Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и блокатора медленных кальциевых каналов нисолдипина на показатели центральной гемодинамики и диастолическую функцию миокарда при гипертонической болезни

■МИНИСТЕРСТВО НАУКИ, ВЫСШЕЙ ШКОЛЫ И ТЕХНИЧЕСКОМ ПОЛИТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

Па правах рукописи

СТРУГОВЩИКОВ Андрей Николаевич

УДК 616.12-007.61:615.225,2

ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЭНАЛАПРИЛА И БЛОКАЮРА МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ НИСОЛДИПИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ДИАСТОЛИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ МИОКАРДА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

(14.00.06 — кардиология 14.00.25 — фармакология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1993

Работа выполнена в Российском Университете Дружбы Народов

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. С. Моисеев,

член-корреспондент АМН России доктор медицинских наук,

профессор В. К. Лепахип

Официальные оппонепты: доктор медицинских наук, профессор А. А. Горбаченное

доктор медицинских наук, профессор Ю. Ф. Крылов

Ведущая организация:

Московская медицинская Академия ил. И.М.Сеченова

Защита состоится «............» ...................................... 1993 г. в часов

на заседании спецналнзпровашюго-совета К 053.22.07 в Университете Дружбы Народов (Москва, ул. Вавилова, 61, клиническая больница ЛЬ 64).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Университета Дружбы Народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6).

Автореферат разослан «............» ............................................. 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В. К. Альпидовский.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь составляет одну из ведущих проблем современной медицины. Существование тенденции роста частоты регистрации гипертонической болезни среди населения развитых стран, а также рост осложнений, вызванных артериальной гипертонией, привлекает внимание как научных исследователей, так л практических врачей (Г. Г. Арабидзе, 1982; А. Н. Бритов, 1985; В. И. Метелица, 1988; А. Я. Ивлева, 1989, 1992; В. С. Моисеев, 1991).

Прогноз при гипертопической болезни во многом определяется степенью морфологических и функциональных изменений в так называемых органах — «мишенях» и в первую очередь в миокарде (В. И. Капелько, 1989; Е. D. Frölich, 1983; R. В. Devereux, 1987; J. McLenachen, 1987).

Данные когортного Фрамингеймского исследования показали, что развитие гипертонической гипертрофии миокарда левого желудочка в несколько раз повышает риск развития таких осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, желудочковые аритмии (Ф. 3. Меерсон, 1968; Г. Г. Арабидзе, 1989; Е. D. Frölich, 1983; D. Levy, 1987).

Одним из нерешенных аспектов проблемы гипертонического сердца является вопрос об обратимости морфологических и функциональных изменений, то есть о возможности обратного развития гипертрофии левого желудочка и улучшении показателей систолической и диастолическоп функции сердца. В связи с этим обсуждается, насколько необходимо, назначая гипотензивную терапию, стремиться не только к коррекции характерных для гипертензии гемодинамических изменений, но и добиваться обратного развития функциональных и морфологических изменений в органах-«мишенях».

Активное внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпреврающего фермента и блокаторов медленных кальциевых каналов позволило существенно улучшить течение и прогноз гипертонической болезни. Появление новых представителей специфических вазодилататоров пролонгированного действия, таких как эналаприл и нисолдипин, расширило предпосылки для выбора рациональной терапии, однако место этих препаратов в арсенале гипотензивной терапии не определено, также требуется уточнить фармакоди-намические особенности препаратов.

В настоящее время также придается большое значение совершенствованию нешшазпвных методов изучения функционального состояния миокарда. Так, изучение изменений показателей центральной гемодинамики с помощью эхока.рдио-графии в сочетании с дозированной изометрической нагрузкой позволяет получить данные о систолической и диастоли-ческой функции сердца в условиях перегрузки давлением, а также изучить фармакодинамические эффекты гипотензивных средств, влияющих на миокард (Ю. И. Зняев, 1991; М. О. Коринтели, 1991; R. Н. Helfant, 1971; L. Gregorini, 1987; A. M. Grandi, 1988).

При проведении ЭХОКГ фазово-объемного анализа диа-столического наполнения расчет параметров происходит на основе данных, отражающих локальную функцию миокарда, что существенно ограничивает применение длинного метода при наличии зон гипо- или акинеза. В настоящее время появился ряд сообщений о возможности определения состояния диастолической функции сердца с помощью допплер-эхокардиографии (L. Hatlc, 1985; A. J. Labovitz, 1987; К. Appleton, 1988). Однако небольшой объем клинических наблюдений, а также отсутствие данных по информативности метода при дозированной изометрической нагрузке недостаточно полно раскрывают возможности этого метода, не изучен вопрос о сопоставимости показателей диастолическо-го наполнения, полученных с помощью стандартной М-эхо-кардиографии, и результатов, полученных при проведении допплер-эхокардиографии.

Цель работы. Изучить клиническую эффективность и пет реносимость специфических вазодилататоров эналапрнла н нисолдипина в качестве средств мототерапии и их влияние на структурно-функциональные показатели у больных с гипертонической гипертрофией миокарда путем регистрации ЭХОКГ показателей, характеризующих состояние центральной гемодинамики в покое и при дозированной изометрической нагрузке. Изучить информативность допплер-ЭХОКГ в качестве метода оценки параметров диастолического наполнения левого желудочка в покое и при изометрической нагрузке.

Задачи работы.

1. Исследовать с помощью эхокардиографии и допплер-эхокардиографии структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных с гипертонической гипертрофией миокарда левого желудочка.

