Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Оценка эффективности длительного применения нестероидных противовоспалительных препаратов, аминохинолиновых производных и солей золота при ревматоидном артрите

Л

— ^ 'I о

1 1 ПОП №3

На правах рукописи

ШАКИРОВА Майя Ритовна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО

ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, АМИНОХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ и СОЛЕЙ ЗОЛОТА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.00.39.— ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996 г.

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор: академик РАМН, профессор В. А. Насонова).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор М. М. Иванова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Е. Л. Насонов доктор медицинских наук, профессор Я. А. Сигидин

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « »___1996 года в

_____часов на заседании специализированного Совета

Д. 001.18.01. при Институте ревматологии РАМН (Москва, Каширское шоссе, 34 А).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан « »-1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

А. А. Мотовилов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Б лечении РА достигнуты значительные успехи, связанные о внедрением в клиническую практику активных знтпревматических препаратов. Однако, современные методы лечения, в связи с невыясненной причиной возникновения болезни, не являются радикальными и лишь у небольшого числа больных РА вызывают ремиссию. Основная гздача терапии РА направлена на поддержание процесса на уровне минимальной активности, снижение темпа прогрессировать кост-но-сустаЕной деструкции, удлинение сроков профессиональной активности за счет уменьшения числа обострений болезни, требующих стационарного или амбулаторного лечения.

Вопрос о влиянии базисных и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПЕП) на течение РА и их способности замедлять прогрессировать болезни остается недостаточно выясненным.

Достижение симптоматического эффекта в условиях хронического процесса может не сдерживать опасного прогрессировзния болезни или ее осложнений, которые длительное Бремя могут формироваться скрыто.

В практике врача получение незамедлительного лечебного эффекта нередко вступает в противоречие с отдаленными неутешительными результатами терапии. Данные о сохранении лечебного эффекта базисных препаратов также противоречивы.

До настоящего времени не существует абсолютно объективных методов оценки тяжести РА. Однако, применение интегрального показателя - индекса тяжести болезни (ИТ) позволяет объективно и всесторонне отразить динамику состояния больного при длительных сроках наблюдения.

В связи с вышеуказанным является актуальным изучение эффективности длительного применения НПЕП, ашнокшолшовых произвол-

ных и солей волота при РА.

ЩЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить эффективность длительного применения НПВП, амшгахиношшоЕых производных и солей золота у больных РА и определить продолжительность положительного эффекта каждого из препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) изучить влияние длительного (в среднем 36,4 месяцев) лечения РА нестеровдныш противовоспалительными препаратами на основные показатели активности и прогресснрование болезни.

2) оценить эффективность длительного (в среднем 34,8 месяцев) лечения РА аыинохинолиновыш препаратами.

3) провести сравнительную оценку эффективности парентеральных препаратов золота при длительности их применения в среднем 16,3 и 35,5 месяцев.

4) проанализировать эффективность НПЕП, аминохинолиновых препаратов и солей волота при трехлетнем наблюдении у Сольных РА, используя, помимо общепринятых критериев оценки, интегральный показатель - индекс тяжести.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА-РАБОТЫ: Проведен углубленный сравнительный анализ влияния НПВП, ашнакинолиновык препаратов и солей золота на клинические, рентгенологические н лабораторные параметры РА при 3-летнем применении. Показано выраженное влияние препаратов золота на клиника-лабораторные показатели в течение первых двух лет лечения и определенное ослабление аффекта кризотерашга через 3 года ее проведения.

Установлено, что у ряда больных отмена солей золота вызывала развитие обострения заболевания даже при длительности кризотера-пгог в среднем 16,3 месяцев.

Показано, что ашнохинолиновые препараты при длительном при-

менении оказывают достаточно выраженное влияние на клинические проявления суставного синдрома, но максимальное улучшение отмечалось через 2 года лечения. К концу 3-го года терапевтический эффект также ослабевает.

Установлена возможность длительного изолированного назначения НПЕП, в случае когда базисную терапию нельзя проводить по разным причинам. Выявлено определенное влияние НПВП на клишгчес-к.ие проявления Еоспаленкя, а также сохранение Сольными удовлетворительной функциональной активности к концу наблюдения.

Установлено неуклонное рентгенологическое прогрессировать на фоне Есех изучаемых препаратов, однако отмечено некоторое сдерживающее влияние кризотерапии на развитие костно-суставной патологии при РА.

Впервые в оценку эффективности лечения включен индекс тяжести в качестве единого количественного интегрального показателя, отражающего как основные черты эволюции заболевания, так и индивидуальные особенности динамики состояния больного.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ: Сравнительное 3-летнее изучение НПЕП, амннохинолиноЕых производных и солей золота показало преимущество кризотерапии в влиянии на клинике-лабораторные параметры РА в первые 2 года лечения. Через 3 года терапии превосходство препаратов золота над аминохинолиновыми средствами сглаживается. Стойкий положительный эффект аминохинолиновых производных на суставной синдром обосновывает их применение в качестве базисного препарата. НПЕП необходимы при РА в качестве дополнительного средства к Оазисной терапии.

