Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Особенности вазоактивной функции эндотелия у больных хронической обструктивной патологией легких (клинико-функциональное исследование)

На правах рукописи

ЛУКИНА Елена Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ ВАЗОАКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЛЕГКИХ (КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.25 - пульмонология 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

003494505

Работа выполнена в НИИ пульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Александров Альберт Леонидович, доктор медицинских наук, профессор Перлей Виталий Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Жданов Виталий Федорович доктор медицинских наук, профессор Яковлев Валерий Андреевич

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская Медицинская Академия Последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится «2010г. в

_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.090.02. при

Санкт-Петербургском Государственном Медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова в НИИ пульмонологии (197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12. Зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова (197022 Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6/8).

Автореферат разослан «(2 » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Александров А.Л.

Актуальность проблемы. В настоящее время в мире чрезвычайно распространена такая хроническая бронхообструктивная патология легких, как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, приводящие, особенно при ХОБЛ, к ранней инвалидизации больных в связи с развитием легочно-сердечной недостаточности, и таким образом, к значительному и постоянно растущему экономическому и социальному ущербу (GOLD, пересмотр 2008).

Вследствие ряда последовательных патологических изменений, в том числе сосудов МКК, при ХОБЛ формируется хроническое легочное сердце (ХЛС), декомпенсация которого является одной из причин инвалидизации и смертности больных. В настоящее время обсуждается роль системной дисфункции эндотелия (ДЭ) в инициации и прогрессировании ХОБЛ, ее взаимосвязи с изменением показателей легочной гемодинамики и функциональным состоянием сердца (Кароли H.A., 2007, Кузубова H.A., 2009). Участие эндотелия в регуляции тонуса кровеносных сосудов обеспечивается сбалансированным синтезом и выделением вазо-дилатирующих и вазоконстрикторных медиаторов (Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2007). Способность эндотелия вырабатывать вазодилати-рующие субстанции (оксид азота, простациклин, эндотелиальный ги-перполяризующий фактор) оценивают, как правило, в пробах, стимулирующих их продукцию. Одна из распространенных - проба с реактивной гиперемией (Celermajer D.S., 1992). Для выяснения функциональной активности эндотелия в обеспечении вазоконстрикторных реакций используют определение концентрации в плазме крови основного продуцируемого им вазоконстриктора эндотелина-1 (Clozel М., Fischli W., 1989).

Цель исследования.

Определить особенности вазорегулирующей функции эндотелия и ее взаимосвязь с функциональным состоянием легочно-сердечной гемодинамики и вегетативной регуляцией сердечной деятельности, со

структурой и функцией правых отделов сердца при среднетяжелом течении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Задачи исследования.

1. Определить вазорегулирующую функцию эндотелия и уровень циркулирующего эндотелина-1 при среднетяжелом течении ХОБЛ и БА.

2. Установить частоту и выраженность дисфункции эндотелия у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА.

3. Оценить с помощью эхокардиографии состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА и ее связь с показателями функциональной активности эндотелия.

4. Выявить особенности вегетативной регуляции у больных ХОБЛ и БА по данньм исследования вариабельности сердечного ритма.

Научная новизна. Впервые осуществлена комплексная оценка ремоделирования миокарда при среднетяжелом течении БА и ХОБЛ, включая функциональные, структурные, регуляторные и электрофизиологические изменения.

Впервые проведен анализ взаимосвязи между степенью эндотелий-зависимой вазодилатации, эходопплеркадиографическими параметрами легочного кровообращения, клинико-лабораторными данными, и вегетативным статусом пациентов (по данным ВСР) у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА.

Впервые доказано, что у пациентов ХОБЛ и БА, без артериальной ги-пертензии и ишемической болезни сердца, уже на 2 стадии заболевания определяется системная эндотелиальная дисфункция, коррелирующая с нарушениями легочно-сердечной гемодинамики.

Выявлена значительная роль эндотелиальной дисфункции, как системного процесса, в формировании легочной гипертензии (ЛГ) и ХЛС у больных ХОБЛ.

Установлено, что эндотелиальная дисфункция при среднетяжелом течении ХОБЛ выявляется достоверно чаще, чем при БА. Выявлено, что у пациентов ХОБЛ с нарушенной вазоактивной функцией эндотелия, выявленной с помощью УЗ метода, более выражены нарушения легочно-сердечной гемодинамики и структуры ПЖ не только по сравнению с добровольцами из контрольной группы, но и с пациентами без признаков ДЭ.

Определено, что концентрация циркулирующего ЭТ-1 у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ выше, чем у пациентов с аналогичной степенью тяжести течения БА.

Показана роль вегетативного дисбаланса в генезе нарушений сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ.

Практическая значимость.

Представлены наиболее информативные критерии диагностики ранних нарушений систолической и диастолической функций правых отделов сердца, легочного кровообращения, регуляции сосудистого тонуса, проанализированы особенности развития недостаточности ПЖ при нетяжелом течении БА и ХОБЛ.

Показана высокая информативность интегрального, доступного в широкой амбулаторно-поликлинической и клинической практике УЗ метода оценки сосудодвигательной функции одного из сосудов БКК (плечевой артерии) для выявления системной эндотелиальной дисфункции.

Полученные данные ориентированы на использование в практическом здравоохранении и могут быть полезными в оценке тяжести и прогнозировании развития нарушений легочно-сердечной гемодинамики у больных с хронической обструктивной патологией легких.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных хронической обструктивной патологией легких предрасполагает к повышению тонуса сосудов МКК, повышению легочного сосудистого со-

противления, появлению JIT, и формированию XJIC.

2. Ультразвуковой метод позволяет провести комплексную оценку ва-зорегулирующей функции эндотелия больных хронической обструк-тивной патологией легких.

3. Толщина комплекса интима-медия плечевой артерии не является значимым предиктором выявления эндотелиальной дисфункции у больных со среднетяжелым течением БА и ХОБЛ.