2. Провести сравнительную оценку гипотензивных эффектов ингибитора ангиотензивпревращающего фермента эналапрнла и блокатора медленных кальциевых каналов нисол-

днтпша, применяемых в качестве средств монотерапии гипертонической болезни в сопоставимых группах.

3. Оценить влияние монотерапии эналаприлом и нисол-.днпином на показатели систолической и диастолической функции миокарда у больных гипертонической болезнью с помощью дозированной изометрической нагрузки.

4. Сравнить результаты фазово-объемного анализа, проведенного по стандартной М-эхокардиографичсской методике, с результатами фазового анализа, полученными с помощью допплер-эхокардиографии в условиях покоя н при изометрической нагрузке.

Научная новизна. Отработана методика использования дозированной изометрической нагрузки для оценки влияния гипотензивной терапии специфическими вазодилататорами на показатели диастолического наполнения левого желудочка у больных с гипертонической гипертрофией миокарда. Впервые в параллельных клинически сопоставимых группах больных было, проведено сравнительное динамическое изучение влияния длительной монотерапии на показатели систолической и диастолической функции миокарда в покое и при изометрической нагрузке. При этом было установлено, что прн применении эналаприла, несмотря на значительное сни-женне общего периферического сопротивления, в конце 3-ей недели лечения не наблюдалось достоверных изменений показателей систолической и диастолической функции сердца как в покое, так и при изометрической нагрузке. Улучшение этих показателей было зарегистрировано в конце 6-месячной терапии. Кроме того, за этот период произошло достоверное снижение показателя индекса массы миокарда с 261 ±9,2 г/м2 до 194±8,7 г/м2, что в свою очередь не привело к ухудшению показателей сократительной и насосной функции сердца. В группе больных, принимавших нисолди-пин, снижение общего периферического сопротивления, зарегистрированное в конце третьей недели монотерапии, сопровождалось достоверным улучшением показателей систолической и диастолической функции. Продолжение монотерапии нисолдипином в течение 6-ти месяце® не привело к дальнейшей положительной динамике показателей систолической 'И диастолической функции и снижению индекса массы миока'рда.

Таким образом, нами показано отсутствие достоверной зависимости между изменениями показателей постнагрузкн и избыточной массы миокарда, что позволяет предположить большую значимость иных, возможно, нейрогуморальных механизмов в регрессии гипертрофии миокарда.

Практическая значимость работы. Проведение исследования позволило установить, что гипотензивная терапия

эпалаприлом и нисолдипином не влияет на прессорный ответ при проведении теста с дозированной изометрической нагрузкой, так как абсолютные величины прироста показателей постнагрузки во время всего периода исследования достоверно не изменялись. Таким образом, показана возможность безопасного моделирования перегрузки миокарда левого желудочка давлением. Нами показана высокая эффективность монотерапии гипертонической болезни эпалаприлом и установлена возможность коррекции структуры диастолического наполнения в покое и при изометрической нагрузке у больных с исходно измененными показателями. Нисолдиггин, так же как эналадрил, улучшает показатели систолической и диастолической функции, однако выявленная нами относительно низкая переносимость нисолдипина и высокая частота развития побочных реакций существенно снижает клиническую ценность препарата в лечении гипертонической болезни. Выявление сильной прямой корреляционной зависимости между показателями фазового анализа диастолического наполнения, полученными с помощью доп-плер-эхокардиографии и стандартной М-эхокардиографиче-ской методики в покое и при нагрузке, позволяет рекомендовать использование допплер-эхокардиог.рафии в качестве высоконнформативного метода исследования диастолической функции.

Внедрение. Освоенные методики и результаты исследования используются в лечебной практике терапевтических отделений городской клинической больницы № 64 г. Москвы.

Апробация работы проведена 22 апреля 1992 г. на совместной научной ко'нференции кафедр внутренних болезней, общей и клинической фармакологии и научных сотрудников ЦНИЛ медицинского факультета Университета дружбы народов.

Материалы диссертации доложены на II международном симпозиуме «Ингибиторы ангиотензинконвартирующего фермента» (Лондон, 1991) и Международном симпозиуме «Антагонисты кальция в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» (Базель, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, из которых основной текст — на страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания использованных методов, главы результатов собственного исследования. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиография включает 68 источников на русском и 180 источников на иностранных языках,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами настоящей работы 'нами наблюдались две клинически сопоставимые группы больных гипертонической болезнью И ст. тяжести (ВОЗ, 1980) с эхокардиографнческнми признаками концентрической гипертрофии миокарда. Верификация диагноза, исключение симптоматических гипертоний проводилось на основании предварительного исследования, проведенного согласно двухэтапнон схемы, рекомендованной ВКНЦ АМН СССР. В исследования не включались больные, имевшие клинические и электрокардиографические признаки ИБС, наличие в анамнезе инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения, с эндокринной патологией, с заболеванием почек, печени, а также с сопутствующими заболеваниями, требующими постояной медикаментозной терапии. Также нами наблюдалась контрольная группа здоровых людей в количестве 25 человек.

В первую группу, первоначально состоящую из 42 больных, входили 27 мужчин и 15 женщин, средний возраст составлял 50,8±0,б лет, средняя длительность заболевания составляла 8,2±0,5 лет. Вторая группа состояла из 68 человек (38 мужчин, 30 женщин). Средний возраст составлял 52±0,8 лет, средняя продолжительность заболевания — 8,3±0,7 лет. Контрольная группа состояла из 18 мужчин и 7 женщин, средний возраст — 50±0,4 лет.