Данные о развитии обострения заболевания после отмены кризотерапии обусловливает необходимость назначения другого базисного препарата сразу после отмены солей золота.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1) Ашнохинолиновые препараты при длительном применении оказывают стойкое влияние на клинические проявления суставного синдрома (число воспаленных суставов,' индекс Ричи).

2) Кризотераши превосходит аминохинолиновые препараты по влиянию на клинико-лабораторные параметры РА в первые 2 года лечения .

3) аффект солей золота через 2 года их применения ослабевает, а их отмена бег последующего назначения базисных препаратов вызывает обострение заболевания.

4) Длительное изолированное назначение НПВП при РА оказывает определенное влияние на клинические проявления воспаления и эти препараты яеляются необходимым дополнительным средством к базисной терапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ'. Материалы диссертации доложены на Юбилейной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.И. Нестерова (Москва, ноябрь 1995г.) и на 3-м Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, апрель 199Вг.).

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ В ПРАКТИКУ: Результаты работы используются в практике лечения РА в клинике Института ревматологии.

ПУБЛИКАЦИИ И ДОКЛАДЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы (3 статьи и 1 тезисы).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 132 страница:-; машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает в себя 164 литературных источников, из них 45 отечественных и 119 иностранных. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 17 рисунками и 4-мя клиническими

примерами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Из компьютерной базы данных, созданной в лаборатории прогнозирования исходов ревматических заболеваний Института ревматологии и включающей 420 больных РА, на основании критериев включения отобрано 76 пациентов с определенным РА.

Критериями включения больных в исследование были:

1) наличие 4-х и более критериев ACR для РА;

2) возраст начала заболевания не менее 18 лет; возраст к моменту включения в исследование не более 65 лет;

3) длительность болезни к моменту начала наблюдения не более 5 лет;

4) отсутствие "базисной" терапии РА до начала наблюдения, т.е. лечение только НПВП; допускалось наличие в анамнезе кратковременного (до 2-х месяцев) применения каких-либо "базисных" препаратов, которое было прервано по той или иной причине.

5) наблюдение с ежегодным обследованием в Институте ревматологии РАМН е течение 3-х лет;

6) базисная ионотерапия аминохинодиновыш' или солями золота (парентерально), пли изолированное применение НПВП во время всего периода наблюдения;

7) во время всего периода наблюдения всех группах допускалось кратковременное (не более 1 месяц,а) применение другого базисного препарата.

Отобранные 76 пациентов составили 4 группы наблюдения.

1) группа НПВП включает 19 Больных, не получавших "базисного" лечения по тем или иным причина,* и принимавших только НПВП; пациенты получали преимущественно вольтарен и/или индометацин в дозе 150 мг/сутки в период обострения заболевания и 75-100

мг/сутки - в период его стихания.

2) группа АХП включает 21 больного, получавших терапию ами-нохинаднновыми препаратами; абсолютное большинства больных получали гидроксихлорохин в дозе 200 мг/сутки или хлорохин в дозе 250 мг/сутки; средняя доза 235,2 + 13,8 мг в сутки;

3) группа золота 1 включает 18 больных РА, получавших терапию солями золота (ауротиопропанол-сульфоновая кислота, отечественный препарат кризанол) в среднем 35,5 + 0,4 месяцев по схеме: 34 мг золота е неделю в течение 6 месяцев до суммарной дозы - 1 грамм; далее интервалы между введением препарата удлинялись сначала до 2 недель, а потом больные переходили на длительную поддерживающую кризотерапию с частотой инъекций 1 раз в 3 недели. Средняя суммарная доза золота 2282,3 + 139,3 мг.

4) группа золота 2 состоит из 18 больных, получавших соли золота в среднем 16,3 + 0,4 месяцев, и, отменивших препарат по разным причина.« (в основном из-за побочных эффектов). Пациенты этой группы также получали ауротиопропанол-сульфоновую кислоту по вышеуказанной схеме. Средняя суммарная доза золота 1507,7 + 129,3 мг.

За время наблюдения больные госпитализировались 4 pasa в клинику Института ревматологии: в начале наблюдения и 3 раза ежегодно в течение последующего периода исследования. Под 1-м визитом больного мы подразумевали его обследование в начале наблюдения; последующие 3 визита - ежегодное обследование в стационаре. Промежутки между Еиактами составляли 10,3 - 12,6 месяцев.

Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Как следует из табл. 1, во всех группах преобладали пациенты женского пола. Средний возраст больных к моменту начала болезни, средний возраст больных к моменту начала наблюдения, средняя дав-

Таблица 1. Характеристика групп больных РА, получавших лечение НПВП, аминохинолиноЕыми и солями золота.