Апробация и практическая реализация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены в виде докладов, стендовых сообщений и обсуждены на ежегодных международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Швеция, 2007 и Австрия, 2009), 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), доложены на Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2008), на пульмонологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С. П. Боткина (Санкт-Петербург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Методы диагностики нарушений кардиогемодинамики, легочного кровообращения, выявления ДЭ, оценки вегетативного статуса по ВСР внедрены в Научно-исследовательском институте пульмонологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, ГУЗ городской поликлинике 52 (Санкт-Петербург).

Личный вклад автора состоял в формулировании рабочей гипотезы исследования и составлении его плана. Автором непосредственно отбирались больные и проводились функциональные исследования, осуществлялась обработка полученных данных, их анализ и обоснование выводов, написание статей по результатам исследования. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составила 100%.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 150 источников (отечественных - 89, иностранных - 61). Работа содержит 10 таблиц и иллюстрирована 50 рисунками.

Материал и методы исследования. Работа основана на результатах изучения 60 больных БА (средний возраст 52,9±4,8 года) и 60 -ХОБЛ (средний возраст 56,3±5,3 года), находившихся на обследовании и лечении в НИИ пульмонологии СПбГМУ за период с 2006 по 2008 годы. Окончательные диагнозы устанавливались в соответствии с рекомендациями GINA и GOLD (пересмотр 2006 года). Показаниями для включения больных в исследование являлись: среднетяжелое течение заболевания в фазе ремиссии, отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, почечная и эндокринная патология).

У пациентов с БА была диагностирована смешанная форма заболевания. Распределение по полу было следующим - 25 мужчин и 35 женщин. Средняя длительность заболевания составила 5,8±2,5 года, все больные были некурящими на момент обследования.

Все обследованные больные ХОБЛ - лица мужского пола, средняя длительность заболевания составила 6,3±3,4 года, все с длительным стажем курения.

В качестве контрольной группы обследовано 20 практически здоровых некурящих добровольцев (9 мужчин и 11 женщин, средний возраст 56,0±7,0 лет).

Исследование функции внешнего дыхания. Проходимость ДП оценивали спирометрическим методом на аппарате «Master Screen Pneumo» (Е. Jaeger, Германия). Выраженность изменений оценивалась согласно градациям изменений по Р.Ф. Клементу и соавт. (1986). Функциональное

исследование легких проводилось в исходном состоянии, и после ингаляции двух стандартных доз [32-агониста короткого действия.

Эходопплеркардиографш выполнялась на эходопплеркардиографе экспертного класса GE VTVID7 Dimension (General Electrics, США). Всем больным проводили комплексное ультразвуковое исследование гемо-динамических параметров, структур и функции левых и правых камер сердца.

Оценка вазорегулирующей функции эндотелия осуществлялась с помощью пробы на реактивную гиперемию плечевой артерии по методу D.S. Celermajer и соавт. (1992) с использованием методических рекомендаций M.Coretti (2002) и по содержанию эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови методом иммуноферментного анализа, с использованием коммерческих тест-систем фирмы BIOMEDICA (Австрия).

Исследование ВСР проводилось с помощью аппаратного и программного комплекса «Кардиотехника-04- ЗР» производства ООО «ИНКАРТ» (Россия). Анализировались спектральные характеристики ВСР.

Статистическая обработка данных проведена с помощью системы анализа данных Statistica 6.0 for Windows. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики.

Результаты исследования и их обсуяедение.

Состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных ХОБЛ и БА.

У пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ отмечены умеренное расширение и гипертрофия ПЖ, ЛГ 1 степени, диастолическая дисфункция ПЖ (табл. 1). При этом нарушение диастолической функции ПЖ было более выражено относительно ЛЖ. У всех пациентов с ХОБЛ миокард ЛЖ не был существенно утолщен, его систолическая функция сохранялась в нормальных пределах, но основной показатель сократительной активности - фракция выброса ЛЖ у пациентов с

ХОБЛ была ниже, по сравнению с контрольной группой. Тенденция к снижению ФВ ЛЖ может быть следствием изменения межжелудочковых взаимодействий и непосредственного действия продуктов и медиаторов воспаления на миокард. Признаков ишемической болезни сердца ни у одного из обследованных пациентов выявлено не было.

Таблица 1.

Показатели легочно-сердечной гемодинамики у пациентов с БА и ХОБЛ среднетяжелого течения и группы контроля (М±ш).

Показатель Контроль БА ХОБЛ

(п=20) (п=60) (п=60)

МЖПд см 1,04±0,10 1,01±0,06 1,09±0,06

ЗСЛЖд см 0,95±0,09 0,98±0,05 0,99±0,08

ФВЛЖ 0,69±0,02 0,66±0,03 0,62±0,03*

МОК л/мин 4,70±0,72 4,99±1,25 4,65±1,49

СИ л/мин/м2 2,72±0,28 2,68±0,60 2,48±0,70

КДРПЖ см 2,61±0,12 2,84±0,27 3,16±0,17*

ПС ПЖд см 0,36±0,03 0,39±0,05 0,46±0,03*

СДЛА мм рт.ст. 25,5±2,6 30,1±2,7*+ 36,9±3,7*

E/A ЛЖ 1,15±0,20 1,11±0,28 0,99±0,11

Е/АПЖ 1,19±0,16 1,09±0,20+ 0,89±0,19*

*- достоверность различия с контрольной группой (р<0,05) + - достоверность различия между группами БА и ХОБЛ (р<0,05) Больные ХОБЛ также статистически достоверно отличались от группы контроля по средним значениям показателей, характеризующих структуру и функцию правых камер сердца: КДР ПЖ, ПС ПЖд, СДЛА, E/A ПЖ. Гипертрофия ПЖ была выявлена у 38 человек (64%), расширение ПЖ - у 26 (43%), легочная гипертензия - у 41 (69%), сочетание гипертрофии и дилатации ПЖ - у 23 (38%), а диастолическая дисфункция ПЖ - у 38 (63%) пациентов.

