Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности течения туберкулеза и нарушений иммунитета у больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии

РГ6 од

, АКАДЕМИД-МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ЙАИНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи УДК 616-002.5-078.73: 616-08-036.8

КУЗЬМИНА Наталья Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, ВЫДЕЛЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКОБАКТЕРИИ

14.00.26 — фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской АМН (директор — Лауреат Государственной премии, академик РАМН, профессор А. Г. Хоменко).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, (профессор В. И. Чуканов.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук, профессор В. Я. Гергерт.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Е. С. Иванова доктор медицинских наук Д. Т. Леви

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Саратовский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится 10 сентября 1996 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д.074.29.01 при центральном НИИ туберкулеза РАМН. Адрес института: 107564, Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан июля 1996 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В. А. Фирсова

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы во всем мире отмечается рост заболеваемости туберкулезом, увеличивается число больных с остротекущими и прогрессирующими Формами этого заболевания СХоменко А.Г., 1994, Raviglioni М.С., et al.,1994). Кроме этого имеется крайне неблагоприятная тенденция роста лекарственной устойчивости микобактерий, увеличение числа полирезистентных штаммов С Urbanozlk R., 1994, Neville К.,et al., 1994). По данным А.И.Богомазовой и соавт. С1994) лекарственная устойчивость микобактерий выросла с 1986 до 1992 года с 25,4% до 41,4%.

Наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза значительно осложняет лечение, удлиняет сроки достижения положительных результатов, длительность стационарного лечения, понижает эффективность лечения (Rastogi N., et al., 1992, Gethui W., et al., 1992).

Возникновение устойчивых к антибактериальным препаратам вариантов - закономерное явление, основной биологический закон, выражение приспособления видов к окружающей среде С Хоменко А. Г., 1931). Формирование лекарственной устойчивости происходит под действием антибактериальных препаратов, однако значительное влияние оказывает и окружащая микобактерии среда - организм больного человека. Следовательно, индивидуальные особенности макроорганизма также должны играть важную роль в возникновении лекарственной устойчивости. Действительно, назначение стандартных схем химиотерапии у одних больных приводит к развитию лекарственной устойчивости, в то время как у других микобактерии туберкулеза продолжают оставаться чувствительными к антибактериальным препаратам не смотря на проводимое лечение.

Положение о том, что появление и размножение в процессе лечения лекарственно-устойчивых форм микобактерий служит доказательством ослабления естественник защитных сил организма, выдвинуто давно (Клебанов М.А., Драбкина P.O., 1957). Помимо этого развитию лекарственной устойчивости могут способствовать особенности патоморфологических изменений в легких, глубокие и стойкие

>

нарушения различных видов обмена веществ, что снижает интенсивность сочетанного воздействия химиопрепаратов (Рудой Н.М., 1969, Хоменко А.Г. 1980). Чаще выделяют лекарственно-устойчивые формы, микобактерий больные с различными осложнениями туберкулеза сса-дыков A.C., 1990). При сравнении групп ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных больных выявлено, что у ВИЧ-инфицированных частота выявления устойчивых форм микобактерий туберкулеза оказалась более высокой (Kent J.H., 1993, Neville К., et al., 1994, Nunn P., Feiten M-, 1994).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы является изучение течения туберкулеза и состояния иммунной системы больных деструктивным туберкулезом легких, вьщелящих лекарственно-устойчивые микобактерии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Охарактеризовать особенность клинических проявлений и течения деструктивного туберкулеза легких у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии.

2. Исследовать иммунологическое состояние больных, имещих лекарственно-резистентные микобактерии, до начала лечения в клинике, в частности у больных с первичной и вторичной резистентностью микобактерий.

3. Оценить динамику изменений иммунологических тестов и эффективность химиотерапии у больных с лекарственной устойчивостью.

- 3 -

4. Изучить возможности химиоиммунотерапии с целью повышения эффективности лечения больным, выделянцих лекарственно-устойчивые микобактерии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

В результате проведенной работы получены данные о состоянии иммунной системы у больным деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии. Установлено, что у больных, выделяших лекарственно-устойчивые микобактерии, имеются нарушения иммунитета, снижение основных показателей иммунитета: количества Т-лимфоцитов, соотношения их наиболее значимых субпопуляций - Т-хелперов и Т-супрессоров, общей и специфической потенциальной активности. При монорезистентности нарушения в иммунной системе менее выражены, чем при резистентности к 2 и более химиопрепаратам.