ПОКАЗАТЕЛЬ Группа НПВП П = 19 Группа АХП п = 21 Группа золота 1 П = 18 Группа золота 2 п = 18

Пол: мужской женский 10% 90% 0% 100% 16% 84% 22% 78%

Средний возраст начала болезни 40,7 + 2,8 лет 44,3 + 2,8 лег 37,9 + 3,2 лет 34,2 + 2,6 лет

Средний возраст начала наблюдения 43,4 +3,0 лет 46,6 + 3,0 лет 40,0 + 3,0 лет 37,0 + 2,5 лет

Средняя давность болезни 32,2 + 2,8 месяцев 27,0 + 4,9 месяцев 24,1 + 3,7 ■ месяцев 34,4 + 5,2 месяцев

Средняя длительность наблюдения 36,4 +0,5 месяцев 34,8 + 0,4 месяцев 35,5 +0,4 месяцев 35,6 + 0,4 месяцев

Длительность лечения 35,4 + 0,5 месяцев ( 32-39 ) 34,8 + 0,4 месяцев ( 33-39 ) 35,5 + 0,4 месяцев ( 33-39 ) 16,3 + 0,4 месяцев ( 13-18 )

ность болезни и средняя длительность наблюдения существенно не различались у больных 4-х групп (р> 0,05).

В таблице 2 дана клиническая характеристика больных РА к моменту начала наблюдения.

Подавляющее большинство больных во всех группах были серопо-зитиеными по ревматоидному фактору, имели 1 и 2 степень активности РА и, II рентгенологическую стадию заболевания согласно классификации Штейнброкер. Степень ФН была преимущественно 1.

Внесуставные проявления РА, такие как ревматоидные узелки, лимфаденопатия, полинепропатия, во группах отмечались не часто: лишь у 5,3% пациентов группы НПВП, у 4,8% - аминохинолиновой группы и по 22,27. в обеих группах золота.

Таблица 2. Клиническая характеристика бальных РА, получавших лечение НПВП, аминохинолино-выми и солями золота.

°í от числа больных в группе

ПОКАЗАТЕЛЬ Группа НПВП п = 19 Группа АХП П = 21 Группа золота 1 п = 18 Группа золота 2 п = 18

.Ревматоидный фактор (+/-) 89,5 / 10,5 90,5 / 9,5 88,9 / 11,1 100 / 0

Степень активности: I II III 31,6 42,1 26,3 66,6 28,6 4,8 38,9 50.0 11.1 •рК> 9 , ^ 61,1 16,7

Рентгенологическая стадия: I II III IV 21,1 47.4 31.5 0 23.8 42.9 33,3 0 0 66,7 33,3 О 11,1 55,6 33 3 "о'

Степень функциональной недостаточности 0 I II 15,8 52,6 31,6 9,5 71,4 19,1 22,2 61,1 16,7 Оо 6ÍÜ 16,7

Системные проявления (есть) 5,3 4,8 22 2 99

Для оценки эффективности терапии использовались клинические, лабораторные и рентгенологические параметры, а также интегральный показатель - индекс тяжести.

Клинические критерии включали в себя следующие показатели: продолжительность утренней скованности в минутах, число воспаленных суставов, суставной индекс Ричи.

В качестве лабораторных критериев были отобраны СОЭ, СРВ и

РФ.

; Указанные исследования проводились по унифицированным методам в биохимической (руководитель к.м.н. Л.Н. Кашнпкова) и иммунологической (руководитель проф. А.И. Сперанский) лабораториях Института ревматологии.

Степень активности болезни определяли ео всех группах согласно классификации с использованием клинико-лабораторных показателей активности РА, разработанных в Институте ревматологии совместно с Поликлиническим медицинским институтом в Лейпциге.

Для оценки функционального состояния опорно-двигателького аппарата была использована отечественная классификация; предложенная A.M. Нестеровым.

Рентгенологическая стадия РА определялась по классификации Steinbrocher путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп в рентгенолопмеоксм отделении Института ревматологии (руководитель к.м.н. A.B. Смирнов). Б дополнение к использованию стандартизованной сценки прогрессирования РА была использована оценка патологических изменений в суставах кистей и стоп в 'соответствии с рекомендациями Larsen (1982 г.), которая проводилась по доступным рентгенограммам. Рентгенограммы оценивались в динамике одним и тем же специалистом.

Среднее значение индекса Лароена в группе НПВП равнялось 25,4 +_11,5; в группе АХП - 24,1 j_6,6; в группе золота 1 - 33,0 +_5,2; в группе золота 2 - 42,4 +_5,8.

Кроме общепринятых методов исследования в ревматологии, в критерий оценки эффективности терапии взят интегральный показатель - индекс тяжести, который равен сумме в баллах значений 4-х основных показателей, определяющих тяжесть больного ревматоидным артритом: рентгенологической стадии по Steinbrocher, степени Функциональной недостаточности, числа системных проявлении и ак-

тивности болезни. Для определения активности сумма баллов, в которых выражаются следующие показатели: число воспаленных суставов, индекс Ричи, уровни гемоглобина и СОЭ делится на 4 (Д.Е. Ка-ратеев, 1995 г.).