Пациенты со среднетяжелым течением БА не имели выраженных отклонений средних показателей легочно-сердечной гемодинамики, по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Лишь один параметр -СДЛА был статистически достоверно выше, чем у лиц контрольной группы, среднее его значение находилось на верхней границе нормы. Остальные эходопплеркардиографические показатели больных БА статистически достоверно не различались с контролем. Наблюдалась тенденция к более высоким значениям КДР ПЖ, ПС ПЖД.

Гипертрофия ПЖ была выявлена у 10 (17%) больных БА, расширение ПЖ - у 11 (18%), легочная гипертензия - у 8 (13%), сочетание гипертрофии и дилатации ПЖ - у 5 (8%), а диастолическая дисфункция ПЖ - у 12 (20%) пациентов. Гипертрофия и расширение ПЖ, а также ЛГ соответствовали начальной стадии изменений.

Полученные данные подтверждают сведения о незначительных изменениях структуры и функции ПЖ, гемодинамических параметров при среднетяжелом течении БА. Пациенты с ХОБЛ по ряду эхокар-диографических показателей отличались не только от контрольной группы, но и от больных БА (табл. 1). У них четко прослеживалась тенденция к более выраженным изменениям легочно-сердечной гемодинамики, по сравнению с показателями больных БА. Так, СДЛА было достоверно выше, а E/A ПЖ достоверно ниже, чем у пациентов с БА и в контрольной группе. Статистически достоверным также было различие с контрольной группой по таким показателям, как КДР ПЖ, ПС ПЖд и ФВ ЛЖ. Тенденция к различию между группами с ХОБЛ и БА наблюдалась по целому ряду параметров: ФВ ЛЖ, СИ, МОК, КДР ПЖ, ПС ПЖд, E/A ЛЖ.

Таким образом, изменения легочно-сердечной гемодинамики и ремоделирование правых камер сердца выявляются у большинства больных ХОБЛ уже на второй стадии заболевания. Для пациентов со

среднетяжелым течением БА не характерны значимые изменения ле-гочно-сердечной гемодинамики.

Функциональное состояние эндотелия у больных ХОБЛ и БА. Немаловажную роль в патогенезе ХОБЛ имеет вазорегулирующая функция эндотелия, характеризующаяся супрессией процессов вазодилатации и экспрессией вазоконстрикции.

Проведенное исследование показало, что у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ происходят выраженные изменения в системе регуляции сосудистого тонуса. Редуцирование эндотелий-зависимой реакции сосудов при пробе с постокклюзионной вазодилатацией было обнаружено у 72% (43 человека, средний возраст 55,6±7,8 лет) пациентов с ХОБЛ. У 28 % (17 человек, средний возраст 58,0±6,4 года) ва-зодилятирующая функция эндотелия не была изменена.

У пациентов со среднетяжелым течением БА также были выявлены нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), но в меньшей массовой доле по сравнению с ХОБЛ. Так, у 46% обследованных (28 человек, средний возраст 52,0±6,0 лет) определены признаки ДЭ, а у 54% обследованных с БА (32 человека, средний возраст 52,4±7,1 года) не было выявлено нарушений функциональной активности эндотелия. В контрольной группе ДЭ в виде недостаточной вазодилатации была диагностирована только у одного обследованного. Группы с ХОБЛ и БА по частоте выявляемое™ ДЭ статистически достоверно (р<0,05) различались как между собой, так и с контрольной группой.

В группе пациентов с БА, степень эндотелий-зависимой вазодилатации была статистически достоверно выше, чем в группе со средне-тяжелым течением ХОБЛ, достоверно не различаясь с аналогичным показателем контрольной группы, что свидетельствует о наличии не только более часто встречающейся, но и более выраженной системной ДЭ при ХОБЛ.

Следует отметить, что ТИМ плечевой артерии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, бронхиальной астмой и добровольцев из контрольной группы достоверно не различалась, независимо от результатов пробы на поток-зависимую вазодилатацию. У всех обследованных этот показатель находился в пределах 0,06 - 0,07 см, что соответствует обычным значениям для данной возрастной группы. Кроме того, следует отметить, что ни у одного из обследованных не были выявлены утолщение ТИМ ОСА и атеросклеротиче-ские бляшки в просвете ОСА. Таким образом, у всех обследованных не было выявлено УЗ признаков генерализованного атеросклероза, наличие которого могло бы оказать влияние на полученные результаты.

Для уточнения вопроса о связи ДЭ с показателями легочно-сердечной гемодинамики все больные ХОБЛ были разделены на две группы. Группа 1 (средний возраст 58,0±6,4 года) пациенты без признаков эндотелиальной дисфункции, выявленной по результатам пробы с поток-зависимой вазодилатацией. Группа 2 (средний возраст 55,6±7,8 года) - пациенты с наличием ДЭ.

Пациенты ХОБЛ с выявленной ДЭ по целому ряду параметров статистически достоверно отличались от обследованных лиц из группы контроля (табл. 2).

Следует отметить, что группы ХОБЛ с наличием ДЭ и отсутствием ДЭ по эхокардиографическим показателям достоверно между собой не различались, но отмечалась тенденция к более высоким средним значениям МОК, СИ и более низким значениям показателей диа-столической функции ЛЖ и ПЖ.

Таблица 2.

Показатели легочно-сердечной гемодинамики в группах пациентов с ХОБЛ и группе контроля (М±ш).

Показатель Контроль (п=20) Группа 1 (п=17) Группа 2 (п=43)

МЖПд см 1,04±0,10 1,04±0,16 1,08±0,12

ЗСЛЖд см 0,95±0,09 0,95±0,10 1,04±0,13

ФВ ЛЖ 0,69±0,02 0,64±0,07 0,65±0,09

МОК л/мин 4,70±0,72 4,75±0,25 4,95±0,31

СИ л/мин/м2 2,72±0,28 2,58±0,36 2,89±0,25

КДРПЖ см 2,61±0,12 3,01±0,20* 3,12±0,21*

ПСПЖд см 0,36±0,03 0,45±0,04* 0,45±0,04*

СДЛА мм рт.ст. 25,5±2,6 32,4±4,5* 33,6±3,9*

E/A ЛЖ 1,15±0,20 1,06±0,24 0,84±0,11*

E/A ПЖ 1,19±0,16 1,05±0,25 0,98±0,30*

*- достоверность различия с контрольной группой (р<0,05)

Все больные БА, аналогично пациентам с ХОБЛ, были разделены на две группы - группа 1 (средний возраст 52,2±6,5 года) пациенты без признаков эндотелиальной дисфункции, выявленной по результатам пробы с поток-зависимой вазодилатацией. Группа 2 (средний возраст 51,8±7 лет) - пациенты с наличием ДЭ (табл. 3).

