Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани

На правахрукописи

ВЕРШИНИНА МАРИЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОСОБЕННОСТИ ВНЕБОЛЬНИЧНОИ ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ С ПРИЗНАКАМИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ткани

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2004

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ЦПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Нечаева Галина Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Совалкин Валерий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Земцовский Эдуард Вениаминович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная

медицинская академия дополнительного образования

Защита диссертации состоится « ОЬ » РьСА^ор^ 2004 г. в ^У часов на заседании Диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, г. Омск, ул. Ленина 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан »

2004 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Остапенко В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Внебольничная пневмония относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней (доклад ВОЗ, 2000). Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии сохраняет свою актуальность, невзирая на очевидные достижения фармацевтической индустрии и активную популяризацию рациональных схем антимикробной химиотерапии заболевания (АЛ. Черняев и др., 1995, 1997; А.Г. Чучалин, 2002; Вайей, 2001). Перспективным направлением улучшения диагностики и лечения внебольничной пневмонии представляется изучение особенностей макроорганизма, влияющих на клиническое течение (Л.М. Клячкин, 1997; В.П Новоженов, 2000; А.И. Синопальников, 2002)..

Наследственные структурно-функциональные нарушения соединительной ткани широко распространены в популяции и являются фоновой патологией, модифицирующей естественное течение многих заболеваний внутренних органов (В.М. Яковлев и др., 1994; Т.И. Кадурина, 2000, P.Beighton, 1992). Несмотря на наличие большого интереса к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ), исследования, касающиеся особенностей пневмонии у данной категории пациентов, носят разрозненный и противоречивый характер. Большинство работ посвящено пневмониям у больных с редкими наследственными синдромами и структурными аномалиями легких, для которых характернылгрубые нарушения противоинфекционной защиты и. хронизация инфекционного процесса (О.В. Лисиченко, 1986, 1989; Я.Е. Руег^, 2000). В то же время не определены особенности диагностики и дифференциальной диагностики пневмоний при «малых», недифференцированных формах ДСТ, хотя именно эти варианты чаще всего встречаются в клинической практике. Не изучены механизмы влияния патогенетических факторов легочного воспаления на метаболизм неполноценных вследствие генетического дефекта структур соединительной ткани.

Таким образом, вопросы особенностей клинического течения, диагностики и возможностей лечения пневмонии у больных с ДСТ остаются во многих аспектах нерешенными и представляют собой направление, требующее дальнейшего изучения.

Цель исследования. Обоснование направлений оптимизации диагностики и лечения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисп-лазии соединительной ткани. Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения и исходы внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.

2. Изучить изменения свободно-радикального окисления, метаболизма соединительной ткани у больных с признаками ДСТ при внебольничной пневмонии в дикамике болезни.

3. Определить дифференциально-диагностические и прогностические критерии внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.

4. Обосновать необходимость и оценить эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ. Научная новизна. В результате комплексного динамического изучения

особенностей клинического течения, исходов внебольничной пневмонии у

рос. ншиоилльаАЯ

БИБЛИОТЕКА

С. Петер ( ^ > ОЭ 20ЭЧа«тР ^)

оэ

больных с признаками ДСТ раскрыты закономерности течения процессов свободнорадикального окисления,метаболизма соединительной ткани и их взаимосвязь в динамике патологического процесса. Определены дифференциально-диагностические и прогностические критерии течения и исходов внебольничной пневмонии у больных с ДСТ. Установлено, что причиной усиления катаболизма компонентов соединительной ткани при внеболь-ничной пневмонии у лиц с ДСТ является интенсификация процессов сво-боднорадикального окисления. Установлена высокая клиническая эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии, протекающей на фоне ДСТ.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют практическим врачам своевременно диагностировать внебольничную пневмонию у пациентов с ДСТ. Показатели состояния свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы для прогнозирования затяжного течения внебольничной пневмонии, а также при дифференциальной диагностике пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких у пациентов с ДСТ. На основании результатов работы разработаны рекомендации по использованию антиоксидантной терапии в лечении внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ. Положения, выносимые на защиту:

1. Внебольничная пневмония у больных с дисплазией соединительной ткани характеризуется большим объемом легочной инфильтрации, большей тяжестью и длительностью течения и меньшей выраженностью клини-ко-лабораторных признаков воспаления в сопоставимых по этиологической структуре группах больных.

2. Характер изменения метаболизма соединительной ткани у больных с дисплазией соединительной ткани обусловлена интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и клиническим вариантом течения пневмонии,

3. Показатели свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы как дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.

4. Применение препаратов с антиоксидантной активностью приводит к уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и улучшению результатов лечения внеболъничной пневмонии у пациентов с ДСТ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений г. Омска: пульмонологического отделения БСМП № 2, терапевтического отделения Западно-Сибирского медицинского центра МЗ РФ, Клиники Омской государственной-медицинской академии. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и. семейной медицины ЦПК и ППС ОмГМА при подготовке терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов. По материалам исследования подана заявка на получение патента на изобретение (получена приоритетная справка).

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены на Х! Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Мос-

ква, 2001; региональном симпозиуме «Дисплазия соединительной ткани», Омск, 2002; IX Итоговой конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы и перспективы развития медицины», Бишкек, 2003; МП Национальном Конгрессе по болезням.органов дыхания, Санкт-Петербург, 2003; Первом Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство», Красноярск, 2003; Ш Уральской конференции «Болезни органов дыхания», Екатеринбург, 2003; III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004; XIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и 3 Конгрессе IUATLD Европейского региона, Москва, 2004.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 7 статей и 5 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 276 источников, из них 141 отечественный и 135 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническое обследование и наблюдение больных осуществляли на базах пульмонологического отделения больницы скорой медицинской помощи № 2 г. Омска и терапевтического отделения Западно-Сибирского медицинского центра МЗ РФ. Специальные биохимические исследования выполнены в биохимическом отделе центральной научно-исследовательской лаборатории Омской медицинской академии.

В исследование включено 140 больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии. Верификация диагноза осуществлялась на основании стандартов (протоколов) диагностики и лечения заболеваний органов дыхания (1998 г.) с учетом практических рекомендаций МЗ РФ и Всероссийского научного общества пульмонологов (2003 г.). Отбор больных осуществляли согласно критериям включения и исключения, разработанным для данного исследования.

Критерии включения: возраст больных 18-40 лет; очагово-инфильтра-тивные изменения в легких на рентгенограмме органов грудной клетки, проведенной в пределах 48 часов до начала госпитализации, клинические основания для диагноза внебольничная пневмония; информированное согласие больного.