Индекс тяжести - был практически одинаковым ео всех группах. Преобладающее большинство больных относились к "легкому" и "средне-тяжелому" вариантал течения болезни, что эквивалентно медленно-прогрессирующему течению РА по классификации М.Г. Астапенко.

Данные обследования подвергались статистической обработке на ПЭВМ типа IBM XT/AT с помощью стандартного пакета программ для статистической обработки данных в области социальных и биологических наук SPS5/PS+.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Результаты наблюдения за группой больных РА, получавших НПВП.

Мы проанализировали в динамике за 3 года в каждой группе отдельно влияние препаратов на клинические и лабораторные показатели активности РА.

В табл. 3 показана динамика клннико-лабораторных показателей у больных РА, получавших НПВП.

В этой группе через 1 год достоверно улучшился только один показатель - продолжительность утренней скованности. Следует отметить тенденцию к снижению индекса Ричи, уровня СОЭ и СРВ.

Через Е года по сравнению с началом продолжительность утренней скованности и уровень СОЭ приблизились к исходному значению. Остальные показатели практически не изменились по сравнению с 1-м годом наблюдения. Через 3 года появилась тенденция к нарастанию СРВ и снижен™ числа воспаленных сусгаЕОЕ. Продолжительность ут-

Таблица 3. Динамика клиники-лабораторных показателей и индекса тяжести за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших НПВП (п=1Э).

Показатель начало наблюдения Через ■ 1 год Через 2 года Через 3 года

М + т

утренняя скованность (мин) 157,9+33,9 96,8+26,9 р< 0,05 120,0+36,3 р> 0,05 143,4+36,7 р> 0,05

число воспаленных суставов 6,3+1,0 6,8+1,0 р> 0,05 6,0+0,3 р> 0,05 5,6+0,6 р> 0,05

индекс Ричи 14,2+2,4 10,7+1,8 р> 0,05 10,7+1,2 р> 0,05 10,8+1,0 р> 0,05

СОЭ (мм/час) 30,3+3,6 25,7+3,6 р> 0,05 30,4+3,3 р> 0,05 31,1+3,6 р> 0,05

СРВ (МГХ) 4,3+0,8 3,5+0,6 р> и,05 3,3+0,7 „ ч ГТ пег у у и, и и 4,0+0,7 р> 0,05

РФ * латекс-тест 1,5+0,2 1,4+0,3 р> 0,05 1,5+0,3 р> 0,05 1,5+0,2 р> 0,05

индекс тяжести 3,9+0,5 4,2+0,4 р> 0,05 4,4+0,4 р> 0,05 5,2+0,5 и, 05

* Для статистического анализа показателей РФ используется логарифм соответствующих разведений.

ренней скованности вернулась к исходной величине.

Е начале наблюдения ИТ равнялся 3,9 баллам. В течение всего периода наблюдения отмечается тенденция к росту среднего значения данного показателя и к концу исследования величина ИТ стала достоверно выше исходного значения - 5,2 (табл.3). Динамика индекса Ларсена отражена на рис. 1. Как видно из рис. 1, каждый год е течение 3-летнего периода наблюдения индекс Ларсена достоверно возрастает по сравнению с

Рисунок 1. Динамика индекса Ларсена за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших НШП (п=11).

ао-

7060502

§ 40-го из

3020100-

начала через 1 год через 2 года через 3 года

р - достоверность различий в сравнении с началом наблюдения.

исходным значением.

Таким образом, несмотря на значительное уменьшение утренней скованности, сохранение больными удовлетворительной функциональной активности и улучшение их самочувствия, стабилизации болезни не отмечается, и нзблюдается достоверное прогрессировали© кост-но-суставной патологии и увеличение интегрального показателя оценки общего состояния больного - индекса тяжести.

2. Результаты наблюдения за группой больных РА, получавших аминокинолиноЕые препараты.

В табл. 4 отражено влияние ашнохинолиновых препаратов на диналику суставного синдрома и лабораторных показателей. Через 1

- 13 -

Таблица 4. Динамика клиника-лабораторных показателен и индекса тяжести за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших аминохинолиновые препараты (п=21).

Показатель начало наблюдения Через 1 год Через 2 года Через 3 года

М + ш

утренняя скованность (мин) 88,3+23,5 75,5+23,8 р> 0,05 60,5+22,9 р> 0,05 71,9+24,6 р> 0,05

число воспаленных суставов 6,4+0,6 5,4+0,7 р> 0,05 4,1+0,8 р< 0,05 4,3+0,7 р< 0,05

индекс Рпчи 12,5+1,4 9,2+1,3 р< 0,05 7,5+1,2 р< 0,01 9,4+1,5 р> 0,05

003 (мм'час) 30,7+3,2 30,2+4,1 р> 0,05 27,4+3,5 р> 0,05 28,4+4,1 р> 0,05

СРВ (мгл) 3,0+0,4 2,6+0,5 р> 0,05 2,4+0,6 р> 0,05 2,7+0,5 р> 0,05

РФ* латекс-тест 1,9+0,2 1,3+0,2 р< 0,05 1,6+0,2 р> 0,05 1,9+0,3 р> 0,05

индекс тяжести 3,8+0,3 3,9+0,3 р> 0,05 4,1+0,4 р> 0,05 4,6+0,4 р< 0,05

* Для статистического анализа показателей РФ используется логарифм соответствующих разведений...

