Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга

На правах рукописи

Байдильдина Дина Дамировна

Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга

14.01.08 - педиатрия 14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ЯНЗ 2011

Москва 2010

004619665

Работа выполнена в ФГУ Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Ведущая организация

Научный центр здоровья детей РАМ^

Самочатова Елена Владимировна Масчан Алексей Александрович

Финогенова Наталья Анатольевна Попа Александр Валентинович

Зашита диссертации состоится «—с )}Xtrfu{,j 2011 г. в

_часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ

ДГОИ (117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, к.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ и на сайте: www. niidg. ru

Автореферат разослан у^'-/* 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - уникальный с точки зрения морфологии, биологии и возможности направленной терапии вариант острого миелобластного лейкоза (OMJ1). ОПЛ составляет около 10% от всех ОМЛ у детей и подростков до 18 лет.

Использование комбинации химиопрепаратов (антрациклины + цитозин-арабинозид) и полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) у взрослых больных в начале 90-х годов XX века показало высокую эффективность и позволяет добиться излечения около 70-80% больных (M.S.Tallman 2004; L.Ades. M.Sanz 2008). Были отработаны основные принципы лечебных протоколов, показана необходимость поддерживающей химиотерапии, особенности сопроводительной терапии, направленной на коррекцию специфической коагулопатии и контроль побочных эффектов базисных препаратов. Была показана необходимость подтверждения диагноза на основании определения химерного транскрипта PMLARARA, важность регулярного мониторинга минимальной резвдуальной болезни (minimal residual disease, MRD). Несмотря на очевидный прогресс, проблема лечения ОПЛ далека от окончательного разрешения. Среди открытых вопросов наиболее значимыми остаются следующие: 1) предотвращение ранней летальности, обусловленной геморрагическими осложнениями, которая составляет до 10%; 2) профилактика отсроченной кардиотоксичносги антрациклинов, приводящей к ухудшению качества жизни и сокращающей ее продолжительность у излеченных от ОПЛ детей; 3) профилактика и лечение тяжелых побочных эффектов ATRA, наиболее серьезным из которых явлется дифференцировочный синдром (синдром ретиноевой кислоты, синдром ATRA), который встречается у 10-30% пациентов и приводит к летальному исходу в 10-30% случаев (Frankel SR, EaidleyA 1992; S.DeBatton, M.Sanz 1998); 4) тактика терапии рецидивов заболевания, развившихся после использования дифференцировочной терапии, частота которых составляет 15-25% (Tallman MS.2002; DouerD.2002; Lengfelder Е.2003) и роль различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в лечении рецидивов; 5) тактика мониторинга MRD и возможность коррекции терапии на основании результатов мониторинга; 6) место новых препаратов, таких как триоксид мышьяка (ATO) и гемтузумаба озогамицин (GO) в терапии ОПЛ.

Цель работы

Оптимизация терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков на основе снижения кумулятивных доз антрациклинов и ATRA, мониторинга минимальной резидуальной болезни и эффективного контроля рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и токсичность терапии ОПЛ со сниженными дозами базовых препаратов: суммарная доза антрациклинов 405 мг/м2, разовая доза ATRA 25мг/м2 (протокол ОПЛ-2003) в сравнении с терапией стандартными дозами: суммарная доза антрациклинов 495 мг/м2, разовая доза ATRA 45мг/м2 (протокол ОПЛ-93-9&).

2. Определить частоту развития и эффективность терапии дифференцировочного синдрома и других побочных эффектов ATRA.

3. Разработать новую систему стратификации на группы риска на основании проведения молекулярного мониторинга MRD. Предложить рациональную тактику контроля MRD и коррекции терапии в соответствии с новой стратификацией.

4. Разработать стратегию и тактику терапии рецидивов ОПЛ на основе использования ATO и аутологичной ТГСК. Описать побочные эффекты терапии ATO, частоту, клиническую картину и тактику терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Научная новизна

Впервые в России на большой группе детей и подростков с ОПЛ в условиях проспективного мультицентрового исследования определена эффективность и токсичность комбинированной терапии с использованием сниженных доз ATRA и антрациклинов и отработана специфическая сопроводительная терапия. Показана важность мониторинга MRD и возможность определения группы очень высокого риска развития рецидива, впервые предложена тактика коррекции терапии у пациентов группы очень высокого риска. Впервые предложена тактика терапии рецидивов ОПЛ у детей и подростков с использованием ATO и аутологичной ТГСК. Предложена эффективная тактика мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК). Впервые описаны побочные эффекты ATO и даны рекомендации по мониторингу, ранней диагностике и терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Практическое значение

Предложены практические рекомендации по проведению риск-адаптированной терапии ОПЛ у детей и подростков (протокол ОПЛ-2008), разработаны рекомендации по сопроводительной терапии, профилактике и лечению осложнений, предложена тактика лечения рецидивов ОПЛ.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику 22 медицинских центров России и Беларуси. Разработанный протокол ОПЛ-2003 применялся в течение 5 лет, его результаты явились основой для создания протокола лечения ОПЛ у детей и подростков (ОПЛ-2008), который будет использован в практике клиник, участвующих в мультицентровом исследовании.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ и сотрудников ГУ РДКБ 09.09.2010г.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Работа выполнена в отделе гематологии и трансплантации костного мозга (зав. отделом - д.м.н. Е.В.Самочатова) ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г.Румянцев).

Структура и объем диссертации

Диссертация включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Объем работы

составляет_страниц машинописного текста, иллюстрирована_таблицами,_

рисунками. Указатель литературы включает_ источников отечественной и

_источников иностранной литературы.

Автор выражает благодарность М.А.Масчану, Ю.В.Румянцевой, М.Э.Дубровиной, С.А.Плясуновой, Е.К.Чистяковой, врачам и медсестрам отделения общей гематологии, ТКМ ГУ РДКБ г.Москвы; сотрудникам гематологических отделений и лабораторий всех медицинских центров-участников протоколов ОПЛ-93-98 и ОПЛ-2003.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование основано на результатах лечения детей и подростков по протоколу ОПЛ-2003 в 22 медицинских центрах России и Беларуси с 01.02.2003г. по 01.02.2008 г. Катамнез и статистическая обработка данных осуществлялись на 01.05.2010 г. Группа сравнения - результаты терапии по протоколу ОПЛ-93-98. Пациенты. В исследование было включено 70 пациентов. Критерии включения: возраст до 18 лег, диагноз первичного ОПЛ, подтвержденного обнаружением t(15;17) и/или транскрипта PML/RARa. В анализ результатов протокола ОПЛ-2003 включен 61 пациент.

Диагностические исследования. До начала терапии выполнялись следующие исследования: гемограмма с лейкоцитарной формулой, коагулограмма (коагулопатия определялась как: фибриноген<1,5г/л, ПИ<75%, АЧТВ>ЗЗсек), биохимический анализ крови, миелограмма с морфологическим и цитохимическим исследованием (миелопероксидаза, судан черный), иммунофенотипирование к/м (27 пациентов), стандартное цитогенетическое исследование к/м (27 пациентов), молекулярно-генетическое исследование кУм методом стандартной или мультиплексной ПЦР (61 пациент), ликворограмма (44 пациента). Диагноз ОПЛ устанавливали при обнаружении > 20% атипичных промиелоцитов в миелограмме, подтверждали наличием t(15;l7) и/или химерного транкскриггта PML/RARa. В 7 случаях диагноз установлен только на основании морфо-цитохимических особенностей к/м, генетическая верификация не проводилась по техническим причинам.

Протокол ОПЛ-2003. Терапия по протоколу ОПЛ-2003 начиналась немедленно при установлении предварительного диагноза ОПЛ на основании морфологии к/м, до получения генетического подтверждения диагноза Суммарная доза антрациклинов составила 405 мг/м2, разовая доза ATRA 25 мг/м2. Дизайн протокола представлен на рис.1. Интенсивный этап терапии занимает 3-4 месяца и включает три терапевтических блока: индукция, консолидация и интенсификация. Индукция -ATRA п.о. до достижения ремиссии в сочетании с курсом химитерапии «7+3» (цитозин-арабинозид 100 мг/м2 №14 с интервалом 12 часов, дни 1-7+DNR 60 мг/м2№3, дни 1-3), начало химиотерапии на 4 день ATRA или при достижении уровня лейкоцитов >5х109/л или появлении клинических симптомов синдрома ATRA; консолидация - курс«7+3» (DNR 45мг/м2№3); интенсификация - HD-ARA-C+DNR (цигозин-арабинознд 1000 мг/м2 №8 с интервалом 12 часов, дни 1-4+DNR30 мг/м2№3, дни l-3)+ATRA 14 дней. Поддерживающая терапия продолжительностью

20 месяцев включала 6-меркаптопурин е/д+метотрексат(М1х)1р/нед п.о.+14-дневные

курсы АТ11А каждые 3 месяца. Длительность АТЯА во время ПТ-12 месяцев, общая

длительность терапии составила 24 месяца.