Критерии исключения: пребывание в стационаре любого типа в течение 7 дней до начала заболевания; прием антибактериальных препаратов более 24 часов в течение 2-х суток, предшествующих госпитализации; указания на сопутствующее острое или хроническое заболевание, способное повлиять на естественное течение внебольничной пневмонии; прием препаратов с антиоксидантной активностью; злоупотребление алкоголем, лекарственными препаратами, наркотиками; анамнез курения более 10 пачек/лет и/или индекс курящего человека более 160.

Все включенные в исследование больные были разделены на группы в зависимости от наличия и степени выраженности фенотипических признаков ДСТ. Оценку качественных и количественных характеристик признаков осуществляли в соответствии с разработанным ранее диагностическим алгоритмом (В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, 1994). В первую группу наблюдения вошли 24 пациента с выраженными клиническими проявлениями недифференцированного варианта ДСТ (сумма признаков больше +23). Вторую группу наблюдения составили 72 пациента с маловыраженными проявлениями недифференцированного варианта ДСТ (сумма признаков от +17 до +23). В третью группу наблюдения (группу сравнения) вошли 44 пациента без признаков ДСТ. В исследование введены две контрольные группы. Первую контрольную группу (Контроль 1) составили 30 добровольцев без какой-либо клинически явной соматической патологии, имеющие признаки недифференцированной ДСТ. Во вторую контрольную группу (Контроль 2) включены 20 практически здоровых добровольцев без признаков ДСТ.

План и методы исследования. Для решения поставленных в работе задач было запланировано и осуществлено проспективное когортное фиксированное исследование с элементами вложенного исследования типа «случай-контроль». Состояние пациентов оценивалось в динамике заболевания, на каждом этапе проводили общеклиническое обследование, оценивали тяжесть внебольничной пневмонии, определяли показатели метаболизма соединительной ткани и свободнорадикального окисления (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Общеклинические методы исследования. Общеклиническое обследование больных складывалось из изучения жалоб, данных анамнеза и полного физикального обследования, включающего результаты осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации. Объем лабораторных и инструментальных исследований определяли согласно диагностическому стандарту. С целью микробиологической диагностики проводили бактериоскопию мокроты с дальнейшим посевом на питательные среды. В качестве метода экспресс-диагностики возбудителя проводили иммуноферментный тест с определением в моче специфичного антигена Legionella pneumophila (1-й серотип), а также иммунохроматографический тест с определением в моче пневмококкового антигена (тест-системы Binax NOW, USA).

Методы клинико-лабораторного определения тяжести внебольнич-ной пневмонии. Согласно общепринятой классификации (Е.В. Гембиц-кий, Н.С. Молчанов) выделяли пневмонии крайней степени тяжести, тяжелые, средней тяжести, легкие (абортивные). Для объективизации степени тяжести пневмонии использовали также метод количественной оценки тяжести пневмонии (Г.И. Марчук, Э.П. Бербенцова, 1984) с расчетом клинического (Пк) и лабораторного (Пл) индексов тяжести. Все признаки оценены в баллах: 0 - симптом отсутствует, 1 - симптом выражен слабо, 2 - симптом выражен умеренно, 3 - симптом выражен резко.

Клинический индекс тяжести рассчитывали на основании балльной оценки следующих признаков: озноб (Оз), температура (Т), пульс (Пу), потливость (По), слабость (С), катаральные явления (Кт), характер мокроты (Хм), кашель (К), плевральная боль (Пл), одышка (Од), голосовое дрожание (Г), перкуссия (П), характер дыхания (Д), характер хрипов (X), рентгенография легких (Р) и артериальное давление (АД). Формула имеет следующий вид: Пк = 0,06(Оз + Т + Пу + По + С + Кт) + 0,16(Хм + К + Пл + Од + Г + П + Д + Х) + 0,24(Р + АД).

По результатам лабораторных исследований рассчитывали лабораторный индекс тяжести пневмонии (Пл), где F - концентрация фибриногена (г/л), С - концентрация серомукоида (г/л), СОЭ - скорость оседания эритроцитов (мм/час), Л - лейкоциты (в 1 л), Пу - пульс (число ударов в минуту), П -количество палочкоядерных нейтрофилов (%), L - количество лимфоцитов (%), СРБ - С - реактивный белок (количество «крестов»). Формула имеет следующий вид: Пл = (F - 2,5) / 4,5 + (С - 0,2) / 0,3 + (СОЭ - 15) / 30 + (Л -5 109/л) / 20109/л + (Пу - 70) / 90 + (П - 1) / 40 + (30 - L) / 50 + СРБ / 20.

Трактовка цифрового выражения показателей носила следующий характер: при величине показателей 0 - 0,4 - воспаления нет; при показателях от 0,5 до 1,5 баллов - легкое течение болезни; при величине 1,6 - 2,5 - течение средней тяжести, при 2,6 - 3,5 - тяжелое течение, свыше 3,5 баллов - крайне тяжелое течение.

Исследование показателей обмена соединительной ткани. Свободный оксипролин в суточной моче как маркер катаболизма коллагена определяли по методике R.E. Neuman и М.А. Logan в модификации П.Н. Шарае-ва (2003 г.). О метаболизме межклеточного вещества соединительной ткани судили по величине содержания гликозаминогликанов и свободной глю-куроновой кислоты в сыворотке крови по карбазольнон реакции Дише в модификации П.Н. Шараева (2003 г.).

Исследование процессов свободнорадикального окисления. Для интегральной оценки процессов свободнорадикального окисления использовали метод пероксид-индуцированной хемилюминесценции (ПХЛ) сыворотки крови по А.К. Журавлеву и М.П. Шерстневу (1985 г.) на хемилюмино-метре «БХЛ-06». Анализировали максимальную интенсивность свечения (I max) и светосумму (S) за 3 минуты. Кроме того, определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови по Н.О. Стальной, Т.Г. Гарнишвили (1977) в модификации Л.И. Андреева.

