Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Острый вирусный гепатит С (клиника, диагностика и исходы)

?гБ ОД

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ „ ВИРУСОЛОГИИ им. Д.И.ИВАНОВСКОГО

На правах рукописи

ЗН0ЙК0 ОЛЬГА ОЛЕГОВНА

ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С (клиника, диагностика и исходы)

• 14.00.10. - инфекционные болезни Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ч

Москва 1994

Работа выполнена в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН

Научный руководитель доктор медицинских наук Ф а е о р о в М. О.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.П.Богомолов доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Ильинский

Ведущая организация - Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко

Защита диссертации состоится "....".............1994 г.

в "...." часов на заседании специализированного совета Д.001.20.02 в Институте вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН (Москва. 123098, ул.Гамалеи,16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в Института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН

•:. Автореферат разослан "....."...........'..1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета старший научный сотрудник

кандидат медицинских наук А.М.Жуковский

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Вирусные гепатиты остаются одной " из важнейших проблем современной инфекционной патологии. Особое место среди вирусных гепатитов занимают парентеральные гепатиты, поскольку известно, что более 80%' хронических гепатитов являются следствием вирусных гепатитов и доказана этиологическая взаи-освязь между возникновением первичного рака пзчени и гепатитами, передающимися парентеральным путем.

Длительное время были известны вирусные гепатиты А, В, дельта и большая группа гепатитов ни А. ни В. До последнего времени диагностика парентерального гепатита ни А, ни В была основана на исключении маркеров известных гепатитов, особенностях клиники и эпидемиологии (М.0.Фаворов,1?81). Значительный прогресс в изучении гепатита ни А, ни В был достигнут, начиная с 1989 года, когда появилась■коммерческая тест-система фирмы Chiron Corporation для диагностики антител к вирусу гепатита С (анти-HCV).Такое название получил вирус парентерального гепатита ни А," ни В, тестируемый с помощью данной тест-системы

Уникальной особенностью данной тест-системы явилось то, что она была создана с помощью методов генной инженерии в то время, когда сам вирус гепатита С не был выделен.

С помощью созданной . тест-системы было предпринято ин-

V -

тенсивное изучение вирусного гепатита С. Было показано, что в

развитых странах мира более 90% поеттрансфузионных гепатитов вызвано вирусом гепатита С, более 5С% которых приводит к хроническим заболеваниям печени и около 20% больных хроническим гепатитом С развисают цирроз печени (H.J.Alter, R.H.Purcell, 1939).

Большинство исследований, посвященных данной проблеме, относится к эпидемиологическим исследованиям. Изучение ви-

I русного гепатита С в России в основном также касается эпидеми-

' .... ... -ологического аспекта проблемы.

Исходы и клинические особенности острого периода изучали преимущественно ретроспективно. Динамика появления анти-НСУ и изменение биохимических показателей изучены в основном на экспериментальных моделях при лабораторном заражении шимпанзе. В литературе практически нет данных об остром периоде заболевания, особенностях течения острого гепатита С (ОГС) и его

I

I -исходах при различных формах болезни. Изучению именно этих

I вопросов посвящзна настоящая работа.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель» работы явилось изучение клинической картины и исходов острого вирусного гепатита С, анализ закономерностей течения заболевания и факторов, влияющих на исход болазни.

Для достижения указанной цели ставились следующие задачи.

I

1. Выделить группу пациентов ОГС среди больных с острыми парентеральными гепатитами.

2. Изучить особенности клинического течения желтушной и

I

| безжелтушной форм ОГС ( продромального и острого периодов).

I

3. Проанализировать исходы ОГС и их различия при желтуш-

I

| ной и беэжелтушной формах.

I

< 4. Исследовать закономерности выявления анти-НСУ в дина-

мике болезни при различных формах заболевания.

5. Выявить клиника-биохимические и эпидемиологические особенности ОГС по сравнению с ОГВ и ГД.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для ОГС характерен высокий удельный вес безжелтушных

Форм. При желтушной Форме наблюдается короткий инкубационный период, средне-тяжелое и легкое течение. Клинические симптомы ОГС сходны с симптомами других парентеральных гепатитов.

2. При ОГС анти-НСУ появляются в интервале от 1 до 6 месяцев от начала желтушного периода. При безжелтузной форме СГС к концу первого месяца от начала гиперферментемии анти-НСУ сыявлягатся в четыре раза реже, чем при желтушной форме заболевания.

3. ОГС отличает золнообразная гиперферкентемия. которая ни в остром периоде, ни при хроническом гепатите из коррелирует с наличием клинических симптомов.