Рисунок 1. Дизайн протокола ОПЛ-2003 Индукция ремиссии

00 00 00 00 00 00 00 Цитозин-арабинозидЮОмг/м2 за 1 час в/в -14 доз

У У У Даунорубицин (0№1)60 мг/мг в/в - 3 дозы

| АТЯА 25 мг/м2 /сутки п.о. до достижения ремиссии [

11111111_I I I I I I I 1 I I_

123456789 10

дни

Консолидация

00 00 00 00 00 00 00 Цитозии-арабинозид 100 мг/м2 за ! час в/в-14 доз

У У У Даунорубицин (БШ)45 мг/м2 в/в -3,

! дозы

>... .1 1.1_!_

дни

Интенсификация

00 00 00 00

Цитозин-аоабинозид 1000 мг/м за 2 часа в/в каждые 12 часов-8 доз

\7 У У Даунорубицин(ДЖ)30 мг/м2 в/в -Здозы

АТЯА 25 мг/м /сутки п.о.

111111111111 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 дни

Поддерживающая терапия

IАТКА| | АТЯА |

ОООО ОООО ОООО ОООО О О О О ОООО МК 20 мг/м2

6-меркаптопурин 50 мг/м /сутки е/д

3 мес 4 5 6 мес

Профилактика нейролейкоза включала 5 интратекальных введений цитозин-арабинозида в возрастных дозировках. При инициальном нейролейкозе интратекально дополнительно вводился Mtx, разовая доза цитозин-арабинозида в интенсификации увеличивалась до 3000 мг/м2.

Группы риска инициально выделяли на основании инциального уровня лейкоцитов: низкий риск - больные с уровнем лейкоцитов <10x109/л; высокий риск -уровень лейкоцитов >10x10 9/л.

Мониторинг MRD осуществлялся на основании определения химерного транскрипта PML-RARa в к/м методом ПЦР (методика, аналогичная инициальной) в контрольных точках: восстановление гемопоэза после каждого курса интенсивной ПХТ (индукция, консолидация, интенсификация), далее каждые 3-4 месяца в течение 3-4 лет от начала терапии.

Финальная стратификация на группы риска осуществлялась ретроспективно при анализе отдаленных результатов терапии. Основанием для стратификации явились результаты исследования MRD после курса интенсификации, перед началом ПТ. Группа очень высокого риска - больные в полной гематологической ремиссии (ПР) с сохранением транскрипта PML/RARa после курса интенсификации, независимо от инициально определенной группы риска. В данной точке контроль MRD выполнен 43 пациента«. Во время ПТ мониторинг MRD проводился 48 пациентам. Эффективность протокола оценивали по частоте достижения ремиссии, случаев рефрактерности, частоте развития рецидивов, по вероятности бессобытийной, безрецидивной, общей выживаемости.

Токсичность протокола оценивали по показателям индукционной летальности, смертности в ремиссии; частоты побочных эффектов ATRA и дифференцировочного синдрома. Побочными эффектами ATRA считали головную боль, тошноту, рвоту, сухость кожи и слизистых, pseudotumor cerebri, артериальную гипертензию, хейлит, кожную сыпь во время терапии ATRA, которые оценивались описательно. Синдром ATRA диагностировали как клинический симптомокомплекс (>2 признаков) при отсутствии других причин: 1) температура тела>37,8°С; 2) поражение легких (кашель, одышка, гипоксемия (Sa02<95%), аускультативные изменения, мультифокальные инфильтраты в легких, реакции плевры); 3) задержка жидкости (отечный синдром, прибавка веса); 4) полисерозит (выпот по данным УЗИ, Эхо-КГ, КТ, R-графии в плевральных, перикардиальной, брюшной полостях); 5) нарастание уровня лейкоцитов. Кардиотоксичностью считали клиническую картину сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ в виде нарушений ритма,

снижения вольтажа зубцов, признаков ишемического поражения миокарда; снижение фракции выброса<50%, дилатацию полостей сердца по данным Эхо-КГ. Сопроводительная терапия. Трансфузии тромбоконцентрата до констатации ремиссии проводились для поддержания уровня тромбоцитов >30x10%; трансфузии СЗП - при геморрагическом синдроме и/или при признаках коагулопатии (до купирования). Трансфузии эритромассы проводились для поддержания уровня гемоглобина >80г/л. Терапия Е-АКК или транексамовой кислотой - при геморрагическом синдроме и при коагулопатии. Тактика антимикробной и противогрибковой профилактики и терапии - в соответствии со стандартными принципами, принятыми в конкретном медицинском центре. Профилактика кардиотоксичности проводилась препаратом дсксразоксан (кардиоксан) в дозе 900 мг/м2 перед каждым введением DNR в интенсификации. Гидратирующие кремы, мази, гигиенические помады во время терапии ATRA. Терапия синдрома ATRA включала немедленное назначение дексаметазона (Dexa) в дозе 20 мг/м2/сутки, кислородотерапию, диуретики. При манифестации синдрома ATRA до начала ПХТ, химиотерапия индукции начиналась в день регистрации симптомов, ATRA не отменяли.

Терапия рецидивов

Терапия индукции второй ремиссии проводилась 8 пациентам в различных центрах без единого плана. Три пациента получили ATRA в комбинации с ПХТ (цитозин-арабинозид+антрациклины/Mit, суммарная доза 150-180 мг/м2 по DNR); 5 пациентов получили ATO 0,15мг/кг/сутки ± ATRA (добавление ATRA лимитировано предыдущим курсом ATRA, интервал >3месяца), из них 2 пациента получили дополнительно митоксантрон (Mit) с целью контроля дифференцировочного синдрома (при росте лейкоцитов >6х109/л либо клинической манифестации, подобной дифференцировочному синдрому при терапии ATRA: лихорадка, отечный синдром, прибавка в весе; терапию ATO±ATRA не прерывали). Терапия ATO±ATRA в индукции продолжалась до достижения ремиссии, не более 50 дней. С целью консолидации второй ремиссии 6 пациентов получили курсы моно-АТО в дозе 0,15мг/кг/сутки №14 е/д, перерыв 14 дней с контрольным исследованием MRD. Количество курсов зависело от достижения MP (1-3). При сохранении MP в двух образцах к/м с интервалом в 1 месяц осуществлялась мобилизация СКПК (курс HD-ARA-C: 3000 мг /м2 № 6, стимуляция гемопоэза G-CSF в дозе 20 мкг/кг/сутки, старт стимуляции в день лейкоцитов >1,0х109/л). Условия проведения ауто-ТГСК: доза СТ)34+клеток >5х106/кг, отсутствие PML/RARa в продукте афереза (7 пациентов). У

большинства пациентов (5 человек) базовыми препаратами в кондиционировании перед ауго-ТГСК были мельфалан и HD-ARA-C, детали подробно далее. При наличии экстрамедуллярных очагов применяли локальную лучевую терапию (2 пациента). Семь пациентов на различных этапах получили терапию GO в дозе 3,7-9мг/м2. Профилактика вено-окклюзивной болезни печени (ВОБ) проводилась дефибротидом в дозе 25 мг/кг/сутки в течение 14дней. Профилактика нейролейкоза: 3 интратекальных введения цитозин-арабикозида. После ауто-ТГСК мониторинг MRD продолжался каждые 3 месяца в течение 3-х лет.

При анализе основных результатов терапии контрольную группу составили пациенты, получившие терапию в рамках предыдущей версии протокола (ОПЛ-93-98), в анализ которого включен 61 пациент. Исследование было выполнено в 8 медицинских центрах России и Беларуси с 1993 по 2003 год. Основные отличия от протокола ОПЛ-2003: суммарная доза антрациклинов составила 495 мг/м2, разовая доза ATRA на всех этапах терапии - 45мг/м2. Рецидивы были гематологическими, терапия которых состояла из ATRA+nXT (4 пациента). Результаты исследования опубликованы (А.В.Беспалова, Е.В.Самочатова, 2005). Критерии оценки протокола терапии

Полная гематологическая ремиссия (ПР) - нормоклеточный костный мозг при <5% атипичных промиелоцитов и полном восстановлении гемопоэза (гранулоциты>1,5х109/л, тромбоциты>100х109/л), нормализация коагулограммы, отсутствие экстрамедуллярных очагов и инициальных клинических проявлений.

Молекулярная ремиссия (MP) - полная гематологическая ремиссия и отсутствие транскрипта PML/RARa в к/м методом, аналогичным инициальному

Индукционная летальность - смерть позже 72 часов от начала терапии в течение индукции до момента констатации ремиссии

Рецидив, молекулярный - двухкратное выявление трапкрипта PML/RARa с интервалом 2 недели методом, аналогичным инициальному, после констатации MP.

Рецидив, гематологический - выявление атипичных промиелоцитов в к/м при обнаружении транкрипта PML/RARa более чем через 1 месяц от констатации ПР.

Рецидив, экстрамедуллярный - очаговые инфильтративные образования (кожа, подкожно-жировая клетчатка, мягкие ткани и др.), подтвержденные морфо-гистохимическими, молекулярно-генетическими методами.

Бессобытийная выживаемость (Event-Free Survival, EFS) - определяется как время от момента диагноза до события; событиями считаются: рефрактерность, рецидив или смерть от любой причины.

Безрецидивная выживаемость (Relapse-Free Survival, RFS) - продолжительность наблюдения от момента достижения ремиссии до рецидива.