Статистические методы исследования. При обработке данных использовали табличный редактор MS Excel 97, программы Biostat for Windows, SPSS v.9.0 for Windows. Проверку на нормальность распределения проводили по критериям эксцесса и асимметрии. При нормальном распределении использовали методы параметрической статистики: t-критерий Стьюдента, одно-факторный дисперсионный анализ ANOVA, корреляционный анализ Пирсона. В случае характера распределения, отличного от нормального, применяли непараметрические методы: хи-квадрат, Вилкоксона, Краскелла-Уоллиса, корреляционный анализ Спирмена. Для анализа относительных величин частоты использовали метод углового преобразования Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика обследованных больных

Жалобы больных и клинические проявления пневмонии у больных с признаками ДСТ в целом были типичными для легочного воспаления и соответствовали данным литературы. Однако имелись значительные различия в выраженности и частоте отдельных симптомов и синдромов (рис. 2). В клинической картине больных с признаками ДСТ доминировали жалобы на слабость, потливость, кашель, одышку и катаральные явления в виде насморка, заложенности носа, боли или дискомфорта в горле. В обеих группах наблюдения у большинства больных с признаками ДСТ кашель не сопровождался выделением мокроты. В 11 случаях у больных с ДСТ (11,4%) кашель носил приступообразный навязчивый характер, а у 6 больных (6,25%) наблюдались эпизоды кровохарканья. В группе сравнения достоверно чаще встречались жалобы на кашель с выделением мокроты (р<0,05). Жалобы на одышку предъявляли 45 больных с признаками ДСТ (46,8%) и 27 больных (37,5%) из группы сравнения. Достоверной разницы между этими показателями не обнаружено, однако больные с ДСТ чаще описывали свои ощущения в рамках синдрома нарушения ритма дыхания: чувство нехватки воздуха, отсутствие ощущения полноты вдоха, «неправильность» дыхательных движений.

Обращало на себя внимание обилие жалоб невротического характера (эмоциональная лабильность, апатия, тревожность, раздражительность), которые предъявляли более 80% больных с ДСТ и только 13% больных из группы сравнения.

По данным анамнеза острое начало заболевания с выраженным интоксикационным синдромом достоверно чаще (р<0,05) наблюдалось у больных в группе сравнения (45%), чем у лиц с признаками ДСТ (20% и 23% соответственно). Для больных с признаками ДСТ было характерно постепенное, малосимптомное начало заболевания: небольшая слабость, нарастающая в

течение нескольких дней, потливость по ночам, сухой кашель, субфебриль-ная температура при относительно удовлетворительном общем состоянии. В результате больные с признаками ДСТ позднее обращались за медицинской помощью. Средние сроки от момента появления первых симптомов заболевания до установления правильного диагноза составили у больных основных групп и группы сравнения соответственно 4,7±0,72, 5,1±0,56 и 3,3±0,34 сут.

При объективном обследовании нарушение гемодинамики в виде тахикардии, резкого колебания артериального давления вплоть до коллапса или криза также достоверно чаще наблюдалось у больных группы сравнения (р<0,05). Для 40% больных с признаками ДСТ более характерным было умеренное снижение артериального давления. Увеличение частоты дыхательных движений (тахипноэ) регистрировалось во всех обследуемых группах. В 1-й и 2-й группах наблюдения, несмотря на обилие субъективных ощущений, одышка более 29 экскурсий в минуту отмечалась достоверно реже (р<0,05), что отражает общую тенденцию к «стертости» манифестных признаков воспаления у больных с признаками ДСТ. Физикальные признаки легочного воспаления отличались полиморфизмом и зависели от особенностей клинической картины заболевания.

Данные рутинного лабораторного обследования свидетельствовали, что содержание лейкоцитов в крови больных пневмонией были достоверно ниже (р<0,05) у больных с ДСТ. Гиперлейкоцитоз, превышающий 20x10 /л регистрировался у 2,2% больных 1-й группы наблюдения, 4,8% больных 2-й группы наблюдения, а в группе сравнения у 9,3% больных. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево наблюдался практически у всех больных в группе сравнения, причем содержание палочкоядерных нейтрофилов у 34% больных было более 15%. У больных с признаками ДСТ левосторонний сдвиг наблюдался у 43% больных и, как правило, не превышал 15%. Степень лим-

фопении, свидетельствующая о наличии вторичного иммунодефицита, была достоверно выше у больных с ДСТ (р<0,05).

При анализе средних величин СОЭ (в 1-й группе - 8,9±2,21, во 2-й группе - 20,17+1,14, в группе сравнения 23,72+1,08 мм/час), достоверно (р<0,05) меньшие величины отмечались у больных с признаками ДСТ. Анемизация у больных с диспластическими изменениями носила более выраженный характер, причем в большей степени это было связано со снижением уровня гемоглобина.

На основании данных микроскопического исследования полученные образцы были признаны экспекторированной мокротой и подвергнуты дальнейшему бактериологическому исследованию у 60-70% больных в каждой группе. В результате у подавляющего большинства больных в каждой группе был выявлен рост S. pneumoniae. Примерно в 20% случаев при посеве мокроты роста бактериальной флоры получено не было. Результат определения растворимого антигена Legionella pneumophila (1-й серотип) для всех больных был отрицательным. Тест на пневмококковый антиген в моче оказался положительным у 37% больных 1-й группы наблюдения (n=7), 42% больных 2-й группы наблюдения (n=19) и 35% больных группы сравнения (n=6). Статистический анализ не показал достоверных различий между группами. Следовательно, с известной долей условности можно считать, что S. pneumoniae являлся основным этиологическим фактором у всех обследуемых больных.

При спирографии во всех обследуемых нами группах больных было выявлено значительное ухудшение как объемных, так и скоростных показателей. Сравнительный анализ показал, что в целом выраженность вентиляционных нарушений у больных ДСТ больше, чем в группе сравнения. В первую очередь это касалось показателей, характеризующих начальные проявления бронхиальной обструкции. Так СОС25-75 составила в 1-й и 2-й группах соответственно 66,1+5,8 и 68,5+3,9% должных величин, а в группе сравнения 82,2+5,4% (р<0,05). Изменение показателей зависело от характера дис-пластического процесса, так, достоверные различия ОФВ1 обнаруживались только между группой сравнения и 1-й группой наблюдения (больные с выраженными признаками ДСТ).

Данные рентгенологического исследования свидетельствовали, что во всех группах преобладала нижнедолевая локализация пневмонии, правое легкое поражалось в 1,5 раза чаще левого. Обращал на себя внимание довольно большой удельный вес верхнедолевой локализации инфильтративного процесса в 1-й группе (24,4%) и 2-й группе (21,1%) наблюдения. В группе сравнения у больных без признаков ДСТ частота верхнедолевой локализации пневмонии составила 13,1%. Различия не были достоверно значимыми (р>0,05), однако нетипичная локализация воспалительного процесса в сочетании с относительно скудной клинико-лабораторной симптоматикой создавала трудности при постановке диагноза и определении тактики ведения отдельных пациентов.