год от начала наблюдения достоверно улучшились 2 показателя - индекс Рпчи и уровень РФ. Отмечается тенденция к снижению продолжительности утренней скованности, числа воспаленных суставов и уровня СРВ.

Через 2 года от начала наблюдения выявлено достоверное уменьшение числа воспаленных суставов и индекса Ричи по сравнению с началом исследования, продолжается тенденция к снижению длительности утренней скованности и уровня СОЭ по сравнению с 1-м

годом наблюдения.

К концу исследования сохраняется достоверное уменьшение числа воспаленных суставов, остальные все показатели возрастают по сравнению со 2-м годом наблюдения, за исключением уровня СОЗ, который практически не меняется.

ИТ в начале исследования равнялся 3,8, через 1 год от начала наблюдения значение ИТ осталось прежним - 3,9. черев 2 года появляется тенденция к увеличению среднего значения данного показателя, и к концу исследования среднее значение ИТ становится достоверно выше исходного значения - 4,6 (табл.4).

Динамика индекса Ларсена показана на рис. 2.

Рисунок 2. Динамика индекса Ларсена за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших аминохинолиноЕые препараты (п=10).

накало ивреэ 1 год, через 2 года через 3 года

р - достоверность различий в сравнении с началом наблюдения. Из рис. 2 следует, что ежегодно в течение 3-летнего периода

наблюдения в этой группе больных индекс Ларсена достоверно возрастает по сравнению с исходным значением.

Таким образом, 3-летняя терапия аминохинолиноЕЫми препаратами выявила воздействие препарата в осноеном нз клинические параметры суставного синдрома. Происходит достоверное прогрессировать костно-сустаЕной патологии и рост интегрального показателя -индекса тяжести.

3. Результаты наблюдения за группой больных РА, получавших соли золота в среднем 35,5 месяцев.

В табл. 5 отраженз динзмика суставного синдрома и лабораторных показателей у больных РА, получавших соли золота в среднем 35,5 месяцев.

Через 1 год от начала лечения препаратами золота отмечается достоверное снижение 5 показателей - числа воспаленных сустаЕОв, индекса Ричи, уровня СОЭ, СРЕ и РЕ, за исключением продолжительности утренней скованности, которая тоже уменьшилась более чем в 2 раза.

Через 2 года от начала исследования сохраняется достоверное уменьшение числа воспаленных суставов, индекса Ричи, уровня СОЭ, СРВ и РФ. Отмечается тенденция к росту продолжительности утренней скованности по сравнению с данными через год от начала наблюдения.

К. концу исследования по сравнению с первоначальными данными достоверное снш.ение сохраняется у 2 показателей - индекса Ричи ¡1 уровня РФ. Продолжительность утренней скованности приближается к исходной. Число воспаленных сусгаЕов, уровень СОЭ и СРВ также Еозрззтают, но остаются ншке первоначального уровня.

ИТ в начале наблюдения был равен 3,9, через 1 год от начала

- 16 -

Таблицз 5. Динамика клинико-лабораторных, показателей и индекса тяжести га 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших соли золота в среднем 35,5 месяцев (п=18).

Показатель начало наблюдения Через 1 год Через 2 года Через 3 года

М + гп

утренняя скованность-(мин) 80,0+23,3 34,4+15,0 р> 0,05 45,3+21,1 р> 0,05 81,7+22,9 р> 0,05

число воспаленных суставов 5,8+0,6 2,9+0.8 р< 0,01 3,9+0,7 р< 0,05 4,6+0,6 р> 0,05

индекс Ричи 11,4+1,8 3,9+0,9 р< и,01 5,1+1,3 р< 0,01 7,4+1,5 р< 0,05

СОЭ (мм/час) 25,8+3,0 11,7+1,4 р< 0.01 15,3+2,5 р< 0,01 к. А , , 1 р> 0,05

СРВ (мг%) 3,0+0,5 1,6+0,3 р< 0,05 1,2+0,4 р< 0,05 2,3+0,5 р> 0,05

РФ* латекс-тест 1,8+0,3 0,7+0,2 р< 0,05 1,1+0,3 р< 0,05 1,0+0,3 р< и,05

индекс тяжести 3.9+0,3 2,7+0,3 р< 0,01 3.3+0,4 р> 0,05 4,4+0,4 р> 0,05

* Для статистического анализа показателей РФ используется логарифм соответствующих разведений.

наблюдения данный показатель достоверно снизился до 2,7. Через £ года ИТ несколько возрос до 3,3, а к концу исследования стал выше исходного - 4,4 (табл.5).