Таким образом, настоящее исследование проводилось в параллельных клинически сопоставимых группах бальных, получавших монотератшю одним из специфических вазоди-лататоров — эналаприлом («ОЬЕУШ», фирма «ЛЕК», Югославия) или нисолдипином («ЗУЗСОИ», фирма «БАЙЕР», ФРГ).

Монотерапию одним из препаратов начинали после двухнедельного плацебо-периода с минимальной дозы, постепенно ее увеличивая, добиваясь коррекции АД (ДАДОО мм рт. ст.). Контрольные исследования проводились в конце двухнедельного плацебо-периода, в конце первых трех недель лечения и в конце шестого месяца терапии. Артериальное давление определяли по методу Н. С. Короткова в положении сидя. Оценку 'показателей центральной гемодинамики проводили на эхокардиографе ТОБШВА-А 40 (Япония) по методике, рекомендованной Ассоциацией Американских эхокардиографев (1987). Несущая частота датчика составляла 2,4 МЖ. При эхока-рднографии в М-режиме в покое и при изометрической нагрузке определяли следующие показатели: конечно-систолический и конечко-диастоличес-

кий размеры, ударный объем (УО), минутный объем (МО), фракция сердечного выброса (ФВ %), степень укорочения переднезаднего размера в систолу (% А Б), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (\/с1), конечно-систолическое напряжение (КСН), показатель мощности сокращения левого желудочка (МСЛЖ), показатель внешней работы левого желудочка по перекачиванию минутного объема крови (ВР), показатель общего периферического сопротивления (ОПСС). Нами также проводился фазово-о>бъем-ный анализ структуры диастолического наполнения левого желудочка в покое и при изометрической нагрузке, при этом определяли следующие показатели: объем быстрого наполнения (ОБН), объем медленного наполнения (ОМН), объем систолы левого предсердия (ОСП). Также определяли процентное соотношение ОБН/УО%, ОМН/УО%, ОСП/ УО%.

Допплер-эхокардиографическое исследование проводили по методике, предложенной Ь. НАТЬЕУ (1985). Флоуметрию траномитрального потока проводили из верхушечного доступа в 4- и 2-камерной позиции. Контролируемый объем помещался между створками митрального клапана, добиваясь колинеарности ультразвукового луча и трансмотрального потока. С помощью допплер-эхокардиографии в покое и при дозированной изометрической нагрузке определяли следующие показатели: интегральную скорость раннего наполнения (ИСРН), интегральную скорость потока во время систолы левого предсердия (ЙССП), суммарную интегральную скорость диасголического наполнения (СИ). Также проводили фазовый анализ диасголического наполнения, определяя следующие показатели:

ИСРН ч, 1ПП0/ ИССП

X 100% и —пгл----- X 100%

СИ ~ СИ

Тест с дозированной изометрической нагрузкой проводили в ЭХОКГ-кабинете по стандартной методике. Испытуемому после 30 минут полного покоя предлагалось сжимать ручной динамометр с максимально возможной силой сжатия (МВСС) в течение 5 секунд. Проводились 3 попытки с чередующимися трехминутными интервалами. Из данных 3-кратного сжатия рассчитывали 30%-ную величину от МВСС. После измерения АД и снятия исходной эхокардиограммы обследуемому предлагалось рабочей рукой сжимать динамометр с 30%-ным усилием от МВСС в течение 5 минут. На 5-й минуте нагрузки проводилось измерение АД, ЧСС, повторная ЭХОКГ, допплер-эхокардиографическое исследование. Для исключения эффекта Вальсальвы следили за раганомер-

ностью дыхания испытуемого, предлагая ему не напрягаться и сохранять нормальный ритм дыхания.

Данные, полученные в результате исследования, подвергались вариационной статической обработке и корреляционному анализу на ПЭВМ с использованием пакета статистических программ.

Результаты исследования и их обсуждение.

Эналаприл в качестве средства монотерапии.

После трехнедельного плацебо-периода 42 больным проводилось хронофармакологическое исследование с 10 мг эна-лаприла, при котором отмечалось максимальное снижение АД между 4—6 часом длительностью до 12 часов, что показывало необходимость двукратного назначения препарата. В течение трех недель постепенно наращивали дозу, добиваясь коррекции АД. В конце третьей недели активной терапии у 33 больных (78,6%) удалось скорригировать АД (ДАД<90 мм рт. ст.). Суточная доза препарата, эффективно корригирующая давление, в среднем составляла 22,4± ±1,6 мг. Больным с нескорригированным давлением назначалась комбинированная терапия, и они исключались из исследования (5 больных — 11,9%). Кроме того, у четырех больных в конце первой недели лечения развился стойкий сухой кашель, что также послужило поводом для прекращения лечения (4 больных — 9,5%).

Изучение влияния эналаприла на систолическую и диа-столическую функцию миокарда проводили в группе больных, состоящей из 33 человек. За время трехнедельной терапии произошло достоверное снижение ОПСС на Л 9± 1,1% (табл. 1). Продолжение лечения не привело к дальнейшему снижению показателя. Пр-и изометрической нагрузке (ИН) во время плацебо-периода у больных гипертонической болезнью ОПСС возрастало на 25±1,4% (р<0,05), в контрольной группе три ИН мы не зарегистрировали достоверного изменения показателя. В конце трехнедельного курса лечения при ИН прирост ОПСС составил 24±1,2% (р<0,05), при заключительном исследовании увеличение показателя составило 23±1;6% (р<0,05). Показатель среднединамичес-кого давления спустя три недели достоверно снизился, отражая уменьшение систолического и диастолического давления.