Общая выживаемость (Overail survival, OS) - время от диагноза до смерти по любой причине.

Статистический анализ. Для анализа результатов исследования создана база данных Microsoft Access 2002-2003. Вероятность общей (OS), бессобытийной (EFS), безрецидивной (RFS) выживаемости рассчитаны по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий х~кваДРат или критерий Фишера. Статистические вычисления выполнены с помощью программы Microsoft Exel. Biostat. STAT1ST1CA 6.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р<0,05. Расчеты проведены на 01.05.2010г.

Результаты исследования

Общая характеристика

Из 70 зарегистрированных пациентов с ОПЛ 9 исключены из анализа результатов протокола ОПЛ-2003: 7 пациентов - ранняя летальность (10%), у 5 из них причина смерти - кровоизлияние в головной мозг (медиана инициального лейкоцитоза 100x10%); 2 пациента - верификация диагноза не выполнена: не обнаружены ни t(15;17), ни PML/RARa при проведении полного объема диагностических исследований. Таким образом, в анализ результатов терапии включен 61 пациент, 34 мальчика и 27 девочек (1,26:1). Возраст на момент диагноза составил от 1,3 года до 17,7 лет (медиана 11,3 года). Распределение пациентов по возрастным группам представлено на рис.2.

Распределение больных по возрастным группам

Рисунок 2. Распределение больных по возрастным группам

Инициальные клинические данные представлены в табл. 1. Таблица 1. Инициальные клинические данные

Клинический признак п (%)

Кожный геморрагический синдром 47 (94)

Гепатомегалия (+1 +7см) 28 (56)

Лихорадка 27 (51)

Слабость, вялость, утомляемость 23 (46)

Геморрагический синдром, слизистые 22 (44)

Кровотечения 20 (40)

Спленомегалия (+1 +6см) 15 (30)

Неврологические симптомы 13 (26)

Очаги инфекции 12 (24)

Боли в суставах 5 (8)

Гипертрофия десен, миндалин, л/у 4 (6)

Хлоромный рост 1 (2)

Тромбоз/флебит 1 (2)

Наиболее постоянный клинический симптом при ОПЛ - геморрагический синдром различной степени выраженности: кожный в виде петехий, экхимозов, гематом (94%), кровоизлияния на слизистых оболочках рта, миндалин, глаз (44%), кровотечения (40%) (носовое, десневое, гемофтальм, желудочно-кишечное, почечное, маточное). Инициальные лабораторные данные

Инициальный уровень лейкоцитов составил 0,5 - 102,5 х 109/л (медиана 2,6 х 109/л). Инициальное распределение пациентов по группам риска в зависимости от уровня лейкоцитов представлено на рис.3

1 Колнмастро пациентов о зависимости от уровня

I лейкоцитов

| 30 .. Мизкый С>М1СК

I! _ Высоций риск

| §

I к. го ^^В

I ^ Ц 17

В 1. нй ........_ .

1до 2 г - Э ^ - Ю 1Ц - во 50 - аоо боле« юо

Уровень лейкоцитов х!Оэ/л

Рисунок 3. Инициальное распределение пациентов по группам риска

Большинство пациентов (47 человек) составили группу низкого риска (77%), группу высокого риска - 14 человек (23%), из них лейкоцитоз >50x10% наблюдался у 4 пациентов (7%).

Инициально лабораторные признаки коагулопатии выявлены у 55% пациентов. Инициальное поражение ЦНС было у 1 из 44 пациентов (2 %).

Диагноз установлен по характерным морфо-цитохимическим особенностям лейкемической популяции к/м у всех пациентов. МЗУ описан у 7 пациентов (10 %).

Диагноз ОПЛ подтвержден обнаружением 1(15,17) и/или РМШАЯа у 61 пациента (87%). Стандартное цитогенетическое исследование к/м проводилось 27 пациентам, г(15; 17) обнаружена у 22 пациентов (82%), у 4 больных был нормальный кариотип, в 1 случае - исследование неинформативно. У 2 из этих 5 пациентов диагноз подтвержден обнаружением РМЬ/ЯАКа методом ПЦР. В 2 случаях (7%) выявлены дополнительные хромосомные абберашш: 1(3,6)(ч26;ч21),^- и (1ег5р 1(5; 17). Молекулярно-генетическое исследование к/м методом ПЦР проведено у 61 пациента (87%), в 59 случаях обнаружен химерный транскрипт РМЬ/ЛАКа. В 2 случаях (3,3%) дополнительно обнаружена <1ир 11 МЫУМЬЬ (оба пациента до 4 лет), еще в 1 случае (1,6%) - мутация НЛЗ ГГО. Результаты терапии м их сравнительный анализ

Группы сравнения (пациенты по протоколам ОПЛ-93-98 и ОПЛ-2003) не различались по инициальным характеристикам (табл.3). Сравнение результатов терапии по протоколам ОПЛ-2003 и ОПЛ-93-98 представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты терапии по протоколам ОПЛ-2003 и ОПЛ-93-98

Показатель ОПЛ-93-98 ОПЛ-2003 Р

Наблюдение, годы 7-17 2-7

Включены в анализ, п 61 61

Возраст (медиана) годы 10,3 лет (1-18) 11,3 лет(1,3-18)

Пол, м/д 31/30 34/27 р=0,717

Низкий риск, п 37 47

Высокий риск 24 14 р=0,08

МЗУ 8 7 Р=1,0

Инициальный нейролейкоз 4 1 р=0,361

Синдром АТЯА, п (%) 7 (12%) 9 (15 %) р=0,769

Летальность при с-ме АТЯА, п (%) 2 (29%) 0 р=0,175

Смерть в индукции, п (%) 4 (7%) 2 (3,2%) р=0,675

Достижение ремиссии, п (%) 57 (93,4 %) 59 (96,7%) р=0,635

Смерть в ремиссии, п (%) 2 (3,5%) 2 (3,4%) р=0,636

Рецидив гематологический/ комбинированный, п % 4/0 7% 9/2 15% р=0,266

Достигли второй ремиссии, п (%) 2 (50%) 8 (100%) р=0,2

Живы в > первой ремиссии, п (%) 0 7 (78%) р=0,02

Выбыли из исследования, п 1 1 р=0,61

Живы в первой ремиссии, п (%) 50 (87%) 47 (80%) р=0,654

ЕРЭ 84 ± 5 % 78 ± 5 % р=0,50

93± 4 % 84± 5% р=0,14

оэ 84± 5 % 90± 4 % р=0,32

Эффективность и токсичность протокола ОПЛ-2003.

Достижение ремиссии. 59 пациентов (96,7%) достигли ПР, медиана достижения ПР -39 (25-62) дней. Большинство пациентов (56%) достигли ПР в сроки 36-45 дня, 4 пациентам (7%) потребовалось более 45 дней (до 62 дня). Случаев рефрактерности нет.

Смерть в индукции - 2 пациента (3,2%). Оба пациента из низкой группы риска умерли на 21 день индукции в аплазии кроветворения из-за тяжелых инфекционных и геморрагических осложнений.

Смерть в ремиссии - 2 пациента (3,4%) - оба высокой группы риска. Один больной умер в индуцированной аплазии кроветворения после курса интенсификации, причина - респираторный дистресс-синдром, сепсис. Другой пациент умер во время ПТ, причина - тяжелый грипп.

Результаты протокола ОПЛ-2003 представлены на рис. 4,5,6:

Ёвссобытийная выживаемость пациентов, получавших ОПЛ-2003

100% I

<>0V.

8011 70% 60%

(Я 5С% ш

40% зи% 20% 10% 0%

п=61; 47 в ППР; 7в% ± 5%

Рисунок 4. Бессобытийная выживаемость пациентов, получавших ОПЛ-2003.

100%

90%

вот

70%

С®* 60%

СО 50%

£

о. 40%

зо%

20*А

о%

Беэрвцидивнап выживаемость пациаитов, получавших 01111-2003

п-БЭ; в рациднвов; В4% ± ВвЛ

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость пациентов, получавших 011Л-2003.

Общая выживаемость пациентов, получавших ОПП-2003

ООН

70%

€0*4.

50«*

о

ЗОЧЬ

20%

Г1-С1; 54 ж-ивы; ЭО'М. ± Л^А.

Годы

Рисунок 6. Общая выживаемость пациентов, получавших протокол ОПЛ-2003. При сравнении результатов протоколов (ОПЛ-93-98 и ОПЛ-2003) получены следующие данные (представлены на рис.7,8,9):

Бвссобытинная выживаемость пациентов с ОПЛ в зависимости от протокола терапии

вам

7 О*/«

со 50"/.

1?!

О'А

-АР1_ 93/98; п-БП; ВО в ППР; 84% ± В%

--АР1_ 200Э; п-61; 47 а ППР; 78% л 6%

/>=0,5003

Рисунок 7. Бессобытийная выживаемость пациентов в зависимости от протокола (ОИЛ-93,98 и ОПЛ -2003).