Почти в половине случаев при наличии ДСТ были диагностированы полисегментарные (чаще двусторонние) пневмонии. В группе больных без признаков ДСТ поражение 3 и более сегментов наблюдалось лишь в 25% случаев. Рентгенологические признаки поражения плевры наблюдались в 40 случаях в 1-й и 2-й групп наблюдения (41,6%) и у 9 больных из группы сравнения (20,4%).

На основании данных общеклинического и лабораторно-инструменталь-ного обследования больных пневмонией в 1-2 день госпитализации были рассчитаны клинический (Пк) и лабораторный (Пл) индексы тяжести (табл. 1). Высокие значения Пк при относительно низкой балльной оценке лихорадочной реакции, озноба и др. обусловлены, прежде всего, большим объемом легочной инфильтрации и весомостью коэффициента перед показателем рентгенологических изменений в формуле расчета Пк.

Таблица 1

Сравнение клинического (Пк) и лабораторного (Пл) индексов тяжести у больных обследуемых групп (Mini)

Показатель 1 группа наблюдения (п=24) 2 группа наблюдении (п=72) Группа сравнения (п=44) Р.* Ра**

Пк 2,79±0,11 1,91±0,08 2,23±0,25 <0,05 >0,05

- Пл 1,65±0,14 1,34±0,10 2,11±0,13 <0,05 <0,05

Примечание: *Р] - обозначены отличия 1-й группы наблюдения от группы сравнения; *Р2 - обозначены отличия 2-й группы наблюдения от группы сравнения

Во всех группах средние значения клинических индексов оказывались выше лабораторных. Тем не менее, в группе больных, не имеющих признаков ДСТ, средний разрыв между клиническим и лабораторным индексами был минимален и составил 0,12. Для больных с выраженными и маловыра-женными признаками ДСТ разница средних значений индексов составила соответственно 1,14 и 0,57. Согласованность изменений индексов максимальна и достоверна в группе сравнения (г=+0,67, р<0,05), более слабые корреляционные связи индексов отмечены у больных с маловыраженными признаками ДСТ (г=+0,39, р<0,05) и совсем небольшая степень корреляции существует в группе больных с выраженными признаками ДСТ (г=+0,21, р<0,05). Следовательно, степень изменения рутинных лабораторных показателей не в полной мере соответствует степени тяжести пневмонии у больных с признаками ДСТ.

Таким образом, для больных с ДСТ был характерен больший объем поражения легочной ткани при достоверно менее выраженных клинико-лабора-торных симптомах, что приводило к недооценке тяжести заболевания.

Результаты лечения внеболышчной пневмонии у больных с признаками ДСТ

Динамика индекса тяжести является интегральным показателем изменений, происходящих в процессе болезни. Для определения особенностей течения пневмонии мы анализировали величину изменения индекса на 12-21 день терапии. О тяжести заболевания судили по максимальному значению Пк, т.к. у всех больных он оказывался выше лабораторного индекса. Критерием значимого изменения индекса считали переход его цифрового значения в категорию более легкого либо более тяжелого течения.

Процесс выздоровления достоверно быстрее шел у больных группы сравнения: на 2 этапе исследования уменьшение индекса тяжести наблюдалось у 80,5% больных этой группы, у 63,2% больных с маловыраженными признаками ДСТ (р<0,05) и только у 45,4% больных с выраженными признаками ДСТ (р<0,005). Вариант отсутствия изменений индекса тяжести в два раза реже наблюдался в группе сравнения (р<0,05).

У больных с признаками ДСТ достоверно реже (р<0,05) наблюдались варианты полного клинического и рентгенологического выздоровления (10% и 27,9% в группах с выраженными и маловыраженными признаками ДСТ соответственно). Несмотря на отсутствие легочной инфильтрации при контрольном обследовании больные с признаками ДСТ предъявляли жалобы астенического и невротического характера, у большинства больных сохранялся кашель, как правило, приступообразный сухой или с выделением скудной вязкой мокроты. У этой категории больных чаще выявлялось жесткое дыхание и сухие хрипы. Мало изменялись в динамике показатели лабораторного обследования, чаще регистрировались изменения ФВД по обструк-тивному и смешанному типу. Все вышеперечисленное позволило отнести этих больных в группу выздоровления с остаточными явлениями (60% и 48,8% в 1 и 2-й группах соответственно).

Вариант, при котором на втором этапе исследования регистрировалось увеличение индекса тяжести (клинического и/или лабораторного) встречался во всех группах больных достаточно редко и бесспорно свидетельствовал о прогрессировании процесса, развитии осложнений и неэффективности терапии. У больных с признаками ДСТ увеличение индекса тяжести было выявлено у 4 человек (18,2%) и 5 человек (7,4%) соответственно в 1-й и 2-й группах наблюдения. В группе сравнения увеличение индекса было отмечено у двух больных. Малое число наблюдений в каждой группе не отражает истинной распространенности этого варианта течения пневмонии и связано с особенностями критериев отбора больных для данного исследования. Увеличение индекса тяжести у больных обследуемых групп чаще всего было связано с развитием деструкции легочной ткани, а также наличием диспластикозависимых изменений органов дыхания (пневмоторакс, структурные аномалии легких) и других органов и систем организма (пиелонефрит на фоне нефроптоза, миокардит).

Отсутствие рентгенологического выздоровления на 28-40 день от начала заболевания наблюдалось у 17 человек (5,11 и 2 больных соответственно в 1-й, 2-й группах наблюдения и группе сравнения). Согласно международ -ным и отечественным рекомендациям, если к исходу 4-й недели от начала заболевания на фоне улучшения клинической картины не удается достичь полного рентгенологического разрешения инфильтративных изменений в легких, следует говорить о не разрешающейся (медленно разрешающейся) или затяжной пневмонии. Исключительное значение имеет дифференциальная диагностика внебольничной пневмонии затяжного течения с очаго-во-инфильтративным туберкулезом легких. В результате комплексного обследования, анализа факторов риска туберкулезного процесса и оценки эффективности и адекватности терапии у семи больных был диагностирован инфильтративный туберкулез легких (п=2, 4, 1 соответственно в 1-й, 2-й группах наблюдения и группе сравнения). Больные были переведены для

дальнейшего лечения в лечебные учреждения фтизиатрической сети. В остальных случаях больные были выписаны из стационара с диагнозом медленно разрешающейся (затяжной) пневмонии под наблюдение пульмонолога с рекомендацией повторить рентгенологическое обследование через 4 недели.