4." Для ГС характерна высокая частота формирования хронического гепатита, среди которого преобладает ^САГ. При безжелтушной форме хронический гепатит формируется в два раза чаше.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые описаны клиническая картина и исходы желтушной и безкелтушной форм ОГС, показаны различия в динамике появления антител к вирусу гепатита С при указанных формах болезни. Проведено сравнительное изучение клинических, эпидемиологических и биохимических особенностей известных на сегодняшний день па- .. рентеральных гепатитов (В,С и дельта).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ У На основании кликико—биохимических данных и обнаружения в крови анти-НСУ выявлена группа больных желтушной и безжелтушной формой ОГС. ._

Описанный феномен мнимого выздоровления, наблюдающийся в периоде реконвалесценции у больных, перенесших ОГС, свидетельствует о необходимости увеличения сроков диспансерного наблюдения минимум до.2 лет.

' Все доноры, у которых хотя бы однажды было выявлено повышенна уровня АлАТ, должны быть отстранены от донорсТЕа не менее, чем на 6 месяцзв ( максимальный срок появления анти-НСУ). В течении этого гремени они должны регулярно (каждые 2-3 месяца ) обследоваться на наличие маркеров гепатита С. В случае выявления анти-НСУ необходимо исследовать основные клинико-би-охимические показатели ( каждые 2-3 месяца в течение года) для своевременной диагностики хронического гепатита.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях Института вирусологии, проеодимых совместно с клинической инфекционной больницей N 1 г.Москвы (1992, 1994 ), на конкурсе молодых ученых Института вирусологии в 1993г.(III место), на совместном семинаре Гематологического Научного Центра и.фирмы "Эббот" (США) ( Москва, 1992). на совместной практической конференции Фонда содействия борьбы с гепатитами и Российского Красного Креста (Москва, 1994 ). По теме диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 2 частей ( обзор литературы и собственные исследования, включающие 5 глав), обсуждения полученных результатов с выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, содержащего . . .отечественных и . . . зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на . . .страницах машинописного текста, иллюстрированы . таблицами, . . рисунками, документированы 4 выписками из историй болезни.

.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В течение 1990-1992 гг. в клинико-диагностическом отделе-

нии вирусных гепатитов (руководитель-д.м.н.М.О.Фаворов) Института вирусологии им. Д. И. Ивановского (директор-академик РАМН проф.Д.К.Львов) на базе КИБ N1 (главный врач-к.м.н.Н.А.Малышев) г.Москвы обследовано 4702 пациента с острыми вирусными гепатитами.

У 1096 пациентов был установлен диагноз вирусного гепатита В, у 92 - дельта инфекция, у 3142 был диагностирован вирусный гепатит А, у 372 больных маркеры вирусных гепатитов; А, В и дельта.обнаружены не были, они составили группу больных вирусным гепатитом ни А, ни В.

Из 372 пациентов вирусным гепатитом ни А, ни В была выделена группа больных ОГС. в крови которых были обнаружены ан-ти-НСУ в остром периоде заболевания или в периоде реконва-лесценции.

Под нашим-наблюдением находилась группа больных ОГС из 136 "человек, которая была представлена 82 пациентами, перенесшими желтушную форму ОГС и 54 пациентами, перенесшими беэ-желтушнуо форму ОГС. Пациенты, перенесшие желтушную форму ОГС (82 человека), были в возрасте от 17 до 74 лет, среди них было 40,3% женщин и 59,7% мужчин. 37 пациентов (45.1%) имели сопутствующие заболевания.

54 пациента, перенесшие беэжелтушную форму ОГС, были донорами плазмы московской и областной станций переливания кро-ей, которые обследовались в КИБ N1 по поводу впервые обнаруже-ной гиперферментемии в биохимических анализах крови. Это были мужчины в возрасте от 23 до 48 лет со стажем донорства от 1 года до 12 лет. Течение заболевания острой желтушной формой ОГС у 82 пациентов сравнивали с течением заболевания острой желтушной формой гепатита В (ОГВ) у 100 пациентов и у 92 паци-

- 6 - . ентов с дельта инфекцией - у 43 пациента вирусным гепатитом смешанной этиологии (HBV+HiV) и у 49 больных острым гепатитом ¿ельта (ОГД) (работа выполнена совместно с к.м.н.; И.Н.Хлоповой и к.м.н. И.П.Горбарец).