Группы БА и контрольная группа статистически достоверно не различались между собой ни по одному из показателей за исключением СДЛА, в отношении которого было зарегистрировано статистически достоверное более высокое среднее значение по сравнению с контролем. Имелась лишь тенденция к более высоким средним значениям МОК, КДР ПЖ, ПС ПЖД у пациентов БА с признаками ДЭ.

Таблица 3.

Показатели легочно-сердечной гемодинамики в группах пациентов с БА и группы контроля (М±ш).

Показатель Контроль (п=20) Группа 1 (п=32) Группа 2 (п=28)

МЖПд см 1,04±0,10 0,91±0,10 0,95±0,11

ЗС ЛЖд см 0,95±0,09 0,89±0,09 0,93±0,12

ФВЛЖ 0,69±0,02 0,64±0,12 0,67±0,04

МОК л/мин 4,70±0,72 4,60±1,11 4,93±1,01

СИ л/мин/м2 2,72±0,28 2,56±0,54 2,73±0,61

КДРПЖ см 2,61±0,12 2,70±0,27 2,83±0,23

ПСПЖд см 0,36±0,03 0,38±0,04 0,39±0,05

СДЛА мм рт.ст. 25,5±2,6 28,7±3,5 32,9±1,6*

E/A ЛЖ 1,15±0,20 1,14±0,27 1,07±0,32

Е/АПЖ 1,19±0,16 1,22±0,19 1,10±0,21

*- достоверность различия с контрольной группой (р<0,05)

Таким образом, у пациентов ХОБЛ с эндотелиальной дисфункцией, более выражены нарушения легочно-сердечной гемодинамики и структуры ПЖ не только по сравнению с добровольцами из контрольной группы, но и с пациентами той же степени тяжести заболевания без признаков ДЭ. Выраженность изменений легочно-сердечной гемодинамики у пациентов со среднетяжелым течением БА ниже, чем у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ. Относительно более редко при БА выявляется и ДЭ.

Помимо УЗ методики основанной на эндотелий-зависимой вазо-дилатации, одним из критериев функционального состояния эндотелия и выявления ДЭ, как системного процесса является определение концентрации в плазме одного ЭТ-1. При исследовании уровня этого

цитокина в плазме больных ХОБЛ установлено статистически достоверное повышение концентрации ЭТ-1 уже при 2 стадии заболевания, у пациентов со среднетяжелым течением БА концентрация ЭТ-1 была повышена незначительно. У обследованных из контрольной группы этот показатель находился в пределах нормальных значений и был достоверно ниже (р<0,05), чем у пациентов с ХОБЛ.

Увеличение концентрации ЭТ-1 в плазме крови при ХОБЛ может рассматриваться как признак ДЭ, который опосредует один из механизмов (вазоконстрикция) включения сосудистого фактора в патогенез этого заболевания и способствует развитию микроциркуляторных расстройств у пациентов уже со среднетяжелым течением ХОБЛ.

В группе со среднетяжелым течением ХОБЛ у 57 человек (95%), средний возраст 56,5±7,5 года, было выявлено превышение порога концентрации ЭТ-1 в 1 пг/мл. У 3 человек (5%), средний возраст 54,5±2,1 года, концентрация циркулирующего ЕТ-1 не была повышена (рис.1).

В группе со среднетяжелым течением БА у 24 человек (40%), средний возраст 52,0±7,1 года, было выявлено превышение порога концентрации ЭТ-1 в 1 пг/мл. У 36 человек (60%), средний возраст 52,1±6,6 года, концентрация циркулирующего ЕТ-1 не была повышена.

В контрольной группе у 3 обследованных (15%, средний возраст 56,3±5,9 лет) уровень концентрации ЕТ-1 был повышен, а у 17 человек (85%, средний возраст 55,6±7,5 лет) он находился в пределах нормальных значений.

□ ЕТ-1 ШЭЗВД

БА ХОБЛ Контроль

*- достоверность различия с контролен

* - достоверность различияХОБЛ и БА, (р<0,05)

Рис. 1. Частота выявления ДЭ у больных с БА, ХОБЛ и в группе контроля по результатам исследования концентрации циркулирующего ЭТ-1 в сравнении с данными ультразвукового метода.

Следовательно, у больных с обструктивной патологией легких уже при среднетяжелом течении заболевания выявляются не только изменения структуры и функции правых отделов сердца, но также и признаки наличия системной эндотелиальной дисфункции, способствующей, в свою очередь, развитию нарушений легочно-сердечной гемодинамики. Процент выявления ДЭ у больных ХОБЛ, вне зависимости от использованного метода детекции, был статистически достоверно выше, не только чем в контрольной группе, но и практически в два раза выше, чем у пациентов БА.

Таким образом, вазоактивное проявление ДЭ или, так называемый «сосудистый фактор» имеет несомненное значение в развитии нарушений легочно-сердечной гемодинамики при ХОБЛ и БА. Этот фактор оказывает влияние уже при среднетяжелом течении заболевания. Однако, дисфункцию эндотелия нельзя свести только лишь к одному из факторов - концентрации циркулирующего ЭТ-1. Регулирование сосудистого тонуса сложный и многообразный процесс. Следовательно, ультразвуковой метод выявления ДЭ является интегральным и от-

ражает суммарное взаимовлияние всех элементов функциональной активности эндотелия, приводящих к изменению сосудистого тонуса, а именно вазоконстрикции, что, несомненно, отрицательно сказывается на сосудах МКК, приводя к их ремоделированию, редукции легочного сосудистого русла, повышению общего легочного сопротивления, легочной гипертензии и ремоделированию правых камер сердца.