На третьем этапе исследования были определены исходы заболевания у всех включенных в исследование больных (табл. 2).

Таблица 2

Исходы заболевания на основании итоговых данных 3 этапа исследования

1 группа 2 группа Группа

Варианты течения наблюден и наблюдения сравнения Pi* Pi"

я(п=22) (п=68) (п=41)

п % п % п %

Полное выздоровление 1 4,5 12 17,6 20 48,8 <0,05 <0,05

Выэдоровп с остаточными явлениями 16 72,8 45 66,2 19 46,4 <0,05 <0,05

Затяжное течэше 3 13,6 7 10,3 1 2,4 <0,05 <0,05

Инфильтративный туберкулез легких 2 V 4 5,9 1 2,4 >0,05 >0,05

Примечание: *Р( - обозначены отличия 1-й группы наблюдения от группы сравнения; *Р2 - обозначены отличия 2-й группы наблюдения от группы сравнения

У больных пневмонией, не имеющих признаков ДСТ, с высокой степенью достоверности (р<0,001) преобладало полное клиническое и рентгенологическое выздоровление. У больных с признаками ДСТ наиболее часто пневмония заканчивалась выздоровлением с остаточными явлениями, у этой категории больных также достоверно чаще (р<0,05) встречалось затяжное течение заболевания.

Выявленные особенности течения заболевания закономерно отражались на продолжительности госпитализации и экономических показателях эффективности лечения. В таблице 3 приведены данные средней продолжительности госпитализации обследованных больных с учетом экономических затрат страховых компаний, работающих в системе обязательного медицинского страхования.

Таблица 3

Продолжительность госпитализации и средняя стоимость лечения обследованных больных (М±т)

Показатели 1 группа наблюдения (п=22) 2 группа наблюдения (п=68) Группа сравнения (п=41) Р.» Р2**

Всего койко-дней 24,67±2,82 21,27±1,54 16,81± 1,28 <005 <0,05

Стоимость лечения (ОМС), руб 2641±301 2277±164 1799±137 <0,05 <0,05

Примечание: *Р - обозначены отличия 1-й группы наблюдения от группы сравнения; *Р2 - обозначены отличия 2-й группы наблюдения от группы сравнения

Таким образом, для больных с ДСТ наиболее характерным явилось выздоровление с остаточными явлениями, достоверно чаще в группе больных с ДСТ диагностировалось затяжное течение пневмонии. Клиническое и рентгенологическое выздоровление больных, имеющих признаки ДСТ, происходило в более поздние сроки, что приводило к увеличению продолжительности госпитализации и росту экономических затрат.

Свободнорадикальное окислением метаболизм соединительной ткани при внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ

Определяющей особенностью обмена веществ при ДСТ является то, что «дефектные» волокна и углеводно-белковые комплексы межклеточного мат-рикса быстро теряют структурность под воздействием неблагоприятных внешних факторов. Одним из ведущих патогенетических механизмов при развитии легочного воспаления является активация процессов свободнора-дикального окисления (СРО), в значительной степени определяющих течение и прогноз заболевания. Возникновение пневмонии у больных с ДСТ приводит к формированию оксидативного стресса на фоне системной мор-фофункциональной недостаточности соединительной ткани. В экспериментальных условиях было показано неблагоприятное действие активных форм кислорода на компоненты соединительной ткани, но аналогичных клинических исследований ранее не проводилось.

В задачи исследования входило определение характера изменений показателей СРО и метаболизма соединительной ткани в динамике патологического процесса. На первом этапе наблюдения у всех больных внеболь-ничной пневмонией отмечено закономерное увеличение показателей ПХЛ и концентрации МДА, что отражает активацию процессов СРО и согласуется с данными литературы. При сравнении показателей статистически значимые различия были получены только для 1 группы наблюдения (больные с выраженными признаками ДСТ). При малой выраженности признаков ДСТ достоверного отличия показателей от аналогичных в группе сравнения не наблюдалось. Выявленная тенденция к увеличению показателей ПХЛ и МДА у больных с выраженными признаками ДСТ сохранилась и на втором этапе наблюдения. На третьем этапе ни в одной группе различий с контрольными показателями выявлено не было.

Биохимическое исследование показало также значительное усиление процессов катаболизма компонентов соединительной ткани у больных пневмонией, имеющих признаки ДСТ. На первом этапе названные показатели значительно увеличивались во всех группах наблюдения, однако, если в группе больных без признаков ДСТ к второму и третьему этапам происходило снижение показателей до нормальных значений, то в группе больных с ДСТ содержание метаболитов оставалось достоверно более высоким (р<0,05). Полученные результаты показывают, что при возникновении и развитии пневмонии у больных с ДСТ происходит значительное усугубление изначально нарушенных процессов обмена соединительной ткани, которое сохраняется после клинического и рентгенологического выздоровления и косвенно свидетельствует о прогрессировании диспластического процесса на

метаболическом уровне (И.А. Викторова, 1994).

Анализ динамических изменений показателей СРО и метаболизма соединительной ткани в зависимости от варианта течения и исходов заболевания выявил следующие закономерности:

При «типичном» течении внебольничной пневмонии максимальные значения показателей СРО и метаболизма соединительной ткани наблюдались в начале заболевания (1 этап), уменьшались в ходе лечения (2 этап) и через 28-40 дней от начала заболевания достигали значений, характерных для практически здоровых лиц с ДСТ (Контроль 1).

При затяжном течении пневмонии к 10-12 дню лечения определяемые показатели увеличивались в 1,2-1,5 раза, а затем незначительно снижались, не достигая исходных значений к 28-40 дню от начала заболевания.

Для инфильтративного туберкулеза легких было характерно достоверно более высокое исходное значение всех определяемых параметров, которое стабильно сохранялось без каких-либо существенных колебаний в течение всего периода наблюдения.

Полученные данные позволяют использовать показатели СРО и метаболизма соединительной ткани для прогнозирования затяжного течения пневмонии (увеличение исследуемых показателей на 10-12 день лечения с последующим медленным снижением), а также при дифференциальной диагностике внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких (стабильно высокие значения показателей, не меняющиеся в ходе лечения).

Выявленные особенности метаболизма соединительной ткани и особенности состояния свободнорадикального окисления при различных вариантах течения пневмонии были взаимосвязаны. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (табл. 4) подтвердил наличие прямых корреляционных связей между показателями метаболизма соединительной ткани и показателями состояния СРО. Сила связи оцени-' валась при (^<0,3 как слабая, п 0,3<|гху|<0,7 к умеренная и при |гку|>0,7 как сильная.