У всех больных, проходивших стационарное лечение, в остром периоде гепатита регулярно, через 7-10 дней проводили общепринятые биохимические исследования, включавшие фракционное .количественное определение билирубина в сыворотке крови методом йендрашика, (норма общего билирубина до 20 мкмоль/л), определение ' тимолового теста модифицированным методом Мае Lagan (норма до 15 ед.), сулемового теста (норма 1,8-2,4 мл) , определение активности аланин-аминотрансферазы (АлАТ) , аспар-тат-аминотрансфевазы (АсАТ) (норма 30-40 мкмоль/л.мин.) и гам-ма-глутамилтранспептидазы (норма 30-35 мкмоль/мин.л) кинетическим методом. Кроме того, исследовали активность • щелочной фосфатазы, количество общего холестерина, протромбимовый индекс, количество бета-липопротеидов, общий белок и белковые фракции методом бумажного электрофореза (работа выполнена совместно с к.м.н.Д.М.Брагинским).■

При необходимости определяли в мазках крови клетки Xapi— рейвса (LE-клетки), применяли реакцию Пауля-Бунеля. Кроме того, у всех бальных в те же сроки определяли гематологические показатели и проводили общий анализ мочи..

После выписки из стационара проводили регулярное клини-ко-лабораторное обследование пациентов в кабинете последующих наблюдений через 10 дней, 1-3-6 месяцев, а затем каждые 2-3 месяца в зависимости от клинико-лабораторных .показателей пациг ента.

Маркеры вирусных гепатитов (анти-HAV IgM, HBsAg, анти-НВс

IgM, анти-HDV IgM) определяли методом ИФА коммерческими диа! ностикумами НПО "Препарат" (Нижний Новгород), анти-HCV - коммерческими тест-системами Ortho HCV Antibody ELISA Test System, USA и Abbott HCV E.IA. Abbott Laboratories. USA I поколения, а подтверждение проводили икмуноблотом RIBA I, II Ortho (работа выполнена совместно с к.м.н.Т.Л.Пшиной).

Диагностику вирусного гепатита, оценку тяжести заболевания и его исходов, а также лечение больных проводили в соот ветстзии с методическими рекомендациями, разработанными в клиническом отделе Института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН.

Пациентов с гиг.ерферментемией в течэчие 6 и более месяцев госпитализировали повторно и проводили пункционную биопсии печени с последующим морфологическим исследованием пунктата (В.И.Каширин, Е.И.Келли). В зависимости от данных лункционной биопсии решался вопрос о целесообразности противовирусной терапии .

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьюторе PC AT при помощи табличного процессора SUPER CALC IV и программы EPISTAT. Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли, используя метод Сть-

юдента. ___

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ^ При анализе парентерального анамнеза пациентов с желтуи-

V. .

ной формой ОГС выли получены следующие данные: переливание крови в анамнезе было у 33 (40,2%) пациентоз, парентеральные вмешательства в стационаре - у 19 (23,2%), парентеральные манипуляции амбулаторно - у 25 (30,5%), не указывали на наличие парентерального анамнеза только 5 (6,1%) пациентов. В целом в анализируемой группе инкубационный период составил 45,8' +/-2.2

дня. В группе пациентов (23 человека) с известной датой переливания крови, средний инкубационный период бил достоверно короче - 37.9+/-2.9 дня'(р<0,05).

Заболевание, как правило, начиналось постепенно. Основные симптомы, встречаелиеся в продромальном периоде, и их длительность представлены на рис.1".

Длительность продромального периода составила в среднем 10,7 +/-1,36 дня, и колебалась от 1 до 32 дней. У 16 пациентов (19,5%) продромальный период отсутствовал и первым проявлением болезни была желтуха. После появления, иелтухи самочувствие больных не улучшалось, сохранялись симптомы интоксикации.

Основные симптомы, встречавшиеся в желтушном периоде, и их длительность представлены на рис.2.

Изменения биохимимических показателей печени были, как правило, наиболее выраженными при поступлении в стационар. Показатели билирубина в среднем составляли 130,4 +/-7,5 (от 27 до 314 ммол./л) и у большинства пациентов постепенно снижались. Средняя длительность гипербилирубинемии находилась в пределах 18,9 +/-1,52 дней. У 59 (72,8%) пациентов нормализация уровня билирубина наступила к 30-му дне желтухи. Средний уровень АлАТ составлял 1366 мкмол./л.мин (от 260 до 4040 ). а АсАТ - 885,2+/—57,43 мкмоль/мин.л. Коэффициент - Де Ритиса составил 0,65. Волнообразный характер гиперферментемии в первые 60 дней от начала желтухи мы наблюдали у 38 (46,3%) пациентов. Покаазатели сулемовой пробы, уровень общего белка и его фракций, протромбинового индекса, а также общий анализ крови находились в пределах нормы. Незначительно повышались активность щелочной фосфатазы, показатели тимоловой пробы и количество бета-пипопротеидов. Активность гамма-глютамилтраспепти-

длительность в дня

1 слабость 4 коз;.зуд 7 рвота

2 апорекспя 5 артралгии 8 дискомфорт

3 температура 6 тошнота в животе

Рисунок 1. Частота и длительность симптомов преджелтушного периода у больных , острым гепатитом С

100 во во 40 20 0 2 4 в в 10 12

% длительность а днях

1 слабость 4 тошнота 7 артралгии

2 аяорехсия 5 рвота 8 генатомегалкя

3 дискоиф. 6 хож.зуд 9 спленомегалиж в живете

Рисунок 2. Частота и длительность симптомов желтушного периода у больных ' острым гепатитом С

дазы была повышена значительно и в среднем составляла 371.6+/-36.93 мкмоль/мин.л.