Динамика индекса Ларсена отражена на рис. 3. Как видно из рис. 3, в группе больных, получавших препараты золота в среднем 35,5 месяцев, каждый год в течение 3-летнего периода наблюдения индекс Ларсена достоверно возрастает по сравне-'

- 17 -

Рисунок 3. Динамика индекса Лароена га 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших соли золота в среднем 35,5 месяцев (п=9).

начало через 1 год мереэ 2 года церез 3 года

р - достоверность различии е сравнении с началом наблюдения.

нш с первоначальными данными.

Таким образом, при длительном применении солен'} золота выявлено положительное влияние лечения на суставные и лабораторные показатели активности заболевания, ослабевающие к концу 3-го года наблюдения, что подтверждается и динамикой ИТ. Однако, несмотря на клинике-лабораторное улучшение, о каждым годом наблюдения происходит постепенное, но неуклонное нарастание костно-деструктивных изменений в суставах.

4. Результаты наблюдения за группой больных РА, получавших соли золота в среднем 16,3 месяцев.

В эту группу еопшо 18 больных, которые прекратили лечение препаратами золота по рззным причинам. Большинство больных отменили кризотерапш из-за побочных эффектов.

Таблица 6. Динамика клинике-лабораторных показателей и индекса тяжести за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших соли золота в среднем 16,3 месяцев (п=18).

Показатель 1 начало Через 1 Через наблюдения 1 год ■ 2 года Через 3 года

М + гп

утренняя скованность (мин) 153,6+40,3 100,3+30,5 р> 0,05 91,4+19,7 р> 0,05 162,3+44,1 р> 0,05

число Еоопаленных суставов 6,2+0,4 4,4+0,8 р< 0,05 7,0+0,9 р> 0,05 6,2+0,6 р> 0,05

индекс Рлчи 11,8+1,1 3,1+1,2 р> 0,05 11,0+1,9 р> 0,05 13,6+2,3 р> 0,05

СОЭ (мм/час) 26,9+3,7 22,2+3,8 р> 0,05 27,8+4,1 р> 0,05 33,4+3,5 р> 0,05

СРЕ (МГл) 3,0+0,5 2,1+0,6 р> 0,05 4,2+1,2 р> 0,05 3,4+0,5 р> 0,05

РФ* латекс-тест 1,7+0,2 1,5+0,2 р> 0,05 1,6+0,3 р> 0,05 2,2+0,3 р> 0,05

индекс тяжести 3,8+0,3 3,5+0,4 р> 0,05 4,7+0,4 р< 0,05 5,6+0,4 р< 0,01

* Для статистического анализз показателей Р® используется логарифм соответствующих разведений.

Влияние солей золота на динамику суставного синдрома и лабо-

- 19 -

раторных показателей отражено в табл. 6.

Через 1 год от начала наблюдения достоверно улучшился только 1 показатель - число воспаленных суставов. Отмечается тенденция к снижению среднего значения продолжительности утренней скованности, индекса Ричи, уровня СОЭ и СРВ.

Через 2 года от начала наблюдения число воспаленных суставов, индекс Ричи, уровень СРВ и СОЭ увеличились -по сравнению с параметрами через 1 год от начала наблюдения, и превысили, за исключением индекса Ричи, исходные данные.

К концу исследования по сравнению с первоначальными данными появилась тенденция к нарастанию продолжительности утренней скованности, индекса Ричи, уровня СОЭ и РФ. Число воспаленных суставов и уровень СРВ не отличались от значения в начале исследования.

ИТ в начале наблюдения был равен 3,8. Через 1 год данный показатель остался практически прежним - 3,9. Через 2 года отмечается рост данного показателя, который стал достоверно выше исходного значения - 4,7, а к концу исследования ИТ Еозрос до 5,6 (табл.6).

Мы изучили динамику индекса Ларсена, что показано на рис. 4. Индекс Ларсена ежегодно достоверно возрастает.

Таким образом, во Бремя кривотерапии у больных наметилась тенденция к улучмен;зэ всех клинико-лабораторных показателей активности заболевания, которая уже к 2-му году (после отмены солей золота) исчезла, более того, некоторые показатели превысили свои исходные значения. К 3-му году наблюдения картина еще более ухудшилась. Рентгенологическое прогрессирсвание отмечалось постоянно в течение всех 3 лет наблюдения.

Рисунок. 4. Динамика индекса Ларсена за 3-летний период наблюдения у больных РА, получавших соли золота в среднем 16,3 месяцев (п=9).

начало иерез! год иерез 2 года иерез 3 гсэда

р - достоверность различий в сравнении с началом наблюдения.

5. Сравнительный анализ групп, получавших НШП, аминохино-линовые препараты и соли золота.

Особый интерес представляет сравнение всех 4-х групп больных между собой по влиянию на анализируемые параметры активности и тяжести РА.