Выявленные в ходе корреляционного анализа закономерности указывают на наличие взаимосвязи показателей, характеризующих эндоте-лиальную функцию с показателями легочно-сердечного кровообращения, что подтверждает мнение о роли ДЭ в развитии и прогрессировании ХЛС при ХОБЛ, а также о существовании взаимосвязи между нарушением сосудодвигательной активности эндотелия в большом и малом кругах кровообращения.

Так, наличие умеренной обратной зависимости между степенью поток-зависимой вазодилатации и СДЛА (г=-0,47, р<0,05) свидетельствует о возможности оценки функции эндотелия сосудов МКК по легкодоступному для диагностики сосуду БКК. Статистически .достоверными были и обратная зависимость между степенью поток-зависимой вазодила-тацией и размером ПЖ в диастолу (г=-0,62, р<0,05), а также прямая связь (г=0,32, р<0,05) между уровнем циркулирующего ЭТ-1 и СДЛА, что подтверждает роль васкулярных нарушений в прогрессировании недостаточности ПЖ и формировании ХЛС. Кроме того, при оценке взаимовлияния изученных методов диагностики функциональной активности эндотелия - интегрального, учитывающего сложные и разнонаправленные биохимические процессы (степень эндотелий-зависимой вазодилатации) и одного из маркеров эндотелиальной активации - концентрации циркулирующего мощного вазоконстриктора ЭТ-1 выявлена умеренная отрицательная зависимость (г=-0,37, р<0,05).

Оценка вариабельности сердечного ритма у больных со сред-нетяжелым течением БА и ХОБЛ.

Анализ индивидуальных значений ВСР во всех группах показал, что изученные параметры имеют широкий диапазон разнонаправленных колебаний. Это свидетельствует о нейровегетативной гетерогенности как у лиц контрольной группы, так и больных ХОБЛ и БА в данной возрастной группе. Анализ результатов 24-часового ХМ ЭКГ при БА выявил недостаточное снижение ЧСС в ночные часы. Ригидность циркадного ритма была статистически достоверно более выражена у больных БА, по сравнению с лицами контрольной группы, а у больных ХОБЛ средняя величина циркадного индекса (ЦИ) имела тенденцию к более низкому, по сравнению с БА, значению. Подобные изменения можно расценить как неблагоприятные, поскольку ЦИ считается специфическим показателем устойчивости суточного сердечного ритма (Земцовский Э.В., 2004).

Известно, что для больных бронхиальной астмой характерно преобладание симпатических влияний в регуляции сердечного ритма и смещение вегетативного баланса регуляции ЧСС в сторону симпати-котонии. Наши данные подтвердили этот факт. Суточное значение ИВСВ у больных БА было смещено в сторону симпатикотонии по сравнению с контрольной группой, различия были статистически достоверными. При анализе циркадных колебаний ИВСВ были получены следующие результаты - смещение в сторону симпатикотонии днем и выраженная, по сравнению с контрольной группой, ваготония ночью (рис. 2).

Следовательно, нейровегетативная регуляция кардиальной системы у больных БА со среднетяжелым течением характеризуется снижением активности парасимпатического звена и смещением симпати-ко-вагального баланса в сторону симпатикотонии днем. Полученные результаты соответствуют известным данным о большей выраженно-

сти бронхоспазма у больных БА в ночное время. Резкий переход от симпатикотонии к ваготонии ночью является показателем вегетативного дисбаланса при БА.

* - достоверность различия с контролем

Рис. 2. Индекс вагосимпатического взаимодействия у пациентов с БА, ХОБЛ и лиц группы контроля.

Анализ ВСР у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ выявил понижение активности обоих звеньев ВНС. Вагусная активность у больных ХОБЛ, по сравнению с больными БА и лицами контрольной группы, была существенно выше в ночное и утреннее время суток. Суточная динамика ИВСВ, при этом заболевании, существенно отличалась от показателей лиц контрольной группы. У больных ХОБЛ этот баланс сдвинут в сторону преобладания вагусной активности, как в ночное, так и в дневное время суток. Причем во время ночного сна этот сдвиг более выражен.

Снижение ЦИ зарегистрированное нами у больных БА и, в большей степени, у больных ХОБЛ отражает прогрессирование вегетативной денервации сердца и является прогностически неблагоприятным фактором. Клинически это ассоциируется с учащением нарушений ритма, что и было зарегистрировано.

Так, у 56% пациентов с БА были зарегистрированы следующие нарушения ритма: частая суправентрикулярная экстрасистолия (СВЭ), желудочковая экстрасистолия низких градаций (ЖЭНГ), связанная с физической активностью, короткие пароксизмы суправентрикулярной тахикардии (ПСТ). Причем, у 20% с выявленными нарушениями ритма СВЭ сочеталась с ПСТ, а у 16% - было выявлено сочетание СВЭ, ЖЭНГ и ПСТ.

Среди больных ХОБЛ нарушения ритма наблюдались у 82% пациентов. Сочетание СВЭ и ЖЭНГ было выявлено у 50% обследованных, а сочетание СВЭ, ЖЭНГ и ПСТ - у 28%.

В контрольной группе нарушения ритма наблюдались только у 21% обследованных. Сочетанных нарушений ритма выявлено не было.

Проведение лестничных нагрузочных проб выявило снижение толерантности к физической нагрузке более выраженное у больных ХОБЛ. Выявленное снижение переносимости физической нагрузки было, несомненно, связано со снижением адаптационного резерва сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, электрофизиологическое ремоделирование миокарда у пациентов с обструктивными заболеваниями легких приводит к нарушениям ритма сердца. Уже при среднетяжелом течении БА нарушения ритма выявились у 56% обследованных. При среднетяжелом течении ХОБЛ посредством ХМ ЭКГ выявлено статистически достоверно (р<0,05) большее количество нарушений ритма (у 82%), что в сочетании с более выраженными изменениями легочно-сердечной гемодинамики позволяет говорить о большей выраженности электрофизиологического, гемодинамического и структурного ремоделирования миокарда при этом заболевании. Оценка вариабельности сердечного ритма может, использоваться как дополнительный критерий тяжести ХОБЛ.