К концу первого месяца болезни диагноз был подтвержден обнаружением анти-НСУ у 39 человек (54,9%): в группе пациентов с переливанием крови в анамнезе анти-НСУ выявлены у 17 из 29 (52,6%), в группе больных без переливания крови - у 21 из 42 (50%) - р>0.05.

Обращает на себя внимание, что тяжелая Форма гепатита но развилась ни у одного вольного. Среднетяжелую форму мы наблюдали в два раза чаще, чем легкую (67,1% и 32.9% соответственно). Сопутствующие заболевания регистрировались у 49% пациентов, перенесших среднетяжелую форму и у 37%, перенесших лёгкую форму заболевания (р>0,05). Таким образом, зависимости между формой тяжести ОГС и наличием, сопутсвующих заболеваний не выявлено.

Сравнение течения желтушной и безжелтушной форм ОГС.

Под нашим наблюдением находились 65 доноров отделений плазмофереза московской и областной станций переливания крови. Эти пациенты составили уникальную группу наблюдения, так как у доноров плазмы регулярно осуществляется динамический контроль за основными биохимическими показателями крови, который проводится каждые дво недели перед очередным забором донорской крови. Именно это позволило зарегистрировать начало болезни (ги-перферментемию) до появления клинических симптомов заболевания и, при дальнейшем наблюдении за этими пациентами, определить, соотношение желтушных и беэжелтушных форм при остром вирусном гепатите С: у 54 (83%) доноров была диагностирована безжелтушная форма ОГС и только у 11 (17%)-желтушная форма ОГС (рис.3).

Все доноры с желтушной формой были госпитализированы в

форма

п=65

Рисунок з. Соотношение желтушной и безаселтушной форм острого гепатита С у донороз плазмы

хронический гепатит 41.5%

58.5% ■

выздоровление

Желтушная форма (п-41)

вой

:фоттчесх1Гй гепатпт

выздоровление

Безжелтушная форма (пг20)

Рисунок 4. Исходы острого вирусного гепатита С

КИБ N1 до 5-ого дня желтухи. У 54 пациентов с безжелтушной Формой ОГС заболевание протекало в большинстве случаев бессимптомно. Именно повышение уровня АлАТ послужило поводом для обращения этих пациентов в клинико-диагностическое отделение вирусных гепатитов института вирусологии им.Д.И.Ивановского. Наблчдаемые больные (54 чел.) были обследованы в КИБ N1 г.Москвы в разные сроки заболевания, из них 36 больных были госпитализированы, а остальные наблюдались амбулаторно. У 7 доноров из 11, перенесших желтушную форму ОГС, была точно известна дата начала гиперферментемии и желтухи, что позволило установить интервал между подъёмом АлАТ и началом желтушного периода, который составил в среднем 26,9 +/-4^8 дня.

Показатели актизности АлАТ при желтушной и безжелтушноЯ форме в первые 20 дней заболевания существенно не различались.

Выявле«* различия в динамике появления антител. В первый месяц заболезания анти-НСУ обнаруживали у 55% лиц с желтушной формой ОГС, и у 15% лиц с безжелтушной формой ОГС. К концу второго месяца наблюдения у 82% больных, перенесших желтушную форму ОГС, были обнаружены анти-НСУ, в то время как у лиц, перенесших бьзжелтушную форму, анти-НСУ обнаруживали у 46%. К концу третьего месяца этот разрыв сократился (95% и 67% соответственно). К четвёртому месяцу наблюдения анти-НСУ выявляли у 100% пациентов перенесших желтушную форму ОГС и у 75% перенесших безжелтушную. К концу пятого и шестого месяца наблюдения разница в выявлении антител была несущественна и у абсолютного больиинства пациентов той и другой группы диагноз был подтверждён обнаружением в крови анти-НСУ.

Исходы ОГС.

Анализ исходов желтушной формы ОГС проводился в группе

пациентов (41человек, 1 группа), детально обследовавшихся на протяжении 6 и более месяцев после перенесённого ОГС. 2 группу составили пациенты (20 человек) с безжелтушной Формой ОГС, также наблюдавшиеся в течении указанного срока. Пациенты 1 и 2 групп обследовались каждые 30 дней после выписки из стационара. Нами была проанализирована длительность гиперферментемии до первой нормализации уровня АлАТ у пациентов обеих групп.