Таблица 4

Корреляционная связь между показателями метаболизма соединительной ткани и СРО при внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ

ОД мг/сут ГАГ, ммоль/л ГК, ммоль/л

I тах, о.е. г=+0,63,р<0,01 г=+0,42, р<0,05 1=+0гЗ I, р<0,01

5, о.е. г=+0,75,р<0,05 1=+0,39, р<0,05 г=+0,19, р>0,05

МДА, ммоль/л г=+0,82,р<0,05 - 1=+0,41,р<0,05 г=+0,26, р<0,05

Наличие прямых корреляционных связей позволили предположить существование патогенетических, возможно причинно-следственных, отношений между процессами СРО и интенсивностью катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани. Для подтверждения этой гипотезы по отдельному протоколу было проведено рандомизированное проспективное когортное, одноцентровое, параллельное, простое слепое

плацебо-контролируемое исследование по оценке клинической эффективности и влияния на метаболизм соединительной ткани антиоксиданта мек-сидол при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ. Выбор мексидола как препарата с антиоксидантной активностью был обусловлен, прежде всего, его гидрофильными свойствами, позволяющими эффективно использовать препарат в острой фазе воспалительных реакций (ПИ. Клебанов, 2001).

Отбор больных осуществлялся согласно критериям включения и исключения, разработанным для основной части исследования. Объем выборки рассчитывался по методу Lopez-Jimenez (1998 г.) и составил 50 человек. Рандомизация 1:1 проводилась методом непрозрачных заклеенных пронумерованных конвертов. Объем и сроки проводимых исследований соответствовали дизайну основного исследования. Исследуемый препарат (Мексидол или плацебо) назначался в 1 -2 сутки госпитализации (Визит 1), контрольные исследования проводились на 12-14 день лечения исследуемым препаратом (Визит 2) и через 7-14 дней после его отмены (Визит 3).

В результате рандомизации были сформированы группа лечения исследуемым препаратом и группа плацебо. Статистический анализ подтвердил репрезентативность групп по полу, возрасту, выраженности признаков ДСТ, тяжести заболевания и характеру стартовой антибактериальной терапии.

Жалобы и результаты объективного обследования больных обеих групп соответствовали данным, полученным нами ранее. Обращало на себя внимание то, что на 12-14 день лечения больные, получающие мексидол, реже предъявляли жалобы невротического и астенического характера. Жалобы на общую слабость, апатию, эмоциональную лабильность, тревожность, дыхательный дискомфорт предъявляли 24% больных группы лечения и 80% больных группы плацебо (р<0,001), что, по-видимому, объясняется анксио-литическими и ноотропными эффектами препарата. Кроме того, больные группы лечения реже предъявляли жалобы на сухой навязчивый кашель (20% против 60% в группе плацебо, р<0,001). Существенные отличия были также получены при определении функции внешнего дыхания обследуемых больных. Через 12-14 дней лечения вентиляционные нарушения, преимущественно смешанного типа, наблюдались у 5 больных, получающих мексидол (20%), и в 11 случаях в группе плацебо (44%), (р<0,05).

Итоговый анализ исходов заболевания был проведен в конце исследования через 7-14 дней после отмены исследуемого препарата. К этому моменту 70% больных были выписаны из стационара и продолжали прием препарата в амбулаторных условиях.

В группе больных, получающих мексидол, в два раза чаще, чем в группе плацебо наблюдалось полное клиническое и рентгенологическое выздоровление (48% и 24% соответственно, р<0,05). Самым частым вариантом в обеих группах являлось выздоровление с остаточными явлениями (52% и 68% соответственно, р>0,05). В группе лечения не было зарегистрировано ни одного случая затяжного течения пневмонии, в то время как у двух больных группы плацебо (8%) не было достигнуто полного рентгенологического выздоровления (р<0,05). Таким образом, использование в схемах лечения мексидола, препарата с антиоксидантной активностью, привело к улучшению результатов лечения; сокращению сроков госпитализации (на 5,2

койко-дня) и уменьшению экономических затрат.

Применение препарата мексидол нашло закономерное отражение в снижении интенсивности процессов СРО. Значения показателей ПХЛ и МДА во время 2 и 3 визитов были достоверно ниже в группе лечения, чем в группе плацебо (р<0,01). Наблюдались и статистически значимые различия показателей, характеризующих метаболизм соединительной ткани (рис. 3).

Уровень ОП, ГАГ и ПС в группе больных, получающих мексидол, на 1214 день лечения был достоверно ниже, чем у больных, получающих плацебо. После 3-х недель антиоксидантной терапии уровень метаболитов соединительной ткани в группе лечения не имел отличий от аналогичных значений 1 контрольной группы, в то время как в группе плацебо сохранялись высокие концентрации исследуемых метаболитов.

Таким образом, применение мексидола привело к статистически значимому уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани у больных с ДСТ. Полученные результаты свидетельствуют, что обнаруженная ранее корреляционная зависимость между процессами СРО и интенсивностью метаболизма соединительной ткани, может быть объяснена в рамках причинно-следственных отношений, что обосновывает целесообразность включения препаратов с антиоксидантной активностью в программы лечения внебольничной пневмонии у больных с ДСТ.

ВЫВОДЫ

1. Дисплазия соединительной ткани модифицирует течение внеболь-ничной пневмонии, что проявляется в более тяжелом течении заболевания за счет полисегментарного и/или двустороннего характера легочной инфильтрации при слабо выраженных клинико-лабораторных признаках воспаления.

2. Дисплазия соединительной ткани является одним из факторов риска затяжного течения внебольничной пневмонии.

3. Внебольничная пневмония у лиц с ДСТ характеризуется значительным усугублением изначально нарушенных процессов обмена соединительной ткани, причиной которого является интенсификация процессов сво-

боднорадикального окисления.

4. Динамические изменения показателей метаболизма соединительной ткани (свободный оксипролин суточной мочи, гликозаминогликаны и глю-куроновая кислота сыворотки крови), а также показатели свободноради-кального окисления могут быть использованы как дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.

5. Использование антиоксиданта мексидола в комплексной терапии внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ приводит к достоверному уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрик-са соединительной ткани и улучшению результатов лечения.

6. Экономическая эффективность использования мексидола при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ заключается в ускорении клинико-рентгенологического выздоровления и сокращении сроков госпитализации на 5,2 койко-дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие у пациента с ДСТ жалоб на нарастающую слабость и кашель требует проведения рентгенологического обследования с целью исключения внебольничной пневмонии даже при отсутствии клинико-лабо-раторных признаков воспаления.

