования, что предполагает меньшую частоту осложнений обусловленных цитостатическими препаратами и их дозами, используемыми перед аллоТГСК (Опгак 8. е1: а1., 1997).
По данным нашего исследования среди ранних осложнений достоверно реже встречали нейтропеническую лихорадку, мукозит, геморрагические осложнения, токсические поражения внутренних органов. После аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования нейтропеническую лихорадку наблюдали у 10 (32,3%) пациентов, после аллоТГСК с МРК - у 34 (94,4%) пациентов (р<0,001). При этом риск развития нейтропенической лихорадки у пациентов после аллоТГСК с МРК в 2,9 раз больше (ДИ 1,744,91), чем у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования.
Мукозит после аллоТГСК с РКСИД возникал у 22 (71%) пациентов и у 36 (100%) пациентов после аллоТГСК с МРК (р<0,001). Степень мукозита, развившегося после аллоТГСК с РКСИД, достоверно меньше (р<0,001): I степень мукозита наблюдали у 9 (29%) пациентов после флударабинсодержащих режимов кондиционирования и у 2 (5,6%) пациентов после миелоаблативных режимов кондиционирования, II степень мукозита - у 10 (32,3%) пациентов после РКСИД и у 6 (16,7%) пациентов из другой группы, III степень мукозита — у 3 (9,7%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД и у 15 (41,7%) пациентов после миелоаблативных аллоТГСК, IV степень мукозита была только у 13 (36%) пациентов после миелоаблативных режимов кондиционирования. Отсутствовали признаки мукозита только у 9 (29%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД. Риск развития мукозита у пациентов после аллоТГСК с МРК в 1,41 раз больше (ДИ 1,12-1,76),чем у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования.
Геморрагические осложнения наблюдали в группах сравнения с разной частотой. После аллоТГСК с РКСИД эти осложнения были у 13 (41,9%) пациентов, после аллоТГСК с МРК - у 26 (72,2%) пациентов (р=0,012). При этом степень проявления геморрагического синдрома после аллоТГСК с МРК была значительно больше (р=0,004). После аллоТГСК с РКСИД чаще наблюдали проявления кожно-геморрагического синдрома, в то время как после аллоТГСК с МРК, геморрагический цистит был главным проявлением геморрагического синдрома: у 15 пациентов - после миелоаблативных режимов кондиционирования и у 1 пациента - после флударабинсодержащего режима кондиционирования. Это осложнение следует отдельно отметить. Чаще всего причиной развития геморрагического цистита является использование в режиме кондиционирования циклофосфана, кроме того, свой вклад в этиологию этого осложнения вносит вирусная инфекция. R. Yamamoto et al. (2003) не удалось выявить различий в частоте возникновения этого осложнения в зависимости от вышеуказанных факторов. По нашим наблюдениям, этот факт очевиден.
Риск развития геморрагического синдрома у пациентов после аллоТГСК с МРК в 1,72 раз больше (ДИ 1,08-2,73), чем у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования.
Токсические осложнения в раннем пострансплантационном периоде также были чаще у пациентов после аллоТГСК с МРК (р=0,03). Из этой группы осложнений наблюдали изолированные поражения органов, такие как токсический гепатит, токсическая нефропатия, энцефалонейропатия, панкреатит, и полиорганную недостаточность, обусловленную воздействием цитостатических препаратов, содержащихся в режимах кондиционирования. Токсические осложнения после аллоТГСК с РКСИД наблюдали у 14 (45,2%) пациентов, после миелоаблативных аллоТГСК - у 25 (69,4%) больных. Риск развития токсических осложнений в 1,53 (ДИ 0,96-2,39) больше в группе пациентов после аллоТГСК с МРК в сравнении с пациентами из группы с РКСИД.
Среди исследователей не получено единого мнения о частоте инфекционных осложнений после аллоТГСК с РКСИД (Клясова Г.А. с соавт., 1998; Климко Н.Н. 2004; Martino R. et al., 2001; Chakraverrty R. et al., 2002; Fukuda T. et al., 2003). По нашим наблюдениям в раннем посттрансплантационном периоде инфекционные осложнения после аллоТГСК с РКСИД были у 18 (58,1%) пациентов, после аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования - у 27 (75%) пациентов. Несмотря на то, что в процентном соотношении после аллоТГСК с МРК инфекционных осложнений было больше, при статистической обработке данных достоверного различия получено не было (р=0,113), что, скорее всего, связано с небольшим количеством наблюдаемых пациентов. По характеру инфекционных осложнений в ранний посттрансплантационный период в той и другой группе пациентов чаще всего наблюдали сепсис смешанной (бактериал ьно-виру сно-грибковой) этиологии.
Через 100 дней после аллоТГСК, в позднем пострансплантационном периоде, чаще всего наблюдали инфекционные осложнения, вызванные вирусами герпетической группы, в первую очередь, цитомегаловирусной инфекцией. Микотические поражения грибами рода Candida и Aspergillus были у 7 (38,9%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД и у 11(44%) больных после аллоТГСК с МРК.
5. Показатели летальности и причины смерти.
Из 40 пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования живы 10 (25%) человек. Из группы пациентов после аллоТГСК с МРК живы 18 (45%) человек.
Наибольшее количество летальных исходов наблюдали в ранний посттрансплантационный период. В течение 100 дней после аллоТГСК с РКСИД умерло 17 (42,5%) пациентов, из них смерть, обусловленная трансплантацией, отмечалась у 8 (20%) больных. В раннем пострансплантационном периоде после аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования умерло 11 (27,5%) пациентов, смерть, обусловленная трансплантацией, была у 8 (20%) больных.