У части больных после первого снижения уровня АлАТ отмечался феномен мнимого выздоровления, а затем вновь регистрировалась гипарферментемия. Пациенты с длительностью гиперфермен-тэмии более 6 месяцев и с повторными подъемами АлАТ после пре-. дыдущего снижения уровня АлАТ до нормы. на основании общепринятых критериев были отнесены к группе больных хроническим гепатитом С.

•Среди пациентов 1 группы, перенесших желтушную форму ОГС, -У 17 (41,5%) сформировался хронический гепатит - к 6 месяцу наблюдения регистрировали стойкую либо волнообразную гипер-ферментемию. Данный диагноз был подтвержден морфологическими исследованиями у 14 пациентов, причем у 79% из них (11 чел.) по результатам пункционной биопсии диагностирован ХАГ, у 21% (3 чел.)- ХПГ. Из второй группы больных у 16 пациентов (80%) сформировался хронический гепатит, у 15 из них была произведена пункционная биопсия печени, в результате чего диагноз был подтвержден морфологически: у 11 пациентов (73%) - ХАГ, у 4 больных (27%) - ХПГ (рис.4).

\

Полученные данные свидетельствуют о том, что хронический гепатит достоверна чаше формировался в группе пациентов, перенесших безжелтушную форму ОГС ( 41,5% и 80% соответственно, р<0,05).

Ретроспективный анализ клинико-биохимических показателей пациентов пеоеой группа, сформировавших ХГС (17 челоеек). выявил, что стойкая гиперферме1:темия в течении 6 месяцзв от начала заболевзния была зарегистрирована только у 3-х пациентов (17,6%), а у остальных отмечался феномен мнимого выздоровления на разных сроках полугодового наблюдения. Так. у 6 больных ХГС (35.3%) длительность гиперферментемии не превышала двух месяцев от начала заболевания, далее наблюдалась картина клини-ко-биохимического выздоровления, однако при контрольном биохимическом обследовании в различные сроки от начала заболевания у них регистрировался подъем уровня аминотрансфераз на фоне удовлетворительного самочувствия. В дальнейшем гиперферменте-мия носила волнообразный характер. У В больных ХГС (43%) б^л зарегистрирован затяжной гепатит (к третьэму месяцу от начала заболевания не наступала нормализация уровня аминотрансфераз), затем также наступало клинико-биохимическое выздоровление. ко при дальнейшем тестировании в разные сроки вновь была выявлена гиперферментемия, которая в дальнейшем носила волнообразный характер.

Несколько иные данные были получены при наблюдении пациентов второй группы, перенесших безжелтушную форму ОГС (20 человек). У 8 из 16 пациентов с ХГС (50%) в течение 6 месяцев не наступала нормализация уровня АлАТ. У 4 больных ХГС (25-i) длительность гиперферментемии не превышала двух месяцев , отмечалось мнимое выздоровление, а затем, в различные сроки от начала заболевания была вновь зарегистрирована гиперферментемия. Ещё у 4 больных ХГС (25%) наблюдался затяжной гепатит, затем наступало мнимое клинико-биохимическое выздоровление, но при дальнейшем тестировании в разные сроки вновь была выявлена ги-

перферментемия. У всех пациентов с ХГС гиперферментемия в дальнейшем носила волнообразный характер.

При сравнении длительности непрерывной гиперферментемии, превышающей 6 месяцев, были выявлены достоверные различия : у больных с желтушной формой ОГО, сформировавших хронический гепатит, непрерывная гиперферментемия >100 дней была у 3 пациентов (17,6%), а при безкелтушной форме ОГС, исходом которой являлся хронический гепатит, непрерывная гиперферментемия продолжающаяся >180 дней, наблюдалась у 8 больных (50%),р <0,05.

Обращает на себя внимание тот Факт, что у 14 из 17 пациентов (82,3%), сформировавших хронический гепатит после -желтушной формы ОГС, отмечался феномен мнимого выздоровления, а у пациентов, сформировавших хронический гепатит после безжелтушной Формы ОГС, этот феномен ' наблюдался у 8 из 16 больных (50%)(р<0,05). Эти пациенты могли бы быть расценены как выздоровевшие при мэнее длительном динамическом наблюдении.

С целью выявления факторов, способствующих хронизации заболевания, нами били проанализированы клинико-биохимические и некоторые эпидемиологические показатели острого периода ГС.

Для этого были сопоставлены данные парентерального анамнеза, динамика биохимических показателей, „рол и возраст двух групп больных. Первую группу составили реконвалесценты ГС,

вторую - больные хроническим гепатитом С.