Выводы.

1. УЗ метод выявления дисфункции эндотелия является интегральным и позволяет оценить результат взаимодействия множества регулирующих факторов.

2. Расстройства вазорегулирующей функции эндотелия, взаимосвязанные с параметрами легочной гемодинамики и функционального состояния ПЖ, выявлены у 72 % больных со среднетяжелым течением ХОБЛ и у 46% больных при среднетяжелом течении БА.

3. Повреждение сосудистого русла МКК в виде нарушения сосудодви-гательной функции эндотелия, увеличения концентрации эндотелина-1 в периферической крови, повышения уровня систолического давления в легочной артерии выявляется уже при среднетяжелом течении ХОБЛ. Среднетяжелое течение БА не сопровождается нарушениями структуры и функции сердца.

4. Изменения показателей ВСР свидетельствуют о наличии вегетативного дисбаланса при среднетяжелом течении хронической обструк-тивной патологии легких, более выраженного при ХОБЛ.

Практические рекомендации

1. С целью определения функционального состояния эндотелия в комплексный план обследования больных ХОБЛ и БА необходимо включать динамическое исследование вазоактивной функции эндотелия -пробу на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии.

2. Для раннего выявления признаков недостаточности легочно-сердечной гемодинамики и ремоделирования правых камер сердца у больных ХОБЛ и БА обязательно выполнение эхокардиографическо-го исследования уже на ранних стадиях заболевания.

3. Для ранней диагностики электрофизиологического ремоделирования сердца, определения выраженности дисбаланса нейровегетативной регуляции и его возможной коррекции, выявления потенциально опасных нарушений ритма и оценки толерантности к физической на-

грузке, в алгоритм обследования больных ХОБЛ и БА, начиная со среднетяжелого течения заболевания, необходимо включать холте-ровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Кузубова H.A., Перлей В.Е., Гичкин А.Ю., Егорова Н.В., Лукина Е.Ю. Влияние противовоспалительной терапии на состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких // Ученые записки СПбГМУ. - 2006. - № 4. - Т. 13 - С. 48-50. (Рекомендован ВАК).

2. Кузубова H.A., Перлей В.Е., Гичкин А.Ю., Суркова Е.А., Лукина Е.Ю. Влияние ингаляционной глюкокортикоидной терапии на эндотелиальную функцию и состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2007. - № 5. - С. 8487. (Рекомендован ВАК).

3. Гичкин А.Ю., Лукина Е.Ю., Перлей В.Е., Александров А.Л., Кузубова H.A. Эндотелиальная функция и состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких // Уральский мед. журн. - 2009. - №12(66). - С. 50-54. (Рекомендован ВАК)

4. Лукина Е.Ю., Гичкин А.Ю., Александров А.Л., Перлей В.Е., Козырев А.Г. Вариабельность сердечного ритма и ее связь с состоянием легочно-сердечной гемодинамики у больных бронхиальной астмой // Болезни органов дыхания. -2010.-№1.-С. 3-7.

5. Lukina Е., Gichkin A., Perley V., Alexandrov A., Kozirev A. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in bronchial asthma // Abstracts of the 17th Annual Congress of ERS. - Stocholm, Sweden, 2007. - v.30, supp. 51, P.62S., № 526

6. Лукина Е.Ю., Перлей B.E., Александров А.Л., Гичкин А.Ю., Козырев А.Г. «Оценка функциональной активности эндотелия у пациентов с бронхиальной астмой». Тезисы 17 Нац. Конгр. по БОД. Казань. 2007.- №73. - С.ЗО.

7. Lukina Е., Gichkin A., Perley V., Alexandrov A., Kuzubova N. Endothelial dys-

function in patients with COPD: flow-mediated vasodilatation and ET-1 level. What method is more informative? // Abstracts of the 19th Annual Congress of ERS, Vienna, Austria, sept. 2009,- v.34. - suppl. 53. - №3885.

Список сокращений

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

БА бронхиальная астма

ХЛС хроническое легочное сердце

МЖП межжелудочковая перегородка

ПЖ правый желудочек

ЛЖ левый желудочек

ЗС ЛЖ задняя стенка левого желудочка

КДР конечно-диастолический размер

ФВ ЛЖ фракция выброса ЛЖ

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

ЛГ легочная гипертензия

E/A ЛЖ диастолическая функция ЛЖ

E/A ПЖ диастолическая функция ПЖ

МКК малый круг кровообращения

БКК большой круг кровообращения

ДЭ дисфункция эндотелия

ТИМ толщина комплекса интима-медия

ХМ ЭКГ Холтеровское мониторирование ЭКГ

ВРС вариабельность сердечного ритма

ЦИ циркадный индекс

ИВСВ индекс вагосимпатического взаимодействия

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, ул. Рубинштейна, д.2/45 ИНН 7825442972 / КПП 78501001 Подписано в печать 17.03.2010 г. усл. печ. л. 1.0 заказ № 1703/1 от 17.03.2010 г., тир. 100 экз.

В настоящее время в мире чрезвычайно распространены такая хронические обструктивная патология легких, как бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), приводящие к ранней инвали-дизации больных в связи с развитием легочно-сердечной недостаточности.

По мере непрерывного роста числа заболеваний органов дыхания в современном мире, приводящих к развитию дыхательной недостаточности и легочного сердца, и, таким образом, к стойкой потере трудоспособности, высокую актуальность приобретает изучение патогенеза этих осложнений. Тесная анатомическая и функциональная взаимосвязь и взаимозависимость систем кровообращения и дыхания обуславливают нарушение функционального состояния одной из них уже на самых ранних стадиях поражения другой. Вместе с тем, начальные признаки легочно-сердечной недостаточности не могут быть установлены на основании только клинической симптоматологии. Поэтому большое значение приобретают специальные инструментальные методы диагностики позволяющие оценить функциональную активность системы кровообращения, регуляции сосудистого тонуса, и тем самым осуществлять прогнозирование и возможно раннюю коррекцию кардиальных осложнений [6, 8, 11,28].