Причинами смерти до 100 дня у пациентов после аллоТГСК с флударабинсодержащими режимами кондиционирования были неприживление трансплантата у 7 (41,2%) пациентов, токсическое поражение органов у 4 (23,5%), инфекционные осложнения у 3 (17,6%), острая РТПХ у 1 (5,9%), рецидив у 2 (11,8%) больных. В группе пациентов с миелоаблативными режимами кондиционирования в течение 100 дней после аллоТГСК основной причиной смерти были инфекционные осложнения - у 5 (45,4%) человек.
В поздний пострансплантационный период (после 100 дней) умерло 13 (32,5%) пациентов после аллоТГСК с РКСИД, 11 (27,5%) больных после аллоТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования. Основной причиной смерти после 100 дня в обеих группах было рецидивирование основного заболевания. После аллоТГСК с РКСИД умерло 9 (69,2%) пациентов от рецидива, после аллоТГСК с МРК - 6 (54,5%) больных. Несмотря на то, что в нашем исследовании количество умерших больных после аллоТГСК с РКСИД больше, это не было связано с фактом проведения аллоТГСК, а чаще всего происходило из-за рецидивирования основного заболевания, что отмечают и другие исследователи (Мюа11е1:.М. е1 а1., 2001; Buffart Т.Е. е1 а1., 2005).
При сравнительном анализе двух наиболее часто применяемых флударабинсодержащих режимов со сниженной интенсивностью доз (флударабин+бусульфан+АТГ и флударабин+мелфалан±АТГ) значимых преимуществ не выявлено, что совпадает с результатами других авторов (81аут Б. е1 а1., 1998; ОпаН Б. е1 а1., 2001). И тот и другой режим в равной степени показали свою эффективность. Единственным различием явилось наблюдение о более частом возникновении мукозита после режима, состоящего из флударабина и мелфалана (р=0,02).
Прогностические факторы.
Многие исследователи, указывают на значение различных прогностических факторов, влияющих на достижение ремиссии, выживаемость и летальность после аллоТГСК (М1с11а11е1 М. е1 а1., 2001; СогтасИш Р. ег а1., 2002; Б^ег Р. е1 а1., 2003; Gustafsson 1А. & а1., 2004). По мнению этих авторов параметрами, определяющими успешность проведения аллоТГСК, являются возраст пациентов, диагноз, стадия заболевания на момент трансплантации, использование АТГ, режимы профилактики острой РТПХ. По результатам наших наблюдений у пациентов с флударабинсодержащими режимами кондиционирования на развитие ремиссии после аллоТГСК оказало влияние следующее - время от момента постановки диагноза до аллоТГСК (р=0,011) и наличие ремиссии на момент аллоТГСК (р=0,007). Относительная встречаемость ремиссий после аллоТГСК выполненных в ремиссию в 7,22 раза больше, чем рецидивов (95%ДИ= 1,0549,65). Прогноз для возникновения ремиссии с точностью 71%. Если второй прогностический фактор не вызывает сомнения, то первое утверждение на первый взгляд выглядит противоричивым, чем дольше длилось заболевание, тем больше вероятность ремиссии. Вероятно, что эти два фактора находятся в корреляционной зависимости. Кроме того, известно, что чем дольше длится ремиссия, тем больше вероятность ее повторного получения после вновь возникшего рецидива (Вг^аг! Т.Е. е1 а1., 2005).
Для пациентов с миелоаблативными режимами кондиционирования оказали влияние на развитие ремиссии диагноз, более благоприятный прогноз имеют пациенты с ОМЛ и МДС (р=0,024) и совместимость по группе крови. Совпадение по группе крови донора и реципиента - благоприятный фактор (р= 0,07). Прогноз для возникновения ремиссии в этой группе можно сделать с точностью до 86,2%.
Для всех пациентов независимо от интенсивности режима кондиционирования вероятность возникновения ремиссии после аллоТГСК зависит от наличия рецидива на момент проведения аллоТГСК, что является прогностически неблагоприятным фактором (р<0,001). Для всех пациентов, у которых на момент трансплантации был рецидив, прогностически значимым является день восстановления уровня лейкоцитов выше 1,0 х 109/л (р=0,005) и нейтрофилов выше 0,5 х 109/л (р=0,004). Чем восстановление миелоидного ростка продолжительнее, тем больше вероятность достижения ремиссии. Вероятность правильного прогноза 85,7%.
При анализе данных выяснили, что чем раньше возникает острая РТПХ 1-1У степени ( до 30 дня), тем больше вероятность достижения или сохранения ремиссии после аллоТГСК (р=0,04), что подтверждает возможность терапевтического эффекта параллельно протекающей реакции «трансплантат против лейкоза».
Кроме того, нами выполнен анализ для определения прогностически значимых факторов, влияющих на общую выживаемости.
При выполнении регрессионного анализа Кокса для всех пациентов выяснили, что на выживаемость влияют источник ГСК (р=0,028), при трансплантациях костного мозга выживаемость лучше, чем при трансплантации периферических стволовых клеток крови; диагноз (р=0,04), у пациентов с ОМЛ и МДС выживаемость лучше, чем у пациентов с ОЛЛ, НХЛ, лх, хмл.
По нашим данным, пациентам с OMJI и МДС при планировании аллоТГСК с режимом кондиционирования со сниженной интенсивности доз в качестве источника ГСК с одинаковой эффективностью можно использовать как ГСК костного мозга, так и периферической крови (общая выживаемость -50% и 41%, соответственно). Пациентам с OJIJI, HXJI и XMJI предпочтительнее трансплантировать костный мозг (р=0,01).