Таблица 1

Изменение показателей (М±ш) центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью

в покое и при изометрической нагрузке на фоне длительной терапии эналаприлом (п=33)

Показатель Плацебо-терапия -(Р.) 3-недельная ■Ы терапия 6-месячная (Рз> терапия Достоверность различий в покое \ Р 1—2 ! р !—3 / Р 2

САД, мм рт. ст. П 184+5,7 148,6 ±3,3 144 ±4,1 <0,05 <0,05 нд

н 228 ±7 + 24%* 1177,0+5,3 + 20%* 173+5 + 20%*

ДАД, мм рт. ст. п 109+4,2 .90 ±4 85 + 3,6 <0,05 <0,05 нд

н 146 — 5 + 34%* 118+6,1 + 31%* 112+4,6 + 32%*

АДср., мм рт. ст. п >134,6±5,1 109±4,3 104±4,4 <0,05 <0,05 нд

н 174,0 + 6 + 30%* 140±4,6 +28,4%* 132+5,1 + 27%*

ЧСС, уд. мин п 72+1,8 72±2,1 73±2 нд нд нд

н 81 ±2,1 + 12%* 80+'2,4 + 11%* 81 ±2,2 + 11%*

ДП, усл. ед. п !33±6 107 + 6,6 400,6+7 <0,05 <0,05 нд

н 185 ±7,1 + 39%* 142+7,4 +34%* 136,6 ±6 + 36%*

УО, мл п 72+1,8 72,5 ±1,4 75+1,6 нд нд нд

н 65 ± 1,7 -10%* 68,0+1,8 -6% 71 + 1,5 -5,3%

АЮ, мл/мин п 5180+104 5200 ±96 5470+108 нд нд нд

н 5300 ±96 + 2% 5380+98 + 3% 5740 ±92 + 4,8%

ОПСС, дин/с/см—3 п ■2084 + 84 1680 + 92 1521+88 <0,05 <0,05 нд

н 2630 ±87 + 25%* 2080+103 + 24%* 1842 ±94 + 23%;

ФВ % п 57±2 60 ±1,2 68-1-2,2 нд <0,05 <0,05

н 50 ± 1,8 — 12%* 56 ±1,9 -7% 63± 1,7 -7,4%

Примечание. П — показатель в покое; Н — показатель при изометрической нагрузке; * р<0,05 — достоверность различий показателя в покое и при изометрической нагрузке.

За этот период снижение показателя составило 19% с 134,6±5,1 мм рт. ст. до 109±4,3 мм рт. ст. (р<0,05). В конце полугодовой терапии мы не зарегистрировали дополнительного снижения показателя. При проведении теста с ИН исходный прирост АДср. составил 30±1,4% (р<0,05), в то время как в контрольной группе этот показатель возрастал на 17±1,3% (р<0,05). При повторном исследовании увеличение АДср. при ИН составило 28,4±2% (р<0,05), через 6 месяцев прирост показателя составил 27±1,8% (р<0,05). Несмотря на имеющуюся тенденцию к снижению процентного прироста АДср. при изометрической нагрузке вариабельность показателей не носила достоверного характера. За время всего периода наблюдения мы не отметили достоверного изменения показателя ЧСС. За этот период отмечалась лишь тенденция к увеличению ударного (УО) и минутного (МО) объемов, что, по-видимому, является характерным для всех ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (А. Я. Ивлева, 1989; В. А. Алмазов, 1991; В. С. Campbell, 1983; М. Fitzpatric, 1985; L. Hansson, 1990). При изометрической нагрузке имело место снижение показателя УО и незначительное увеличение МО, в то время как в контрольной группе при ИН происходило достоверное увеличение этих показателей. Такая динамика показателей при ИН в группе больных может объясняться ухудшением насосной функции сердца, возникающим при гипертонической болезни (А. П. Юренев, 1992; К. М. Borow, 1982; R. С. Tarasí, 1983; J. Grossman, 1989). При этом параметры сократительной функции левого желудочка в покое, такие как ФВ%, %AS, Vcf в период плацебо-терапии не отличались от показателей в контрольной группе, что свидетельствует о сохранности систолической функции у наблюдаемых нами больных (табл. 3). Эти данные согласуются с результатами исследований Abi-Samra (1983), F. Messerli (1989), G. Antanello (1990). Однако, в условиях дозированной изометрической нагрузки мы наблюдали достоверное снижение ФВ на 12± 1,2% (р<0,05), % AS — на 13±1,5% (р<0,05), Vcf — на 9±1,6% (р<0,05). (Табл. 1; 2). В конце третьей недели течения в условиях покоя отмечалась тенденция к увеличе-шю этих показателей в покое. Динамика изменения показателей систолической функции при изометрической нагрузке фактически не отличалась от реакции, зарегистрированной ¡о время плацебо-периода. (Табл. 1; 2). При исследовании i конце шестимесячного лечения в условиях покоя было за-»егистрировано достоверное увеличение ФВ на 19%, с 57± t2% до 68±2,2% в то время как изменения %AS и Vcf ie носили достоверного характера.