Безрецидивная выживаемость пациентов с ОПЛ в зависимости от протоколе терапии

юо%

90%

80%

70%

я- 60%

<п 50%

&

О. 40%

304

20%

10%

——API- 93/93; п»б7; А рецидива; 93% +4% — -APL 2О03; п«59; 9 рецидивов; 84% ± 5%

р=0,1465

Ю 12

Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость пациентов в зависимости от протокола (ОПЛ-93,98 и ОПЛ -2003).

Обтай выживаемость пациентов с ОПЛ в зависимости от протокола

терапии

Ю0*У.

90%

ВО%

70%

60%

<п 50%

о

а. 40%

30%

20%

10%

0%

-APL ЭЭ/Э8; п-61; ВО живы; 84% ± Б%

--APL 2003; n=6i; 54 живы; ЭО% ±

р=0,3228

Рисунок 9. Общая выживаемость пациентов в зависимости от протокола.

Таким образом, статистически значимых различий в результатах двух протоколов не получено. Снижение доз базовых препаратов не оказало влияния на показатели выживаемости (РЦ-З, ЕР5, ОБ). Следует отметить, что на протоколе ОГШ-2003 отмечено большее число рецидивов по сравнению с ОПЛ-93-98 (9 против 4), а вероятность ОБ не снизилась, что связано, вероятно, с уменьшением общей токсичности терапии и более эффективным лечением рецидивов на протоколе ОПЛ-2003.

Токсичность АТЯЛ.

Побочные эффекты АТ11А в индукции более выражены, требовали лечебных мер. Данные о побочных эффектах АТЛА в индукции есть у 27 пациентов (44%), они развивались в первые двое сушк от начала терапии АТКЛ (табл.4).

Таблица 4. Побочные эффекты терапии ATRA в индукции

п (%) Лечение

Головная боль И (52) Dexa, обезболивание

Тошнота, рвота 10 (37) Dexa, антиэметики

Сухость кожи, слизистых 8 (30) Кремы, мази, гигиеническая помада

Хейлит 6 (22) Обработка слизистых, а/б

Повышение АД 3 (И) Гипотензивные препараты

Кожная сыпь 2 (7) Нет

Флебит/ тромбоз 2 (7) А/б, удаление катетеров

Pseudotumor cerebri 2 (7) Dexa, диуретики

Боль в глазах 1 (3) Dexa

Наиболее частой и болезненной проблемой являлась выраженная головная боль (52%), требующая обезболивающей терапии, наилучшим эффектом обладал Dexa с продолжительностью терапии 3-12 (медиана 8) дней. После 15-20 дня ATRA интенсивность головных болей уменьшалась и купировалась к достижению ПР. Серьезной проблемой также являлась тяжелая рвота и тошнота, резистентная к терапии антагонистами серотониновых рецепторов и метоклопрамидом. Dexa эффективно контролировал данные симптомы. Сухость кожи и слизистых отмечена у трети пациентов и коррегировалась гидратирующими мазями, кремами, гигиенической помадой. Вторичное инфицирование слизистых губ с развитием хейлита, требующее а/б-терапии, отмечено у 6 (22%) пациентов. Повышение АД зарегистрировано у 3 (11%) пациентов, им понадобилась длительная гипотензивная терапия. Редкие побочные эффекты: пятнисто-папулезная сыпь, флебит вен конечностей, тромбоз ЦБК, потребовавший удаления ЦВК и а/б-терапии, гепарин не назначался. Ни в одном случае ATRA не отменяли.

'Клиника pseudotumor cerebri в ицдукции наблюдалась у 2 пациентов (7%), данные представлены в табл.5.

Таблица 5. Клинические проявления pseudotumor cerebri в индукции.

Пол М Ж

возраст 1г.4 мес. Зг.5мес.

Группа риска Высокая Низкая

Дебют, день ATRA 16 5

Клинические симптомы Головная боль, вялость, сонливость, апатия, Головная боль, рвота, тошнота,

приступы беспокойства, лихорадка, рвота, рост лейкоцитов двоение в глазах, косоглазие

Глазное дно застой Выраженный застой

KT / MRT головного мозга Атрофия коры больших полушарий, атрофическая вентрикуломегалия Атрофия коры больших полушарий

Лечение Dexa 20 мг/м' № 4 Dexa 1 раз в 3 дня №11, лазикс

Исследований ликвора не проводилось, ATRA не отменяли. Терапия Dexa, диуретиками - с положительным эффектом. Во время других этапов лечения с ATRA повторения осложнения у данных пациентов не наблюдалось. При проведении курса интенсификации у 2 больных (3,4%) отмечалась клиника, подобная pseudotumor cerebri (возможно, суммация нейротоксичности ATRA и HD-ARA-C) с дебютом на 13 день ATRA. После диагностических исследований (ликворограмма, осмотр глазного дна, MRT головного мозга) проведена терапия Dexa в течение 6 и 10 дней, соответственно, диуретики - с положительной динамикой, ATRA не отменяли.

Дифференцировочный синдром (синдром ATRA) наблюдался только во время индукции у 9 пациентов (15%), сроки возникновения с медианой 11 (2-35) дней ATRA. Клинические симптомы: лихорадка - 100%, поражение легких - 89%, задержка жидкости/отеки/прибавка веса - 56%, полисерозит (гидроторакс, гидроперикард, асцит) - 33%, рост лейкоцитов - 33%. Наблюдались различные сочетания клинических симптомов, от 2 до 5 (медиана 3) на каждого больного. У 3 из 9 пациентов зарегистрировано волнообразное течение (1-3 эпизода) синдрома ATRA. Сроки эпизодов: ранний (2-4 дни) - у 3 человек, стандартный (9-16 дни) - у 6, поздний (24-35 дни) - у 3. Возраст, пол, группа риска, M3V не коррелировали с риском развития синдрома ATRA. У всех пациентов с синдромом ATRA терапия Dexa была эффективна, медиана длительности терапии Dexa составила 7 (3-23) дней. ATRA отменена только в одном случае (длительность терапии ATRA к моменту отмены составила 36 дней). Начало химиотерапии индукции из-за развития клиники синдрома ATRA потребовалось в 2 случаях (4 день ATRA). Эвакуация полостного выпота оперативным путем проводилась в одном случае (асцит с абдоминальным болевым синдромом). Все больные нуждались в кислородотерапии маской, необходимости проведения ИВЛ и назначения инотропной поддержки не было. Летальных исходов не было.

Кардиотоксичность наблюдалась во время 1-го года терапии у 2 пациентов (3,2%) в виде снижения фракции выброса <50% - 1 пациент, нарушения ритма - 1; оценка отсроченной кардиотоксичности не завершена.

Динамика лабораторных показателей. Медиана нормализации показателей коагулограммы на фоне терапии индукции составила 10 (8-13) дней АТИА. Медиана дней, когда пациенты нуждались в е/д трансфузиях СЗП, Е-АКК и е/д контрольных исследованиях коагулограммы, составила 8 (6-12) дней. Медиана восстановления уровня тромбоцитов >50х109/л - 23 (22-28) день АТЯА, опережает медиану восстановления нейтрофилыюго ростка (до 35 дня). Число трансфузий тромбоконцентрата 6-22 раз, число трансфузий эритромассы 2-6 раз.

Сроки парциального восстановления гемопоэза после курса консолидации (тромбоциты >50х109/л, гранулоциты >0,500x1 о'/л) составили 10-15 дней от окончания ПХТ, после курса интенсификации -11-18 дней.

Оценка результатов мониторинга ЛИФ проводилась у 48 из 56 пациентов (86%), данные о результатах мониторинга во время интенсивного этапа терапии представлены в табл.6.

Таблица 6. Результаты мониторинга МЯБ и частота рецидивов в зависимости от ПЦР-статуса в контрольных точках

п ПЦР-* п Рецидив среди ПЦР-п(%) ПЦР+ п Рецидив среди ПЦР+ п(%) Р

После индукции 37 14 1 (7) 23 7(30) р=0,123

После консолидации 36 27 4(15) 9 3(33) Р=0,33

После интенсификации 43 35 5(14) 8 4(50) р=0,046

ПЦР -* - ПЦР-иегативные пациенты, отсутствие РМШЛКа

ПЦР+ ** - ПЦР-позитивные пациенты, сохранение РМШШ1а

Большинство пациентов - 23 (62%) после курса индукции оставались ПЦР-позитивными. Доля ПЦР-негативных пациентов в процессе терапии закономерно увеличивалась. Факт достижения МР важен, однако скорость достижения МР в интенсивной фазе терапии не имеет решающего значения для риска развития рецидива. После курса интенсификации, перед ПТ, обследовано 43 пациента, которым на основании этой информации определялась финальная группа риска. Восемь пациентов (14% от всех пациентов) после интенсивной фазы терапии, перед началом ПТ оставались ПЦР-позитивными и составили группу очень высокого

риска развития рецидива. Характеристика этих пациентов: инициально в группе высокого риска было 2 пациента, низкого риска - 6; у 1 пациента - МЗ V, ¥173, синдром АТЯА; сроки достижения ПР 28-62 (медиана 32) дня, у 2 пациентов >45 дня (46;62). Из 8 человек группы очень высокого риска рецидив в дальнейшем развился у 4 (50%), хотя 7 человек из этой группы достигли МР с медианой 4 месяца (1-7) от начала ПТ. У одного пациента одновременно с определением группы очень высокого риска диагностирован экстрамедуллярный рецидив. У одной больной на 36 месяце от начала терапии однократно выявлен РМЬЖАЯа, последующий мониторинг в течение 3 лет каждые 3 месяца подтверждал сохранение МР.