На основании регрессии Кокса были построены модели выживаемости пациентов после аллоТГСК с различными по интенсивности режимами кондиционирования в зависимости от предикторов (прогностических факторов), которые определили как следующие: диагноз и источник гемопоэтических стволовых клеток. Самое оптимальное сочетание для лучшей выживаемости согласно этим моделям - пациенты с OMJI, МДС, которым проводится аллоТГСК с МРК, где в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток выбран костный мозг.
Самое выраженное влияние на выживаемость пациентов после аллоТГСК, независимо от выбранного режима кондиционирования, оказал возраст пациентов (р=0,001). При разделении всех пациентов на две группы (в одну вошли больные до 21 года, в другую - 22 лет и старше) получили следующие результаты. В группе пациентов до 21 года значимыми для OB после аллоТГСК были:
- восстановление нейтрофилов до уровня 0,5 х 10%, чем оно длилось дольше, тем лучше выживаемость (р=0,012);
- возраст пациентов, чем он моложе (<6 лет), тем больше выживаемость (р-0,012).
В другой возрастной группе (от 22 лет) выявили только один, влияющий на общую выживаемость после аллоТГСК фактор - это сроки начала клинических проявлений острой РТПХ I-IV степени (р=0,028). Чем раньше возникает острая РТПХ (до 30 дня), тем выше общая выживаемость.
При разделении пациентов на две группы в зависимости от интенсивности режима кондиционирования, получили следующие данные.
У пациентов с МРК основной прогностический фактор - возраст, чем моложе пациенты, тем лучше показатели выживаемости (р=0,007). В группе пациентов с РКСИД основным предиктором является степень выраженности клинических проявлений острой РТПХ (р=0,005). ОВ выше у пациентов с 1-П степенью острой РТПХ или с ее отсутствием.
Таким образом, флюдарабин-содержащие схемы цитостатической терапии и режимы кондиционирования являются эффективными в лечении прогностически неблагоприятных вариантов злокачественных заболеваний системы крови.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Семенова, Елена Владимировна
1. Афанасьев Б.В., Зубаровская J1.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови // Детская онкология. Руководство. — 2002. - С-Петербург. - стр. 90-108.
2. Бессмельцев С.С. с соавт. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами// Русский медицинский журнал.- 2002. — т.10, №24. — стр.22-31
3. Боровиков В. STATISTIC А: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // СПб., Питер. — 2001. — стр. 656.
4. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей // Пер. с нем. СПб ООО «ДиаСофтЮП». -2001. - стр. 608.
5. Виноградова O.A., Савченко В.Г., Неверова А.Л. и др.Изучение смешанного химеризма методом флюоресцентной in situ гибридизации у пациентов с хроническим миелолейкозом после аллогенной трансплантации костного мозга//Тер. Арх.- 2001. т.73, №7. - стр.26-34.
6. Волкова М.А. Флударабин новая эра в терапии хронического лимфолейкоза// Новое в онкологии: Сб. научных трудов/Под ред. И.В. Поддубной, H.A. Огнерубова, Воронеж (Воронежский Университет). - 1998. - вып. 3. - С. 6-11.
7. Глянц С. Медико-биологическая статистика //Пер. с англ. д.ф-м.н. Данилова Ю.А. -М.: «Практика». 1999. - стр.424.
8. Закс Л. Статистическое оценивание // Пер. с нем. Варыгина В.Н. М.: «Статистика». - 1976. - стр.598.
9. Ю.Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология под ред. проф. М.А.Волковой. — М. 2001
10. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова E.H. и др. Эмпирическая антибиотикотерапия у пациентов с острыми лейкозами: результаты мультицентрового исследования.Тер. Арх., 1998, т.70, №7. с. 15-21.
11. Климко H.H. Противогрибковые химиопрепараты. Выбор антимикробных химиопрепаратов при грибковых инфекциях. // Антиинфекционная химиотерапия. Практическое руководство. (Интернет издание). Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - 2004.
12. Менткевич Г.Л., Долглполов И.С., Попа A.B. и др. Трансплантация стволовых клеток крови в детской онкологии // Вестн. РАМН. 2001. - №9. -с.89-92.
13. Пивник A.B., Кременецкая A.M., Яхнина Е.И. и др. Первый опыт лечения зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний аналогами пурина// Проблемы гематологии и переливания крови. 1996. - №2. — С. 55-62.
14. Россиев В.А., Александрова И.Я., Липшина С.Р. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга с немиелоаблативным режимом кондиционирования у пациентов с острым миелолейкозом // Тер. Арх. -2000. т.72, №7. - с.67.
15. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей // Руководство для врачей. 2003. - Москва.
16. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др.Лечение острого лимфобластного лейкоза у взрослых как неразрешимая проблема // Тер. Арх. 2001.- т.73, №7. - с.6-15
17. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Любимова Л.С. и др.Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за и против // Тер. Арх. -1993. т.65, №7. - с.7-18.
18. Савченко В.Г., Садовникова Е.Ю., Паровичникова Е.Н. и др.Индукция противоопухолевой активности Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, полученными из бластных клеток пациентов с острыми лейкозами // Тер. Арх. 2000. - т.72, №7. - с. 14-21.
19. Тимаков A.M. Флударабин: предпосылки к использованию в лечении острых лейкозов у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. - т.З, №2. - с. 93-96.
20. Фред Дж. Шиффман. Патофизиология крови // под. ред. Ю.В.Наточина. -2001. Москва. С-Петербург. - с. 307-327.
21. Adkins J.C. et al. Fludarabine. An update of its pharmacology and use in the treatment of haematological malignancies// Drugs. 1997. - Vol. 53, №6 -p.1005-1037.
22. Akpek G., Zahurak M., Piantadosi S. et al. Development of a prognostic model for grading chronic GVHD // Blood. 2001. - Vol.97, N 5. - p. 1219-1226
23. Anderson L.D. et al. Pretransplant tumor antigen-specific immunization of allogeneic bone marrow transplant donors enhances graft-versus-tumor activity without exacerbation of graft-versus-host disease// Cancer Research. — 2000. -Vol. 60. p.5797-5802.
24. Arnold R. et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation in adults with high-risk ALL may be effective in early but not in advanced disease // Leukemia.2002. Vol. 16. - p. 2423-2428.
25. Atkinson K., Farewell V., et al. Analysis of late infections after BMT: role of genotypic nonidentity between marrow and recipient and of nonspecific supressor cells in patients with chronic GVHD // Blood. 1982. - Vol.60, N 3. - p.714-720
26. Badros A. et al. High response rate in refractory and poor-risk multiple myeloma after allotransplantation using a nonmyeloablative conditioning regimen and donor lymphocyte infusions // Blood. 2001. - N 97. - p. 2574-2579.
27. Baker K.S. et al. New malignancies after blood or marrow stem cell transplantation in children and adults: incidence and risk factors// J.Clin. Oncol.2003. -Vol. 21, N 7. -p.1352-1358.
28. Baron F. et al. Pre-emptive immunotherapy with CD8-depleted donor lymphocytes after CD34-selected allogeneic peripheral blood stem cell transplantation// Haematologica. 2002. - Vol. 87. - p.78-88.
29. Barrett A.J. et al. New developments in allotransplantat immunology// Hematology. 2003. - p. 350-371.
30. Barrett A.J., Mavrodis D., et al. T cell-depleted bone marrow transplantation and delayed T cell add-back to control acute GVHD and conserve a graft-vs-leukemia effect // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, N6. - p.543-551
31. Bearman S.I. The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation //Blood. 1995.- Vol.85, N.ll -p.3005-3020.
32. Bensinger W., Martin P., et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells HLA-identical relatives in patients with hematologic cancer.// N Engl J Med.-2001.-Vol 344, N3.-p.l75-181
33. Blaise D. et al. Reduced-intensity preparative regimen and allogeneic stem cell transplantation for advanced solid tumors// Blood. 2004. - Vol. 103, № 2, - p. 435-441.
34. Bornhauser M, Neubauer A. et al. Allogeneic blood stem cell transplantation from unrelated donors after nonmyeloablative conditioning therapy// Bone Marrow Transplant. -1999. Vol. 23, suppl 1. - p. 788-793.
35. Bornhauser M., Storer M. et al. Conditioning with fludarabine and targeted busulfan for transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells // Blood. -2003. Vol. 102, N 3. - p. 820-826.
36. Branson K. et al. Role of nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation after failure of autologous transplantation in patients with lymphoprolipherative malignancies// Journal of Clinical Oncology. 2002. - Vol. 20, № 19. - p. 40224031.
37. Buchner T., Hiddemann W., Wormann B., Schellong G., Ritter J., Creutzig U. Acute leukemias. Prognostic factors and treatment strategies. Berlin: Springer, 1999.-721p.
38. Buchner Th., Jürgens H., Berdel W.E., van de Loo J., Ritter J., Kienast J., Vormoor J. (Eds.) Transplantation in Hematology and Oncology // SpringerVerlag Berlin Heidelberg. 2000.
39. Buchner T. et al. Acute myeloid leukemia (AML): treatment of the older patients// BestPract. Res. Clin. Haematol. 2001.-Vol. 14.-p. 139-151.
40. Buffart T. et al. Reduced-intensity conditioning regimens in malignant haematological diseases// The Netherlands Journal of Medicine. 2005. - Vol. 63,№2.-p. 43-51.
41. Bunin N., Carston M., Wall D. et al. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission.// Blood.-2002.-Vol.99,N9.- p.3151-3157
42. Carella A.M., Champlin R., Slavin S., McSweeney P., Storb R. Mini-allografts: ongoing trials in humans// Bone Marrow Transplantation. 2000. - Vol. 25, N 4. -p.345-350.
43. Carreras E. et al. Hepatic veno-occlusive disease after bone marrow transplantation // Blood. 1993.- Vol. 7. - p. 43-51.
44. Caspard H. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte//Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. -p. 514-519.
45. Casper J. et al. Treosulfan and fludarabine: a new toxicity-reduced conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Blood. 2004. — Vol. 103, № 2. -p.725-731.
46. Chakraverty R. et al. Limiting transplantation-related mortality following unrelated donor stem cell transplantation by using a nonmyeloablative conditioning regimen// Blood. 2002. - Vol. 99, № 3. - p. 1071-1078.
47. Champlin R. Nonmyeloablative chemotherapy with allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for malignancies//Hematology. -1999. p. 413-416.
48. Champlin R., Ho W. et al. Selective depletion of CD8+ T-lymphocytes for prevention of GVHD after allogeneic BMT // Blood. 1990. - Vol.76, N2. -p.418-423
49. Chee Y.L. et al. Sight-threatening varicella zoster virus infection after fludarabine treatment// Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110. - p. 874-875.
50. Chen Y.M. et al. Interleukin-2 stimulation activates mesothelial cellular functioning against autologous tumor cells // J. Chin. Med. Assoc. 2004. — Vol.7, N. 67.-p. 323-330.
51. Cheson B.D. Perspectives on purine analogues// Hematol. Cell. Ther. 1996. -Vol. 38 (Suppl. 2). - p. 109-116.
52. Childs R, Contentin N. et al. Reduced toxicity and transplant related mortality (TRM) following nonmyeloablative allogeneic peripheral blood stem celltransplantation for malignant diseases// Blood. 2000. — Vol. 94, № 10, suppl 1: 393a.
53. Claviez A. et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation following fludarabine-based conditioning in six children with advanced Hodgkin's disease// Annals of Hematology. -2004. Vol. 83. -p.23 7-241.
54. Collins R.H. et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation// J. Clin. Oncol. 1997. -Vol. 15.-p. 433-440.
55. Cone R.W. et al. Human herpesvirus-6 in lung tissue from patients with pneumonitis after BMT //New. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329, N 3. - p. 156-161
56. Corradini P. et al. Reduced-intesity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can product clinical and molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies// Blood. 2002. - Vol. 99, № 1. - p.75-82.
57. Creutzig U. et al. Improved treatment results in high risk pediatric AML patients after intensification with high dose Ara-C and mitoxantrone: results of study AML-BFM 93//J. Clin. Oncol. 2001.-Vol. 19.-p.2705-2713.
58. Deeg H.J., Storb R. Canine marrow transplantation models// Current Topics in Vet Res.-1994.-Vol. l.-p. 103-114.
59. Dreger P. et al. Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning// Leukemia. 2003. - Vol.17. - p.841-848.
60. Drobyski W.R. et al. Elimination of leukemia in the absence of lethal graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation// The Journal of Immunology. -2003. Vol. 170. - p.3046-3053.
61. Estey E.H. Treatment of relapsed and refractory acute myelogenous leukemia// Leukemia. 2000. - Vol. 14. - p. 476-479.
62. Fefer A., et al. Graft versus leukemia effect in man: the relapse rate of acute leukemia is lower after allogeneic than after syngeneic marrow transplantation// Cellular immunotherapy of cancer. New York; Alan R. Liss, Inc. - 1987. - p. 401-408.
63. Feinstein L. et al. Non-myoeloablative allografting from human leucocyte antigen-identical sibling donors for treatment of acute myeloid leukaemia in first complete remission// Br. J. Haematol. 2003. - Vol. 120. - p. 281-288.
64. Ferrara J. A major minor for GVHD // Blood. 2002. -N. 100. - p. 4255-4267
65. Ferrara F. et al. Fludarabine, cytarabine and G-CSF (FLAG) for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) relapsing from autologous bone marrow transplantation (A-BMT)// Ann Hematol. 1999. - Vol. 78.- p.380-384.
66. Fidias P.et al. Purine analogs for the treatment of low-Grade lymphopoliferative disorders// Oncologist. 1996. - Vol. 1. - p. 125-139.
67. Flowers M.E. et al. Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial // Blood. 2002. - N100. -p. 415-419.
68. Frere P. et al. Infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with a nonmyeloablative conditioning regimen // Bone Marrow Transplant. — 2006.-Vol. 37.-p. 411-418.
69. Fukuda T. et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning// Blood. 2003. - Vol. 102, № 3. - p.827-833.
70. Fukuda T., Hackman R.C. et al. Risks and outcomes of idiopathic pneumonia syndrome after nonmyeloablative and conventional conditioning regimens for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2003. - Vol. 102, N 8.-p. 2777-2785.
71. Gandhi V. et al. Combination of fludarabine and arabinosylcytosine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: clinical efficacy and modulation of arabinosylcytosine pharmacology // Cancer Chem Pharmacol. — 1994. Vol. 34. -p. 30-36.
72. Georges G.E. et al. Animal models// Blood Stem Cell Transplantation. London. Martin Dunitz Publishers. - 1998. - p. 1-17.
73. Giralt S. et al. CD8-depleted donor lymphocyte infusion as treatment for relapsed chronic myelogenous leukemia after allogeneic bone marrow transplantation// Blood. 1995. - Vol. 86. - p. 4337-4343.
74. Giralt S., Estey E., Albitar M. et al. Engraftment of allogeneic hematopoetic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-vs-leukemia without myeloablative therapy // Blood. 1997. - Vol.89, N 12. - p. 4531-4536
75. Giralt S. Reduced-intensity conditioning regimens for hematologic malignancies: What have we learned over the last 10 years? // Hematology. 2005. - p. 384-389
76. Gustafsson J. A., Remberger M., Ringden O., Winiarski J. Risk factors in pediatric stem cell transplantation for leukemia // Pediatr. Transplant. 2004. -Vol. 5, N8.-p. 464-474.
77. Hashmi K.U. et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute leukaemias: single centre study // J.Pac.Med.Assoc. 2005. - Vol. 55. - p. 234238.
78. Heldal D., Brinch L. et al. Donation of stem cells from blood or bone marrow: results of a randomised study of safety and complaints // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.29, N.6 - p.479-486.
79. Heldal D., Tjonnfjord G. et al. A randomised study of allogeneic transplantation with stem cells from blood or bone marrow // Bone Marrow Transplant. 2000. -Vol.25, N.ll -p. 1129-36.
80. Hoelzer D. et al. New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adult: Where do we go? // Semin. Oncol. 2000. - Vol. 27. - p. 540-559.
81. Horowitz M. et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation// Blood. 1990. - Vol. 75. - p.555-562.
82. Huang P. et al. Action of 9-P-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine on RNA metabolism // Mol Pharmacol. 1991. - Vol.39. - p.449-455.
83. Jackson G.H. Use of fludarabine in the treatment of acute myeloid leukemia // Hematol. J. 2004. - Vol. 5, suppl. 1. - p. 62-67.
84. Johnson S.A., Thomas W. Therapeutic potential of purine analogus combinations in the treatment of lymphoid malignancies// Hematol. Oncol. -2000.-Vol. 18.-p. 141-153.
85. Kami M. et al. Reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation for solid malignancies// Japanese Journal of Clinical Oncology. 2004. - Vol. 34. - p. 707-716.
86. Kantarjian H.M. et al. Results of treatment with Hyper-CVAD, dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia// J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18, N 3. — p.547-561.
87. Kern W, Schleyer E. Efficacy of fludarabine, intermittent sequential high-dose cytosine arabinoside, and mitoxantrone (FIS-HAM) salvage therapy in highly resistant acute leukemias// Ann. Hematol. 2001. - Vol. 80. - p. 334-339.
88. Khouri I. et al. Allogeneic blood or marrow transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: timing of transplantation and potential effect of acute graft-versus-host- disease// British Journal of Haematology. — 1997. — Vol. 97. — p.466-473.
89. Kolb H.J. et al. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras// Blood. -2004.-Vol. 103, № 3. p.767-776.
90. Kolb H.J., Schattenberg A. et al. Graft-vs- leukemia effect of donor lymphocyte transfusion in marrow grafted patients// Blood. 1995. - Vol. 86. - p. 2041-2044.
91. Korbling M. and Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? // Blood. -2001.- Vol. 98, N10.- p. 2900-2908.
92. Krijanovski O.I., Hill G.R., Cooke K.R., Teshima T., Brinson Y.S., FerraraL.M. Keratinocyte growth factor (KGF) separates graft-vs-leukemia effects from GVHD // Blood. 1999. - Vol.94, N 2. - p. 825-831.
93. Kroger N. et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induced high complete remission rate in multiple myeloma // Blood. 2002. - N. 100. - p. 755-760.
94. Kruger W.H., Russmann B. et al. Haemopoietic cell transplantation of patients with a history of deep or invasive fungal infection during prophylaxis withliposomal amphotericin B // Acta Haematol. 2005. - Vol. 113. - N 2. - p. 104108.
95. Kruger W.H., Zollner B. et al. Effective protection of allogeneic stem cell recipients against Aspergillosis by HEPA air filtration during a period of construction-a prospective survey // J. Hematother. Stem Cell Res. 2003. - Vol. 12, N3.-p. 301-307.
96. Kyle R.A. The role of high-dose chemotherapy in the treatment of multiple myeloma: a controversy // Ann. Oncol. 2000. - N 11. - p. 55-58.
97. Lokhorst H.W. et al. Donor lymphocyte infusions for relapsed multiple myeloma after allogeneic stem-cell transplantation: predictive factors for response and long-term outcome//J. Clin. Oncol. 2000. - N 18.-p. 3031-3037.
98. Luczynski W. et al. Results of Ida-FLAG programme in the treatment of recurrent acute myeloblasts leukaemia preliminary report // Med Sei Monit. -2001.-Vol. 7. -p.125-129.
99. Mackinnon S. et al. Induction of in vitro graft versus-host activity following bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia // Blood. 1990. — Vol. 76. - -p. 2037-2045.
100. Maloney D. et al. Non-myeloablative transplantation// Hematology. 2002. - p. 392-421.
101. Marcus R. Fludarabine alone compared to CVP in patients with non-Hodgkin's lymphoma// Leukaemia and lymphoma. 1999. - Vol. 1, Abstr. 217 (VII International Conference on Malignant Lymphoma, 2-5 June, 1999, Lugano Switztrland).
102. Maris M.B. et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies // Blood. 2003. -Vol. 102, N. 6. - p. 2021-2030.
103. Marks D.I. et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation // Blood. -2002.-N. 100.-p. 3108-3114.
104. Martin P.J., Akatsuka Y., Hahne M., Sale G. Involvement of donor T-cell cytotoxic effector mechanisms in preventing allogeneic marrow graft rejection // Blood. 1998. - Vol.92, N.6 - p. 2177-2181.
105. Martino R. et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation reduced-intensity conditioning results of a prospective multicentre study// Br. J. Haematol. 2001. - Vol.115. - p.653-659.
106. Matte C.C. et al. Graft-versus-leukemia in a retrovirally induced murine CML model: mechanisms of T-cell killing// Blood. 2004. - Vol.103, № 11. - p.4353-4361.
107. McCarthy A J. et al. FLAG for refractory and high-risk relapsedacute leukemia in children // Med Ped Oncol. 1999. - Vol. 32. - p.411-415.
108. McCarthy N. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation: early promise and limitations// The Oncologist. 2000. - Vol. 5, № 6. - p. 487-496.
109. Mengarelli A. et al. Standard versus alternative myeloablative conditioning regimens in allogenneic hematopoietic stem cell transplantation for high-risk acute leukemia // Haematologica. 2002. - Vol. 82. - p. 52-58.
110. Meyers J.D. Infection in BM transplant recipients // Am. J. Med. 1986. -Vol.81. N1 A.-pp. 27-38.
111. Michallet M, Bilger K. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplants after immune-ablative preparative regimen. A report of 92 cases// Blood. — 1999. -Vol. 94 (Suppl 1): 348a.
112. Mineishi S. et al. Impact of graft-versus-host disease in reduced-intensity stem cell transplantation (RIST) for patients with haematological malignancies// Br. J. Haematol. 2003. - Vol. 121. - p. 296-303.
113. Miniero R. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in children// Haemotologyca. 2000. - Vol. 85, № 11. - p. 12-17.
114. Mohty M. et al. Impact of plasmacytoid dendritic cells on outcome after reduced-intensiti conditioning allogeneic stem cell transplantation// Leukemia. -2005.-Vol. 19.- p. 1-6.
115. Mohty M., Faucher C. et al. High rate of secondary viral and bacterial infections in patients undergoing allogeneic bone marrow mini-transplantation // Bone Marrow Transplant. 2000. -N. 26. - p. 251-255.
116. Montillo M. et al. Fludarabine, cytarabine and G-CSF (FLAG) for the treatment of poor risk acute myeloid leukemia// Am. J. Hematol. — 1998. Vol. 58. - p. 105-109.
117. Morecki S. et al. Induction of graft vs. tumor effect in a murine model of mammary adenocarcinoma // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 71. - p. 59-63.
118. Munker R. et al. Expression of the fas antigen on primari human leukemia cells //Ann. Hematol. 1995.-Vol. 70.-p. 15-17.
119. Nagler A. et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabin-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma// Bone Marrow Transplantation. 2000. - Vol. 25, № 10. - p. 1021-1028.
120. O'Brien S. Infectious complications of nucleoside analogs// Hematology. -1999.-p. 536-542.
121. Or R. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase// Blood. 2003. -Vol. 101, № 2. - p.441-445.
122. Or R., Weiss L., Amir G., Tejman S., Polack A. The prophylactic potential of fludarabine monophosphate in GVHD after BMT in murine models // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25, N 3. - p. 263-266.
123. Ossenkoppele G. et al. The value of fludarabine in addition to Ara-C and G-CSF in the treatment of patients with high-risk myelodysplasia syndromes and AML in elderly patients // Blood. 2004. - Vol. 103, N 8. - p.2908-2913.
124. Pedrazzoli P. et al. Allogeneic blood stem cell transplantation after a reduced-intensity preparative regimen: a pilot study in patients with refractory malignancies// Cancer. 2002. - Vol. 94, № 9. - p. 2409-2415.
125. Perez-Simon J.A. et al. Chimerism and minimal residual disease monitoring after reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic transplantation // Leukemia. -2002.-N 16.-p. 1423-1431.
126. Picardi A. et al. Possibility of long-term remission in patients with advenced hematologic malignancies after reduced intensity conditioning regimen (RIC) and allogeneic stem cell transplantation // Hematol. J. 2004. - N 5. - p. 24-31.
127. Plunkett W. et al. Metabolism and action of fludarabine phosphate // Semin. Oncol. 1990. - Vol. 17, suppl. 8. - p.3-17.
128. Przepiorka D., Anderlini P. et al. Chronic graft-versus-host disease after allogeneic blood stem sell transplantation // Blood. 2001. - Vol. 98, N 6. - p. 1695-1700.
129. Przeptorka D., Weisdorf D., Martin P. Klingemann H.G., Beatty P:, Hows J., Thomas E.D. Consensus conference on acute GVHD grading // Bone Marrow Transplant. 1995. - Vol.15, N 6. - p. 825-828
130. Pui C.-H. et al. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia// Hematology. 2004. - Vol. 84. - p. 124-132.
131. Ravindranath Y., et al. Pediatric Oncology Group (POG) studies of acute myeloid leukemia (AML): a review of four consecutive childhood AML trials conducted between 1981 and 2000// Leukemia. 2005. - Vol. 19. - p. 2101-2116.
132. Renga M. et al. Present results and perspectives of allogeneic non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation for treatment of human solid tumors// Annals of Oncology.- 2003. -Vol. 14.-p. 1177-1184.
133. Robak T. Purine nucleoside analogues in the treatment of myleoid leukemias// Leuk. Lymphoma. 2003. - Vol. 44, № 3. - p. 391-409.
134. Robertson L.E. et al. Induction of apoptotic cell death in chronic lymfocytic leukemia by 2-chloro-2'-deoxyadenosine and 9-(3-D-arabinosyl-2-fluoroadenine// Blood. 1993. - Vol.81. - p. 143-150.
135. Ross S.P. et al. Fludarabine: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in malignancy// Drug. 1993. - Vol. 45. - p. 737-759.
136. Rossi G. et al. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy// Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 115. - p. 58-62.
137. Sandmaier B.M. et al. Nonmyeloablative transplants: preclinical and clinical results// Semin. Oncol. 2000. - N2,(suppl 5). - p.78-81.
138. Sarper N. et al. FLAG for refractory and high-risk relapsedacute leukemia in children (letter) // Med Pediatr Oncol. 2000. - Vol.34. - p. 163.
139. Schmaltz C. et al. Differential use of Fas ligand and perforin cytotoxic pathways by donor T cells in graft-versus-host-disease and graft-versus-leukemia effect // Blood. 2001. - Vol. 97, N 9. - p. 2886-2895.
140. Schmid C. et al. Adoptive immunotherapy of acute leukemia and acute phase chronic myeloid leukemia after allogeneic bone marrow transplantation// Acute leukemias. Prognostic factors and treatment strategies. Berlin, 1999. - p. 665673.
141. Schouten H.C. et al. The role of mini-allotransplants in the treatment of solid tumors // Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13, suppl. 4. -p. 281-286.