Расчет косвенного показателя потребления кислорода миокардом (ДП) показал, что исходно ДП был достоверно выше, чем в контрольной группе. В конце трехнедельной терапии произошло достоверное снижение показателя на 20±2,2% ('р <0,05). Проведение дальнейшего лечения не привело к значимому снижению показателя. Заслуживает внимания анализ динамики таких показателей как мощность сокращения левого желудочка (МСЛЖ) и внешней работы (ВР) левого желудочка по перекачиванию минутного объема крови, поскольку они позволяют оценить энергозатраты левого желудочка (табл. 2). Так, эти показатели были исходно повышены по сравнению с контрольной группой и при нагрузке возрастали: МСЛЖ — на 38± 1,9% (р<0,05), ВР — на 35± 1,7% (р<0,05). В конце трехнедельного лечения произошло снижение показателя МСЛЖ на 35±1,7% (р<0,05), показатель ВР снизился на 14±2% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. При изометрической нагрузке прирост МСЛЖ составлял 37±1,3% (р<0,05), показатель ВР возрастал на 34±2,3% (р<0,05). Проведение дальнейшего лечения не привело к значимому снижению показателей.

Гипертрофия миокарда левого желудочка расценивается большинством ученых как неблагоприятный прогностический признак (В. К. Лазуткин, 1991; Р. Hanrath, 1980; Е. D. Frölich, 1983; D. Levy, 1987). В нашем исследовании было зарегистрировано достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка на фоне монотерапии эналаприлом в дозе 22,4±1,6 мг/сутки. Уменьшение этого показателя произошло не за счет изменения конечно-диастолического размера, а за счет уменьшения толщины стенки левого желудочка и межжелудочковои перегородки. В итоге средний показатель индекса массы миокарда снизился с 261 ±9,2 гр/м2 до 194±8,7 гр/м2 (р<0,05) (табл. 2).

Таким образом, данные нашего исследования показывают, что у больных с гипертонической гипертрофией левого желудочка показатели систолической функции в покое сопоставимы с показателями в контрольной группе (табл. 3). При проведении нагрузочного теста в группе больных происходило ухудшение этих показателей. На фоне шестимесячной терапии, несмотря на регрессию гипертрофии, мы не выявили ухудшения показателей систолической функции е покое и при изометрической нагрузке. Нам также удалось показать диссоциацию <во времени между гипотензивным эффектом эналаприла и его влиянием на показатели диасто-лического наполнения левого желудочка. По нашим данным коррекция АД произошла уже в конце третьей недели терапии, однако структура диастолического наполнения оставалась практически неизменной по сравнению с показателям}

Таблица 2

Динамика показателей (М+m) центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью в покое и при изометрической нагрузке на фоне длительной монотерапии эналаприлом (п = 33)

Показатель Плацебо-терапия (Р.) З-недельпая терапия (р2) 6-месячная терапия (р3) Достоверность _разлпчнй в покое

Р 1-2 ! р !-з _Р_2-

МСЛЖ, вт П н 4,7±0,4 6,5 ±0,5 +38%* 3±0,53 4,1 ±0,4 + 37%* 2,8±0,6 3,8+0,3 +37%* <0,05 <0,05 НД

ВР, вт/л п н 17+1,3 23 ±1,2 +35%* 14,6±1 19,5± 1,4 + 34%* 13,7±0,9 18,4+1,1 +34%* <0,05 <0,05 НД

ХСН, дин/см-2 п н 77,6±5,4 90,7 ±5,8 +17%* 62+4,6 73 ±4,3 + 16%* 56 ±4 64,7+5 4-16%* <0,05 <0,05 НД

% AS п н 31 ±0,8 27±1,1 —13%* 32±0,6 29±0,8 — 10%* 33 ±0,8 32+0,9 —3%* нд нд нд

Vcf, окр/с п н 0,93 ±0,03 0,84±0,02 — 9%* 0,95±0,024 0,86 ±0,028 -8,9%* 0,98 ±0,019 0,94 ±0.02 —4% нд нд НД

ТЗС, мм 17,6± 1,4 17,7 + 1,5 13,2 +1,6 нд <0,05 <0,

ТМЖП, мм 15,8+1,0 15,6+1,1 13,0+0,8 нд <0,05 <0,

Индекс массы

левого желудочка, г/м2 261 ±9,2 194 ±8,7 <0,05

Примечание. П— показатель в покое; Н — показатель при изометрической нагрузке; *) р<0,05 — достоверность различий показателя в покое и при изометрической нагрузке.

Таблица 3

Основные показатели центральной гемодина мики у больных гипертонической болезнью в конце плацебо-периода в сравнении с показа телями в контрольной группе (здоровые лица)

.'Показатели Контрольная группа (п=25) Период плацебо-терапии группа эналаприла (п=33) ! группа нисолдипина (п='26)

САД, мм рт. ст. 120±2 |184±5,7* 175,8+6,2*

ДАД, мм рт. ст. 71,8+3 ,109±4,2* 106,7 ±5,6*

ЧСС, уд. мин 68±3,3 72±1,8 72+1,7

УО, мл 70,4±2,1 72+1,8 69± 1,8

МО, мл/млн 4760±81 5180±104 4989±112

ФВ % 65±3 57±2 62 ±1,8

% А 5 35,4 ±1 31 ±0,8 32±0,96

Ус1, окр/с 0,98±;0,5 0,93 ±0,03 1,02+0,016

ОПСС, дин/с/см—з 1475±47 2084 ±84* 2070±104*

Примечание: *) р<0,05 — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.

