Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности терапевтической тактики при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста

:и

004614

Шакарян Ксения Аркадьевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 2 ДЕК 1ОЮ

Москва 2010 г.

004614743

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении выс профессионального образования «Российский государственный медицине университет Федерального агентства по здравоохранению и социальн развитию».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Харитонова Любовь Алексеевна

Делягин Василий Михайлович Коровина Нина Алексеевна

Ведущая организация:

ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детс хирургии Росмедтехнологий»

Защита состоится « »_2010 г. в часов

на заседании диссертационного Совета Д-208.050.01 в Федеральном науч клиническом центре «Детской гематологии, онкологии и иммунолог Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального науч клинического центра «Детской гематологии, онкологии и иммунолог] Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2. и сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан « »..................2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Заболевания бюшарного тракта у детей в последние годы все чаще привлекают внимание не только терапевтов и хирургов, но и педиатров. Так, желчнокаменная болезнь (ЖКБ) в детском возрасте становится медико-социальной проблемой, вследствие своего хронического рецидивирующего течения, развития тяжелых осложнений, снижения качества жизни и социальной адаптации детей (Лупаш Н.Г., 2005; Запруднов A.M., 2008).

Увеличение частоты ЖКБ в раннем детском возрасте позволяет предположить, что среди множества известных причин (экологическое неблагополучие, нерациональное питание, гиподинамия и др.) на «омоложение» желчнокаменной болезни оказывают влияние факторы риска, способствующие нарушению холестериногенеза во время беременности. Так, обращает на себя внимание постоянно нарастающий объем и разнообразие употребляемых лекарственных средств как в раннем детском возрасте, так и в период беременности (Лупаш Н.Г., 2008). Отмечается увеличение частоты использования гормональных препаратов доя сохранения беременности и выполнения экстракорпоральных методов оплодотворения (Ильченко A.A., 2004; Лупаш Н.Г., 2008). Высока частота использования женщинами оральных контрацептивов для предотвращения нежелательной беременности. Длительность приема последних составляет чаще от пяти до десяти лет и более. Урбанизация современного общества приводит к тому, что современная женщина, начиная использовать гормональные контрацептивы с подросткового возраста, зачастую реализует детородную функцию только к 30 годам. Все это не может не влиять на качество жизни потомства и во многих случаях определяет манифестацию генетически детерминированных болезней в более ранние сроки.

В последние годы у детей все чаще стали выявляться конкременты в желчном пузыре начиная с первых месяцев жизни ребенка. Между тем, холелитиаз у детей — еще новое малоизученное заболевание, сведения о котором только начинают появляться в современной медицинской литературе. Работы, посвященные этой проблеме, носят по-прежнему чисто описательный характер. Все это делает проблему изучения этиологии, патогенеза, диагностики и лечения желчнокаменной болезни у детей раннего возраста актуальной. Цель исследования

Изучить клиническую картину и некоторые механизмы формирования желчных камней у детей раннего возраста для разработки алгоритма лечебной тактики. Задачи исследованпя

1. Изучить клиническую картину желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

2. Определить факторы риска, способствующие формированию желчных камней в раннем детском возрасте.

3. Разработать критерии прогнозирования течения желчнокаменной болезни в зависимости от возраста ребенка и факторов риска.

4. Изучить эффективность консервативной терапии при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

5. Определить показания к проведению консервативной терапии у детей раннего возраста.

6. Разработать и предложить для внедрения в практику алгоритм лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста.

Научная новизна

Впервые описана клиническая картина желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Определено, что желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста не имеет специфических клинических симптомов заболевания, протекает под маской других заболеваний (лактазная недостаточность, непереносимость белка коровьего молока и др.). Сопровождается нарушением липидного обмена с достоверным повышением в сыворотке крови общего холестерина (ОХ) до 4,80±0,12 ммоль/л, липопротеидов низкой (ЛПНП) до 2,58±0,08 ммоль/л и очень низкой (ЛПОНП) плотности до 0,65±0,09 ммоль/л, а также триглицеридов (ТГ) до 1,20±0,10 ммоль/л. При этом, чем младше ребенок, тем более значимы количественные изменения. У девочек чаще увеличены показатели ОХ (4,90±0,30 ммоль/л) и ЛПНП (2,70±0,40 ммоль/л), у мальчиков ОХ (4,80±0,12 ммоль/л) и ТГ (1,32±0,05 ммоль/л).

Впервые описаны факторы риска формирования желчных камней у детей раннего возраста. Показано, что наиболее значимыми предикторами холелитиаза в возрасте до 1 года являются длительное использование гормональных контрацептивов, прием в течение двух и более мес глюкортикоидов во время беременности; внутриутробная гипоксия; тогда как у детей от двух до трех лет наиболее значимыми являются гемолитические желтухи по системе ABO и Rh фактору; а также внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах.

На основании выявленных наиболее значимых триггеров желчнокаменной болезни для детей раннего возраста определены критерии прогнозирования течения холелитиаза в зависимости от пола и возраста ребенка. Так, при наличии генетической детерминированности по системе HLA (наследовании А9; В12;18 антигенов у ребенка и лиц первого родства); нарушении питания; в сочетании с приемом глюкортикоидов во время беременности (дексаметазон, дюфастон); внутриутробной гипоксии; затяжной желтухи; снижении буферной функции желчного пузыря риск заболеть составляет 70%. Напротив, у детей с нормальным гаплотипом по системе HLA (Al,2; В 11; 35), находящихся на естественном вскармливании с сохраненной буферной функцией желчного пузыря риск заболеть составляет не более 10%.

Проведена оценка эффективности консервативной терапии при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Показано, что эффективность литолитической терапии тем выше, чем младше возраст ребенка. Предложены схемы лечения, определены показания к

проведению консервативной терапии у детей раннего возраста. На основании полученных данных разработан алгоритм лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста. Научно-практическая значимость

1. Выполненное исследование содержит новые знания о течении ЖКБ у детей раннего возраста

2. Выявленные факторы риска формирования желчных камней позволяют диагностировать ЖКБ на ранних стадиях заболевания.

3. Полученные в работе фактические данные о течении ЖКБ у детей раннего возраста позволят практическим врачам определить лечебную тактику при ЖКБ у детей раннего возраста.

4. Разработанный и предложенный для практического применения алгоритм лечения ЖКБ у детей раннего возраста улучшит прогноз заболевания и предотвратит инвалидизацшо детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными триггерами формирования желчных камней в раннем детском возрасте являются длительное использование гормональных контрацептивов и прием глюкокортикоидов матерью во время беременности, ЭКО, а также внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, искусственное вскармливание, недоношенность и большая масса тела при рождении.

2. Желчнокаменная болезнь у детей в возрасте от рождения до 3 лет не имеет специфических для ЖКБ клинических симптомов, протекает под маской других заболеваний (гемолитическая желтуха) и функциональных нарушений пищеварительного тракта (лактазная недостаточность и др.) и сопровождается значительными нарушениями липидного обмена, в

астности, увеличением в сыворотке крови ОХ; ЛПНП; ЛПОНП и триглицеридов.