Таким образом, недостижение МР после интенсивного этапа терапии по протоколу ОПЛ-2003 является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива. Пациенты группы очень высокого риска имеют достоверно более высокий риск рецидива по сравнению с ПЦР-негативными пациентами, независимо от инициальной группы риска и достижения МР в дальнейшем.

В таблицах 7 и 8 представлено сравнение двух вариантов стратификации на группы риска развития рецидива: инициальное разделение по инициальному уровню лейкоцитов и финальное выделение группы очень высокого риска на основании результата мониторинга МЯО после курса интенсификации, перед ПТ.

Таблица 7. Инициальное разделение пациентов на группы риска-

Пациенты, п Смерть в индукции Смерть в ремиссии Рецвдивы, п % рецидивов Р

Низкий риск 47 2 0 5 11

Высокий риск 14 0 2 4 33 р=0,153

Таблица 8. Финальное разделение пациентов на группы риска

Пациенты, Рецидивы, % Р

п п рецидивов

Низкий риск 39 3

Высокий риск 12 2 10

Очень высокий риск 8 4 50 р=0,02

При сравнении двух вариантов стратификации на группы риска для прогнозирования рецидива статистически доказано преимущество финальной стратификации с выделением группы очень высокого риска развития рецидива на основании результатов мониторинга М1Ф.

Оценивая значимость финального разделения на группы риска, рассмотрены показатели ЕРЭ, и ОБ пациентов в зависимости от группы риска (рис.10,11,12):

Бессобытийная выживаемость пациентов, получавших ОПЛ<2003, в зависимости от группы риска

100% ,

50^ 40% 30% 20%

р=0,0©27

-Низкий риск; п-41; 36 в ППР; 88% ±5%

- .Высокий риск; п—12; 8 в ППР; 67% л 14%

- - - Очень высокий риск; п—8; Л в ППР; 47% ± 19%

Годы

Рисунок Ю.БессобытиЯная выживаемость пациентов в зависимости от группы риска.

сп

бОЧ 50% 40% 30*-4

ЮЛ4

Безрецидивная выживаемость пациентов, получавших ОПЛ-2003,1 зависимости от группы риска

100* ЭО*4 бО%

—Низкий риск; па39; 3 рецидива; 92% ± -»Высокий риск; п—12; 2 рецидива; 81% £12% •Очень высокий риск; п—8; 4 рецидива; 60% ± 18%

Годы

Рисунок 11.Безрецидивная выживаемость в зависимости от группы риска.

Общая выживаемость пациентов, получавших ОПЛ-2СЮЗ. в зависимости от

группы риска

•»ооч

90%

80%

70%

Е 60*4

</> 50%

О

(X 40%

зо%

20%

10%

0%

—Низкий риск; п—41; 37 живы: 93% ± 4%

--Высокий риск; п-12; 10 живы; 63%±

• • - Очень высокий риск; п™8: 7 живы; 88% ± 12%

р=0.6525

Рисунок 12. Общая выживаемость пациентов в зависимости от группы риска.

Таким образом, доказано значение выделения группы очень высокого риска на основании результатов МЫ) после курса интенсификации, перед ПТ, для прогнозирования риска рецидива. Для пациентов группы очень высокого риска целесообразно проведение дополнительной интенсификации терапии.

Рецидивы диагностированы у 9 пациентов (частота 15%) из различных групп риска: 3 - низкого, 2 - высокого, 4 - очень высокого риска (рис.13). Срок развития рецидивов составил от 4 до 35 (медиана 23) месяцев (рис.14). У 2 пациентов развился комбинированный рецидив с поражением костного мозга и инфильтрацией лейкемическими клетками кожи и мягких тканей. Из инициальных характеристик можно отметить синдром АТ11А - у 3 больных, МЗУ и РЬТЗ - у 1, (1ирЦ МШМЬЬ-у 1.

Рисунок 13. Распределение рецидивов в зависимости от групп риска.

I 11 HUI

I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I-1

Рисунок 14. Сроки развития рецидива, в месяцах от начала терапии.

На первом году терапии, во время ПТ произошло 3 рецидива (на 4, 9 и 12 месяце терапии). 1-3 года от начала терапии - 5 рецидивов с медианой развития 23 месяца, 3 года - 1 рецидив, позже 3 лет - рецидивов не зарегистрировано. При мониторинге МЯЛ у 3 из 9 пациентов диагностирован молекулярный рецидив (23, 23 и 30 месяц терапии), во всех случаях через 3, 4 и 12 недель развился гематологический рецидив. У остальных 6 пациентов мониторинг МЫ) проводился нерегулярно.

Терапия рецидивов проводилась 8 пациентам, один пациент умер от кровоизлияния в головной мозг до начала специфической терапии.

Терапию второй индукции в виде комбинации АТЯА+ПХТ получали 3 человека, АТО±АТЯА±Ми - 5 человек (данные представлены в табл.9)

Таблица 9. Индукция второй ремиссии и консолидация при рецидиве ОПЛ.

1 2 3 4 5 6 7 8

Индукция ATRA ATRA ATRA ATRA ATRA А ТО ATO ATRA

+АТО +ПХТ +ПХТ +ПХТ +АТО +Mit +АТО +Mit

I 405 585 555 585 505 405 405 505

антрациклины, мг/м2 по DNR

ATO в ПТ"1 0 0 0 34 23 46 36

индукции,

число введений

Достижение ПР, 43 40 39 50 45 32 44 37

дни

МР после нет нет нет да да нет да нет

индукции

Хлоромы - - - меньше - мень ше - -

Аплазия нет 27 22 30 12 нет нет 14

кроветворения,

дни

Трансфузии нет да да да да нет нет да

Инфекции: нет да да Да да нет нет да

-фебрильная да да да да да

нейтропения сепсис сепсис

энтероколит аспергил легких

G-CSF нет нет нет да нет нет нет нет

Дни а/б 0 22 15 25 8 0 0 9

Дифференциров синдром, лечение Да Dexa нет нет нет Да Mit Dexa нет нет Да Mit

Курсы консолидации, п 2 3 3 3 1 2 5 2

GOB консолидации нет нет нет нет да да нет

Число введений ATO до МР 30 28 28 0 34 38 46 50

I ATO, число введений 44 42 42 42 47 52 102 64

Все 8 пациентов достигли второй морфологической ремиссии с медианой 41 (32-50) день. У 2 пациентов с экстрамедуллярными очагами полной редукции образований не произошло, отмечено их уменьшение. МР после индукции достигнута у 3 пациентов (ATRA+ПХТ -1, ATO - 2).

В группе пациентов, получивших ATRA+ПХТ, зафиксировано больше инфекционных осложнений, более длительная аплазия кроветворения, трансфузионная зависимость, необходимость в G-CSF, по сравнению с пациентами, получивших в индукции ATO. Медиана продолжительности терапии ATO в индукции составила 34 (16-46) дня. Терапия ATO хорошо переносилась, побочные эффекты включали: утомляемость - у 2, сонливость - у 2, головная боль - у 2, кожная сыпь - у 1. В одном случае при мониторинге ЭКГ выявлена аритмия, дисметаболические изменения в миокарде, после перерыва в терапии в течение 8 дней, ATO возобновлен без повторения подобных явлений. Случаев удлинения интервала QT (>0,50сек) не выявлено.

У всех пациентов (3 человека) на комбинированной терапии ATRA+ATO наблюдались клинические либо лабораторные признаки дифференцировочного синдрома. В 2 случаях - нарастание лейкоцитов >6х109/л (10 и 9 день индукции) -для циторедукции добавлен Mit в дозе 20 мг/м2. Еще в 1 случае наблюдались лихорадка, отеки, прибавка в весе без роста лейкоцитов (33 день ATRA, 6 день ATO), терапия Dexa 20 мг/м2 в течение 3 дней с положительной динамикой. Введения ATO и ATRA не прерывались.

Курсы консолидации (от 1 до 3) в виде моно-АТО (6 пациентов) проводились амбулаторно, не требовали установки ЦВК, хорошо переносились, не

сопровождались трапсфузиопной зависимостью, агранулоцитозом (только у I-уровень гранулоцитов 0,200x10%), инфекциями (опоясывающий герпес - у 1).

В 2 случаях курсы консолидации были модифицированы добавлением GO (ATO+GO; HD-ARA-C+ATRA+GO), которые были эффективны, в обоих случаях достигнута МР: у 1 - повторно, у 1 - впервые с дебюта заболевания при редукции хлором.

Все 8 пациентов достигли МР: 3 пациента - после индукции (ATRA+I1XT -1, моно-АТО-1, ATO+ATRA+Mit-1); 3 пациента - после первого курса консолидации (моно-АТО-2, ATO+GO-I); 3 - после дв}^ курсов консолидации (моно-АТО- 2, HD-ARA-C+ATRA+GO- 1, повторно). Медиана числа введений ATO, необходимых для достижения МР, составила 36 (0-50), в 2 случаях МР удалось достичь после добавления GO.