Данные из многих стран мира свидетельствуют, что бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний (бронхиальной астмой страдают около 5% взрослого населения планеты и до 10% детского). Так, только в России бронхиальной астмой болеют более 7 миллионов человек, из которых около 1 миллиона имеют тяжелые формы болезни [21, 41]. Распространенность БА среди взрослого населения России составляет 5,67,3% по данным разных авторов. По оценкам ВОЗ, Б А ежегодно в мире обусловливает потерю 15 млн. так называемых DALY (Disability Adjusted Life

Year — «год жизни, потерянный из-за нетрудоспособности»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней, а смертность от БА и ее осложнений составляет 250000 человек ежегодно, несмотря на то, что фармацевтическая промышленность предлагает все большее число препаратов для лечения этого заболевания [41,114].

Существуют неоднозначные мнения по поводу механизмов формирования легочного сердца при бронхиальной астме. Нет надежных сведений и о частоте встречаемости легочного сердца, а приводимые в литературе статистические данные дают широкий разброс [4, 18, 32, 61]. Кроме того, прослеживается зависимость частоты встречаемости легочного сердца от нозологических форм заболеваний [32, 48]. По данным А.Г. Чучалина [21], легочное сердце обнаруживалось на вскрытии примерно у 5% умерших с атопической Б А, по данным других авторов - у 18%. По данным танатологического исследования В.А. Одиноковой и соавт. [56], легочное сердце не было обнаружено ни в одном случае смерти на высоте астматического статуса у больных с атопической (преимущественно аллергической по классификации ВОЗ) бронхиальной астмой. При патоморфологическом исследовании у этих больных выявилась лишь умеренная гипертрофия кардиомиоцитов правого желудочка и очаговый инфекционно-аллергический миокардит. По данным других авторов при длительно текущей БА смешанного генеза частота встречаемости легочного сердца колебалась от 29 до 90% [65, 87].

Разноречивость приведенных цифр может объясняться трудностями диагностики и различиями в определении понятия "легочное сердце" [89], хотя со времени первых описаний легочного сердца прошло много времени, и сегодня отмечен значительный прогресс в понимании природы нарушений центрального и легочного кровообращения при легочной патологии. Сведения о параметрах гемодинамики малого круга кровообращения (МКК) в мировой литературе многочисленны, но несколько противоречивы, недостаточно изучен патогенез легочного сердца, особенно в части регуляции сосудистого тонуса МКК. Нуждается в оценке место и роль дисфункции эндотелия легочных сосудов в патогенетической картине нарушений центральной и легочной гемодинамики [26, 27].

Эффективность лечения легочно-сердечных осложнений прямо зависит от понимания из патогенеза и своевременной постановки диагноза, особенно это касается начальных стадий развития легочного сердца, когда изменения сохраняют потенциальную обратимость [7, 34, 87]. Поэтому актуальной является не только разработка методов ранней диагностики легочного сердца, но и уточнение патогенетических механизмов нарушений гемодинамики МКК. Кроме того, дальнейшее развитие диагностических методик позволяет выбирать новые пути патогенетической терапии хронического легочного сердца (ХЛС) и легочной артериальной гипертензии (ЛГ) [17, 68, 74].

Очень высока в современном мире заболеваемость ХОБЛ. Это заболевание является причиной смерти в течение года приблизительно у 2,75 миллионов человек. Расходы на одного больного ХОБЛ в 3 раза превышают расходы на одного больного бронхиальной астмой. По показателю DALY ХОБЛ к 2020 году будет занимать 5 место в мире среди всех заболеваний (в 1990 году - 12-е место) после ИБС, депрессий, дорожных происшествий и цереб-роваскулярных заболеваний [114].

Одной из причин инвалидизации и смертности больных ХОБЛ является декомпенсация ХЛС, которое формируется вследствие ряда последовательных этапов патологических изменений в стенке сосудов малого круга кровообращения, гипоксемии, полицитемического синдрома. До сих пор остается много нерешенных вопросов в понимании патогенеза ХЛС. Развитие ЛГ у больных ХОБЛ практически всегда сопровождается структурными изменениями сосудистой стенки кровеносного русла легких с характерной пролиферацией медии, пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции [5]. В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия (ДЭ) легочных сосудов в инициации и прогрессировании ХОБЛ, ее взаимосвязи с показателями легочной гемодинамики и функциональным состоянием сердца.

Известно, что хроническая гипоксемия приводит к повреждению сосудистого эндотелия и снижению продукции эндогенных релаксирующих факторов: простациклина, простагландина, оксида азота и повышению образования факторов вазоконстрикции: эндотелина-1, тромбоксана и др., усиливающих, кроме того, адгезию тромбоцитов. Таким образом, эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ а, следовательно, и формированию гемодинамических расстройств, зависит от возможно более полного понимания патогенеза патологических изменений в системе МКК.

Из существующих в настоящее время неинвазивных способов исследования сердечно-сосудистой системы лишь ультразвуковые методы дают наиболее полную и достоверную информацию, сопоставимую с результатами прямого измерения - ангиокардиопульмонографией. Однако до сих пор эти ультразвуковые методы не использовались в полной мере для изучения структуры и функции сосудистой стенки у больных с заболеваниями легких. Таким образом, особый интерес представляет оценка диагностических и прогностических возможностей ультразвуковых методов исследования (эходоп-плеркардиография, допплерография с использование энергетического режима, ультразвук высокого разрешения) для выявления дисфункции эндотелия у данной категории больных, а также оценки связи между вегетативным статусом пациента, показателями легочно-сердечной гемодинамики и выраженностью эндотелий-зависимой вазодилатации.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования является определение особенности вазорегулирующей функции эндотелия и ее взаимосвязь с функциональным состоянием легочно-сердечной гемодинамики и вегетативной регуляцией сердечной деятельности, со структурой и функцией правых отделов сердца при среднетяжелом течении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить вазорегулирующую функцию эндотелия и уровень циркулирующего эндотелина-1 при среднетяжелом течении ХОБЛ и БА.