\

Нормализация уроеня АлАТ к 60 дню болезни происходила у 79% выздоровевших пациентов и у 25,3% пациентов, сформировавших хронический гепатит, р < С,05. 8 то же время, не удалось выявить достоверных различий в частоте Формирования затяжного гепатита у выздоровевших пациентов и у пациентов, сформировавших хронический гепатит (20.8% и 47% соответственно). В группе

вольных с хроническим гепатитом достоверно чаще встречался волнообразный характер АлАТ в первые 60 дней болезни по срав-нзнию с группой выздоровевших (82,3% и 37,5% соответственно), а длительность продромального периода была меньше (9.2+/-2,2 и 17,3+/-3,4 дней соответственно - р<0,05). Однако, длительность инкубационного периода, уровень АлАТ и билирубина в первые 10 дней желтушного периода, а также длительность гипербилирубине-мии достоверно не различались в группе выздоровевших больных и больных , сформировавших хронический гепатит.

При сравнениии пола и возраста больных с различными исхо- -дами желтушной формы ОГС было выявлено, что мужчины и женщины среди выздоровевших пациентов встречались с одинаковой частотой, а среди больных с хроническим гепатитом достоверно чаща встречались мужчины чем женщины ( 12 и 5 больных соответственно, р < 0,05). Кроме того, достоверно чаще хронический гепатит встречался в возрасте от 31 до 40 лет по сравнению с возрастной группой от 41 до 50 лет ( 47% и 11,8% соответственно, р<0,05 ).

Сравнительная характеристика ОГС. ОГВ, ВГ смешанной этиологии (НВУ+НЭУ) и ОГД.

При ОГС, как и при ОГВ и ВГД, большинство пациентов перенесли среднетяжёлу» форму гепатита. С одинаковой частотой при ОГВ и ОГС встречалась легкая форма (22,9% и 32.9%), в то время как при гепатите дельта легкая форма заболевания встречалась достоверно реже (9,4% и 4,7% ,- р <0,05). Тяжёлая форма заболевания развилась у 2 (1,8%) пациентов ОГВ, у 12 (18,7%) пациентов с ВГ смешанной этиологии (НВУ+НОУ) и у 8 (18.6%) больных с ОГД. Среди больных ОГС ни у одного не развилась тяжелая форма заболевания (различия с ОГВ несущественны, различия с гепати-

- 17 -

том дельта статистически достоверны р<0.05).

Фульминантное течение гепатита наблюдалось только при дельта инфекции и ОГВ, причем значительно чаще при ВГ смешанной этиологии и остром дельта гепатите, чем при ОГБ ( 23,4%, 18,6% и 8,2% соответстзенно, р < 0,05).

У пациентов ОГС инкубационный период был короче, чем у больных ОГВ и ВГ смешанной этиологии (45,8, 75 и 72 дня соответственно, р <0,05). Продромальный период при ОГС (10,7 дней) продолжался более длительно, чем при ОГВ (7,8 дней - р<0,05 ) и при гепатите дельта ( 5,1 и 3,9 дней - р<0,001 и р<0,001) С одинаковой частотой при ОГС и при ОГВ встречались пациенты, у которых отсутствовал продромальный период, в то время как при гепатите дельта таких больных не было.- Длительность гипербили-рубинемии была максимальной при ОГД - 61,2+/-6,6 дня л минимальной при ОГС - 18.9+/-1.5 дня, р<0,001. При этом длительность гипербилирубинемии у больных ОГС была значительно меньше, чем при ОГВ (18,9 и 31,6 дней, р<0,001). Длительность гипербилирубинемии при 8Г смешанной этиологии также достоверно отли>}алась от таковой при ОГС (43,7, и 18,9 дней соответственно, р<0,001).

В праджелтушном периоде ОГС достоверно реже, чем при ВГВ встречались такие симптомы как слабость ( р< 0,001 ), тошнота \,(р< 0,005), и артралгии (р< 0,01). Не выявлено разницы в частоте встречаемости при ОГС и ОГВ таких симптомов как снижение аппетита, кожный зуд, повышение температуры тела (до и выше 38 ) и боли в правом подреберье. Отёчно-асцитический синдром не встречался ни при ОГС ни при ОГВ.

При сравнении клинической картины преджелтушного периода ОГС и ВГ смешанной этиологии были получены различия по частоте

встречаемости таких симптомов, как слабость (р<0,001), ано-рексия (р<0,001 тошнота (р<0.05), лихорадка субфебрильная (р<0,01) и фебрильная (р<0.001), а такжч артралгии (р<0,01). Все указанные симптомы достоверно чаще встречались при ВГ смешанной этиологии. Также значительно чг.ще чем при ОГС больные ВГ смешанной этиологии отмечали боли в животе (р<0,001).