Семи пациентам выполнялась ауто-ТГСК на сроках 2,5-4 месяца от момента достижения второй МР.

Стимуляция G-CSF при мобилизации СКПК проводилась в течение 1-3 дней (старт на 14-23 день от окончания введения HD-ARA-C); число сеансов афереза СКПК от 1 до 3. Семь процедур получения СКПК эффективны (медиана мобилизованных CD34+ клеток составила 19х106/кг), в одном случае мобилизовать достаточное количество CD34+ клеток не удалось. Данные о 7 проведенных ауто-ТГСК представлены в табл.10.

Таблица 10. Аугологичная ТГСК

1 2 3 4 5 6 7

Кондициониро- ARA-C ARA-C ARA-C ARA-C Тгео ARA-C

вание Bu 12 12 12 12 12 42 12

Melf Melf 180 Melf Melf Melf Melf Melf

140 GO 6 180 180 180 140 180

С034+, х10 7кг 9 19 34 40 30 8 15

Приживление, день +17 +12 +25 +13 +13 +15 +14

О-СБР нет нет нет

Начало, день +10 +9 +24 +13

Длительность, дни 210 5 7 1

Инфекции Лихо- Лихорад нет нет нет нет нет

радка ка,

энтеро-

колит

Трансфузии:

-эритромасса, раз 4 мес. 6 2 0 4 Н.д 1

-тромбоконцен., раз 5 мес. 50 10 1 4 Н.д. 4

Другое ВОБ

У всех пациентов зафиксировано приживление трансплантата с медианой на +14 день. У пациента после кондиционирования с вО, с гепатитом С в анамнезе, несмотря на профилактику дефибротидом, отмечено развитие ВОБ печени. У одного пациента наблюдалась длительная недостаточность трансплантата.

Постгрансплантационная терапия. Спустя 3 месяца после ауто-ТГСК (профилактика ВОБ печени) в качестве посттрансплантационной интенсификации использовали однократное введение 00 с медианой дозы 5,5 мг\м2 (3,7-9) у тех 4 пациентов, которые ранее не получали 00 и имели удовлетворительную функцию трансплантата (исключены 2 пациента).

Инфузионные реакции на введение вО включали: озноб, лихорадку, снижение АД. рвоту, слабость, наблюдались у 3 из 4 пациентов. Отмечалась трансфузионная независимость, аплазия кроветворения 12-18 дней, нетяжелые инфекции, дни а/б 5-8, терапия й-СБР - 2 пациента. У 3 пациентов развился однотипный очаг инфекции - выраженный тонзиллит (высев с миндалин -5лчп(1ап5). Профилактика ВОБ дефибротидом п.о. в течение 14 дней была успешна. В 1 случае отмечено повышение оБР до 52 мкмоль/л, болезненность правого подреберья (суммация гепатотоксичного действия лекарственных препаратов).

Двум пациентам с экстрамедуллярными поражениями кожи проводилась локальная лучевая терапия электронами (ебмЭВ): тотальное облучение кожи СОД 15 Грей, локальное облучение волосистой части головы СОД 30 Грей.

Исходы. После ауго-ТГСК рецидивировало 3 пациента (сроки повторных рецидивов: 4, 8, 38 месяцев после проведения ауто-ТГСК). Один из них умер спустя 12 месяцев в третьей гематологической ремиссии от осложнений гаплоидентичной ТГСК.

Таким образом, из 9 рецидивировавших пациентов живы 7 человек (78%) -рис.15, сроки наблюдения после ауто-ТГСК от 4 до 45 (медиана 33) месяцев. Пациентка, не получившая ауто-ТГСК, продолжает находиться в МР более 10 месяцев, на терапии.

Группа сравнения. Рецидивы на протоколе ОПЛ-93-98 лечились АТЯА+ПХТ (4 пациента). Достижение второй ремиссии - 50 %, общая выживаемость - 0%.

Общая выживаемость пациентов с рецидивом на протоколе ОПЛ-ЗООЗ loo**;

п«=9: 7 живы: 78"/о ± Л^Л.

Рисунок 15. Общая выживаемость рецидивировавших пациентов.

Таким образом, тактика терапии рецидивов, основанная на применении ATO и ауго-ТГСК в молекулярной ремиссии, является эффективной, выполнимой и может быть предложена для лечения рецидивов ОПЛ в дальнейшем.

Выводы

1. Существенная доля неблагоприятных исходов ОПЛ обусловлена ранней летальностью от геморрагических осложнений до начала специфического лечения либо в первые 72 часа от начала терапии.

2. Терапия согласно протоколу ОПЛ-2003 со снижением доз ATRA (25 мг/м2) и DNR (405мг/м2) показала высокую эффективность, ее результаты сравнимы с результатами терапии стандартными дозами (ОПЛ-93,98). Терапия по протоколу ОПЛ-2СЮЗ выполнима в большинстве медицинских центров России и Беларуси. Результаты протокола: достижение полной гематологической ремиссии - 96,7%, рефрактерность - 0, смерть в индукции -3,2%, смерть в ремиссии - 3,4%, бессобытийиая выживаемость - 78% ± 5%, безредицивная выживаемость - 84% ± 5%, общая выживаемость - 90% ± 4%.

3. При терапии по протоколу ОПЛ-2003 побочные эффекты ATRA встречаются у 7-52% пациентов и эффективно контролируются дексаметазоном. Вероятность дифференцировочного синдрома в индукции составила 15%. Летальных исходов и необходимости ИВЛ не было, ATRA не отменялась. Упреждающая терапия с использованием Dexa в дозе 20 мг/мг/сутки, основанная на тщательном анализе клинических данных, позволяет

купировать синдром ATRA и предотвращать летальность, ассоциированную с этим осложнением

4. Выявление химерного транскрипта PML/RARa после курса интенсификации, перед ПТ является неблагоприятным прогностическим фактором и позволяет выделить группу очень высокого риска развития рецидива. Результаты терапии у пациентов группы очень высокого риска, независимо от инициального уровня лейкоцитов, значимо хуже по сравнению с пациентами других групп риска: вероятность бессобытийной выживаемости - 47% ± 19%, безрецндивной выживаемости - 50% ± 18% (р=0,0214). Общая выживаемость остается высокой (88% ±12%) благодаря эффективной терапии рецидивов заболевания.

5. Рецидивы ОПЛ развились у 15%, с медианой развития 23 месяца (4-35), у 2 пациентов развился комбинированный рецидив с поражением кожи и костного мозга. За молекулярным рецидивом всегда следует гематологический с интервалом в 3-12 недель. Использованная тактика терапии рецидивов с применением ЛТО, ауто-ТГСК и локальной лучевой терапии является выполнимой и показала высокую эффективность: второй гематологической и молекулярной ремиссии достигли 8 пациентов (100%), получивших терапию, общая выживаемость рецидивировавших пациентов составила 78% (7 из 9) при сроках наблюдения от 4 до 45 (медиана 33) месяцев от проведения ауто-ТГСК. Повторный рецидив развился у 3 больных (4, 8, 38 месяцев после ауто-ТГСК).

6. Терапия ATO ассоциирована с низкой токсичностью (гематологической и висцеральной) и может выполняться в амбулаторных условиях. Случаев удлинения интервала QT не зарегистрировано. При совместном использовании ATO+ATRA у всех пациентов развился дифференцировочный синдром, терапия митоксантроном и дексаметазоном эффективно его контролирует.

Практические рекомендации

1. Подозрение на диагноз ОПЛ, основанное на морфологическом исследовании костного мозга в сочетании с геморрагическим синдромом и/или коагулопатией, является ургентной ситуацией, требуюшей немедленного начала терапии ATRA, интенсивной заместительной терапии

тромбоконцентратом и СЗП до генетической верификации диагноза, независимо от результатов иммунофенотипирования костного мозга

2. Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден обнаружением t(15;17) и/или химерного транскрипта PML/RARa. Обязательно исследование MRD методом ПЦР после курса интенсификации, перед началом ПТ, с целью выделения группы больных очень высокого риска рецидива. В этой группе целесообразна дополнительная интенсификация терапии (протокол ОПЛ-2008).

3. Морфологическое исследование аспирата костного мозга до 36 дня индукции ATRA не оправдано. Исследование MRD после курса индукции прогностического значения не имеет и не рекомендуется (только в рамках клинического исследования).

4. Развитие лихорадки, респираторной симптоматики, отеков, прибавки веса, полисерозита, а также рост лейкоцитов у больного ОПЛ во время терапии ATRA и/или ATO в индукции, должны трактоваться как признаки дифференцировочного синдрома и являются показанием к немедленной терапии дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки до купирования симптомов.

5. Появление транскрипта PML/RARa при мониторинге MRD в статусе ремиссии требует обязательного повторного исследования через 2 недели, при сохранении химерного транскрипта констатируется молекулярный рецидив, за которым всегда следует гематологический. Абсолютная корреляция молекулярного и гематологического рецидива обусловливает необходимость проведения противорецидивной терапии при развитии MP.