плацебопериоде. Тенденция к улучшению структуры на-элнения была зарегистрирована уже в конце третьего мета наблюдения, однако достоверное улучшение показате-произошло в конце шестимесячного периода лечения, ак, в конце исследования было зафиксировано увеличение бъема быстрого наполнения (ОБН) на 53±2,7%, с 25,8± :3,2 мл в плацебо-периоде до 39,4±2,8 мл при заключн-?льном исследовании. Параллельно с увеличением ОБН ронеходило компенсаторное снижение объема систолы ле-эго предсердия (ОСП) и процентного вклада ОСП в УО 50,1 ±3,3% до 36±3,4% (р<0,05). Динамика показателя Зъема медленного наполнения (ОМН) не носила достоверно характера. С целью более глубокого изучения влияния храпни на показатели диастолического наполнения мы при-еняли дозированную изометрическую нагрузку, пепользо-зн'пе которой позволяет смоделировать условия резкого зеличення постнагрузки н, тем самым, более точно оценить тияние гипотензивной терапии. Так, в группе больных при юведенип теста исходно происходило уменьшение объема острого наполнения на 51 ±2,3% (р<0,05), объем систолы ;вого предсердия компенсаторно возрастал на 18±1,3% ).<0,05). При повторном исследовании спустя при недели, ?смотря на достоверное снижение показателей САД, ДАД, ПСС, структура диастолического наполнения в покое и эн нагрузке практически не изменилась, что может объяс-тться нарушением диастолического расслабления вследст-1е гипертрофии миокарда, а также нарушения утилизации ¡утриклеточного кальция саркоплазматическим ретикулу-зм в кардиомиоцитах (Б. А. С\ап{2, 1978; J. 0\\'аШтеу, )85; И. А. Nishimura, 1989; Р. НеББегН, 1991). При заклю-1тельном исследовании при изометрической нагрузке объем острого наполнения снижался на 20±1,2% (р<0,05) про-[в 51 ±2,3% (р<0,05) в плацебо-периоде, объем систолы >едсердия возрастал на 12±0,9% (р<0,05) против 18± 1,3% (р<0,05) во время плацебо^-периода. Таким образом, эналапрнл является высокоэффективным потензивным препаратом, позволяющим не только нндуци-тать регрессию гипертрофии миокарда, по и улучшить руктуру диастолического наполнения левого желудочка в жое и при нагрузке.

Нисолдипин в качестве средства монотерапии

Изучение фармакодинамики нисолдипина было выполне-| при условии индивидуального подбора корригирующей |зы препарата. После 2-недельного плацебо-периода пролилась хронофармакологическая проба, прп которой отме-лось максимальное снижение АД через 1 час после прие-

ма лекарства длительностью до 12 часов, что показыва, необходимость двукратного назначения нисолдипина. В и следовании первоначально приняли участие 68 больных г. пертонической болезнью II ст. тяжести с концентрическ« гипертрофией миокарда. В течение первых двух недель ' больных {32,4%) отказались от дальнейшего лечения из-; различных побочных эффектов, наиболее частыми ; которых были: головная боль — 13 больных (19,1%), г перемия лида — 9 больных (13%). У трех больных щ приеме 20 мг/сутки нисолдипина развился пароксизм мерц ния предсердий. У 20 из оставшихся 46 больных проведен.] лечения в дозе 20 мг/сутки не позволило скорригировать А (ДАД оставалось >90 мм *рт. ст.). Наращивание суточш дозы приводило к увеличению ЧСС на 15—20 уд. мин, ч-субъективно расценивалось больными негативно. Этим бол ным дополнительно к нисолдипину назначали бега-адрен блокатор метопролол, и они выбывали из дальнейшего и следования. Таким образом, с учетом индивидуальной пер носимости лишь 26 больных (38,2%) продолжили дальне шее лечение. Группа состояла из 18 мужчин и 8 женщи Средний возраст по группе составил 51 ±0,8 года, средш продолжительность заболевания составила 9,3±0,4 год Средняя суточная доза препарата составила 15,8±1 мг. Н ми установлено, что за время трехнедельной терапии пр изошло достоверное снижение ОПСС на 26±1,4% с 2070: ±104 дин/с/см"5 до 1512±108 дин/с/см-5. Продолжение л чения в течение 6 месяцев не привело к дополнительнол снижению ¡показателя (табл. 4). При изометрической нагр зке прирост ОПСС варьировал от 29% в плацебо-перио, до 26% и 28% при последующих исследованиях. Данш результаты показывают, что несмотря на достоверное сниж ние .показателя в покое уже в конце третьей недели, абс лютная величина прироста показателя при нагрузке не о личалась от величины во время плацебо-периода.

На фоне проводимой монотерапии произошло увеличен] ЧСС, а также показателей насосной функции, таких как М и УО. Так, уже в конце третьей недели лечения ЧСС во росла на 8%, с 72±1,7 уд. мин до 78±1,8 уд. мин (р<0,05 УО возрос на 10%, с 69±1,8 мл до 76±1,6 мл (р<0,05 МО увеличился на 18%, с 4989±112 мл/мин до 5828±1< мл/мин (р<0,05). В конце исследования было зарегистрир вано незначительное снижение ЧСС и МО, однако сини д стоверно не отличались от показателей при предыдущем и следовании. Характер данных изменений свидетельствует развитии симиатоадреналовой активации на фоне тераш антагонистами кальция дигадропиридинового ряда. .Сходш результаты были получены другими исследователями щ

еченин гипертонии уже известными дигидропиридиновыми нтагоннстаМ'И кальция иифедипином н нитрепдипином Ю. Б. Белоусов, 1991; Р. Мапе, 1985; Е. КизИшг, 1988; 1 Вгипег, 1990). Показатели сократительной функции мио-арда в этой группе больных также не отличались от пока-ателей в контрольной группе (табл. 3). В конце третьей еделн лечения произошло достоверное увеличение ФВ на ±0,6%; — на 2>2±1,3%; Ус! - на 25±1,8% (табл.