Как указывалось выше, через 1 год наблюдения в группе НПЕП достоверно улучшилась только продолжительность утренней скованности, а также имелась тенденция к улучшению трех показателей -индекса Ричи, уровня СОЭ и СРВ. В группе АХП достоверно улучшились ДЕа показателя - индекс Ричи и уровень РФ. И только в группе длительной крпэотерапии было достоверное улучшение пяти показате-

лей из шести. В тоже время, в группе золота 2, в которой больные прекратили лечение солями золота в среднем через 16,3 месяцев (в основном из-за побочных эффектов), отмечалась другая картина. Через 1 год достоверна улучшился только один показатель - число воспаленных суставов. Однако, имелась тенденция к улучшению в этой группе четырех показателей - продолжительности утренней скованности, индекса Ричи, уровня СОЭ и СРЕ.

Через 2 года в группе НПЕП достоверно улучшившихся показателей не оказалось, хотя и наблюдалось снижение продолжительности -утренней скованности и индекса Ричи. В группе АХП достоверно улучшились по прежнему два показателя - число воспаленных суста-еов и индекс Ричи. В группе длительной кризотерапии сохраняется достоверное улучшение пяти показателей. В группе больных со средней длительностью кризотерапии 16,3 месяцев (после отмены лечения солями золота) не только достоверно не улучшился ни один показатель, но некоторые из них превысили свои исходные значения.

Через 3 года лидирующей по количеству улучшившихся показателей по-прежнему была группа больных, получавших длительно кризо-терапию, хотя из 5 улучшившихся в прошлые годы наблюдения показателей, осталось только 2 - индекс Ричи и титр РФ. Сохранилось влияние амикохинолиновых производных на суставной синдром, наблюдалась положительная динамика числа воспаленных суставов. Е группе ШЕЛ достоверного улучшения анализируемых показателей не произошло. Е группе золота 2 продолжалась отрицательная динамика изучаемых клинико-лабораторных показателей.

Изменение состояния больных РА, получаЕших НПВП, аминохино-линовые производные и соли золота может быть очень наглядно продемонстрировано с помощью интегрального показателя индекса тяжести (рис. 5)

Рисунок 5. Динамика индекса тяжести у больных РА в течение 3-х лет при разных схемах лечения (п=76).

7 6.5 6

6.5 5

4.6 ъ 4 § 3.5 Ч> „

Ш 3 2.Б 2 1.5 1

0.5 О

Отмечается неуклонное ухудшение в группе НШП; некоторая стабилизация в группе АХП в течение 2 лет и ухудшение к 3-му году лечения; при кризотерапии - отчетливое улучшение в течение первого года с ухудшением в последующем, которое менее выражено при длительном лечении солями золота.

Как указывалось ранее для оценки рентгенологически выявляемой суставной патологии использовался индекс Ларсена (рис. 6). •

Е каждой группе ежегодно в течение 3-летнего периода наблюдения индекс Ларсена достоверно возрастает по сравнен™ с исходным значением и предыдущим годом наблюдения.'

Для того, чтобы определить' насколько отличается темп рентгенологического прогрессирОЕания е каждой изучаемой наш группе больных, мы проЕели межгрупповой сравнительный анализ по независимому Стьюдент-тесту (табл. 7).

—I-1-1-г-

начало через 1 год через 2 года иорэз з года ' НПВП —АХП —Зол, 1~—«— ЗолТ2

Рисунок 6. Динамика индекса Ларсена у больных РА в течение 3-х лет при разных схемах лечения (п=7'б).

пороз 1 год чороз 2 гада иорез з года

нпвп

АХП

Зол. 1

Зол.2

Сравнительный анализ рентгенологических данных показывает, что прогрессирсвание рентгенологических изменений наблюдалось при всех видах терапии. Наиболее эффективным в отношении' замедления деструктивных процессов в суставах оказалось длительное лечение солями золота.

Более того, даже годичный курс кризотерапии привел к замед-ленш рентгетлсгпческого прогрессирования болезни, что видно через 3 года наблюдения при сопоставлении его влияния с влиянием НПЕП- и АХП.

Таким образом, анализ данных 3-летнего исследования показал, что НПВП при длительном изолированном применении обладают определенным влиянием на клиника-лабораторные проявления воспаления. Аминохгаолиновые производные модифицируют суставной синдром, а кризотерапия наиболее эффективно подавляет активность РА в тече-

Таблица 7. Срзснит'Эльйып анализ индекса Ларе в на мв&ду групазми наблюдения.

Группы начало наблюдения через 1 год через 2 года л через 3 года А

НПЕП (п=11) АХП (П-10) 35,4+11,5 24,1+6,6 Р< 0,01 49., 7+10,8 33,1+6,0 р< 0,01 -14,3 -9,0 56,7+17,1 53,5+3,1 0,05 -7,0 -20,4 65,8+10,9 60,0+8,7 р> 0,05 -9,1 -6,5

кпвг (П=11) золото 1 (п-95 35,4+11,5 33,0+5,2 р> 5,05 49,7+10,6 43,7+4,5 р> 0,05 -14,3 -5,7 56,7+17,1 51,3+6,2 р> 0,05 -7,0 -7,6 65,8+10,9 55,3+3,2 р< 0,05 -9,1 -4,5

нпвп (п-11) золото 2 (П=9) 35,4+11,5 42,4+5,3 Р< 0,05 49,7+10,6 47,3+6,3 р> 0,05 -14,3 -5,2 53,7+17,1 57,0+9,3 р> 0,05 -7,0 -9,4 65,8+10,9 66,0+6,3 р> 0,05 -9,1 -9,0

АХП (П-10) золото 1 (п=9) £4,1+6,6 33,0+5,2 р< 0,01 33,1+6,0 43,7+4,5 р< 0,01 -9,0 -5,7 53,5+9,1 51,3+6,2 р> 0,05 -20,4 -7,6 60,0+8,7 55,8+3,2 р> 0,05 -6,5 -4,5

АХП (п=10) золото 2 (п=9) 24,1+6,6 42,4+5,3 Р< 0,01 33,1+6,0 47,5+6,3 р< 0,01 -9,0 -5,2 53,5+9,1 57,0+9,8 р> 0,05 -20,4 -9,4 60,0+8,7 66,0+6,3 р> 0,05 -6,5 -9,0

золото 1 (п=9) золото 2 (П-9) 38,0+5,2 42,4+5,8 р> 0,05 43,7+4,5 47,6+6,3 р> 0,05 -5,7 -5,2 51,3+6,2 57,0+9,8 р> 0,05 "7,6 -9,4 55,8+3,2 66,0+3-, 3 р< 0,01 -4,5 -9,0

ние 2-:-; лет, а затем ее выраженное положительное влияние ослабевает. Прогрессировали^ рентгенологических изменений наблюдается при Есех видак терапии, но несколько меньше при лечении солями золота.

ВЫЕОДЫ

1. Анализ 3-летнего наблюдения за 76 больными РА позволил выявить дифференцированную эффективность каждого из препаратов при длительном лечении и определить продолжительность сохранения терапевтического эффекта.

2. Изолированное 3-летнее применение НПЕП при РА оказывает определенное влияние на клинике-лабораторные показатели воспаления. Эти препараты являются необходимым дополнительным средством к базисной терапии.

3. АминохинолиноЕые препараты при 3-летнем применении оказывают достаточно выраженное влияние на клинические проявления суставного синдрома. Максимальное улучшение отмечается через 2 года лечения : достоверно уменьшается количество воспаленных суставов и индекс Ричи.

4. Кризотерапия наиболее эффективно подавляет клинико-лабораторные показатели активности РА в первые дез года лечения у большинства больных РА: достоверно уменьшается 5 показателей из б (число воспаленных суставов, суставной индекс Ричи, уровень СОЭ, СРВ и РФ), а в последующем указанный эффект ослабевает.

5. Отмена солей золота вызывает;, обострение РА у большинства больных, превосходящее по выраженности исходный уровень клинических и лабораторных воспалительных признаков.

6. Рентгенологическое прогреосирование РА происходит при применении всех изучаемых препаратов, однако темп развития дест-

РУКтиеных изменении в сустава;-: сдерживается при лечении солями золота.

7. Оценка состояния больного с помощью интегрального показателя - индекса тяжести выявляет динамику заболевания под воздействием различных видов терапии. Отмечается некоторая стабилизация е группе пациентов, получавших аминохинолиноЕые препараты в течение 2 лет и ухудшение к 3-му году лечения. На Фоне кризотерапии отчетливое улучшение состояния больного в течение первого года лечения с уменьшением данного эффекта в последующем. При изолированном лечении НПВП отмечается увеличение уровня индекса тяжести уже через 1 гад наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

НПЕП яеляются необходимым дополнительным средством к базис-нон терапии больных РА. При умеренной степени активности РА можно проводить о достаточной эффективностью терапию амшгахпнолиноЕыми производным». Препараты золота остаются средством выбора у больных РА, однако, учитывая возможность развития обострения болезни при отмене по разным причинам кризотерапии рекомендуется применение другого базисного препарата для предотвращения обострения заболевания. Учитывая уменьшение терапевтического эффекта базисных препаратов, как амшохгаалиновых производных, так и солеи золота, целесообразно проводить плановую их сиену каждые 5,5-3 года.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Елияние различных схем лечения на тяжесть состояния больных ревматоидным артритом. // Новости медицины и фармации, 1994, N3, о. 43 - 44. (соавт. М.М. Иванова, Д.Е. Каратеев, Т.Ф. Акимова) .

2. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и еы-бор метода медикаментозной терапии. // Клиническая ревматология, 1994, N4, с, 25 - 28. (соавт. М.М. Иванова, Д,Е. Каратеев, Т.Ф. Акимова).

3. Опыт многолетнего использования плзквенила в терапии ревматоидного артрита. // Клиническая ревматология, 1995, N4, с. 17 - 20. (соавт. М.М. Иванова, Д.£. Каратеев).

• 4. Оценка результатов длительного применения плаквенила и солей золота при ревматоидном артрите. // 3-ий Российский конгресс "Человек и лекарство". Тез. докл., Москва, 1996, с. 127.