2. Степень тяжести внебольничной пневмонии у больных с ДСТ должна оцениваться с обязательным учетом результатов рентгенологического обследования.

3. Наличие у пациента с внебольничной пневмонией признаков дисп-лазии соединительной ткани должно рассматриваться как дополнительное показание к госпитализации в связи с риском развития осложнений и вероятностью затяжного течения.

4. Для решения вопросов дифференциальной диагностики внебольнич-ной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких у лиц с ДСТ, а также для прогнозирования затяжного течения пневмонии целесообразно использовать динамические изменения показателей метаболизма соединительной ткани и свободнорадикального окисления.

5. При лечении внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ может быть рекомендовано назначение антиоксиданта мексидола по следующей схеме: 1-й день лечения - 500 мг/сут внутривенно, 2-й день лечения - 400 мг/сут внутривенно, 3-7 день лечения - 300 мг/сут внутривенно, с дальнейшим переходом на пероральный путь введения: 8-13-й день лечения - 750 мг/сут (2 таблетки 3 раза в день), 14-21-й день лечения - 375 мг/ сут (1 таблетка 3 раза в день).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани: пульмонологические аспекты / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, И.В. Друк, М.В. Вершинина// Пульмонология. - 2004. - № 2. - С. 116-120.

2. Нечаева Г.И. Обоснование необходимости антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии у больных с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина, В.Е. Высокогорский, Т.В. Притыкина // Известия Челябинского научного центра. - 2004. - № 1 (22). - С. 220-224.

3. Лысов А.В. Показатели метаболизма соединительной ткани в дифференциальной диагностике инфильтративного туберкулеза легких и пневмонии у пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани // А.В. Лысов, Г.И. Нечаева, В.Е. Высокогорский и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 11. - С. 11-14.

4. Вершинина М.В. Особенности клинического течения внебольничных пневмоний у пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова и др. // Центрально-азиатский медицинский журнал. - 2003. - Том IX. - Приложение 1. -С. 81-83.

5. Нечаева Г.И. Ранняя диагностика обструктивного синдрома у пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. -2002. -№10-11. -С. 79-81.

6. Вершинина М.В. Влияние дисплазии соединительной ткани на течение и прогноз внебольничной пневмонии / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, В.Е. Высокогорский, Т.В. Притыкина // Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в клинике Внутренних болезней: Матер. Первого Сибирского Конгресса «Человек и лекарство». - Красноярск, 2729 мая 2003. - С. 13-17.

7. Вершинина М.В. Инфекции нижних дыхательных путей при дисплазии соединительной ткани как фактор риска развития ХОБЛ / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, Н.И. Фисун // Дисплазия соединительной ткани: Матер, симп., Омск, 1 ноября 2002 г. / Под ред. Г.И. Нечаевой. -Омск, Изд-во ОГМА, 2002. - С. 110-115.

8. Вершинина М.В. Антиоксидант «Мексидол» в комплексном лечении внебольничной пневмонии у больных с дисплазией соединительной ткани / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, В.Е. Высокогорский и др. // Актуальные вопросы висцеральной патологии в Западной Сибири / Под ред. Г.И. Нечаевой. - Омск, 2003. - С. 103-110.

9. Вершинина М.В. Затяжное течение пневмонии у пациентов с диспла-зией соединительной ткани / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, В.Е. Высокогорский, Т.В. Притыкина// 13-н Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. - СПб., 2003. - ХХУШ. 1.

10. Вершинина М.В. Выбор места лечения и определение степени тяжести внебольничных пневмоний у пациентов с дисплазией соединительной ткани / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова // Фундамен-

тальные науки и прогресс клинической медицины: Матер. III Конференции молодых ученых России с международным участием. Сб. тезисов. - Москва, 20-24 июня, 2004. - С. 275-276.

11. Vershinina M. V. Community-acquired pneumonia in patients with connective tissue dysplasia/M.VL Vershinina, G.I. Netchaeva, LA. Victorova, S.V. Beltceva // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), 14-th National Congress on Lung Diseases. Abstract book: - Moscow, June 22-26, 2004. - N 882.

12.. Vershinina M.V. Prognostic criteria ofslowly resolving community-acquired pneumonia in patients with connective tissue dysplasia /M.V. Vershinina, G.I. Netchaeva, V.E. Vysokogorsky et al // ERS Glasgow 2004 Congress. Abstract book. - Glasgow, Scotland, Sept. 4-8,2004. - N 210.

На правахрукописи

ВЕРШИНИНА МАРИЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОСОБЕННОСТИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ С ПРИЗНАКАМИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2004

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 01.09.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-поли графический центр ОмГМА 644099, г. Омск,ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98

Р168 О 8

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней. Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии сохраняет свою актуальность, невзирая на очевидные достижения фармацевтической индустрии и активную популяризацию рациональных схем антимикробной химиотерапии инфекций нижних дыхательных путей [129]. В обобщенном виде данные национальных эпидемиологических исследований в странах Европы свидетельствуют о том, что на 1000 населения пневмонию ежегодно переносят 5-8 человек. В различных регионах России распространенность внебольничной пневмонии по данным МЗ РФ на 2002 год составляла от 300 до 450 случаев на 100 000 населения [127]. Очевидно, однако, что эти цифры не отражают истинной заболеваемости. По данным академика А.Г. Чучалина, своевременно не выявляется приблизительно половина больных, переносящих внебольничную пневмонию, а уровень гипо-и гипердиагностики пневмонии превышает 30%. Низкий уровень качества диагностики пневмоний сказывается на количестве больных с гнойно-деструктивными легочными процессами. Практически неизменными за последние десятилетия остаются показатели смертности и летальности среди госпитализированных больных [129].

В сложившейся ситуации перспективным направлением улучшения диагностики и лечения внебольничной пневмонии является изучение особенностей макроорганизма, модифицирующих клиническое течение заболевания. Такие факторы как возраст, наличие сопутствующей патологии, особенности питания и климато-географические условия, обусловливающие нарушения неспецифической противоинфекционной защиты, в ряде случаев оказываются более значимыми для достижения полного выздоровления, чем специфическая вирулентность возбудителя. Известно, что наследственные структурно-функциональные нарушения соединительной ткани широко распространены в популяции и являются фоновым состоянием, модифицирующим естественное течение многих заболеваний внутренних органов [43, 138, 139]. Однако, несмотря на широкое распространение недифференцированных вариантов ДСТ в популяции и большой интерес исследователей к этой патологии, признаки генетически обусловленной системной недостаточности соединительной ткани крайне редко принимаются во внимание при ведении пациентов с внебольничной пневмонией.

Одним из ведущих патогенетических механизмов при развитии легочного воспаления является активация процессов свободнорадикального окисления [11, 13, 14, 49, 59]. Токсическое действие активных форм кислорода на компоненты соединительной ткани было показано в экспериментальных условиях [113, 114, 148, 248], но аналогичных исследований в клинических условиях не проводилось. Изучение взаимосвязи состояния СРО, метаболизма соединительной ткани и клинических особенностей течения заболевания открывает новые перспективы для оптимизации диагностики и патогенетического лечения пневмонии у больных с ДСТ.

Таким образом, проблема особенностей течения, диагностики и лечения внебольничной пневмонии у лиц с признаками ДСТ имеет много нерешенных аспектов. Комплексное изучение клинических и лабораторных особенностей внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ призвано обеспечить максимально быстрое и полное выздоровление больных за счет своевременной диагностики заболевания и разработки обоснованных направлений лечения.

Цель исследования:

Обоснование направлений оптимизации диагностики и лечения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения и исходы внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.

2. Изучить изменения свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани у больных с признаками ДСТ при внебольничной пневмонии в динамике болезни.

3. Определить дифференциально-диагностические и прогностические критерии внебольничной пневмонии у больных с признаками'ДСТ.

4. Обосновать, необходимость и оценить эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ.

Научная новизна

В результате комплексного динамического изучения особенностей клинического течения, исходов внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ раскрыты закономерности развития процессов свободнорадикального окисления, метаболизма соединительной ткани и их взаимосвязь в динамике патологического процесса.

Определены дифференциально-диагностические и прогностические критерии течения и исходов внебольничной пневмонии у больных с ДСТ.

Установлено, что причиной усиления катаболизма компонентов соединительной ткани при внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ является интенсификация процессов свободнорадикального окисления.

Установлена высокая клиническая эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии, протекающей на фоне ДСТ.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют практическим врачам своевременно диагностировать внебольничную пневмонию у пациентов с ДСТ.

Показатели состояния СРО и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы для прогнозирования затяжного течения внебольничной пневмонии, а также при; дифференциальной; диагностике пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких у пациентов; с ДСТ.

Разработаны; обоснованные рекомендации по. использованию антиоксидантной терапии в лечении внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ.

Положения; выносимые на защиту: 1. Внебольничная пневмония у больных с дисплазией соединительной ткани характеризуется большим объемом легочной инфильтрации;, большей тяжестью и длительностью течения; при меньшей выраженности; клинико-лабораторных признаков воспалениям в сопоставимых по, этиологической структуре группах больных.

2. Характер изменения метаболизма соединительной, ткани у больных с дисплазией соединительной ткани; обусловлен интенсивностью! процессов свободнорадикального окисления и клиническим; вариантом течения пневмонии.

3. Показатели свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы как дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.

4. Применение препарата с антиоксидантной активностью приводит к уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и улучшению результатов лечения внебольничной пневмонии у пациентов с ДСТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений- г. Омска: пульмонологического отделения БСМП № 2, терапевтического отделения Западно-Сибирского медицинского центра МЗ РФ, Клиники?Омской государственной медицинской академии. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ЦПК и ППС ОмГМА при подготовке терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов. По материалам исследования подана заявка на получение патента на изобретение (получена приоритетная справка).

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены на XI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2001; региональном симпозиуме "Дисплазия соединительной ткани", Омск, 2002; IX Итоговой конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы и перспективы развития медицины», Бишкек, 2003; XIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 2003; Первом Сибирском Конгрессе "Человек и лекарство", Красноярск, 2003; III Уральской конференции "Болезни органов дыхания", Екатеринбург, 2003; III Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", Москва, 2004; XIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и 3 Конгрессе ШАТЬБ Европейского региона, Москва, 2004.

Фрагменты исследования опубликованы в 12 печатных работах.

ВЫВОДЫ

1. Дисплазия соединительной ткани модифицирует течение внебольничной пневмонии, что проявляется в более тяжелом течении заболевания за счет полисегментарного и/или двустороннего характера легочной инфильтрации при слабо выраженных клинико-лабораторных признаках воспаления.

2. Дисплазия соединительной ткани является одним из факторов риска затяжного течения внебольничной пневмонии.

3. Внебольничная пневмония у лиц с ДСТ характеризуется значительным усугублением изначально нарушенных процессов обмена соединительной ткани, причиной которого является интенсификация процессов свободнорадикального окисления.

4. Динамические изменения показателей метаболизма соединительной ткани (свободный оксипролин суточной мочи, гликозаминогликаны и глюкуроновая кислота сыворотки крови), а также показатели свободнорадикального окисления могут быть использованы как дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.

5. Использование антиоксиданта мексидола в комплексной терапии внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ приводит к достоверному уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и улучшению результатов лечения.

6. Экономическая эффективность использования мексидола при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ заключается в ускорении клинико-рентгенологического выздоровления и сокращению сроков госпитализации на 5,2 койко-дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие у пациента с признаками дисплазии соединительной ткани жалоб на нарастающую слабость и кашель требует проведения рентгенологического обследования с целью исключения внебольничной пневмонии даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков воспаления.

2. Степень тяжести внебольничной пневмонии у больных с ДСТ должна оцениваться с обязательным учетом результатов рентгенологического обследования.

3. Наличие у пациента с внебольничной пневмонией признаков дисплазии соединительной ткани должно рассматриваться как дополнительное показание к госпитализации в связи с риском развития осложнений и вероятностью затяжного течения.

4. Для решения вопросов дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких у лиц с ДСТ, а также для прогнозирования затяжного течения пневмонии целесообразно использовать динамические изменения показателей метаболизма соединительной ткани и свободнорадикального окисления.

5. При лечении внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ может быть рекомендовано использование антиоксиданта мексидола по следующей схеме: 1-й день лечения - 500 мг/сут внутривенно, 2-й день лечения - 400 мг/сут внутривенно, 3-7 день лечения - 300 мг/сут внутривенно, с дальнейшим переходом на пероральный путь введения: 813-й день лечения - 750 мг/сут (2 таблетки 3 раза в день), 14-21-й день лечения - 375 мг/сут (1 таблетка 3 раза в день).