; 5). В конце шестимесячного лечения произошло незначи-елыгае снижение этих показателей, что может объясняться гасанием рефлекторной активации симпатической системы. 1ри 'изометрической нагрузке исходно отмечалось достовер-ое снижение ФВ на 11 + 1,2%; % А Б — на 12,5±1,1%; № — на 9,8±0,9%. При повторном исследовании при на-рузке динамика показателей была сопоставима с результа-ами во время приема плацебо. При заключительном иссле-овании также отмечалось снижение этих показателей, од-ако это изменение не носило достоверного характера.

Анализ динамики показателей мощности сокращения и нешней работы левого желудочка показывает, что достове-ное снижение показателей произошло уже в конце третьей едели лечения (табл. 5). Проведение дальнейшей терапии е привело к значимому снижению показателей, что может бъясняться отсутствием изменения ОПСС. При нагрузоч-ом тесте абсолютная величина прироста этих показателей ыла сопоставима при каждом исследовании.

За время наблюдения мы не выявили существенного снижения индекса массы миокарда, несмотря на достоверное нижение показателей постнагрузки. Несмотря на отсутствие егрессии гипертрофии, нами зарегистрировано положитель-ое влияние длительной монотерапии нисолдипином на фа-ово-объемную структуру диастолического наполнения лево-о желудочка. У обследованных нами больных отмечалось сходное нарушение показателей диастолического наполне-ия, которое проявлялось в виде снижения объема быстро-о наполнения (ОБН) и увеличения объема систолы левого редсердия (ОСП). В конце трехнедельного периода лечения роизошло достоверное увеличение показателя ОБН с 24,9± ьЗ,8 мл до 40±3,4 мл. Одновременно нами было зарегист-ировано увеличение процентного вклада ОБН в ударный бъем (УО) с 35,8±4,4% до 52,6±3,8% (р<0,05). Нами акже зафиксировано параллельное уменьшение процентно-о вклада ОБН систолы предсердия в ударный объем с 0,2±3,2% до 34,6±3,7% (р<0,05). Продолжение лечения е привело к дальнейшему изменению показателей.

Таблица 4

Изменение показателей (М + т) центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью

в покое и при изометрической нагрузке на фоне длительной монотерапии нисолдипином (п=26)

Плацебо-терапия 1 (Р.) З-недельная 6-месячная Достоверность различий в покое

Показатели терапия ы терапия (Рз) р 1—2 Р 1-3 р е-з

САД, мм рт. ст. П 175,8±6,2 Н 220,0+6,3 + 25%* 155+5,8 191,3 + 6,1 +23%* 146±6,4 182 + 6,2 + 24,5%* <0,05 <0;05 нд

ДАД, мм рт. ст. П н 106,7 + 5,6 146,0+5,3 + 31%* 90+5,8 117 + 6,3 +32%* 90±6 118,6+5,5 + 31,6%* <0,05 <0,05 нд

АДср., мм рт. ст. П н 129,0 + 4,8 171,0+5,1 + 32%* 112+5,3 143 + 5,5 +28,4%* 108,6+5,4 139,8 + 5,3 + 29%* <0,05 <0,05 нд

ЧСС, уд. мни П 7-2+1,7 Н 83+2,2 + 15%* 78+1,8 84+2,1 +8%* 74+1,8 80 + 2 +9%* <0,05 нд нд

ДП, усл. ед. П н 126,6 + 5,3 173,5±5,6 + 36%* 120,9+5,2 160,0 + 5,8 +33%* 108,0+5,4 146,0 + 6 +35%* ЛД <0,05 нд

УО, мл П н 69,0+1,8 61,4+2,1 - -12,4%* 76+1,6 71,3+1,8 -6,4%* 77+1,8 73+1,5 -5,2%* <0,5 <0.05 нд

]МО, мл. мин П н 4989±112 5065+123 + 1,5% 5928+106 6046+117 +2% 5775+110 5840+120 + 2% <0,05 <0,05 <0,05

ОПСС, днн/с/см—" П н 2070+104 2694±107 + 29%* 1512+108 1892+116 +26%* 1504+98 1915+103 +28%* <0,05 <0,05 нд

ФВ, % П 62+1,8 Н 55+2 —11%* 67+1,4 60+1,8 —10%* 66+1,6 63+1,5 -4,5%' <0,05 <0,05 нд

.Примечание. П — показатель в покое; Н — показатель при изометрической нагрузке; *) р<0,05 — достоверность различий показателя в покое п при изометрической нагрузке.

По стандартной методике рассчитывали процентный вклад объема быстрого наполнения (ОБН) в ударный объем (УО). С помощью долдлер-эхокардиографнц рассчитывали процентное соотношение интегральной скорости раннего наполнения (ИСРН) к суммарной интегральной скорости (СИ) и соотношение интегральной скорости потока во время систолы левого предсердия (ИССП) к показателю СИ. Обращает на себя внимание наличие высокой корреляционной зависимости между сопоставляемыми показателями, что позволяет использовать допплер-эхокардиографшо для оценки структуры диастолического наполнения левого желудочка в покое и при изометрической нагрузке.

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью И ст. на начальном этапе поражения сердца наблюдается нарушение диа-столнческон функции, в то время как показатели систолической функции находятся в пределах но-рмы. Нарушение диа-столической функции проявляется в виде уменьшения объема быстрого наполнения, увеличения объема систолы левого предсердия.

2. Использование дозированной изометрической нагрузки позволяет выявить существенные различия в изменениях показателей центральной гемодинамики и структурно-функционального состояния левого желудочка у больных гипертонической болезнью и у здоровых лиц.

3. Монотерапия эналаприлом с учетом индивидуальной переносимости эффективна у 78% больных при использовании его в индивидуально подобранных дозах. Средняя терапевтическая доза составляла 22,4± 1,6 мг/сутки. Гипотензивный эффект был обусловлен снижением периферического сопротивления и не сопровождался барорефлекторной активацией симпатической системы. Изучение показателей систолической функции и фазово-объемных показателей диастолического наполнения левого желудочка показало, что при длительном применении эналаприла, в отличие от короткого хурса, наблюдалось улучшение этих показателей как в ио-<ое, так и при изометрической нагрузке. При этом зарегистрировано достоверное снижение расчетного показателя индекса массы миокарда с 261 ±9,2 г/м2 до 194±8,7 г/м2.

4. Нисолдипин является эффективным и хорошо переносимым препаратом у 38% больных, у которых он обеспечи-¡ал коррекцию АД в дозе 15,8±1 мг/сутки. Гипотензивный •ффект препарата обусловлен снижением периферического юпротивления и у 68% больных сопровождался умеренной 1ктивацией симпатической системы. Нисолдипин, так же ;ак и эналаприл, оказывал положительное влияние на сис-

толическую и диастолическую функцию сердца, причем достоверное улучшение показателей произошло уже в конце третьей недели лечения. Проведение дальнейшей терапии не привело к дополнительному изменению показателей и не оказало влияния на избыточную массу миокарда левого желудочка.

5. Наличие сильной прямой корреляционной зависимости между показателями фазового анализа диастолического наполнения, полученные с помощью М-ЭХОКГ и допплер-ЭХОКГ в покое и при нагрузке, позволяет считать допплер-флоуметрию высокоинформативным методом исследования диастолической функции миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дозированная 'изометрическая нагрузка в сочетании с эхокардиографией позволяет комплексно оценить влияние гипотензивной терапии на показатели центральной гемодинамики.

2. Хорошая переносимость эналаприла, высокая его эффективность, способность не только снижать избыточную массу миокарда левого желудочка, но и улучшать показатели диастолического наполнения в условиях покоя и дозированной изометрической нагрузки, позволяет рекомендовать эналаприл в 'качестве средства выбора для длительной монотерапии гипертонической болезни. Препарат рекомендуется назначать начиная с минимальной дозы 10 мг/сутки, постепенно наращивая ее до индивидуально эффективной.

3. Применение нисолдипина в качестве средства монотерапии ограничено из-за высокой частоты развития субъективно плохо переносимых побочных эффектов. Возникновение у большинства больных барорефлекторной активации симпатической системы также ограничивает диапазон клинического применения препарата. Н'исолдипин, так же как и эналаприл, способствует улучшению показателей диастолической функции, при этом, в отличие от эналаприла, улучшение наступает раньше, уже в конце третьей недели лечения. Препарат рекомендуется назначать с 5 мг на прием, постепенно наращивая дозу. Превышение однократной дозы свыше 10 мг приводит к развитию выраженной тахикардии. При развитии тахикардии целесообразно комбинировать нисолдипин с бета-адреноблокатором, например метопрололом.

4. Метод допплер-эхокардиографии рекомендуется для неинвазивной оценки параметров диастолического наполнения в покое и при изометрической нагрузке.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние специфических пазодилятаторов на структурно-функциональное состояние сердца при гипертонической кардпомиопатпп // Материалы 15-й конференции по клинической фармакологии с международным участием. — Волгоград, 1990. — С. 89 (соавт.: Моисеев В. С., Ивлева А. Я., Антия И. Д., Береснева 3. В., Краснобаева Г. М.).

2. Влияние ннсолдипнпа на . дпасголнческуго функцию левого желудочка // Клиническая фармакология н терапия. — 1992. — № 1. — С. 46.

i. Изменение центральной гемодинамики и деятельности почек при лечении эналаприлом больных гипертоническом болезнью // Тер. архив.— 1992. — К« 8. — С. 39—43 (соавт.: Ярцев В. Е., Ивлева А. Я., Ми-керова Т. М., Огнева Т. В., Моисеев В. С.).

1. The eiiecl of enalapril on cardiac function in essential hypertension // 2nd International symposium on ACE inhibition.— London, 1991.— Abst. P. 16 (Ivieva A. Y., Lepakhin V. K„ Beresneva Z. V., Moisejev V. S.).

i. The cfiecl of nisoldipine on cardiac function in essential hypertension // 25 International symposium «Calcium antagonists in cardiovascular care».—Basel, 1991,— Abst. 130 (Ivieva A. Y., Moisejev V. S., Beresneva Z. V., Lepakhin V. K.).

'. Heart and vascular effects of enalapril treatment in patients with cardiac hypertrophy // Eur. Heart. J.— 1991.— V. 12, Snppl.— P. 127 (Lepakhin V. К , Yarlsev V. E., Ivieva A. Y., Moisejev V. S.).

. Effects of enalapril on cardiac and renal function // 4ih International symposium on cardiovascular pharmacology.— Geneva, 1991.—Abst. N 0066 (Ivieva A. Y., Moisejev V. S„ Lepakhin V. K., Yarlsev V. E.).