142. Schrappe M. et al. Improved outcome in childhood acute Lymphoblastic leukemia despite reduced use of antracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90// Blood. 2000. - Vol. 95. - p. 3310-3322.
143. Shaw B.E. The impact of donor factors on primary non-engraftment in recipients of reduced intensity conditioned transplants from unrelated donors//Haematologica. 2005. - Vol. 90, № 11. - p. 1562-1569.
144. Sheridan J.F., Tutschka P.J., Sedma D.D., Copelan E.A. Immunoglobulin G subclass deficiency and pneumococcal infectionafter allogeneic BMT // Blood. -1990. Vol.75, N 7. - p. 1583-1586
145. Shimoni A. et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity// Leukemia. 2006. - Vol. 20, № 2. - p. 322-328.
146. Silverman L.B. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01// Blood. 2001. -Vol. 97.-p. 1211-1218.
147. Slavin S., Strober S., et al. Induction of specific tissue transplantation tolerance using fractionated total lymphoid irradiation in adult mice: long-term survival of allogeneic bone marrow and skin grafts// J. Exp. Med. 1977. - Vol. 146. - p. 3448.
148. Socie G. et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. 1999. - N 341. - p. 14-21.
149. Steinmetz H.T. et al. Phase II trial of idarubicin, fludarabine, cytosine arabinoside and filgrastim (Ida-FLAG) for treatment of refractory, relapsed and secondary AML// Ann. Hematol. 1999. - Vol. 78. - p. 418-425.
150. Storb R. et al. Marrow toxitity of fractionated vs. single dose total body irradiation is identical in a canine model// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998. Vol. 29. - p. 218-219. (Abstract).
151. Storb R.F. et al. Non-myeloablative transplants for malignant disease// Hematology. 2001. - p. 375-391.
152. Storek J. et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation may be associated with a high risk of chronic graft-versus-host disease// Blood. — 1997. — Vol. 90, N. 12. p. 4705-4709.
153. Sullivan K.M. et al. Graft-versus-host-disease as adoptive immunotherapy in patients with advanced hematologic neoplasms// N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 320.-p. 828-833.
154. Sviland L. The pathology of BMT // Curr. Diag. Pathol. 2000. - Vol.6. - p. 242-250.
155. Tallman M. Fludarabine and cytarabine as continuous sequential infusion for elderly patients with acute myeloid leukemia // Haematologica. 2005. - Vol.90, N. 6.- p. 135-142.
156. Thomas E.D., Storb R., Clift R.A. et al. Bone marrow transplantation (second of two parts) //N. Engl. J. Med. 1975. - Vol.292, N 17. - p. 895-902
157. Thomas M, Koller C. et al. Comparison of fludarabine-containing salvage chemotherapy regimens for relapsed/refractory acute myelogenous leukemia (AML)// Blood. 2001. - Vol. 98, 224b, (abstract).
158. Thomas X., Boiron J.M. et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA 94 trial// J. Clin. Oncol. 2004. -Vol. 22, N 20. - p. 4075-4086.
159. Tiberghien P. et al. Administration of herpes simplex-thymidinekinase-expressing donor T-cell with a T-cell-depleted allogeneic marrow graft// Blood. — 2001. Vol. 97, N 1. - p. 63-72.
160. Tinmouth A., Zanke B., Imrie K.R. Fludarabine in alkylator-resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma// Leuk. Lymphoma. 2001. - Vol. 41. - p. 137-145.ciîTV^
161. Tondini C. et al. Fludarabine and cladribine in relapsed/refractory low-grade non-Hodgkin's lymphoma: a phase II randomized study// Ann. Oncol. 2000. -Vol. 11.-P. 231-233.
162. Tseng W.S. et al. Self-potentiation mechanism of action of 9-P-D-arabinosyl-2-fluoroadenine // Fed Proc. 1981. - Vol.40, -p.666-672.
163. Ueno N.T. et al. Allogeneic periphera-blood progenitor-cell transplantation for poor-risk patients with metastatic breast cancer // J.Clin.Oncol. 1998. - Vol. 16. -p. 986-993.
164. Van Kraaji M.G. et al. Early infections in adults undergoing matched related and matched unrelated/mismatched donor stem cell transplantation: a comparison of incidence // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.30, N 5. - p. 303-309.
165. Verdonck L.F. et al. Allogeneic bone marrow transplantation with a fixed low number of T-cells in the marrow graft // Blood. 1994.- Vol. 83. -p. 3090-3096.
166. Weiden P.L. et al. Antileukemic effect of chronic graft-versus-host disease: contribution to improved survival after allogeneic marrow transplantation// N. Engl. J. Med. 1981. - Vol. 304. - p. 1529-1531.
167. Weissinger F. et al. Decreased transfusion requirements for patients receiving nonmyeloablative compared with conventional periferal blood stem cell transplants from HLA-identical siblings // Blood. 2001. - Vol. 98, N. 13. - p. 3584-3588.
168. Yamamoto R. et al. Late hemorrhagic cystitis after reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation (RIST) // Bone Marrow Transplant. -2003.-N32.-p. 1089-1095.
169. Yang S.W. et al. Dual mode of inhibition of purified DNA ligase from human cells by 9-p-D-arabinosyl-2-fluoroadenine triphosphate// J Biol Chem. 1992. -Vol.267.-p. 2345-2349.
170. Zecca M. et al. Chronic graft-versus- host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome // Blood. 2002. - Vol. 100, N 4. - p. 1192-1200.