При ОГД все симптомы преджелтушного периода были наиболее выраженными и достоверно чаще, чем при ОГС встречались такие симптомы, как слабость (р<0,001), анорексия (р<0,001), рвота (р<0,01), лихорадка выше 38 градусов (р<0,001), артралгии (р<0,01), боли в правом подреберье (р<0,001). В продромальном периоде.ОГД встречался отёчно - асцитический синдром (16%). в то время как при ОГС и ОГВ он не встречался (р<0,05).

Почти все симптомы желтушного периода - слабость,тошнота, рвота - с одинаковой частотой встречались как при ОГС, так и при ОГВ. Однако, в желтушном периоде ОГС достоверно реже, чем при ВГВ регистрировался такой симптом, как снижение аппетита (р< 0,05). Отёчно-асцитический синдром не встречался ни при ОГС, ни при ОГВ. Отличительной чертой ОГС был волнообразный характер АлАТ, отмечаемый у 46% больных в первые 60 дней от начала желтушного периода При ОГВ волнообразный характер АлАТ наблюдали только у 7% больных (р<0,05).

При сравнении клинической картины желтушного периода ОГС и ВГ смешанной этиологии были получены различия по частоте встречаемости слабости (р<0,05 ), анорексии (р<0,05 ), тошноты (р<0,05), рвоты (р<0,05). субфебрильной лихорадки (р<0,001) и артралгии (р<0.05). Все указанные симптомы значительно чаще встречались при ВГ смешанной этиологии. Также значительно чаще чем при ОГС больные ВГ смешанной этиологии отмечали боли в жи-

воте (р< 0.001). Не выявлено различий в частоте встречаемости субфебрильной лихорадки и кожного зуда. Как при ОГС, так и при ВГ смешанной этиологии не встречалась лихорадка вьме 38 градусов и отёчно-асцитический синдром. Увеличение размеров печени наблюдали почти у всех пациентов с ОГС и ВГ смеаанной этиологии, в то время как увеличение селезенки чаще встречалось при ВГ смешанной этиологии (р<0,05). Волнообразный характер АлАТ в первые 60 дней от начала желтухи регистрировался одинаково часто при ОГС и ВГ смешанной этиологии (46% и 57,1% соответственно, р>0,05)

- При ОГД почти все симптомы желтушного периода встречались достоверно чаще чем при ОГС : слабость (р<0,001). анорексия (р<0,001),тошнота(р<0,01). рвота (р<0.01) . лихорадка выше 38 (р<0,001), артралгии (р<0,01), боли в животе (р<0,01).увеличение селезенки (р<0,01). При ОГД чаще, чем при ОГС наблюдался волнообразный характер АлАТ (76.7% и 46% соответственно р<0,05). В желтушном периоде ОГД встречался отечно - асцити-ческий синдром у 58,1% больных, в то время как при ОГС и ОГВ он не был зарегистрирован.

Поскольку при ОГС и при ОГВ не было выявлено различий в частоте встречаемости большинства симптомов желтушного периода, был проведён сравнительный анализ длительности этих симптомов в течении болезни. Жалобы на слабость, снижение аппетита и рвоту более длительно сохранялись у больных ОГВ (р<0,05). Длительность таких симптомов, как тошнота, боли в суставах, кожный зуд и лихорадка существенно не отличалась.

Все биохимические показатели в первые 10 дней желтушного периода были более выраженными при ОГВ по сравнению с ОГС. Достоверно выше были показатели общего билирубина (р<0.05).

непрямого билирубина (р<0,05). АсАТ(р<0,001) и АлАТ (р<0.001).

ВЫВОДЫ

1. Впервые описана клиника желтушной и безжелтушной форм ОГС. 95% больных ОГС имели парентеральный анамнез, средний инкубационный период составил 45,8+/-2,2 дня, причем у пациентов с посттрансфуэионным гепатитом он был короче - 37.9+/-2.9 дня (р<0,05). Продромальный период продолжался в среднем 10,7 дней, у 19,5% пациентов он отсутствовал. Клинические симптомы ОГС в продромальном и желтушном периоде принципиально не отличаются от таковых при других парентеральных гепатитах. Для желтушной формы ОГС характерно средне-тяжелое течение (67,1% больных). У 32,9% пациентов ОГС протекает легко. При безжелтушной Ьорме ОГС наблюдается бессимптомное течение.

2. При ОГС у 83% больных заболевание протекает в безжелтушной Форме, у 17% - в желтушной форме.