3. Камни в желчном пузыре у детей раннего возраста хорошо поддаются растворению рсодеоксихолевой кислотой (УДХК). Длительный прием УДХК в раннем детском возрасте не зпровождается побочными эффектами, что позволяет отдавать предпочтение консервативной грапии при выборе лечебной тактики желчнокаменной болезни у детей раннего возраста, 'ичное участие автора в получении результатов

втор принимала непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении детей с ЗСБ, организовывала проведение клинических, лабораторных и инструментальных :следований. Самостоятельно проводила анкетирование и заполнение индивидуальных карт 1 каждого больного. После предварительной экспертной оценки документации автором эоводилась выкопировка анамнестических данных из историй развития находившихся под 1блюдением детей. Автор самостоятельно разработала алгоритм лечения при ЖКБ у детей

раннего возраста. Автором были подготовлены алгоритмы для компьютерной базы данных, проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов. Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на X съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Передовые технологии в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Москва, март 2010г.); XVII Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 10 - 12 марта 2010 г.); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19 - 22 апреля 2010 г.), на заседании кафедры педиатрии с инфекционными болезнями Факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований и алгоритмы лечения детей с ЖКБ внедрены в работу детской городской больницы №21 г. Москвы, детских городских поликлиник «Андреевские клиники-Неболит», а также детских поликлиник СВАО (№№125,99) г.Москвы. Применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями ФУВ Российского государственного медицинского университета. Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ из них 8 статей - 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 учебно-методическое пособие для врачей - «Обменно-воспалительные заболевания билиарного тракта у детей» Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 25 рисунками, 41 таблицами. Библиографический указатель включает 151 источник, в том числе 130 работ отечественных и 20 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В течение 2007 - 2010 гг. под нашим наблюдением на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФУВ РГМУ (зав.каф. Запруднов A.M.) и в детской клинике сети больниц «Андреевские клиники - Неболит» г. Москвы (директор - к.м.н., Кожушков А.И.) находились 74 ребенка (43 мальчика и 31 девочка) с желчнокаменной болезнью в возрасте от 1 мес до 3 лет. Методом специальной выборки были отобраны 74 ребенка без камней в желчном пузыре, составившие группу контроля. Проведенный анализ особенностей анамнеза жизни, а также корреляционный и дисперсионный анализы влияния

зрастных и половых различий, характеризуют эти группы как однородные, не имеющие зачимых отличий.

Родители детей с ЖКБ обратились к врачу после случайного выявления у них онкрементов в желчном пузыре при выполнении ультрасонографии. Всем детям наряду с нательным и целенаправленным сбором анамнеза, общеклиническим обследованием роводился комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования (табл.1.).

Таблица 1.

Объем проведенных исследований

V» ;\п Наименовние исследований Кол-во детей Кол-во исследований

1. Генетические: Исследования генетического фенотипа по системе HLA генеалогический 60 43 60 43

2. X Биохимические исследования крови: общий белок и его фракции; билирубин общий, прямой, непрямой; холестерин, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма- глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), мочевина, мочевая кислота, глюкоза, кальций, натрий, фосфор, железо, креатинин Липидограмма крови: общий холестерин (ОХ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), 74 74 2515 2297

4. Биохимические исследования мочи: мочевина; мочевая кислота; титруемая кислотность: оксалаты; ураты; фосфаты; кальций; фосфор 36 168

5. Бактериологические исследования: Исследование микрофлоры кишечника 74 378

6. Ультразвуковые исследования 81 1022

Биохимические исследования и липидограмма сыворотки крови выполнялись юктрофоретическим методом. Получали фракции липидов: ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, ТТ.

гтя контроля эффективности проводимой терапии исследования выполнялись у всех детей 1 а в 3 мес.

Микробиоценоз кишечника исследовали у всех детей исходно и повторно на фоне юводимой терапии.

Исследования генетического фенотипа по системе НЬА в локусах А; В и БЯ шолыеаы у 60 детей. Исследования проводились в лаборатории клинической генетики 1учного центра неонатологии и перинатологии РАМН. Определение антигенов НЬА первого асса проводилось с помощью цитотоксической реакции по методу Терасаки (1964). пользовалась панель антисывороток НЬА Российского НИИ гематологии и переливания юви ФМБА (Санкт-Петербург).

Ультразвуковое исследование почек, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы выполнялось всем наблюдаемым детям (74) при первичном осмотре и для контроля проводимой терапии с определением сократительной способности желчного пузыря с интервалом 1 раз в 3 мес. Определялись скорость, объем (по формуле Е.З. Поляк, 1995 г.); опорожнение (фракция выброса) и показатель двигательной функции желчного пузыря (ПДФ ЖП) по формулам (Федоров Н.Е. с соавт. 2003; Митьков В.В., с соавт., 2004), вид нарушения двигательной функции ЖП устанавливали на основании ПДФ и динамики изменения показателя поперечника ЖП (Денисов М.Ю., 1999).

По особым показаниям для оценки функционального состояния печени, желчных путей и сфинктера Одди выполнялась динамическая гепатобилисцинтиграфия (23). Исследование осуществлялось на базе отделения ЦНИИ радиологии по стандартной методике.

Консервативное лечение включало в себя назначение УДХК в общепринятой возрастной дозировке. Прием УДХК продолжался до полного растворения желчных камней, но не превышал двух лет. При отсутствии положительной динамики при растворении желчных камней в течение 12 мес лечение прекращалось.

При обработке полученных данных использованы параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Анализ количественных показателей проведен методами: среднее значение, ошибка среднего, максимальное и минимальное значение, асимметрия, эксцесс; сравнение средних (при равных дисперсиях) с вычислением t-критерия Стьюдента. Для сравнительной характеристики использован графический пакет Microsoft Exel и Foxgraph. Результаты исследования и их обсуждение

Для удобства интерпретации данных все дети были разделены на 3 возрастные группы: I группа-дети с 1 до 12 месяцев, II группа-дети 13- 24 мес; III группа- 25 -36 месяцев жизни, (табл.2.).

Таблица 2.

Распределение наблюдаемых детей по возрасту и полу, %

Группы I группа,п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 Всего, п=74

Пол м д м Д м Д м Я

п/% П 1 % п | % п I % п| % П 1 % п | % 43 31

д era с ЖКБ

| 12 i 60,0* 1 8 | 40,0* 1 7 1 58,3* 5 | 41,7* | 24 | 57,1* | 18 | 42,9* | 58,1%* | 41,9%*

Контрольная группа

12 | 60,0 | 8 | 40,0 7 | 58,3 | 5 | 41,7 24 | 57,1 | 18 | 42,9 58,1% | 41,9%

Итого по 20 (27,0%) по 12 (16,2%) по 42 (56,8%) по 74 (100,0%)

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п-количество детей; м-мальчики; д-девочки; * - Р м-д 1-Ш<0,05.

Как представлено в табл.2., частота встречаемости ЖКБ у мальчиков достоверно выше, чем у девочек во всех возрастных группах (Р<0,05). Полученные данные согласуются с ранее

опубликованными работами, где указывается, что ЖКБ у детей до 7 лет чаще встречается у мальчиков, а значимое преобладание больных женского пола наблюдается начиная с 8 лет и старше (Запруднов А.М., Харитонова Л.А., 2008).

Каждый пятый (14 - 19,9%) ребенок был зачат при помощи вспомогательных репродуктивных методов - экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Соотношение мальчиков к девочкам составило 2:1 (9 - 64,3%; и 5 - 35,7% соответственно; Р<0,05) (табл.3). Частота встречаемости ЖКБ среди детей, рожденных при помощи ЭКО по группам составила 2.5 :1: 0 . В контрольной группе -1:1:0.

Обращал на себя внимание факт, что большинство (52 - 70,3%) матерей во время беременности принимали гормональные лекарственные средства. Наиболее часто из них применялись дексаметазон и дюфастон (табл.3).

Таблица 3.

Частота приема гормональных лекарственных средств во время беременности, %

ЛС I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42

п | % п | % п 1 %

Дети с ЖКБ

Дексаметазон 2 10,0 1 8,3 7 16,7

Дюфастон 3 15,0 2 16,7 11 26,2

Дексаметазон + Дюфастон 11 55,0* 5 41,7* 10 23,8*

Из них ЭКО 10 62,5' 4 50,0' 0 0

Не получали ГЛС 4 20,0** 4 33,3** 14 ■33,3**

Группа контроля

Дексаметазон 1 5,0 1 8,3 3 7,1

Дюфастон 2 10,0 1 8,3 4 9,5

Дексаметазон + Дюфастон 4 20,0 2 16,7 7 16,7

Из них ЭКО 1 143 1 25,0 2 14,3

Не получали ГЛС 13 65,0 8 66,7 28 66,7

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение; ГЛС - гормональные лекарственные средства; п- кол-во детей; ',*, **, Р <0,05 по сравнению с группой контроля

Как видно из таблицы отмечалось достоверное преобладание приема

глкжокортикоидов матерями детей первого года жизни (I группа). Большинство из них родились с помощью ЭКО. Это свидетельствует о том, что длительный прием гормональных ЛС во время беременности может являться одним из промоторов образования желчных камней у детей первого года жизни. Однако тот факт, что примерно у трети матерей, получающих ГЛС, дети родились здоровыми, указывает на то, что камнеобразование во внутриутробном периоде - сложный многокомпонентный процесс, на который, вероятно, влияют не столько отдельные факторы риска, сколько их сочетание (ЭКО+ГЛС) и длительность воздействия.

Только у трети матерей детей с ЖКБ беременность протекала нормально (табл.4.).

Таблица

Течение беременности у матерей наблюдаемых детей, %

Течение беременности I группа, п=20 II группа, п= 12 III группа, п=42 Всего,п=74

п % п % п % п %

Дети с ЖКБ

Нормальная 5 25,0* 5 41,7* 15 35,7* 25 33,8

Угроза Уг 11 55,0** 4 33,3** 18 42,9** 33 44,6

Угроза 2/2 4 20,0*** 3 25,0 9 21,7*** 16 21,6

Группа контроля

Нормальная 14 70,0 10 83,3 32 76,2 56 75,7

Угроза 54 _ 5 25,0 2 16,6 7 16,7 14 18,9

Угроза 2/2 1 5,0 - - 3 7,1 4 5,4

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *, **, ***Р <0,05 по сравнению с группой контроля

Более чем у половины (49 - 66,2%) - имела место угроза прерывания беременности н

разных сроках. Чаще она отмечалась в первой, чем во второй половинах беременности (33 44,6%; и 16 - 21,0 % соответственно). Угроза прерывания в 1 половине беременност достоверно чаще выявлялась у матерей 1 группы, во второй и третьей - была примерно одинаковых соотношениях. У матерей детей группы контроля наблюдалась обрати пропорциональная зависимость.

Анализ течения родов выявил аналогичные закономерности. Внутриутробную гипоксию и асфиксию в родах перенесли треть (23- 30,1%) детей с ЖКБ и только 12- 16,2? детей контрольной группы. Из них мальчиков было практически в два раза больше девочек (15 (65,2%) и 8 (34,8%) соответственно), тогда как в контрольной группе не имелось половы различий (5 - 6,8% и 7 - 9,5% соответственно). Известно, что острая гипоксия в рода включает механизмы компенсации, направленные на поддержание адекватной оксигенаци тканей. Однако, при сохранении кислородного голодания усиливается тканевой метаболический ацидоз, перекисное окисление липидов, свободнорадикальные реакции, которые при физиологической незрелости ферментных систем могут усугублять холестатаческие процессы с последующим формированием желчных камней. Анализ

характера родов по сроку гестации подтвердил высказанное нами предположение (табл.5).

Таблица 5.

_Характер родов в зависимости от срока гестации, %__

Характер родов I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 Всего,п=74

п % п % п % п %

Дети с ЖКБ

Преждевременные 6 30,0* 3 25,0* 12 28,6* 21 28,4

Срочные 14 70,0** 9 75,0** 30 71,4** 53 71,6

Группа контроля

Преждевременные 2 10,0 1 8,3 4 ^ 9,5 7 9,5

Срочные 18 90,0 11 91,7 38 90,5 67 90,5

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *, ** - Р <0,05 по

сравнению с группой контроля

Не менее важное значение яри формировании желчных камней имеет бшшрубиновый обмен. В связи с этим нами изучалось влияние физиологической желтухи на образование желчных камней. Длительность в днях физиологической желтухи существенно не различались у детей с ЖКБ и контрольной группы (10,1 ±2,3 и 8,3±1,8 соответственно Р>0,05), встречалась примерно с одинаковой частотой (60 - 81,1% и 68 - 91,9% соответственно). Такие результаты указывают на незрелость ферментных систем у детей раннего возраста, более выраженную у детей грудного возраста (1 группа - 35,0%). Однако прямого влияния физиологической желтухи на формирование желчных камней выявить не удалось.

В современной литературе имеются указания на взаимосвязь билирубинового литиаза с заболеваниями, сопровождающимися хроническим гемолизом - наследственная сфероцитарная или серповидно-клеточная анемии, болезнью Жильбера и др. (Ильченко А.А.2004). В связи с этим представляло интерес изучить степень влияния острых гемолитических реакций, обусловленных несовместимостью по ABO и Rh-фактору на формирование желчных камней в раннем детском возрасте. Соотношение детей с конфликтом по Rh-фактору и системе ABO у детей с ЖКБ по отношению к группе контроля составило 3 : 1. Чаще это были дети до 1 года (1 группа) (63.8% и 74.3% соответственно).

Существует мнение, что количество жировых клеток у плода закладывается внутриутробно и в связи с этим масса тела при рождении играет ключевую роль в предрасположенности ребенка к ожирению, следовательно, к нарушению метаболизма липидов. Большинство (40 - 54,1%) наблюдаемых детей с ЖКБ родились с массой тела превышающей 3500-4000г. и сохраняли избыточный вес до 2-3 лет, а каждый третий ребенок, родившийся с массой тела ниже 2500 был недоношенным. В отличие от детей контрольной группы, где большинство детей родились с нормальной массой тела (табл.6).

Таблица 6.

Масса тела наблюдаемых детей при рождении, %

Масса тела при рождении I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 Всего,п=74

п % j п % j п % п I %

Дети с ЖКБ

Менее 2500 г. 6 30,0 3 25,0 12 28,6 21 28,4

2500-3000 г. 1 5,0 0 - 2 4,8 3 4,1

3000-3500 г. 3 15,0* 2 16,7* 5 11,9* 10 13,5

3500-4000 г. 7 35,0" 5 41,Г 17 40,5' 29 39,2

4000-4500 г. 3 .15,0" 2 16,7" 6 14,3" И 14,9

Группа контроля

Менее 2500 г. 2 10,0 1 8,3 4 9,5 7 9,5

2500-3000 г. 2 10,0 1 8,3 5 11,9 8 10,8

3000-3500 г. 11 55,0 6 50,0 22 52,4 39 52,7

3500-4000 г. 4 20,0 3 25,0 9 21,4 16 21,6

4000-4500 г. 1 5,0 1 8,3 2 4Л 4 5,4

1рнмечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *, " - Р <0,05 по равнению с группой контроля

Представленные в таблице данные указывают на то, что у детей с ЖКБ метаболичес. нарушения формировались внутриутробно и могли влиять на формирование желчных камне в раннем детском возрасте.

В последние годы в литературе накапливаются данные, что естественно вскармливание оказывает пожизненный протективный эффект в отношении гиперлипидемш гиперинсулинемии, ожирения и др. метаболических нарушений (Запруднов А.М.,2002 Изучение характера вскармливания у наблюдаемых нами детей показало, что только кажды пятый (15 - 20,3%) ребенок с ЖКБ находился на естественном вскармливании. Боле половины (39 - 52,7%) находились на искусственном вскармливании с рождения, кавды третий на смешанном. У детей контрольной группы наблюдалась обратная зависимо« (табл.7).

В литературе показана значимость паразитарной инвазии, как фактора риска развита ЖКБ (Ильченко A.A., 2004) у взрослых и детей (Лупащ Н.Г., 2008). Предполагается, чг глистная инвазия вызывает дилятацию желчных протоков, провоцирует присоединен вторичной инфекции с последующим развитием воспалительных процессов. Однако наблюдаемых нами детей с ЖКБ и в контрольной группе глистные инвазии и лямблис выявлялись редко (6,7% - 4,8%; 10,8% - 5,8% соответственно). Такие результаты могут бьп обусловлены возрастом наблюдаемых детей, когда дети еще недостаточно социализированы пребывают в хороших саниатрно-гигиенических условиях.

Таблица'

Характер вскармливания наблюдаемых детей на первом году жизни, %

Характер вскармливания I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 всего, п=74

п | % п | % п | % n J %

Дети с ЖКБ

Искусственное 9 45,0* 5 41,7* 25 59,5* 39 52,7

Смешанное 7 35,0 3 25,0 10 23,8 20 27,(

Естественное 4 20,0** 4 33,3** 7 , 16,7** 15 20,3*

Группа контроля

Искусственное 3 15,0 2 16,7 6 14,3 11 14,с

Смешанное 6 30,0 3 25,0 11 26,2 20 27,С

Естественное 11 55,0 7 58,3 25 59,5 43 58,1

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *, ** - Р <0,05 по сравнению с группой контроля

Обращала на себя внимание высокая частота наследственной отягощенности у детей п ЖКБ (28 - 37.8,0%), сахарному диабету второго типа (15 - 20,3%) по ожирению (17 - 23,0%). Среди родственников детей контрольной группы такие показатели составили (7 - 9.5%; 4 -5,4%; 9 - 12,1% соответственно. В целом соотношения наследственной отягощенности по указанным болезням у детей с ЖКБ по отношению к контрольной группе составили 4 :1; 4 :1 и 2 : 1 соответственно. Генетическая детерминированность с наследованием В12 и В18

антигенов по системе НЬА выявлялась также достоверно чаще у детей с ЖКБ по сравнению с контрольной группой: у 31 - 41.9% и 16-21.6% или 2 : 1 соответственно.

Не менее важное значение при формировании желчных камней имеет анатомическое состояние желчных путей (Царькова О.Н., 2004). У половины детей с ЖКБ выявлялись различные аномалии и пороки развития желчного пузыря (АРЖП). У детей контрольной группы АРЖП выявлялись достоверно реже (36 - 48.6% и 12 - 16.2% соответственно Р<0.05.

Для выделения основных промоторов заболевания у детей раннего возраста был проведен расчет уровня прогностической значимости каждого признака по формуле Кульбака. При значении суммарного диагностического коэффициента > 1 прогноз считается благоприятным, степень формирования желчных камней у ребенка минимальна. При значении < 1,0 - прогноз неблагоприятный - высок риск формирования желчных камней (табл.8).

Таблица 8.

Анамнестические признаки и клинические симптомы, являющиеся факторами риска формирования желчных камней у детей раннего возраста_

Признак Признак БК 1 Порог инф-ти (%)

Наследственная отягощенность по линии отца по ЖКБ Аномалии развития желчных путей -24 271.5 95

Наследственная отягощенность по линии матери по ЖКБ Аномалии развития желчных путей -20 110,1 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по СД-2 типа Масса тела ребенка более 4000г -22 126.9 95

Гипоксия и асфиксия в родах Гемолитическая желтуха -20 226.4 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по СД-2 типа Искусственное вскармливание -20 110.1 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по ЖКБ Гипоксия и асфиксия в родах -22 110.1 95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца использование ГЛС -20 111.1 95

Прием гормональных контрацептивов Масса тела ребенка более 4000г 26 471.4 95

Прием ГКС во время беремености ЭКО -20 110,1 95

ЭКО Гипоксия и асфиксия в родах 20 110,1 95

Примечание: ЖКБ-желчнокаменная болезнь; ЭКО эстракорпоральное оплодотворение; СД-2- сахарный диабет 2 типа; ГКС - глюкокортикостероиды

Представленные в таблице сочетайте показатели являются наиболее значимыми факторами

риска формирования желчных камней в раннем детском возрасте. Так, наличие ЖКБ и СД-2 типа у лиц первого родства по женской и мужской линии в сочетании с гипоксией и асфиксией в родах, аномалиями развития ЖВС, а также использование матерями больных детей гормональных контрацептивов и ГКС в сочетании с ЭКО, избыточной массой тела и искусственным вскармливанием являются неблагоприятным прогнозом по камнеобразованию

для сибсов больных детей. Выявление этих факторов риска, начиная с пренатального периода позволяют прогнозировать формирование желчных камней, начиная с внутриутробного развития.

Анализ клинической картины ЖКБ у наблюдаемых нами детей показал, что во всех случаях конкременты в желчном пузыре явились случайной диагностической находкой при выполнении трансабдоминальной ультрасонографии (ТАУЗИ). Наиболее частой причиной для выполнения ТАУЗИ были явления диспепсии (43 - 58,1%). Чаще регистрировались изменения характера стула: у половины отмечались запоры, у трети отмечалась склонность к диарее; у каждого пятого срыгивание и рвота. Все эти явления были более характерны для детей I

группы (табл.9).

Таблица 9.

Характер диспепсии у наблюдаемых детей___

Диспепсия I группа II группа III группа всего

n | % п | % п I % п | %

Дети с ЖКБ

Срыгивание 5 25,0 1 8,3 0 0 6 8,1*

Рвота 0 0 0 0 2 4,8 2 2,7

Склонность к запорам 7 35,0* 4 33,3* И 26,2* 22 29,7*

Склонность к поносам 4 20,0* 3 25,0* 6 14,3* 13 17,6*

всего 16 80,0* 8 66,7* 19 45,2* 43 58,1*

Нет диспепсии 4 20,0* 4 33,3* 23 54,8* 31 41,9*

Контрольная группа

Срыгивание 3 33,3 0 0 0 0 3 4,1

Рвота 0 0 0 0 0 0 0 0

Склонность к запорам 4 20,0 2 16,7 6 14,3 12 16,2

Склонность к поносам 2 10,0 1 8,3 3 7,1 6 8Д

всего 9 45,0 3 25,0 9 21,4 21 28,4

Нет диспепсии И 55,0 9 75,0 33 78,6 53 71,6

Примечание: п - количество детей; *Р<0,05 по сравнению с группой контроля

У части детей со склонностью к диарее определялись боли в животе неопределенной

локализации (14,9%). Боль в животе сопровождалась метеоризмом и отсутствием точечных симптомов (Мерфи, Керра и др), что нельзя было отнести к билиарным болям. Наиболее частой причиной болей в животе у детей раннего возраста бывают нарушения внутрикишечного метаболизма и всасывания пищевых веществ, в частности углеводов (дисахаридов - лактозы, сахарозы, декстрин-мальтозы, моносахаридов - глюкозы и белка коровьего молока (Мухина Ю.Г., 2003). У детей с ЖКБ непереносимость различных углеводов и белков выявлялась достоверно чаще, чем у детей контрольной группы (30 - 40.5% и 16 - 21.6% соответственно)(табл. 10).

Непереносимость пищевых веществ достоверно чаще (Р<0,05) определялась у детей первого года жизни (15 - 75,0%) по сравнению со П (5 - 41,7%) и III (10 - 23,8%) группами и сопровождалась непереносимостью углеводов и белка коровьего молока Такие изменения, очевидно, обусловили особенности формирования болей в животе у наблюдаемых нами детей.

14

Кроме того, учитывая участие пристеночных ферментов тонкой кишки в метаболизме желчных кислот (ЖК), а также влияние последних на энтерогепатическую циркуляцию ЖК, полученные данные указывают, что дефицит ферментов (лактазы) в раннем детском возрасте может приводить формированию желчных камней.

Таблица 10.

Вид непереносимости I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 Всего,п=74

п % п % п % п %

Дети с ЖКБ

Лактозы 8 40,0* 2 16,7* 3 7,1* 13 17,6

Других углеводов 2 10,0 1 8,3 2 4,8 5 6,8

Белка коров, молока 5 25,0** 2 16,7** 5 11,9** 12 16,2

Не выявлена 5 25,0 7 58,3 32 76,2 44 59,5

Группа контроля

Лактозы 6 30,0 1 8,3 2 4,8 9 12,2

Других углеводов 0 - 0 - 1 2,4 1 1,4

Белка коров, молока 2 10,0 1 8,3 3 7Д 6 8,1

Не выявлена 12 60,0 10 83,3 36 48,6 58 78,4

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *,**-? <0,05 по ¡равнению с группой контроля

Известно, что метаболизм ЖК осуществляется с участием индигенной микрофлоры кишечника. Последняя участвует в гидролитических реакциях и играет важную роль в поддержании стабильного уровня ХС и билирубина в организме. При дисбалансе микробной флоры пищеварительного тракта также нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, создаются условия для формирования литогенной желчи (Ильченко А.А..2002). У большинства наблюдаемых нами детей с ЖКБ, в отличии от детей контрольной группы, выявлялись изменения в микроэкологии кишечника (МЭК) (51 - 68,9% и 27 - 36.5% соответственно) (табл.11).

Таблица 11.

Характер кишечной микрофлоры у наблюдаемых детей, %

Характер кишечной I группа, п=20 II группа, п=12, III группа, п=42 Всего,п=74

микрофлоры п % п % п % п %

Дети с ЖКБ

Нормальная 4 20,0* 3 25,0* 16 38,1* 23 31,1

Нарушения МЭК 16 80,0** 9 75,0** 26 68,9** 51 68,9

Группа контроля

Нормальная 12 60,0 8 66,7 27 64,3 | 47 63,5

Нарушения МЭК | 8 40,0 4 33,3 15 35,7 | 27 36,5

Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь; п - количество детей; *, ** Р <0,05 по

¡равнению с группой контроля

Обращало на себя внимание, что у детей с ЖКБ в биохимических анализах достоверно чаще менялись в сторону увеличения показатели ферментных систем и, в частности, -лактатдегидрогеназы (42,14±5,82 Ед/л) и щелочной фосфатазы (80,50±8,40 Ед/л). При этом

15

наиболее значимые изменения отмечались при исследовании липидного комплекса сыворотке крови больных детей (табл.12).

Таблица 1

Показатели липидного комплекса сыворотки крови у наблюдаемых детей

I группа II группа III группа Норма

м 1 д м д М 1 д

Дети с ЖКБ

охс, ммоль/л 4,27±0,26' 4,75±0,25" 4,80±0,12" 4,90±0,30" 4,23±0,09' 4,23±0,24' <3,94

тг, ммоль/л 0,75±0,13" 1,20±0,05" 1,05±0,05" 1,13±0,07" 1,32±0,05' 1,20±0,10" <1,10

ЛПВП, ммоль/л 1,48±0,07' 1,50±0,10' 1,48±0,02' 1,53±0,08 1,50±0,03 1,43±0,05' >1,42

ЛПНП, ммоль/л 2,58±0,08' 2,70±0,40' 2,54±0,10' 2,39±0,07' 2,32±0,04' 2,48±0,18' <2,32

ЛПОНП, ммоль/л 0,5б±0,07" 0,50±0,05" 0,54±0,05" 0,65±0,09" 0,68±0,05" 0,50±0,15" <0,30

Группа контроля

ОХС, ммоль/л 4,02±0,21 3,85±0,15 3,88±0,22 3,94±0,13 4,05±0,19 3,83±0,20 <3,94

ТГ, ммоль/л 0,35±0,13 0,38±0,05 0,45±0,05 0,53±0,07 0,72±0,08 0,60±0,10 <1,10

ЛПВП, ммоль/л 1,78±0,17 1,66±0,16 1,68±0,12 1,63±0,08 1,59±0,03 1,63±0,05 >1,42

ЛПНП, ммоль/л 2,23±0,12 2,30±0,14 2,24±0,10 2,29±0,12 2,12±0,09 2,18±0,11 <2,32

ЛПОНП, ммоль/л 0,09±0,02 0,09±0,01 0,11±0,03 0,13±0,04 0,25±0,12 0,14±0,05 <0,30

Примечание: м - мальчики; д - девочки; ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПОЩ1 - липопротеиды очень низкой плотности; ' - Р<0,05; " - Р<0,01 по сравнению с группой контроля

Так, у всех детей I и II групп отмечалось достоверное (Р<0,05) увеличение показателей ОХ в сыворотке крови. Наиболее значимо эти показатели менялись у детей первого года жизни (I группа). Отмечалось увеличение фракции ЛПНП и ЛПОНП, что свидетельствовало в пользу формирования холестериновых желчных камней.

Не менее важное значение в клинической картине ЖКБ у детей придается буферной функции желчного пузыря и состоянию сфинктера Одди.

Только у каждого пятого ребенка с ЖКБ (15 - 20,3%) буферная функция желчного пузыря была не изменена; у большинства (48) детей (64,9%) отмечалось снижение сократительной способности желчного пузыря. Эти показатели не зависели от возраста и пола. В то время как в контрольной группе детей нормотония желчного пузыря отмечалась в 52 случаях (70,3%), гипотонию имели всего 13 (17,6%) детей (табл.13).

Таблица 13.

Сократительная способность желчного пузыря по данным ультразвукового

исследования у наблюдаемых детей

Функция ЖП I группа, п=20 II группа, п=12 III группа, п=42 Всего, п=74

п | % п | % п | % п 1 %

Дети с ЖКБ

Нормотония 6 30,0* 3 25,0* 6 14,3* 15 20,3*

Гипертония 2 10,0 1 8,3 5 11,9 8 10,8

Гипотония 11 55,0* 8 66,7* 29 69,0* 48 64,9*

«Отключенный» ЖП 1 5,0 0 0 2 4,8 3 4,1

Группа контроля

Нормотония 13 65,0 9 75,0 30 71,4 52 70,3

Гипертония 3 15,0 1 8,3 5 11,9 9 12,2

Гипотония 4 20,0 2 16,7 7 16,7 13 17,6

«Отключенный» ЖП 0 0 0 0 0 0 0 0

Примечание: ЖП - желчный пузырь; п - количество детей; * - Р<0,05 по сравнению с группой контроля

На особенности клинического течения ЖКБ в детском возрасте влияют величина и

место расположения желчных камней. У детей раннего возраста чаще выявлялись множественные конкременты в желчном пузыре (48 - 64.8%). Размеры желчных камней у большинства (39 - 52,7%) детей не превышали 0,51 ± 0,07 см, у каждого третьего (27 - 36,5%) были размерами 1,05 ± 0,15 см , в остальных (8 - 10,8%) случаях превышали 1,5 ± 0.23 см. Чаще определялись флотирующие желчные камни (65 - 87,8%), реже фиксированные в области дна (5 - 6,8%) и тела (4 - 5,4%) желчного пузыря. Все это в силу особенностей иннервации ЖП определяло бессимптомное течение ЖКБ у детей раннего возраста (Запруднов А.М.,2002).

Таким образом, ЖКБ у детей раннего возраста не имеет специфической клинической картины, позволяющей заподозрить у ребенка наличие желчных камней. Протекает на фоне недостаточности ферментных систем, дисбаланса кишечной микрофлоры, наличия аномалий развития билиарного тракта и сниженной буферной функции желчного пузыря. Сопровождается нарушением липидного обмена._Полученные данные не согласуются с ранее опубликованными работами, что ЖКБ у детей протекает без нарушения холестериногенеза (Лупаш Н.Г., 2004, Шеина О.П. 2009).

Результаты проведенных нами исследований были использованы для выбора лечебной тактики у наблюдаемых нами детей. Мы учитывали существующее среди ученых мнение, что у детей в возрасте от рождения до 3 лет возможно спонтанное растворение желчных камней. С другой стороны, в настоящее время появились лекарственные средства (ЛС) для растворения конкрементов в ЖП и нормализации обменных нарушений, которые могут использоваться начиная с рождения. В современной литературе нет данных об эффективности и безопасности

применения суспензии урсодеоксихолевой (УДХК) кислоты при ЖКБ в раннем детском возрасте. Дети с ЖКБ были разделены на две группы: консервативное лечение получали 60 детей (81,1%) - 34 мальчика, 26 девочек; не получали никакого лечения 14 детей (18,9%) - 9 мальчиков, 5 девочек. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл.14.

Таблица 14.

Распределение детей по полу и возрасту, получающих литолитическую терапию

Группы I группа II группа III группа Всего

Пол м д м Д м Д м Д

п/% п ]_% п| % п 1% 1П |% П 1 % 1 п I % п | % п | %

На лечении п=17 п=Н п=32 п=60

11 | 18.3 | 6 | 10.0 7 | 11.7 | 4 | 6.6 19 | 31.7 | 13 | 21.6 37 | 61.6 | 23 | 38.4

Без лечения п=1 п=1 п=10 п=14

1 | 7.1 | 2 | 14.2 0 | 0.0 | 1 | 7.1 5 | 35.7 | 5 | 35.7 7 | 50.0 | 7 ) 50.0

У большинства (38- 63.3%) детей, получивших консервативное лечение, удалось добиться положительной динамики. Полное растворение желчных камней произошло у 25 (41,7%) детей. Растворение до микролитов составило 13 (21,7%) случаев. У остальных детей (22 - 36,7%) литолитическая терапия не имела эффекта. Эффективный литолиз у девочек был в 2.3 раза выше, чем у мальчиков (21 - 63,6% и 9 - 34,6%) соответственно, (рис.1).

Рис. 1, Эффективность консервативной терапии у наблюдаемых детей

Частота литолиза желчных камней зависела от возраста ребенка. У детей до 1 года все случаи консервативного лечения имели клинический эффект: у 14 из 17 (82,4%) камни растворились полностью, у остальных (3 - 17,6%) уменьшились до микролитов. Во II группе положительная динамика отмечалась у 9 из 11 детей. Тогда как в III группе детей полное растворение желчных камней произошло только у 6 из 32 (18,2%) детей.

Обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на наличие в анамнезе такого фактора риска, как ЭКО, эффект от литолитической терапии наблюдался у 14 (93,3%) из 15 детей, родившихся с помощью вспомогательных методов оплодотворения. Зависимость

эффекта от консервативной терапии по возрасту и полу среди детей, рожденных при помощи ЭКО, сохраняла прежние тенденции. Полученные данные указывают, что ЭКО, являясь одним из промоторов формирования желчных камней, не оказывает существенного влияния на эффективность литолитической терапии.

Анализ эффективности литолитической терапии в зависимости от приема во время беременности ГКС показал, что у детей, родившихся от матерей, не получавших ГКС во время беременности (18) полное растворение желчных камней наблюдалось у большинства (13 - 72,2%) детей; и только у 6 из 42 (14,3%) детей, родившихся от матерей получающих ГКС. Такие закономерности наблюдались во всех возрастных группах. Таким образом, прием матерью во время беременности ГКС значительно ухудшает прогноз консервативного лечения ЖКБ у детей раннего возраста.

Среди наблюдаемых нами детей с ЖКБ, 23 ребенка перенесли асфиксию в родах, 18 из них получали консервативную терапию. Полного растворения камней удалось достичь у каждого третьего ребенка (6 - 33,3 %). Возрастно-половых различий выявлено не было.

Анализ влияния желтух на частоту растворения желчных камней показал, что у детей с физиологической желтухой камни растворяются у большинства (48 - 88,9%) детей. При этом литолиз был успешным у всех детей I группы (12 - 100,0%) и у 14,3% детей во II и Ш группах. У детей с затяжным течением желтухи полного растворения желчных камней не удалось достичь ни у одного ребенка. У детей с конфликтом по М и АВО-системе камни растворились только у 1 из 9 детей. Очевидно, гемолитические желтухи способствуют формированию билирубиновых конкрементов, которые плохо поддаются литолизу. Эти факторы необходимо учитывать при выборе лечебной тактики и определения прогноза течения ЖКБ у детей раннего возраста.

Изучение эффективности консервативной терапии в зависимости от характера вскармливания детей показало, что полного растворения конкрементов удалось достичь у 7 из 15(1 : 2) детей находящихся на естественном вскармливании; у 8 из 20 (1 : 2.5) на смешанном и у 3 из 25 (1 ; 8) на искусственном вскармливании.

Среди детей, получивших консервативное лечение, у 27 (45,0%) обнаруживались единичные и у 33 (55,0%) - множественные конкременты. Наиболее эффективным литолиз был у детей с единичным конкрементом в полости желчного пузыря - полного растворения удалось добиться у 14 (51,9%) детей, уменьшения размеров до микролитов - у 5 детей (18,5%), неэффективным литолиз был в 8 случаях (29,6%). Эффективность литолитической терапии у детей с множественными желчными камнями была ниже - полного растворения удалось добиться лишь у трети детей (11 - 33,3%), уменьшения до микролитов у 8 детей (24,2%), отсутствие эффекта наблюдалось у 14 (42,4%) детей.

Среди детей, находящихся на лечении УДХК, у 35 (58,3%) размер конкрементов превышал 0. 5 ± 0.07 мм; у 21 (35,0%) составлял 1.05 ± 0.15 мм; у 4 (6,7%) - 1.5 ± 0.23 Mi Наибольшей эффективности удалось достичь при растворении конкрементов размерами 1.05 0.15 мм; и 1.5 ± 0.23. Хуже поддавались литолизу мелкие камни размером до 5 мм (табл.15 Наиболее успешным литолиз был у детей I группы.

Таблица Ii

Эффективность литолитической терапии у детей с желчнокаменной болезнью

зависимости от размеров конкрементов в полости желчного пузыря

Размер конкрементов 0.5 ±0.07 мм 1.05 ±0.15 мм 1.5 ±0.23 мм

п % п % п | %

Полное растворение 15 42,9* 10 47,6 1 25,0*

Растворение до микролитов 6 17,1* 7 33,3* 3 75,0*

Неэффективный литолиз 14 40,0* 4 19,0* 0 0

Всего 35 100,0 21 100,0 4 100

Примечание: n ~ количество детей; * - Р<0,05

Обращало на себя внимание, что у детей с сохраненной буферной функцией желчног

пузыря полного растворения желчных камней удалось достичь у всех детей, в то время как у детей со сниженной сократительной способностью ЖП он составил 6 -16.7%, а в большинстве (21 - 58,3%) случаев успеха добиться не удалось (табл. 16).

Таблица 16.

Эффективность литолитической терапии у детей с желчнокаменной болезнью в зависимости от буферной функции желчного пузыря

Буферная функция ЖП Нормальная Повышена Снижена «отключенн ый» ЖП

п % п % п % п %

Полное растворение 13 86,7* 6 75,0 6 16,7* 0 0

Растворение до микролитов 2 13,3* 2 25,0 9 25,0* 0 0

Неэффективный литолиз 0 0 0 0 21 58,3** 1 100,0

Всего 15 100,0 8 100,0 36 100,0 1 100,0

Примечание: ЖП - желчный пузырь; п - количество детей; * - Р<0,05; ** - Р<0,01

На протяжении трех лет после окончания лечения рецидивов камнеобразования выявлено не было. На этом фоне, динамическое наблюдение за детьми не получающими литолитическую терапию показало, что в течение трех лет наблюдения за этими детьми ни в одном случае не отмечалось спонтанного растворения желчных камней.

Полученные нами данные по эффективности литолитической терапии в зависимости от пола, возраста ребенка и основных факторов риска формирования желчных камней позволили выделить прогностически наиболее значимые признаки, определяющие эффективность литолитической терапии у детей раннего возраста (табл.17).

Таблица 17.

Клинические признаки, являющиеся критериями неблагоприятного прогноза проведения литолитической терапии желчнокаменной болезни у детей раннего возраста

Признак Признак БК 1 Порог информа тивности (%)

Наследственная отягощенность по ЖКБ Асфиксия и гипоксия в родах -20 111.1 95

Наследственная отягощенность по ЖКБ Желтухи -20 110,1 95

Наследственная отягощенность по ЖКБ Прием ГКС -9 129,5 95

Наследственная отягощенность по ЖКБ Множественные желчные камни -29 119,5 95

Наследственная отягощенность по ЖКБ Мелкие камни -22 121.1 95

Наследственная отягощенность по ЖКБ Снижение буферной функци ЖП -9 126.9 95

Примечание: в таблице указаны только неблагоприятные прогностические признаки; ЖП-желчный пузырь; СД-2-сахарный диабет 2 типа

Представленные в таблице сочетанные показатели являются неблагоприятными критериями

эффективности консервативной терапии при ЖКБ у детей раннего возраста.

Проведенный нами дискриминантный анализ к нормальных совокупностей показателей липидного обмена позволил определить наиболее важные изменения, влияющие на эффективность литолитической терапии у наблюдаемых нами детей (табл.18).

Как представлено в табл.18, чем менее значимо у ребенка нарушен липидный обмен, тем более эффективной является литолитическая терапия.

Таблица 18.

Особенности изменений лабораторных показателей при прогнозировании эффективности литолитической терапии холелитиаза у детей раннего возраста

Показатели Пороговый критерий признака Прогностически неблагоприятные показатели Прогностически благоприятные показатели

ОХ, ммоль/л 4,45 >4,75 <4,23

ТГ, ммоль/л 1.05 >1,15 <0,90

ЛПНП, ммоль/л 2,41 >2,52 <2,24

ЛПВП, ммоль/л 1,54 <1,42 >1,60

ЛПОНП, ммоль/л 0,50 >0,60 <0,45

Таким образом, состояние липидного обмена, особенности клинической картины и преморбидного фона у детей раннего возраста являются определяющими для эффективности литолитической терапии в раннем детском возрасте. Несмотря на то, что у детей раннего возраста отмечается высокая эффективность литолитической терапии, при назначении лечения следует учитывать неблагоприятные факторы, не позволяющие у части детей добиться полного растворения желчных камней. На основе проведенных исследований были

разработаны и даны в практических рекомендациях показания для проведения литолитической терапии у детей раннего возраста (рис.2).

Физиологичл желтуха; ' Наследственн. отягЛ 'в 1 поколении по ЖКБ;' N буферная функция ЖП

Прием ГК матерью, ЭКО, физиологическая желтуха, ' аномалии ЖВС, наследств, отягощенность^ у лиц 1 родства в 1 поколении по ЖКБ, ''нормальная или сниженная буферная функция ^

ё <

Прием ГК матерью; ЭКО; в/у гипоксия и асфиксия в /родах; затяжная желтуха; ABO и Rh-конфликт, аномалии ЖВС^ наследственная отягощенность по ЖКБ в 2-х и более поколениях4

Рис.2. Показания и противопоказания к проведению литолитической терапии у детей раннего возраста

Итогом исследований явился разработанный алгоритм лечебной тактики и диспансерного наблюдения при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста (рис.3).

РисЗ. Алгоритм лечебной тактики при желчнокаменной болезни у детей

Выводы

1. Желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста протекает под маской других заболеваний, сопровождающихся явлениями диспепсии и кишечных колик (лактазная недостаточность, непереносимость углеводов и белка коровьего молока и др.) и сопровождается нарушением липидного обмена с достоверным повышением в сыворотке крови больных детей общего холестерина, липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, а также триглицеридов (ТГ).

2. Основными факторами риска формирования желчных камней у детей раннего возраста являются: прием ПСС во время беременности и\шш сопровождаемое ими экстракорпоральное оплодотворение; наследственная отягощенность по СД-2типа, ожирению и ЖКБ; ранний перевод детей на искусственное вскармливание; внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах. Сочетание двух факторов приводит к формированию желчных камней у 30% детей; трех и более факторов - у 70%.

3. Альтернативным методом лечения у детей раннего возраста является консервативное лечение. Эффективность литолитической терапии зависит от возраста ребенка, преморбидного фона, течения беременности и постнатального периода. Эффективность лечения тем выше, чем младше ребенок.

4. Абсолютными показаниями для назначения литолитической терапии у детей раннего возраста являются наличие конкрементов в желчном пузыре у ребенка с благополучным течением эмбрионального периода, и сохраненной буферной функцией желчного пузыря. Относительными показаниями являются ЖКБ у детей после ЭКО с течением беременности на фоне приема ГКС, но с сохраненной буферной функцией желчного пузыря. Консервативное лечение не показано у генетически детерминированных детей по системе HLA (наличии антигенов В12 и В18) с физиологической незрелостью (недоношенность) плода, сопровождающихся острыми гемолитическими реакциями, внутриутробной гипоксией и асфиксией в родах.

5. Длительный прием урсодеоксихолевой кислоты в виде суспензии у детей раннего возраста хорошо переносится и не приводит к развитию побочных реакций.

Практические рекомендации

1. Для выбора лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста необходт определить все факторы риска, способствующие образованию желчных камней: при наличк 2-3 факторов риска следует проводить лятолиз желчных камней; более 5 факторов ри« наблюдать за компенсацией патологического процесса.

2. Алгоритм лечебной тактики необходимо использовать не только для контроля ; степенью компенсации патологического процесса, но и для предотвращения рецидиве камнеобразования.

3. При ЖКБ у детей раннего возраста хирургическое вмешательство должно проводитъе только по жизненным показаниям. Альтернативным методом лечения является литоли желчных камней и нормализация обменных нарушений с помощью суспензии УДХК.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Богомаз Л.В., Щербаков П.Л., Алексеева Ю.Е., Ермоленко Н.С., Кочетова Е.А., Шакарян К.А.Диагностический алгоритм заболеваний билиарного тракта у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2010,- №1-С.8-14.

2. Харитонова Л.А., Косарева Т.М., Кочетова Е.А., Шакарян К.А. Клинико-морфологические особенности холестероза желчного пузыря у детей // Экспериментальная и клиническая гастрознтеропогия.-2010.- №1-С.20-24,

3. Косарева Т.М., Харитонова Л.А., Кочетова Е.А., Шакарян К.А., Ермоленко Н.С. Диагностические возможности интраскопических методов исследования при холестерозе желчного пузыря у детей И Сборник материалов XIV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».-2010.-С.430.

4. Косарева Т.М., Харитонова Л.А., Кочетова Е.А., Ермоленко Н.С., Шакарян К.А. Морфогенез холестероза желчного пузыря у детей И Материалы 10-го юбилейного съезда НОГР.-20Ю.-С86.

5. Шакарян К.А., Кочетова Е.А., Харитонова Л.А., Косарева Т.М., Лупаш Н.Г. Клинико-патогенетические особенности желчнокаменной болезни у детей раннего возраста // Материалы 10-го юбилейного съезда НОГР.-2010.-С.90.

6. Харитонова Л.А., Залруднов А.М., Богомаз Л.В., Царькова О.Н, Косарева Т.М., Алексеева Ю.Е., Кочетова Е.А., Шакарян К.А., Курамшин P.P. Обменно-воспалительные заболевания билиарного тракта у детей (алгоритмы диагностики и леения): учебно-методическое пособие; РГМУ // Под ред. Л.А. Харитоновой, A.M. Занруднова; ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ISBN 978-5-903274-34-5.- 20Ю.-40с.

7. Кочетова Е.А., Ермоленко Н.С., Косарева Т.М., Харитонова Л.А., Шакарян К.А. Возможности консервативной терапии при холестерозе желчного пузыря у детей // Сборник материалов 17 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2010.-С.420-421.

8. Шакарян К.А., Ермоленко Н.С., Косарева Т.М., Кочетова Е.А., Харитонова Л.А. Особенности лечебной тактики при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста II Сборник материалов 17 Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-2010.-С.479.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРЖП -аномалии развития желчного пузыря

БТ - бшшарный тракт

ЖКБ - желчнокаменная болезнь;

ЖК - желчные кислоты

ЖП - желчный пузырь;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

ЛПВП - липопротеины высокой плотности;

ЛПНП - липопротеины низкой плотности;

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности;

ОХС - общий холестерин;

РАМН - Российская академия медицинских наук;

РГМУ - Российский государственный медицинский университет;

СВАО - северо-восточный административный округ;

СД - сахарный диабет;

ТАУЗИ - трансабдоминальное ультразвуковое исследование;

ТГ - триглицериды;

ХС - холестерин;

ЩФ - щелочная фосфатаза;

НЬА - человеческий лейкоцитарный антиген.

Заказ №838. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Заболевания билиарного тракта у детей в последние годы все чаще привлекают внимание не только терапевтов и хирургов, но эта проблема становится все более актуальной и в педиатрической практике. Так, желчнокаменная болезнь не только перестала быть казуистикой, но становится медико-социальной проблемой, вследствие своего хронического рецидивирующего течения, развития тяжелых осложнений, снижения качества жизни и социальной адаптации детей. Рост частоты ЖКБ в детском возрасте обусловлен не только совершенствованием методов диагностики, но и истинным увеличением частоты заболевания [40; 41; 42].

Среди множества причин, являющихся триггерами заболеваний билиарного тракта, можно выделить экологическое неблагополучие, нерациональное питание, гиподинамию, а также факторы риска, способствующие формированию желчных камней во время беременности [38; 40; 41; 42; 43; 68;114].

Обращает на себя внимание постоянно нарастающий объем медикаментозного вмешательства как в детском возрасте, так и в период беременности и подготовки к родам. Отмечается длительный прием женщинами оральных контрацептивов, гормональных препаратов для сохранения беременности и выполнения экстракорпоральных методов оплодотворения [40; 68; 114]. Все это способствовало изменению структуры заболеваний билиарного тракта у детей, когда не только появились, но и стали доминировать заболевания, которые ранее не ассоциировались с детским возрастом: желчнокаменная болезнь; холестероз желчного пузыря; аденомиоматоз и др. холецистозы.

В структуре заболеваний билиарного тракта особое значение имеют аномалии и пороки развития желчного пузыря, а также внутри- и внепеченочных желчных протоков (сифонопатии; кисты холедоха, агенезии ЖП; атрезии желчных путей и др.). Трудно переоценить клиникопатогенетическое значение этих аномалий, так как они не только являются факторами риска развития хронических заболеваний билиарного тракта, но зачастую, сами по себе требуют сложных оперативных вмешательств, что в последующем способствует формированию заболеваний других отделов пищеварительного тракта (желудка, поджелудочной железы, кишечника и др.) [Ю; 37; 111].

Не менее важное значение в генезе формирования желчных камней придается дисфункциональным расстройствам желчевыводящей системы [7; 74; 96; 130]. Точных данных о распространенности их в детском возрасте нет. По данным некоторых авторов частота дисфункций желчных путей при различных заболеваниях органов пищеварения составляет от 50-60 до 90-95%. Столь высокие значения обусловлены тем, что функциональные нарушения нередко являются следствием изменения функционирования вегетативной и центральной нервной систем или дебюта наследственных болезней [11; 16; 32; 35; 37; 59; 107].

В последние годы у детей все чаще стала выявляться желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста, начиная с первых месяцев жизни ребенка [40; 68]. Между тем, холелитиаз у детей — еще новое малоизученное заболевание, сведения о котором только начинают появляться в современной медицинской литературе. Работы, посвященные этой проблеме, носят по-прежнему чисто описательный характер. Все это делает проблему изучения этиологии, патогенеза, диагностики и лечения желчнокаменной болезни у детей раннего возраста актуальной.

Цель исследования

Изучить клиническую картину и некоторые механизмы формирования желчных камней у детей раннего возраста для разработки алгоритма лечебной тактики.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

2. Определить факторы риска, способствующие формированию желчных камней в раннем детском возрасте.

3. Разработать критерии прогнозирования течения желчнокаменной болезни в зависимости от возраста ребенка и факторов риска.

4. Изучить эффективность консервативной терапии при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

5. Определить показания к проведению консервативной терапии у детей раннего возраста.

6. Разработать и предложить для внедрения в практику алгоритм лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста.

Научная новизна

Впервые описана клиническая картина желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Определено, что желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста не имеет специфических клинических симптомов заболевания, протекает под маской других заболеваний (лактазная недостаточность, непереносимость белка коровьего молока и др.). Сопровождается нарушением липидного обмена с достоверным повышением в сыворотке крови общего холестерина (ОХ) до 4,80±0,12 ммоль/л, липопротеидов низкой (ЛПНП) до 2,58±0,08 ммоль/л и очень низкой (ЛПОНП) плотности до 0,65±0,09 ммоль/л, а также триглицеридов (ТГ) до 1,20±0,10 ммоль/л. При этом, чем младше ребенок, тем более значимы количественные изменения. У девочек чаще увеличены показатели ОХ (4,90±0,30 ммоль/л) и ЛПНП (2,70±0,40 ммоль/л), у мальчиков ОХ (4,80±0,12 ммоль/л) и ТГ (1,32±0,05 ммоль/л).

Впервые описаны факторы риска формирования желчных камней у детей раннего возраста. Показано, что наиболее значимыми предикторами холелитиаза в возрасте до 1 года являются длительное использование гормональных контрацептивов, прием в течение двух и более мес глюкортикоидов во время беременности; внутриутробная гипоксия; тогда как у детей от двух до трех лет наиболее значимыми являются гемолитические желтухи по системе ABO и Rh фактору; а также внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах.

На основании выявленных наиболее значимых триггеров желчнокаменной болезни для детей раннего возраста определены критерии прогнозирования течения холелитиаза в зависимости от пола и возраста ребенка. Так, при наличии генетической детерминированности по системе HLA (наследовании А9; В12; 18 антигенов у ребенка и лиц первого родства); нарушении питания; в сочетании с приемом глюкортикоидов во время беременности (дексаметазон, дюфастон); внутриутробной гипоксии; затяжной желтухи; снижении буферной функции желчного пузыря риск заболеть составляет 70%. Напротив, у детей с нормальным гаплотипом по системе HLA (Al,2; В 11; 35), находящихся на естественном вскармливании с сохраненной буферной функцией желчного пузыря риск заболеть составляет не более 10%.

Проведена оценка эффективности консервативной терапии при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Показано, что эффективность литолитической терапии тем выше, чем младше возраст ребенка. Предложены схемы лечения, определены показания к проведению консервативной терапии у детей раннего возраста. На основании полученных данных разработан алгоритм лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста.

Научно-практическая значимость

1. Выполненное исследование содержит новые знания о течении ЖКБ у детей раннего возраста

2. Выявленные факторы риска формирования желчных камней позволяют диагностировать ЖКБ на ранних стадиях заболевания.

3. Полученные в работе фактические данные о течении ЖКБ у детей раннего возраста позволят практическим врачам определить лечебную тактику при ЖКБ у детей раннего возраста.

4. Разработанный и предложенный для практического применения алгоритм лечения ЖКБ у детей раннего возраста улучшит прогноз заболевания и предотвратит инвалидизацию детей. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в работу детской городской больницы №21 г. Москвы, детских городских поликлиник «Андреевские клиники — Неболит», а также детских поликлиник СВАО (№№125,99) г.Москвы. Применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями ФУВ Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на X съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Передовые технологии в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Москва, март 2010г.); XVII Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 10 - 12 марта 2010 г.); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19 -22 апреля 2010 г.), на заседании кафедры педиатрии с инфекционными болезнями Факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 11 рисунками, 45 таблицами. Библиографический указатель включает 151 источник, в том числе 130 работ отечественных и 21 работу зарубежных авторов.

выводы

1. Желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста протекает под маской других заболеваний, сопровождающихся явлениями диспепсии и кишечных колик (лактазная недостаточность, непереносимость углеводов и белка коровьего молока и др.) и сопровождается нарушением липидного обмена с достоверным повышением в сыворотке крови больных детей общего холестерина, липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, а также триглицеридов (ТГ).

2. Основными факторами риска формирования желчных камней у детей раннего возраста являются: прием ГКС во время беременности и\или сопровождаемое ими экстракорпоральное оплодотворение; наследственная отягощенность по СД-2типа, ожирению и ЖКБ; ранний перевод детей на искусственное вскармливание; внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах. Сочетание двух факторов приводит к формированию желчных камней у 30% детей; трех и более факторов - у 70%).

3. Альтернативным методом лечения у детей раннего возраста является консервативное лечение. Эффективность литолитической терапии зависит от возраста ребенка, преморбидного фона, течения беременности и постнатального периода. Эффективность лечения тем выше, чем младше ребенок.

4. Абсолютными показаниями для назначения литолитической терапии у детей раннего возраста являются наличие конкрементов в желчном пузыре у ребенка с благополучным течением эмбрионального периода, и сохраненной буферной функцией желчного пузыря. Относительными показаниями являются ЖКБ у детей после ЭКО с течением беременности на фоне приема ГКС, но с сохраненной буферной функцией желчного пузыря. Консервативное лечение не показано у генетически детерминированных детей по системе HLA (наличии антигенов В12 и В18) с физиологической незрелостью (недоношенность) плода, сопровождающихся острыми гемолитическими реакциями, внутриутробной гипоксией и асфиксией в родах.

5. Длительный прием урсодеоксихолевой кислоты в виде суспензии у детей раннего возраста хорошо переносится и не приводит к развитию побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора лечебной тактики при ЖКБ у детей раннего возраста необходимо определить все факторы риска, способствующие образованию желчных камней - при наличии 2-3 факторов риска следует проводить литолиз желчных камней; более 5 факторов риска наблюдать за компенсацией патологического процесса.

2. Алгоритм лечебной тактики необходимо использовать не только для контроля за степенью компенсации патологического процесса, но и для предотвращения рецидивов камнеобразования.

3.При ЖКБ у детей раннего возраста хирургическое вмешательство должно проводиться только по жизненным показаниям. Альтернативным методом лечения является литолиз желчных камней и нормализация обменных нарушений с помощью суспензии УДХК.