6. В терапии рецидивов целесообразно использовать триоксид мышьяка (ATO). Сочетание с ATRA оправдано при интервале > 3 месяцев от предыдущего курса ATRA. Введение антрациклинов/Mit необходимо для контроля дифференцировочного синдрома у пациентов с ростом уровня лейкоцитов >6x10% или клинической манифестацией синдрома. Клиническая картина синдрома и тактика терапии идентичны синдрому ATRA. Мониторинг во время терапии ATO должен включать гемограмму и б/х (электролиты, билирубин, АЛТ, ACT, глюкоза, мочевина, креатинин) - 3 р/нед, ЭКГ- 2 р/нед, Эхо-КГ-1 р/ 2 нед, контроль веса - е/д.

7. Для мобилизации СКПК целесообразно использовать комбинацию HD-ARA-С (3000мг/м2 №6) и G-CSF 20 мкг/кг/сутки. Обязательным условием выполнения ауто-ТГСК является отсутствие транскрипта PML/RARa в

продукте афереза. Использование мельфалана в качестве базового миелоаблативного препарата безопасно и эффективно.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Д.Д.Байдильдина. М.А.Масчан, Е.В.Скоробогатова, М.Э.Дубровина, Ю.В.Румянцева, А.А.Масчан, А.Г.Румянцев, Е.В.Самочатова « Рецидивы острого промиелоцитарного лейкоза у детей: опыт терапии с применением триоксида мышъяка и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток». Терапевтический архив 2010, №7: с.20-25

2. Е.В.Самочатова, Байдильдина Д.Д.. М.А.Масчан, Н.Н.Савва, О.П.Хлебникова, А.В.Шамардина, Ю.Е.Марейко, Г.А.Цаур, Т.О.Ригер, М.М.Шнейдер, Ю.В.Румянцева,Т.В.Наседкина, Т.В.Савицкая, А.А.Масчан. «Эффективность терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей с использованием полностью трансретиноевой кислоты, цитозин-арабинозида и сниженных доз антрациклинов». Онкогематология. 2008, №3, с 8-17.

3. Е.В.Самочатова, А..А.Масчан, О.В.Алейникова, Д.Д.Байдильдина. А.В.Беспалова «Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием генно-направленной терапии». Терапевтический архив 2007, №7: с.26-30

4. А.В.Беспалова, Е.В.Самочатова, О.В.Алейникова, Д.Д.Байдильдина. Г.А.Новичкова, М.А.Масчан, Е.В. Сунцова, О.А.Тиганова, А.В.Шамардина, Л.Г.Фечина, О.В.Стренева, Г.П.Павлова, Н.С.Осмульская, Г.М.Сычева, Т.В.Феоктисгова, Н.В.Чаплыгина, А.А.Масчан «Результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков по данным мультицентрового исследования (Беларусь-Россия)». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиаггрии2005,т.4, №1: с.25-31

5. Samochatova E.V, Maschan А.А., Shneider М.М., Baidildina P.P.. Tiganova O A, Timakov A.M., Aleynikova O.V, Bespalova A.V., Rumiantsev A.G. "Long-term results of treatment of promyelocytic leukemia PML in children wich ATRA and chemotherapy. Abstracts of the International Symposium "Acute Leukemias X" Munich, Germany, February 21-25,2004, Abstract S14

6. Samochatova E.V., AleinikovaO.V., MaschanA.A., ShneiderM.M., Baidildina D.P..Tiganova O.A.,Timakov A.M., Shamardina A.V., RumiantsevA.G."Outcome of promyelocytic leukemia APL in children and adolescents treated wich chemotherapy (CT) and ATRA (multicenter Russia-Belarus study). Abstracts of

the 5 th Bi-annual Symposium of Childhood Leukemia -Noordwijkerhout, the

Niderlands, 30 April-2 May, 2006, Abstract P078.

Список сокращений в тексте автореферата

ATRA - полностью-транс-ретиноевая кислота, «Весаноид»

ATO - триоксид мышьяка, «Асадин»

CD34+ - гемопоэтические стволовые клетки

GO - гемтузумаб озогамицин

G-CSF - гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор

Dup 11 MLL/MLL - реанжировка MLL-гена в виде тандемной дупликации

Dexa - дексаметазон

DNR -даунорубицин

HD-ARA-C - высокие дозы цитозин-арабинозида

FLT3 ITD - генетическая мутация в виде внутренней тандемной дупликации

Mit - митоксантрон

Mtx - метотрексат

MRD - minimal residual disease, минимальная резидуальная болезнь

MRT - магнитно-резонансная томография

M3Y - гипогранулярный вариант ОПЛ

PML/RARa - химерный ген при t(15;17)

R- графия - рентгенографическое исследование

SaÛ2 - сатурация

АД - артериальное давление

А/б - антибиотики

АЧТВ - ассоциированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

Е/х - биохимический анализ крови

ВОБ - веноокклюзивная болезнь

Е-АКК - эпсилон-аминокапроновая кислота

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

KT - компьютерная томография

к/м - костный мозг

MP - молекулярная ремиссия

ОМЛ, ОПЛ - острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз

оБР - общий билирубин

ОПЛ-93-98,2003 - протоколы лечения ОПЛ (Россия-Беларусь), год начала

ПИ - протромбиновый индекс, %

ПР - полная ремиссия

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СКПК - стволовые клетки периферической крови

ПТ - поддерживающая терапия

р/нед - количество раз в неделю

СЗП - свежезамороженная плазма

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ЦВК - центральный венозный катетер

Эхо-КГ - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

«7+3» - курс ПХТ: цитозин-арабинозид 100мг/м2 №14+даунорубицин №3

Подписано в печать: 21.12.2010

Заказ № 4740 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - уникальный с точки зрения морфологии, биологии и возможности направленной терапии вариант острого миелобластного лейкоза (OMJT). ОПЛ составляет около 10% всех ОМЛ у детей и подростков до 18 лет.

Впервые описан в 1950г. Течение ОПЛ отличалось молниеносностью и фатальными исходами, основная причина летальности - геморрагические осложнения, главным образом, кровоизлияние в головной мозг [86, 78, 25, 107, 33]. Клинической особенностью ОПЛ является ярко выраженный геморрагический синдром, вследствие не только тромбоцитопении, но и специфической коагулопатии: внутрисосудистое диссеминированное свертывание крови (ДВС-синдром) и фибриногенолиз. Гиперпластический синдром не выражен, характерна лейкопения, случаи с гиперлейкоцитозом составляют около 20%. Морфологическим субстратом ОПЛ являются атипичные промиелоциты, дающие при окраске на миелопероксидазу резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра.

Терапия ОПЛ до «эры ATRA» (80-е годы прошлого века) включала в себя комбинацию антрациклинов и цитозин-арабинозида (ARA-C). Первично-диагностированные больные ОПЛ достигали ремиссии в 60-70%, однако 50-60% из них развивали рецидив (BFM AML-8 6) [14].

Яркое открытие возможности излечения ОПЛ при использовании препаратов полностью-транс-ретиноевой кислоты ATRA (первый случай излечения рецидива ОПЛ с использованием ATRA был описан в 1986 году в Шанхае, Китай) - вызвало бесспорный интерес и проведение последовательных крупных исследований эффективности комбинации ATRA и химиопрепаратов (антрациклины+цитозин-арабинозид). Первые протоколы с использованием ATRA датируются 1991 г (протокол APL-91 Европейской группы: Франция, Бельгия, Швейцария) [41].

Использование комбинированной ХТ (антрациклины+цитозин-арабинозид) + ATRA у взрослых больных в начале 90-х годов XX века показало высокую эффективность и позволяет добиться излечения около 70-80% больных [103, 7, 85]. Были отработаны основные принципы эффективных лечебных протоколов, показана важность поддерживающей химиотерапии, особенности необходимой сопроводительной терапии, направленной на коррекцию специфической коагулопатии, и контроль, диагностику и лечение побочных эффектов базисных препаратов и специфических осложнений. Показана необходимость подтверждения диагноза на основании определения химерного транскрипта PML/RARA, важность регулярного мониторинга минимальной резидуальной болезни (minimal residual disease-MRD). Несмотря на успехи, полностью проблема лечения ОПЛ остается нерешенной. Помимо ранней летальности (около 10%) существуют другие открытые вопросы. Токсичность терапии, особенно отсроченная антрациклиновая кардиотоксичность, приводящая к ухудшению качества жизни и сокращающая ее продолжительность у излеченных от ОПЛ детей, является актуальной проблемой. Возможность снижения суммарной дозы антрациклинов при сохранении высокой эффективности терапии представляется приоритетной задачей. Важной проблемой также являются тяжелые побочные эффекты ATRA, особенно развитие дифференцировочного синдрома (синдром ретиноевой кислоты, синдром ATRA), который встречается у 10-30% пациентов и приводит к летальному исходу в 10-30% случаев [44, 29, 91]. В связи с этим снижение дозы ATRA без ущерба эффективности терапии, помимо очевидных экономических преимуществ, представляется также актуальным для уменьшения токсичности лечения ОПЛ.

Не отработана оптимальная тактика мониторинга MRD, определение на основании этой информации риска развития рецидива и возможность риск-адаптированной коррекции лечения. Сложной нерешенной проблемой является терапия рецидивов, развившихся после использования дифференцировочной терапии, частота которых составляет 15-25% [105, 36, 58]. Не решены вопросы определения и тактики ведения молекулярного рецидива, использования новых препаратов: триоксида мышьяка (ATO), гемтузумаба озогамицина (GO), а также определения показаний и приоритетного вида трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Цель работы

Оптимизация терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков на основе снижения кумулятивных доз антрациклинов и ATRA, мониторинга минимальной резидуальной болезни и эффективного контроля рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и токсичность терапии ОПЛ со сниженными дозами базовых препаратов: суммарная доза антрациклинов 405 мг/м2, доза ATRA 25мг/м2/сутки (протокол ОПЛ-2003) в сравнении с терапией со стандартными дозами: суммарная доза антрациклинов 495 мг/м2, доза ATRA 45мг/м2/сутки (протокол ОПЛ-93-98).

2. Определить частоту развития и эффективность терапии дифференцировочного синдрома и других побочных эффектов ATRA.

3. Разработать систему стратификации на группы риска па основании проведения молекулярного мониторинга MRD. Предложить рациональную тактику контроля MRD и коррекции терапии в соответствии с новой стратификацией.

4. Разработать стратегию и тактику терапии рецидивов ОПЛ на основе использования ATO и аутологичной ТГСК. Описать побочные эффекты терапии ATO, частоту, клиническую картину и тактику терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Научная новизна

Впервые в России на большой группе детей и подростков с ОПЛ в условиях проспективного мультицентрового исследования определена эффективность и токсичность комбинированной терапии с использованием сниженных доз ATRA и антрациклинов и отработана специфическая сопроводительная терапия. Показана важность мониторинга MRD и возможность определения группы очень высокого риска развития рецидива, впервые предложена тактика коррекции терапии у пациентов группы очень высокого риска. Впервые предложена тактика терапии рецидивов ОПЛ у детей и подростков с использованием ATO и аутологичной ТГСК. Предложена эффективная тактика мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК). Впервые описаны побочные эффекты ATO и даны рекомендации по мониторингу, ранней диагностике и терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Практическое значение

Предложены практические рекомендации по проведению риск-адаптированной терапии ОПЛ у детей и подростков, разработаны рекомендации по сопроводительной терапии, профилактике и лечению осложнений, предложена тактика лечения рецидивов ОПЛ.

Результаты работы внедрены в практику 22 медицинских центров России и Беларуси. Разработанный протокол ОПЛ-2003 применялся в течение ' 5 лет, его результаты явились основой для создания протокола лечения ОПЛ у детей и подростков (ОПЛ-2СЮ8), который будет использован в практике клиник, участвующих в мультицентровом исследовании.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ и сотрудников ГУ РДКБ 09.09.2010г.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Работа выполнена в отделе гематологии и трансплантации костного мозга (зав. отделом - д.м.н. Е.В.Самочатова) ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г.Румянцев).

Автор выражает благодарность М.А.Масчану, Ю.В.Румянцевой, М.Э.Дубровиной, С.А.Плясуновой, Е.К.Чистяковой, врачам и медсестрам отделения общей гематологии, ТКМ ГУ РДКБ г.Москвы; сотрудникам гематологических отделений и лабораторий всех медицинских центров-участников протоколов ОПЛ-93-98 и ОПЛ-2003.

Выводы

1. Существенная доля неблагоприятных исходов ОПЛ обусловлена ранней летальностью от геморрагических осложнений до начала специфического лечения либо в первые 72 часа от начала терапии.

2. Терапия согласно протоколу ОПЛ-2003 со снижением доз ATRA (25 мг/м2) и DNR (405мг/м ) показала высокую эффективность, ее результаты сравнимы с результатами терапии стандартными дозами (ОПЛ-93,98). Терапия по протоколу ОПЛ-2003 выполнима в большинстве медицинских центров России и Беларуси. Результаты протокола: достижение полной гематологической ремиссии - 96,7%, рефрактерность - 0, смерть в индукции - 3,2%, смерть в ремиссии - 3,4%, бессобытийная выживаемость - 78% ± 5%, безредицивная выживаемость - 84% ± 5%, общая выживаемость - 90% ± 4%.

3. При терапии по протоколу ОПЛ-2003 побочные эффекты ATRA встречаются у 752% пациентов и эффективно контролируются дексамтеазоном. Вероятность дифференцировочного синдрома в индукции составила 15%. Летальных исходов и необходимости ИВЛ не было, ATRA не отменялась. Упреждающая терапия с л использованием Dexa в дозе 20 мг/м /сутки, основанная на тщательном анализе клинических данных, позволяет купировать синдром ATRA и предотвращать летальность, ассоциированную с этим осложнением.

4. Выявление химерного транскрипта PML/RARa после курса интенсификации, перед поддерживающей терапией является неблагоприятным прогностическим фактором и позволяет выделить группу очень высокого риска развития рецидива. Результаты терапии у пациентов группы очень высокого риска, независимо от инициального уровня лейкоцитов, значимо хуже по сравнению с пациентами других групп риска: вероятность бессобытийной выживаемости - 47% ± 19%, безрецидивной выживаемости - 50% ± 18% (р=0,0214). Общая выживаемость остается высокой (88% ±12%), благодаря эффективной терапии рецидивов заболевания.

5. Рецидивы ОПЛ развились у 15%, с медианой развития 23 месяца (4-35), у 2 пациентов развился комбинированный рецидив с поражением колеи и костного мозга. За молекулярным рецидивом всегда следует гематологический с интервалом в 3-12 недель. Использованная тактика терапии рецидивов с применением ATO, ауто-ТГСК и локальной лучевой терапии, является выполнимой и показала высокую эффективность: второй гематологической и молекулярной ремиссии достигли 8 пациентов (100%), получивших терапию, общая выживаемость рецидивировавших пациентов составила 78% (7 из 9) при сроках наблюдения от 4 до 45 месяцев (медиана 33). Повторный рецидив развился у 3 больных (4, 8, 38 месяцев после ауто-ТГСК).

6. Терапия ATO ассоциирована с низкой токсичностью (гематологической и висцеральной) и может выполняться в амбулаторных условиях. Случаев удлинения интервала QT не зарегистрировано. При совместном использовании ATO+ATRA у всех пациентов развился дифференцировочный синдром, терапия митоксантроном и дексаметазоном эффективно его контролирует.

Практические рекомендации

1. Подозрение на диагноз ОПЛ, основанное на морфологическом исследовании костного мозга в сочетании с геморрагическим синдромом и/или коагулопатией, является ургентной ситуацией, требующей немедленного начала терапии ATRA, интенсивной заместительной терапии тромбоконцентратом и СЗП до генетической верификации диагноза, независимо от результатов иммунофенотипирования костного мозга.

2. Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден обнаружением t(15;17) и/или химерного транскрипта PML/RARa. Обязательно исследование MRD методом ПЦР после курса интенсификации, перед началом ПТ, с целью выделения группы больных очень высокого риска рецидива. В этой группе целесообразна дополнительная интенсификация терапии (протокол ОПЛ-2008).

3. Морфологическое исследование аспирата костного мозга до 36 дня индукции ATRA не оправдано. Исследование MRD после курса индукции прогностического значения не имеет и не рекомендуется (только в рамках клинического исследования).

4. Развитие лихорадки, респираторной симптоматики, отеков, прибавки веса, полисерозита, а также рост лейкоцитов у больного ОПЛ во время терапии ATRA и/или ATO в индукции, должны трактоваться как признаки дифференцировочного синдрома и являются показанием к немедленной терапии дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки до купирования симптомов.

5. Появление транскрипта PML/RARa при мониторинге MRD в статусе ремиссии требует обязательного повторного исследования через 2 недели, при сохранении химерного транскрипта констатируется молекулярный рецидив, за которым всегда следует гематологический. Абсолютная корреляция молекулярного и гематологического рецидива обусловливает необходимость проведения противорецидивной терапии при развитии MP.

6. В терапии рецидивов целесообразно использовать триоксид мышьяка (ATO). Сочетание с ATRA оправдано при интервале > 3 месяцев от предыдущего курса ATRA. Введение антрациклинов/Mit необходимо для контроля дифференцировочного синдрома у пациентов с ростом уровня лейкоцитов >6х109/л или клинической манифестацией синдрома. Клиническая картина синдрома и тактика терапии идентичны синдрому ATRA. Мониторинг во время терапии ATO должен включать гемограмму и б/х (электролиты, билирубин, AJIT, ACT, глюкоза, мочевина, креатинин) - 3 р/нед, ЭКГ- 2 р/нед, Эхо-КГ- 1 р/ 2 нед, контроль веса- е/д.

7. Для мобилизации СКПК целесообразно использовать комбинацию HD-ARA-C (3000мг/м2 №6) и G-CSF 20 мкг/кг/сутки. Обязательным условием выполнения ауто-ТГСК является отсутствие транскрипта PML/RARa в продукте афереза. Использование мельфалана в качестве базового миелоаблативного препарата безопасно и эффективно.