3. Динамика появления анти-HCV вариабельна. Анти-HCV в первый месяц заболевания при желтушной форме выявлены у 54,9% больных, а при безжелтушной у 15%. Ни у одного из наблюдаемых в течении 3-х лет пациентов не отмечалось исчезновения ан-ти-HCV.

4. Для ОГС характерен феномен мнимого выздоровления, который характеризуется нормализацией клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом заболевания и последующим появлением гиперферментемия в различные сроки от начала заболевания.

5. Исходом желтушной формы ОГС является выздоровление (58,5%) или формирование хронического гепатита (41,5%). В случаях безжелтушного течения ОГС хрониэация наступает достоверно

чаща, чем при желтушном варианте ОГС (80% и 41,5% соответственно, р < 0,05). При формировании хронического гепатита непрерывная гипеферментемия больше 6 месяцев достоверно чаша наблюдается при безжелтушных формах.

6. У пациентов с хроническим гепатитом С чаще формировался ХАГ. Соотношение ХАГ и ХПГ не зависит от перенесенной формы заболевания и составляет 79% и 21% при желтушной форме и 73% и 27% при безжелтушной форме ОГС ( р > 0,05).

7. В группе пациентов, у которых сформировался хронический гепатит С, при сравнении с группой выздоровевших пациентов длительность продромального периода была короче (9,2+/-2,2 и 17,3+/-3,4 дня соответственно, р<0.05), реже происходила нормализация уровня АлАТ в первые 60 дней болезни ( 25,3 % и 79% соответственно, р<0,05); чаше наблюдается ьол-нообразный характер гиперферментемии ( 82,3% и 37,5% соответственно, р<0.05). Хронический гепатит С чашз Формировался у пациентов в возрастной группе 31-40 лет. Среди больных ХГС преобладали мужчины.

8. Переливание крови и ее препаратов в анамнезе значительно чаще встречается при ОГС, чем при ОГВ и ВГ£. Интоксикация при ОГС менее выражена и менее длительна, чем при ОГВ и ВГД. При ОГС самый короткий инкубационный период и более длинный продромальный период среди всех парентеральных гепатитов.

Основные биохимические изменения при ОГС менее выражены по сравнению с ОГВ. Для ОГС и ВГД характерен волнообразный характер АлАТ в первые 60 дней от начала желтухи, в то время как при ОГВ этот признак наблюдается достоверно реже.

* * *

Считаю свом приятным долгом выразить огромную благодарность моему научному руководителю доктору медицинских наук Михаилу Олеговичу Фаворову за постоянное внимание и помощь в работе . Выражаю сердечную благодарность к.б.н. Е.З.Гольдберг и к.м.н.Т.Л.Яшиной за оказание методической и консультативной помощи в выпслнениии научных исследований. Большая благодарность доценту кафедры инфекционных болезней ММСИ им. Н.А.Семашко, к.м.н. Климовой за оказанную мне помощь. Благодарю также всех сотрудников клиники за содействие при выполнении диссертационной работы.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ.

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фаворов М.О., Яшина Т.Л., Знойко 0.0.. Каширин В.И., Гольдберг Е.З.. Роггендорф М. Антитела к вирусу гепатита С классов 1дМ и 1дС. Вопросы вирусологии, 1991, N4, стр.281-284.

2. Яшина Т.Л., Знойко 0.0.. Трецкая Т.А., Шахгильдян И.В.. Ярошева Д.М., Нишиока К.. Фаворов М.О. Распространение маркеров гепатита С среди населения различных районов страны. Тезисы докладов совместного семинара фирмы "Эббот Лэборато-риз" и Гематологического научного центра, "Диагностика вирусного гепатита С", стр. 8-10 , Москва. 1992.

3. Знойко 0.0. Клиническая характеристика гепатита С. Тезисы докладов совместного семинара фирмы "Зббот Лэбораториз" и Гематологического научного центра, "Диагностика вирусного гепатита С", стр.16-17, Москва, 1992.

4. Знойко 0.0., Хлопова И.'Н., Горбарец И.П. и др. Сопоставление частоты встречаемости тяжелых Форм вирусных гепатитов В, Д и С и их исходы. Актуальные вопросы инфекционной патологии. Тезисы докладов научной конференции, стр. 23-84. Ир-

KyTCK, 1993.

3. O.O.Znoiko, T.L.Yashina, M.O.Favorov. Evidence . of paranteralli transmitted non A. non 8. non C, non E hepatitis in Russia. International symposium on viral hepatitis and liver disease. Abstract 715, p.83,,

199 i .

6. T.L.Yashina, O.O.Znoiko, E.Z.Goldberg et al. Importance of hepatitis C in etiology of acute and chronic liver diseases. . International symposium on viral hepatitis and liver disease. Abstract 553, p.226., /993