2. Установить частоту и выраженность дисфункции эндотелия у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА.

3. Оценить с помощью эхокардиографии состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА и ее связь с показателями функциональной активности эндотелия.

4. Выявить особенности вегетативной регуляции у больных ХОБЛ и БА по ) данным исследования вариабельности сердечного ритма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые осуществлена комплексная оценка ремоделирования миокарда при среднетяжелом течении БА и ХОБЛ, включая функциональные, структурные, регуляторные и электрофизиологические изменения.

Впервые проведен анализ взаимосвязи между степенью эндотелий-зависимой вазодилатации, эходопплеркадиографическими параметрами легочного кровообращения, клинико-лабораторными данными, и вегетативным статусом пациентов (по данным ВСР) у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ и БА.

Впервые доказано, что у пациентов ХОБЛ и БА, без артериальной гипертен-зии и ишемической болезни сердца, уже на 2 стадии заболевания определяется системная эндотелиальная дисфункция, коррелирующая с нарушениями легочно-сердечной гемодинамики.

Выявлена значительная роль эндотелиальной дисфункции, как системного процесса, в формировании легочной гипертензии (JIT) и XJIC у больных ХОБЛ.

Установлено, что эндотелиальная дисфункция при среднетяжелом течении ХОБЛ выявляется достоверно чаще, чем при БА. Выявлено, что у пациентов ХОБЛ с нарушенной вазоактивной функцией эндотелия, выявленной с помощью УЗ метода, более выражены нарушения легочно-сердечной гемодинамики и структуры ПЖ не только по сравнению с добровольцами из контрольной группы, но и с пациентами без признаков ДЭ.

Определено, что концентрация циркулирующего ЭТ-1 у больных со сред-нетяжелым течением ХОБЛ выше, чем у пациентов с аналогичной степенью тяжести течения БА.

Показана роль вегетативного дисбаланса в генезе нарушений сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Представлены наиболее информативные критерии диагностики ранних нарушений систолической и диастолической функций правых отделов сердца, легочного кровообращения, регуляции сосудистого тонуса, проанализированы особенности развития недостаточности ПЖ при нетяжелом течении БАиХОБЛ.

Показана высокая информативность интегрального, доступного в широкой амбулаторно-поликлинической и клинической практике УЗ метода оценки со-судодвигательной функции одного из сосудов БКК (плечевой артерии) для выявления системной эндотелиальной дисфункции.

Полученные данные ориентированы на использование в практическом здравоохранении и могут быть полезными в оценке тяжести и прогнозировании развития нарушений легочно-сердечной гемодинамики у больных с хронической обструктивной патологией легких.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных хронической обструктивной патологией легких предрасполагает к повышению тонуса сосудов МКК, повышению легочного сосудистого сопротивления, появлению ЛГ, и формированию ХЛС.

2. Ультразвуковой метод позволяет провести комплексную оценку вазорегулирующей функции эндотелия больных хронической обструктивной патологией легких обструктивными легких.

3. Толщина комплекса интима-медия плечевой артерии не является значимым предиктором выявления эндотелиальной дисфункции у больных со среднетяжелым течением БА и ХОБЛ.

Апробация и внедрение практических результатов работы.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов, стендовых • сообщений и обсуждены на ежегодных международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Швеция, 2007 и Австрия, 2009), 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), доложены на Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2008), на пульмонологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С. П. Боткина (Санкт-Петербург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Методы диагностики нарушений кардиогемодинамики, легочного кровообращения, выявления ДЭ, оценки вегетативного статуса по ВСР внедрены в Научно-исследовательском институте пульмонологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, ГУЗ городской поликлинике 52 (Санкт-Петербург).

Личный вклад автора состоял в формулировании рабочей гипотезы исследования и составлении его плана. Автором непосредственно отбирались больные и проводились функциональные исследования, осуществлялась обработка полученных данных, их анализ и обоснование выводов, написание статей по результатам исследования. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составила 100%.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 150 источников (отечественных - 89, иностранных - 61). Работа содержит 10 таблиц и иллюстрирована 50 рисунками.

Выводы.

1. УЗ метод выявления дисфункции эндотелия является интегральным и позволяет оценить результат взаимодействия множества регулирующих факторов.

2. Расстройства вазорегулирующей функции эндотелия, взаимосвязанные с параметрами легочной гемодинамики и функционального состояния ПЖ, выявлены у 72 % больных со среднетяжелым течением ХОБЛ и у 46% больных при среднетяжелом течении БА.

3. Повреждение сосудистого русла МКК в виде нарушения сосудодвига-тельной функции эндотелия, увеличения концентрации эндотелина-1 в периферической крови, повышения уровня систолического давления в легочной артерии выявляется уже при среднетяжелом течении ХОБЛ.

4. Изменения показателей ВСР свидетельствуют о наличии вегетативного дисбаланса при среднетяжелом течении хронической обструктивной патологии легких, более выраженного при ХОБЛ.

Практические рекомендации.

1. С целью определения функционального состояния эндотелия в комплексный план обследования больных ХОБЛ и БА необходимо включать динамическое исследование вазоактивной функции эндотелия - пробу на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии.

2. Для раннего выявления признаков недостаточности легочно-сердечной гемодинамики и ремоделирования правых камер сердца у больных ХОБЛ и БА обязательно выполнение эхокардиографического исследования уже на ранних стадиях заболевания.

3. Для ранней диагностики электрофизиологического ремоделирования сердца, определения выраженности дисбаланса нейровегетативной регуляции и его возможной коррекции, выявления потенциально опасных нарушений ритма и оценки толерантности к физической нагрузке, в алгоритм обследования больных ХОБЛ и БА, начиная со среднетяжелого течения заболевания, необходимо включать холтеровское мониториро-вание ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма.