Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Оценка эффективности энтеросорбции при сахарном диабете

о г ^ П1

Г 1 О V-' • >

На правах рукописи

ДУБОВАЯ Едена Геннадьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНТЕРОСОРБШ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургской Медицинский академии последипломного образования и в Санкт-Петербургской Военно-Медицинской академии.

Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор Н.А.Беляков

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук

профессор Н.Н.Петрищев доктор медицинских наук профессор А.М.Зайчик

Ведущая организация - Санкт-Петербургский Химико-фармацевтический институт

Защита состоится "/С 7 " 1996 г. в часов

на заседании диссертационного Совета Д 074.16.02 в Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования (193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41).

Автореферат разослан

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного об-

рооопешия

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

А.И.Тюкавин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сахарный диабет (СД) - одна из основных причин инвалидизации и смерти людей наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, самая распространенная болезнь эндокринной системы. СД многократно повышает риск развития атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, таких осложнений, как хроническая почечная недостаточность, ретинопатия, синдром диабетической стопы и др. Количество пациентов с СД увеличивается во всех странах мира на 3- 57. ежегодно, удваиваясь каждые 15 лет (Мазовецкий А.Г., 1987, Дедов И.И., 1992).

В число направлений совериенствования лечебной тактики при СД входит поиск й апробация новых, в том числе и немедикаментоз- ' ных методов лечения, одним из таких направлений является и эфферентная терапия. В лечении СД и его осложнений успешно применяются плазмаферез (Савина Л.В.,1991), гемосорбция (Трусов В.В., 1990, Аренгауз Н.М., 19Э7) и энтеросорбция (ЭС) (Дониш P.M., 1989, Боднар П.Н., 1993).

. Публикации об эффективном клиническом применении ЭС при СД .преимущественно касаются углеродных сорбентов. Описаны гипоглик-емкческий, гипотриглицеридемический, гипохолестеринемичёский эффекты X. Угольные сорбенты оказывали положительное влияние на сниженную при СД сократительную активность миокарда (Дониш P.M., 1989) и течение сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта (Ван Яньжонь, 1993).

При очевидной эффективности ЭС арсенал разрешенных к применению энтеросорбентов достаточно беден, что ограничивает широкое внедрение метода в клиническую практику. Более того, углеродные сорбенты мало приемлемы для длительного применения у больных с хроническими заболеваниями, поскольку могут вызывать осложнения со стороны органов пищеварения (Беляков H.A., 1В91). В последние годы разработаны и выпускаются природные сорбенты растительного происхождения, которые благоприятно воздействуют на желудочно-кишечный тракт и могут применяться в течение длительного времени. В этой группе энтеросорбентов особое место занимают литниковые препараты - полифепан и лигносорб, которые имеют хорошие сорбционные

свойства, не вызывают осложнений и доступны для практической медицины бсвяэи с невысокой стоимостью (Леванова В.П., 1093). Однако, эти препараты ранее не использовались в лечении больных СД к его осложнений. В равной степени это относится к пек'грам и микрокристаллической целлюлозе, промышленный выпуск которых для медицинской практики начинается в нашей стране.

Цель работы. Исследовать влияние энтеросорбции на течение экспериментального диабета, провести клиническую апройацию сорбента полифепан при инсулинозависимом и инсулиноневавиоимом СД.

В соответствии с этим поставлены следующие задачи.

1. Изучить закономерности динамики основных показателей общего состояния и параметров метаболизма при стрептозотоциновоы

•диабете (СТД);

2. Сравнить эффективность действия сорбентов различной"-\ структуры при СТД; , , !

3. Изучить вероятные механизмы лечебного действия ЭС при •диабете;

4. Оценить влияние полифепана на динамику клинических проявлений и показателей углеводного и липидного обмена у больных с СД.

Научная новизна. Показана возможность эффективного исполь-.зования сорбентов растительного происхождения на основные звенья патогенеза заболевания (метаболизм углеводов и липидов, состояние гемокоагуляции, кислотно-щелочное Состояние, уровень эндогенной интоксикации). Отмечено протекторное действие энтеросорбентов при СТД, положительное влияние полифепана на течение инсулинозависи-мого и инсулинонеэависимого типов СД в фазе де- и субкомпенсации.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований сделана сравнительная оценка углеродных сорбентов и препаратов растительного происхождения при СД и доказана целесообразность применения ЭС в лечении диабета. Установлено благоприятное влияние ЭС при моделировании СТД, показана эффективность ее в качестве профилактического метода. Даны рекомендации по применению ЭС в клинике. Материалы диссертации вошли в отчеты по обоснованию применения полифепана и микрокристаллической целлюлозы пс расширенным показателям, а также в обоснование фармакологической статьи МЗМП для микрокристаллической целлюлозы.

- 5 -

Положения, выносимые на защиту.

1. Энтеросорбция при экспериментальном СД улучшает течение заболевания, стабилизирует показатели, характеризующие метаболические процессы, снижает летальность, а также обладает протекторным действием при развитии экспериментального диабета.

2. ЭС природными сорбентами растительного происхождения, такими как полифепан, микрокристаллическая целлюлоза, пектин более эффективна по сравнению с активированными углями.

3. Применение ЭС в комплексной терапии пациентов с инсули-нозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом в состоянии де- и субкомпенсации приводит к улучпению клинической картины и лабораторных показателей в более короткие сроки.

4. У больных с гиперинсулинемией на фоне инсулиноэависимого сахарного диабета ЭС полифепаном способствует снижении резистент-' ности к инсулину.

5. Применение ЭС у пациентов с инсулинонезависимым СД и ожирением сопровождается снижением избыточной массы тела в процессе лечения.

• Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены на международном симпозиуме "Эндогенные интоксикации" (С.-Петербург, 1994), конференции "Хирургическая анатомия, техника и патофизиология", посвященной 75-летио кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии и 15-летию научно-исследовательского отдела экспериментальной пульмонологии (С.-Петербург, 1995), на заседании кафедры терапии усовершенствования врачей N 2 Военно-медицинской академии (1996).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 9 научных работ.

* Реализация работы. Подученные результаты внедрены в учебную работу кафедр СПб МАЛО и используются в лечебном процессе эндокринного отделения кафедры терапии усовершенствования врачей BMA.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 10 рисунками.

- б -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа носит экспериментально-клинический характэр. Экспериментальная часть включала опыты на 460 белых крысах,, клиничес- ! кая - наблюдения за 200 больными СД (табл. 1), •

Экспериментальный диабет индуцировали путем внутрибрюшинно- ■ го введения 45 мг/кг стрептоаотоцина (Варанов В.Г., 1933). Для ЭС применяли следующие препараты: активированные угли нового поколения в порошкообразной форме,, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лигнинсодержащий сорбент полифепан и шрот биомассы женьшеня, включающей пектин. Каждый энтеросорбент в дозе 1.5 г/кг использовали в качестве единственного метода терапии в течение 30 • дней, начиная со второй недели моделирования диабета, контрольные

Таблица 1

Характеристика экспериментального и клинического материала '

1 1 1 N Разделы исследования - . 1 Объем работы|

- ' 1 Эксп.| Клин.|

1 1. Энтеросорбция у здоровых животных 24

1 2. Энтеросорбция у крыс со стрептозотоциновым

диабетом, влияние на динамику показателей:

- углеводного обмена; 78 )

- липидного обмена; 36 |

- свертываемости крови; 78 |

- кислотно-щелочного равновесия, газового

состава крови; 48 |

-эндогенной интоксикации. 70 |

1 з. Исследование толерантности к глюкозена

фоне энтеросорбции при стрептозотсциновом

диабете 60 |

1 4. Моделирование стрептозотоцинового диабета I

после курса энтеросорбции 76 |

1 5. Энтеросорбция у больных с сахарным диабетом 140 1

I 6. Контрольная группа 1 1 60 |

1 Всего 460 | 1 200 | . 1

группы состояли из животных с нелеченным стрептозотоциновым диабетом (СТД) той же продолжительности.

В экспериментаяьнтой части работы концентрацию глюкозы (Г) определяли глюкозоксидазным методом с помощью стандартных наборов на анализаторе ФП-901 (Labsystems, Финляндия), показатели гемостаза - по тромбоэластограмме, выполненной на ГКПМ-4-02. Определение рН, газового состава, концентрации НЬ и процентного содержания оксигемоглобина дельной крови осуществляли с помощью анализаторов "Микроаструп"•BMS МК-2 и OSM Hemoximeter ("Radiometer", Дания). Регистрировали поведенческие реакции крыс, количество потребляемой жидкости, массу тела и летальность на всех этапах исследования.

В клинике ЭС применяли у пациентов с декомпенсированным или субкомпенсированным СД. Инсулинеависимый тип (ЙЗСД) зарегистриро- • ван у 63 больных (31 мужчина и' 32 женщины), средний возраст 35.0+1.3 года (19 - 53 года), продолжительность заболевания на момент начала наблюдения - 5.4+0.5 года (от 1 до 14 лет)'. Инсу-линнезависимый диабет (ИНСД) диагносцирован у 77 пациентов (29 мужчин и 48 женщин), их средний возраст 51.1+0.7 года (от 37 до 63 лет), а продолжительность заболевания составляла 5.6+0.3 (от 1 ,до 13 лет). Тип сахарного диабета определяли на основании комплекса клинических критериев, а также концентрации иммунореактив-ного инсулина в крови. Контрольные группы были аналогичны основным по тяжести диабета, степени декомпенсации, возрасту и полу, состояли из 30 пациентов с ИЗСД и 30 пациентов с ИНСД.

Больные принимали полифепан в суточной дозе 1 г/кг за три приема, интервал с приемом пищи и лекарств составлял не менее 2 часов. Продолжительность курса 30-14 дней. 120 пациентов получали сорбент на фоне лечения в отделении эндокринной патологии, включающего полный комплекс лечебных мероприятий: применение инсулина и пероральных сахароснкжащих средств, симптоматическая терапия, физиотерапевтические процедуры и гипербарическая оксиге-нация. Поэтому зарегистрированные при поступлении нарушения метаболизма корректировались к моменту выписки из стационара в возможно полном объеме и в контрольных группах. У 20 больных с гнойными осложнениями диабета по показаниям проводились хирургические манипуляции в очаге гнойной инфекции.

Для оценки эффеь ности терапии наблюдали за изменением клинического течения диабета, его осложнений и сопутствующих за-

болевании. Из биохимических показателей двады в неделю регистрировали колебания гликемии в течение дня, уровень холестерина и триглицервдов - еженедельно автоматизированным методом на анализаторе фирмы Техникон (США). С помощью стандартных наборов определяли концентрации иммунореактивного инсулина (рио-ИНС-ПГ-1251, Белоруссия) и гликозшшрованного НЬ (завод .химреактивов "Реанал", Венгрия). Уровень эндогенной интоксикации оценивали по содержанию ; веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСШ) в плазме, на эритроцитах и в моче (Малахова М. Я. и соавт. 1989).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении влияния разных энтеросорбентов на показатели метаболизма при стрептозотоциновом диабете было установлено, что более эффективны сорбенты растительного происхождения, содержащие

Таблица 2

Показатели углеводного обмена у крыс со стрептозотоциновым диабетом после 30-дневного курса ЭС

Группы животных

|Интактные I

|Контроль I

|ЭС активир. углем I

|ЭС МКЦ I

| ЭС полифепаном I

IЭС пектином

Показатели

Летальность (%)

0

33 27 20 13 13

Инсулин " (мкед/мд)

18.95+0.52 6.49+0.30 6.97+0.29 7.82+0.27** 8.24+0.37** 8.28+0..37**

ГликНЬ

ш

4.82+0.26

8.94+0.26

8.81+0.31

7.64+0.22*

7.57+0.21*

7.22+0.26*

*)-р<0.05, **)-р<0.01, ***)-р<0.001 по сравнению с контролем

яклшн. МКЦ н neicTHH. В табл.2 показано содержание гликозилиро-ванного НЬ в крови экспериментальных животных после 30-дневного курса ЭС. У контрольных животных этот показатель превышал норму почти в 2 раза. Положительное влияние эффективных сорбентов заключалось в снижении % гликозилированного НЬ на 15-20%, например, при применении МКЦ - до 7.64+0.22%, полифепана - до 7.57+0.21%.

' Характерный для стрептозотоцинового диабета низкий базаль-иый уровень исулинемии 6.49+0.30 мкед/мл (18.9+0.5 мкед/мл у ин-тактных животных) повышался на фоне ЭС до 7.82+0.27 мкед/мл в группе животных, получавших МКЦ и до 8.24+0.24 мкед/мл - после ЭС полифепаном, т.е. на 20-277..

Одним из механизмов действия X при СД считается замедле, ле или снижение всасывания углеводов в ЖКТ (Ван Яньжонь, 1993, Ууси-тупа М, 1991), поэтому исследовали гликемическую реакцию диабети-)ческих крыс на введение Г двумя путями - перорально и интрапери-тонеально. При оценке результатов проб на толерантность к глюкозе интактных крыс было залечено, что максимальный уровень Г в крови при интраперитонеальном ее поступлении (9.36+0.32 ммоль/л) превышает таковой при пероральном введении на IOS (8,50+0,19 ммоль/л, р<0.05). Через 2 часа показатель возвращался к норме в обоих ва-. риантах теста, но превосходил исходный уровень в первом случае на 24% (5.08+0,0,15 ммоль/л по сравнению с 4.11+0.10 ммоль/л). во втором - на 16% (4.73+0,16 ммоль/л по сравнению с 4.07+0.08 ммоль/л). Т.о., площадь под сахарной кривой при равных дозах Г больше при интраперитонеальном пути ее введения.

При СТД снижена толерантность к углеводной нагрузке: максимальная гипергликемия превышает показатель интактных животных на 60% (13.65+0.26 против 8.50+0.19 ммоль/л) и через 2 часа не возвращается к исходному уровню, снижаясь лишь на 6%, или на 0.82 ммоль/л в абсолютном выражении. Концентрация инсулина на высоте пика сахарной кривой была почти в 5 раз меньше таковой у интактных крыс (8.17+0.90 мкед/мл по сравнению с 39.38+3.05 мкед/мл). У крыс с диабетом при проведении интраперитонеального теста максимальная гипергликемия превышала пик пероральной пробы на 8Z (14.79+0.20 против 13.65+0.26, р<0,05), и замедление гипогликеми-ческой реакции было еще более убедительно - через 2 часа наблюдалось снижение только на 4%, или на 0.67 ммоль/л. Т.е. в условиях СТД разница в пиковых значениях концентрации Г при введении ее естественным к парентеральным путями наблюдается, хотя и менее

- 10 -

значимая, чем у здоровых --чвотных.

Применение ЭС полифепаном привело к повышению толерантности к перорально введенной Г. Увеличение ее концентрации на фоне нагрузки составляло 91% контроля (12.48+0.20 против 13.55+0.26 ммоль/л, р<0.05), а через 2 часа произошло снижение уровня гликемии уже на 12%, что эквивалентно 2.20 ммоль/л. Положительная ди намика метаболизма глюкозы, по-видимому, . объясняется улучшением функции инсулярного аппарата, что проявилось статистически достоверным повышением уровня инсулина на высоте пика концентрации Г на 45%.

У крыс , получавших пектин, лечебное действие препарата было однонаправленным с эффектом полифепана, но более выраженным. Максимальная гипергликемия составляла 82% контрольного уровня ■ (р<0.001), через 2 часа произошло снижение ее на 15% т.е. до 9.51 ммоль/л, что превышало исходную концентрацию Г только на 25% (в контроле - на 56%). Секреция инсулина в ответ на гипергликемию превый&ла показатель диабетических крыс бе8 ЭС на 53Х,

На толерантность к глюкозе, введенной интраперитонеально, ЭС также повлияла положительно. После применения сорбентов повышение концентрации глюкозы по величине и продолжительности превосходило аналогичные параметры первой пробы, но в сравнении с соответствующим контролем наблюдалась статистически достоверная .положительная динамика. Так, максимальная концентрация Г в группе, получавшей в качестве ЭС подифепан, меньше на 10% (р<0.01), пектин - на 15% (р<0.05), снижение1 гликемии в течение второго часа после нагрузки составило в обеих группах 14% (р<0.001 с контролем) . Реакция инсулярного аппарата , хотя и не достигала своего уровня в ответ на пероральное введение Г, но превышала контроль на 45% и 53% соответственно (р<0.01).

При СТД имела место тенденция к гиперлипидемии (рис.1). Повышение в сыворотке крови концентраций холестерина до 105% и триглицеридов до 114% по сравнению с показателями интактных крыс сопровождалось достоверным снижением уровня альфа-ХС до 91% . Соотношение показателей общего холестерина и альфа-холестерина сыворотки, называемое индексом атерогенности, повышалось при СТД на 15% (р<0.001). Применение ЭС устраняет описанную тенденцию к ги-перхолестеринемии и гипертриглицеридемии, частично компенсируе'.,' снижение уровня альфа-холестерина крови, но не возвращает его к норме. Индекс атерогенности при этом снижался на 12%.

иг/г

Рис.1 Влияние 30-дневного курса ЭС на 1 - индекс атерогеннос-ти; 2 - содержание холестерина в печени крыс со стрептозотоциновым диабетом У животных со СТД были зарегистрированы артериальная гипоксия и гиперкапния в сочетании с венозной гипероксией, обусловленные отчасти и увеличением содержания гликозилированного НЬ, который обладает повышенным сродством к кислороду. Декомпенсация диабета у 432 животных контрольных групп достигала степени кетоа-цидоза. Наблюдалось достоверное (р<0.05) снижение рН до 7.377+0.017 в артериальной и 7.234+0.016 в венозной крови. У животных, получавших полифепан и пектин, на 20 и 23%, соответственно, снижалось насыщение кислородом НЬ в венозной крови. В сочетании с уменьшением процента гликозилирования НЬ это свидетельствовало о. коррекции одного из факторов ггаюксического синдрома - повышенного сродства НЬ к кислороду. На фоне ЭС зарегистрировано повышение рН крови, в большей степени (почти до уровня интактных) этот эффект присущ пектину: артериальный показатель 7.472+0.022, венозный - 7.303+0.017, у интактных 7.489+0.017 и 7.297+0.016 соответственно.

По данным тромбоэластографии при СТД наблюдалось повышение всех показателей свертывания крови с увеличением индекса коагуляции на 147% по сравнению с интактными животными. После ЗС уголь-

ными сорбентами названный показатель снижался на 37%, превышая норму иа НОЯ!. Применение МКЦ снижало индекс коагуляции в 1.6 ра-ва, полифепана и пектина - соответственно в 1.6 и 1.8 раза. Описанные изменения в сочетании со снижением степени эндотоксикоза, оцениваемой по содержанию ВНСММ, приводили к уменьшению деталь- -ности животных и увеличению, прибавки массы, тела по сравнению ci контролем.

Животные со СТД на протяжении всего времени наблюдения отставали в росте от здоровых4, 8а первую неделю после введения стр'ептозотоцина масса их уменьшилась в среднем на 3.7 г (или на Z% от начальной), что соответствует описанию модели (Баранов В.Г., 1083). В контрольной группе в течение последующих 7-ми дней средний показатель вернулся к исходному (203.7+1.6 г), после чего масса крыс стала возрастать. В результате по окончании эксперимента прирост массы тела у' диабетических животных составил в средне!к всего 12.5 г, что меньше здоровых в 5.8 раза. Животные гибли на всех этапах эксперимента при явлениях глюкозурии и жетону рии, в контрольной группе летальность составила 40%. На рис. 2 показана летальность, полученная в результате анализа всех серий опытов. Применение угольных сорбентов ускорило рост лишь на 4%,

50

40

30

20

ta

к,-

Komi'оль

ЭС АКГ. С ЭС ИКЦ ЭО ПОЛИФВШНСМ ЭС ПЕКТИНОМ

[ Летапъностъ,

Рис.2 Летальность животных со стрептозотоциновым диабетом на фоне ЭС разными препаратами.

что, впрочем, увеличило абсолютный прирост массы тела н 67% и снизило летальность с 40 до 33%.

Животные, получавшие в качестве сорбента МКЦ, выросли за месяц на 7Х больше (231.5+2.8г, р<0.05), прибавка массы у них превысила контролные данные на 119%, обьем потребляемой жидкости уменьшился на 24%. В результате такого влияния летальность снизилась на 13%, стала равной 27%. Полифепан ускорил рост уже к концу иторой недели применения на 4,5%, за весь курс - на 10% (237.7+3.2, р<0.001), вследствие этого прирост массы за время наблюдения превысил контроль в 2.5 раза. Объем потребляемой жидкости снизился на 14-й день на 18%, на 30-й - на 30%. Летальность в этой группе составила 20%, уменьшившись в 2 раза.

Наиболее активно_ на изучаемые параметры повлиял пектин. Получавшие его крысы выросли уже за первые 2 недели на 7% более контроля, по окончании курса эта 'разница была 13%, масса -244.0+2.4г, р<0.001. Абсолютная прибавка массы увеличилась на 178%. Действие на гиперосмолярный синдром оказалось также максимальным среди сорбентов: на 14-й день эффект коррекции его составил 12.4%, за весь месяц - 39%. И, соответственно, в этой группе

МП Шг Юз И 4

Рис.3 Процентное распределение животных по степени нарушения углеводного обмена при введении стрептозэтоцина: 1 - летальность; 2 - кетонурия; 3 - уровень; глюкозы более 7.5 ммоль/л; 4 - уровень глюкозы менее 7.5 ммоль/л

наблюдалась наименьшая летальность - 13Х, что в 3.3 рааа ниже контрольных данных.

У жиеотных, получавших полифепан и пектин в течение месяца, развивался СТД с менее тяжелыми метаболическими расстройствами, чем у крыс без предварительной X (рис.3). Это проявлялось отсутствием летальности и увеличением числа животных, отреагировавших на введение диабетогенной дозы стрептоэотоцина невысокой гипергликемией или нормогликемией.

В клинике полифепан назначался в качестве энтеросорбента с момента назначения общего лечения после первичного обследования больного. Препарат переносился большинством пациентов хорошо.

На фоне применения полифепана содержание Г плазмы к окончанию курса лечения практически не отличалось от значений контрольной группы (при ИЗСД - 5.44+0.12 ммоль/л, при ИНСД -5.74+0.08 ммоль/л), но положительная динамика гликемии была отмечена в более ранние сроки. Если разницу между концентрацией Г плазмы до лечения и верхнзй границей тощаковой нормогликемии (5,5 ммоль/л) принять за 100%, то после первых 7 дней лечения превышение нормального показателя снижалось на 45Z у больных с ИЗСД и на 437. при ИНСД, на фоне ЭС - соответственно на 49 и 487.. За вторую неделю терапии с применением полифепана наблюдалось снижение степени гипергликемии уже на 34Х при ИЗСД и 31Х - при ИНСД, в отличие от контрольных групп - 26 и 18% соответственно. У пациентов с ИЗСД на 14 день лечения наблюдались достоверные различия в уровне гликемии между основной и контрольной группами - 6.86+0.16 ммоль/л и 7.38+0.23 ммоль/л, (р<0.05). К концу третьей недели лечения уровень гликемии у лиц с ИНСД на фоне традиционной терапии и после ЭС составлял 6.20+0.09 и 6.67+0.13 соответственно (р<0.05).

Гипогликемический эффект полифепана проявился и тенденцией к замедлению реакции неспецифического гликозилирования.

В зависимости от динамики и абсолютной величины содержания инсулина в плазме во всех группах больных были выделены подгруппы, их процентные соотношения изображены на рис.4. В основной группе больных с ИЗСД после лечения с применением ЭС доля лиц с положительной динамикой инсулина составляла 917., как и в контроле (90%), но число пациентов с увеличением его концентрации более чрм на 1.5 мкед/мл возросло до 512 (в контроле - 30%).

80 00 - г Щ'/й ш И ■ %'//} шМ/Л / V / I - Шт«/ // в® / (¿¿/¿■¿¿и/г/м: §11 вдлМ.^ в ш §Ш рщ те от' 11

40 - V Л\\'Лих 1 \ ш ш акашС

го - 9Ж !Уа ш Щщш

0 ш шир

изсд иасд +' эс инсд инсд + эс ги ги эс

В3 1 Иг □ а

Рис. 4 Распределение больных по динамике содержания инсулина плазмы в результате лечения: 1 - повышение на 1.5 мкед/мл и более; 2 - повышение на величину менее 1.5 мкед/мл; 3 - снижение на величину менее 2.0 мкед/мл; 4 - снижение на 2.0 мкед/мл и более.

Подобное действие ЭС оказывала и при ИНСД, не сопровождавшемся гиперинсулинемией (ГИ): У 44% больных, по сравнению с 25% в контрольной группе, В условиях ГИ на фоне ИНСД после применения ЭС наблюдалось снижение концентрации Инс у 90% пациентов (в контрольной группе у 92%) но более чем на 2.0 мкед/мл - у 45% (17% при обычном 'лечении) и на большую величину - на 3.23+0.26 мкед/мл по сравнению с 2.25+0.05 мкед/мл (р<0.01).

Концентрации триглицеридов и холестерина в плазме снижались на фоне приема сорбента быстрее, чем в контрольных группах, причем более значительно влияние ЭС было выражено в случаях исходной гиперлипидемии.

Содержание ВНСММ в плазме бйльных ИЗСД превышала норму на 13-15%, при ИНСД - на 9-11% , (у здоровых 22.5+0.4 у.е., р<0.05). Уровень веществ олигопептидной фракции имел лишь тенденцию к накоплению. Более значительно было повышено содержание названных веществ в эритроцитах - на 55-56% при ИЗСД, на 42-43% при ИНСД (норма 42.5+0.07 у.е., р<0.001), ^то сопровождалось увеличением на 12-15% концентрации олигопепт^дов (17.8+0.4 мг/л у здоровых

людей, р<0.05). Такое накопление ВНСММ на эритроцитах в сочетания с умеренным повышением содержания их в плазме соответствует второй стадии эндогенной интоксикации, или стадии накопления продуктов метаболизма (Малахова М.Я., 1995).

В ходе лечения традиционными противодиабетическими методами наблюдагось снижение концентрации ВНСММ в плазме крови на 12-13% (р<0.05), т.е. до нормального уровня. На эритроцитах также отмечено уменьшение содержания веществ данного класса на 8-10% исходной величины (р<0.05), но по сравнению с нормой избыточное накопление сохранялось: при ИЗСД - 40%, при ИНСД - 34%. Т.е. посла коррекции основных параметров метаболизма наблюдалось соотношение ВНСММ, соответствующее первой, компенсаторной фазе эндогенной интоксикации (Малахова М.Я., 1995).

У пациентов, получавших полифепан, как и в контрольных группах, отмечена нормализация показателей ВНСММ в плазме (р<0.01). Лечение с применением ЭС снижало накопление среднемо-лекулярных веществ на эритроцитах больных на 20%, до 53.2+0.9 у.е. при ИЗСД и на 19%, до 49.1+0.8 у.е. - при ИНСД, что достоверно ниже аналогичных показателей контрольных групп ,(р<0.05). В основной группе больных ИЗСД зарегистрировано также снижение концентрации олигопепдидов в эритроцитах на 10% (р<0.05), тогда как в контрольной группе наблюдалась лишь тенденция к снижению.

До начала лечения у 78% больных СД отмечались явления дис-фагии, дискинезии желчевыводящих путей и кишечника. На Фоне приема полифепана наблюдалась отчетливая положительная динамика у пациентов с ИЗСД и ИНСД, в большей степени - в отношении гипомотор-ного и гипотонического типов этих нарушений (исходно отмечены у 46% больных).

Среди всех пациентов с ИНСД у 70% были зарегистрированы различные стадии ожирения. В ходе лечения с применением полифепана у половины больных с избыточной массой произошло снижение ее на 2,45+0.17 кг, тогда как средний показатель снижения массы тела в контрольной группе составил 0.^0+0.18 кг. У больных с нормальными антропометрическими показателями масса тела при ЭС статистически не менялась. Среди больных.ИЗСД не выявили лиц с избыточным весом, в группе, получавшей энтеросорбент, наблюдалась тендера к увеличению массы тела.

При СД, в условиях метаболизма, перестроенного на диабетический путь, системы детоксикации и выведения функционируют в

напряженном режиме. Избыточное накопление конечных и промел точных продуктов обмена усугубляется их неадекватной элиминацией, что ведет к глубоким метаболическим расстройствам на уровне тканей и систем. Основным фактором лечебного действия. ЭС является связывание и выведение из организма метаболитов и эндотоксинов. Подтверждением такого эффекта в нашей работе является положительная динамика ВНСММ крови, группы веществ, концентрация которых в крови ■ служит показателем тяжести метаболических расстройств при многих острых и хронических заболеваниях.

Исследования препаратов неперевариваемых пищевых волокон и продуктов с высоким их содержанием показали, что их применение увеличивает объем кишечного содержимого за счет удержания в просвете кишечника жидкостл (содержащей при диабете повышенную концентрацию глюкозы), а также непосредственно воздействует на ре-цепторный аппарат стенки кишки и стимулирует, таким образом, функциональную активность и, частично, секреторный аппарат ЖКТ. Такое влияние на фоне адекватной коррекции метаболизма глюкозы, т.е. более активного использования ее в качестве энергетического субстрата для всех органов и структур пищеварительной системы является благоприятным. По-видимому, вышеописанные факторы и обусловливают клинический эффект в отношении состояния, которое определяется как диабетическая гастроэнтеропатия и нуждается в применении диеты и препаратов, улучшающих эвакуаторную функцию ЖКТ (Саг N., 1993).

Такой фактор механизма действия ЭС как связывание знтераль-аых токсинов и внутрикишечных бактерий, учитывая литературные данные о дисбалансе микрофлоры в ЖКТ при диабете (Roza A.M., 1992), может играть определенную роль, что весьма важно в услови-IX нарушения функции органов детоксикации и дабетической иммуно-зупрессии (Reddi A.S., 1990, Дедов И.И., 1992).

Повышенная концентрация инсулина при ИНСД обусловлена ре-}истентностью к нему, т.е. отсутствием нормальной реакции инсули-!зависимых тканей вследствие какого-либо дефекта на уровне синте-5а, секреции гормона, взаимодействия'с рецептором и др. Снижение {сходно повышенной концентрации инсулина на фоне ускорения норма-швации углеводного обмена, наблюдавшееся у пациентов с ИНСД при ЭС полифепаном, можно расценивать как повышение чувствительности ; гормону. Снижение избыточной массы тела при диабете также являйся благоприятным фактором для коррекции взаимодействия инсулина

- 18 -

с инсулинзааисимымц тканями. -

Подобные эффекты в отношении чувствительности к инсулину и избыточной массы тела описаны ранее при применении препаратов пи-щеЕых волокон и диет с повышенным содержанием неперевариваемых пищевых волокон, но наблюдаются после более продолжительного лечения - через 1-3 месяца (Davies M.J., 1993, Haskell William L., 1992). Энтеросорбция полифепаном, обладающим высокой сорбционной способностью, приводит к подобному результату после применения уже в течение 14 дней.

Полученные данные позволяют рекомендовать полифепан в качестве энтеросорбента для лечения больных сахарным диабетом в комплексе с обычно применяемыми сахароснижавдими препаратами.

Выводы:

1. Модель СД, вызываемая введением стрептозотоцина , сопровождается выраженными метаболическими нарушениями, явлениями гипергликемии на фоне снижения .содержания инсулина в крови, ростом концентрации в крови веществ низкой и средней молекулярной массы, летальность экспериментальных животных достигала ЗЗХ.

2. Энтеросорбция при СД с использованием углеродных и растительных сорбентов сопровождается гипогликемическим, гиполипиде-мнческим, гипокоагуляционным эффектами, что, в конечном результате, снижает летальность экспериментальных животных до 13-271.

3. Среди исследованных энтеросорбентов полифепан, микрокристаллическая целлюлоза и пектин оказались наиболее эффективными в коррекции нарушений метаболизма при СТД по сравнению с углеродными сорбентами.

4. В клинике применение полифепана в комплексной терапии СД сопровождается более благоприятным течением заболевания и стабилизацией углеводного обмена.

5. При инсулкноэависимом СД, сопровождающемся гиперинсули-немией, энтеросорбция снижает концентрацию инсулина крови, что, с учетом гипогликемического эффекта свидетельствует о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину.

6. Энтеросорбция наиболее эффективна у пациентов с проявлениями гастроэнтеропатии, избыточной массой тела или гнойно-инфек-ционннми осложнениями.

- 19 -

Практические рекомендации:

1. Знтеросорбция в составе комплексной терапии может быть рекомендована для лечения больных с инсулинзависимым и инсулинне-¡зависимым сахарным диабетом в состоянии де- и субкомпенсации. Наиболее эффективными препаратами являются лиг н ин сод ержащий сорбент полифепан» препараты микрокристаллической целлюлозы и пектина.

2. Оптимальная доза при применении полифепана - 1 г/кг массы тела, продолжительность лечения - 2-3 недели. В течение года целесообразно проводить больным 2 или 3 курса энтеросорбции, даже при стабильном течении сахарного диабета.

3. Энтеросорб.да показана больным с выявленным нарушением толерантности к глюкозе с целью коррекции начальных проявлений заболевания и при наличии факторов риска развития сахарного диабета в качестве профилактического средства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Знтеросорбция растительными полимерами при стрептозото-циновом диабете.у крыс. // Тезисы.всеармейской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии", посвященной памяти проф. Д.Я. Шурыгина (22-23 июня 1993) СПб, 19S3. - с.87 /совместно с Н.А.Беляковым, О.В.Ремезовой/.

2. Знтеросорбция при экспериментальном сахарном диабете и его осложнениях. // Тезисы конференции по медицине экстремальных состояний, посвященной 103-летию со дня рождения акад. И.Р.Петрова и акад. В.К.Кулагина, BMA (23-25 декабря 1993) СПб, 1993 -с.50 / совместно с Н.А.Беляковым, О.В.Ремезовой/.

3. Применение растительных энтеросорбентов при экспериментальном сахарном диабете //Тезисы международного симпозиума "Эндогенная интоксикация" (14-16 июня Jl994) СПб, 1994. - с.217/ совместно с О.В.Ремезовой, В.В.Давыдовым, Н.А.Беляковым/.

4. Энтеросорбент целлосорб.1 Характеристика препарата. // Тезисы международного симпозиума "Эндогенная интоксикация" (14-16 июня 1994) СПб, 1994. - с.£07./совместно с Н.А.Беляковым, В.П.Левановой, А.В.Соломенниковым, Л.В.Исаевой, М.О.Палп, И.С.Артемьевой, С.Н.Полле/.

5. Эндогенная интоксикация пй»"сахврном диабете. // Тезисы международного симпозиума "ЭнЕОГбНЯая^н5гоксикация" (14-16 июня

1994) СПб,1994. - с.29 /совместно с О.В.Ремезовой, М.Я.Малаховой/.

6. Применение энтеросорбции при экстремальных состояниях, осложняющих экспериментальный диабет // Тезисы конференции, посвященной 210-летию Больницы скорой помощи г. Петрозаводска, Петрозаводск, 1995. - с. 114/ совместно с О.В.Ремезовой, Н.А.Беляковым, Л.С.Шпанской/.

7. Эктеросорбция полифепаном в лечении инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета // Хирургическая анатомия, техника и патофизиология. Сборник трудов научной конференции, посвященной 75-летию кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии и 15-летию НИО экспериментальной пульмонологии (13-14 декабря 1995), СПб, 1995. - с.152 /совместно с Н.А.Беляковым, О.В.Ремезовой, М.Я.Малаховой/.

8. Влияние энтеросорбентов различного происхождения на показатели углеводного и липидного обмена при стрептозотоциновом диабете у крыс. // Там же, с.153 / совместно с Н.А.Беляковым, А.В.Соломенниковым, О.В.Ремеаовой, Л.С.Шпанской/.

9. Комплексная терапия сахарного диабета с применением энтеросорбции // Эфферентная терапия. - 1996, Т 2 H 2.-е / совместно с Шустовым С.В., Добровольской Л.М., Соломенниковым A.B., Ремезовой О.В., Беляковым H.A./.

Тигг СИбМЛПО. Зн*. /<У>