Выявлено, что при наличии лекарственной резистентности им-мунодефицитное состояние наблюдается не только чаще, но и имеет более резко выраженный характер.

Установлено, что у больных с лекарственной устойчивостью микобактерии нормализация количества Т-лимФоцитов наступает только к 6 месяцу лечения, а общая потенциальная функциональная активность нормализуется лишь к 9 месяцу лечения. Реакция бласт-трансФормации со специфическим митогеном на третьем месяце лечения ниже, чем у больных с лекарственно-чувствительными микобак-териями, но к 6 месяцу этот показатель становится одинаковым. У больных с лекарственной резистентностью в процессе лечения имеется тенденция к понижению количества не только Т-хелперов, но и Т-супрессоров. Коэффициент соотношения Т-хелперов и Т-супрессо-ров у таких больных чаще нормализуется к 9 месяцу лечения, оставаясь сниженным к третьему и шестому.

Обнаружено, что при вторичной лекарственной устойчивости иммунодефицитное состояние наблюдается чаще, чем при первичной, оно более выражено и обусловлено понижением общей и специфической функциональной активности Т-лимфоцитов и изменением их субпопуляционного состава.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

Проведенная работа позволяет охарактеризовать особенности клинических проявлений и течения деструктивного туберкулеза легких у больных, выделящих лекарственно-устойчивые штаммы мико-бактерий. Ранняя коррекция иммунных нарушений у больных туберкулезом является одним из путей предупреждения развития • лекарственной устойчивости микобактерий. Предупреждение развитие лекарственной устойчивости позволит повысить эффективность лечения больных туберкулезом легких.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования нашли применение в терапевтических клиниках и микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях в Учебном центре ЦНИИТ РАМН.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Эффективность химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких находится в прямой зависимости от чувствительности выделяемых микобаклерий, при наличии полирезистентности возможности химиотерапии резко ограничены.

2. У больных деструктивным туберкулезом легких, выделящих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, отмечается снижение иммунных показателей. Имеется взаимосвязь между длительностью течения процесса, степенью лекарственной устойчивости и выраженностью иммунодефицита.

3. У больных деструктивным туберкулезом легких с наличием

лекарственной устойчивости микобактерий нормализация иммунологических показателей происходит медленнее, чем у больных с лекарственно-чувствительными микобактериями.

4. Иммунодефицитные состояния у больных с вторичной лекарственной устойчивостью микобактерий встречаются чаще, чем у больных с первичной лекарственной устойчивостью и степень нарушения иммунной системы у них Солее выражена.

АП(-иБАЦИЯ РЛШ'Ш. Основные положения диссертации доложены на заседании терапевтического отдела ЦНИИТ РАМН с 1996),2 С12) съезде врачей-фтизиатров С1994), 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания С1994), 1 научной конференции фтизиопульмоно-логов России С1995), 20 научно-практической конференции Фтизиатров г.москвы С1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 работ, 1 принята к печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 170 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 28 таблиц, 3 диаграммы, 11 рисунков.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании обследовано 208 больных деструктивными Формами туберкулеза легких с бактериовьщелением. Из них мужчин было 159 С 76,44%), женщин - 49 с 23,56%). Мужчины преобладали во всех возрастных группах, самой многочисленной оказалась группа больных до 40 лет С 66,83%).

Из общего числа больных С 208) у 109 С 52,4%) туберкулезный процесс в легких был выявлен впервые и до поступления в клинику они либо не лечились, либо получали противотуберкулезную химио-

терапию не более 1,5 месяцев: 20 с 9,62%) больных лечились на догоспитальном этапе от 1,5 до 12 месяцев: 79 С 37,98%) больных получали противотуберкулезные препараты более 1 года и относились к категории больных с хроническим течением процесса.

У всех 208 больных был деструктивный туберкулез легких. -По клиническим формам туберкулеза больные распределялись следующим образом: инфильтративная - 93 человека (44,71%), диссеминирован-ная - 14 (6,73%), кавернозная - 43 С 20,67%), Фиброзно-каверноз-ная - 58С 29,88%).

Всем больным проводили исследования, включенные в схему диагностического минимума.

Важное место при обследовании больных уделялось микробиологической диагностике. Количественную оценку бактериальной концентрации в мазке делали по методу гаффки-Стинкена, модифицированному Чайкиной Т.Н. Во всех случаях проводился посев мокроты на плотные питательные среды Левенштеина-йенсена и Финна-2 с последующим определением чувствительности выделенных культур к противотуберкулезным препаратам методом абсолютных концентраций с оценкой по общепринятым критериям,

У всех 208 больных культуральным методом выделены микобакте-рии туберкулеза. Лекарственно-чувствительные микобактерии были выявлены у 87 с41,85%) больных, лекарственно-устойчивые-у 121 С 58» 19%), причем устойчивость к одному препарату ионо^кена у ^о из 121 больных (18,27%), к двум - у 38 (18,27%) больных, к трем и более - у 45 больных (37,19%).

Для выявления иммунодефицита всем больным при поступлении в клинику и затем последовательно через 3-4 месяца лечения, 5-6 месяцев, 7-9 месяцев и более 9 месяцев лечения было проведено иммунологическое исследование с использованием методик непрямой

иммуноФлюорестенции в новых модификациях С для определения количества субпопуляций Т-лимЗоцмтов). Изучались основные показатели Т-клеточиого иммунитета: количество Т-лимфоцитов с Е-РОК и СДЗ+), субпопуляции Т-лимфоцитов - Т-мелпрры и Т-супрессоры (СД4+- и СД8+), нарушение способности Т-лимфоцитов к бластной трансФормации в присутствии специфического и неспецифического митогена ГРВТ с ППЛ и РПТ с ФГЛ), РТМЛ с ППД. количество естественных киллерных клеток. Под вторичным иммунодефицитом, сопутствующим туберкулезу легких, мы понимаем преходящее снижение уровня одног го, двух или трек основных показателей Т-клеточного иммунитета: Е-РОК и РБТ с ФГЛ меньше 55%. СД4+/СД8+ меньше 1,5.

В течении всего времени лечения в цниит больные получали противотуберкулезные препараты по стандартным схемам. Лечение начиналось с использования 4 противотуберкулезных препаратов в течении 3 месяцев, затем продолжалось 2 или 3 препаратами. Терапия проводилась с учетом данных о чувствительности микобактерии туберкулеза на предыдущих этапах лечения и данных о чувствительности туберкулезных бацилл, полученных в процессе лечения.

При оценке эффективности лечения учитывались сроки прекращения бактериовыделеиия и скорость закрытия полостей распада. Кроме этого учитывалась динамика рассасывания инфильтратив-но-воспалительных изменений в легких.

При статистической обработке материала учитывались средние величины и их ошибки. Вычисление достоверности качественных различий проводили методом сравнения по процентам.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В зависимости от результатов исследования мокроты на чувс-■твителыюсть микобактерии туберкулеза к противотуберкулезным препаратам больные были разделены на две группы: в первую группу

включены 8? больных с лекарственно-чувствительными микобактерия-ми, во вторую - 121 больной с лекарственно-устойчивыми микобак-териями.

Группы не отличались по клиническим Формам туберкулеза, распространенности процесса в легких и размерам деструкции легочной ткани.

При анализе массивности бактериовьщеления в двух группах • оказалось, что больных с обильным бактериовьщелением достоверно больше во второй группе - у 112 больных С 71,26%), чем в первой -у 62 больных 71.26%), Р <0,05. Таким образом, хотя группы по клиническим характеристикам были одинаковы, имелись различия между ними по степени бактериовьщеления. Обильное выделение ми-кобактерий туберкулеза свидетельствует о наличии в организме больного размножающейся и количественно увеличивающейся популяции бактерий. Отсутствие разрушения микобактерий происходит в условиях блокирования процесса внутриклеточного лизиса и является опосредованным результатом иммунодефицитного состояния и супрессии механизмов Т-клеточного иммунитета.

При анализе иммунологических показателей двух групп больных - выделяющих лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, сопоставлении их между собой и с показателями, принятыми за норму у здоровых лиц, выявлено следу-шее С таблица 1). У больным, выделящих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, снижено количество Т-лимфоцитов Ссредний показатель Е-ГОК 50,83+1,2), их общая и специфическая потенциальная активность С средние показатели РБТ с ФГА 46,67+1,52 и РБТ с ППД 3,15+0,19) по сравнению с больными, выделящими лекарственно-чувствительные микобактерии СЕ-РОК 53,91+0,98, РБТ с ФГА 61.95+1,35, РБТ с ППД 4,07+0,33). Кроме этого, у этих боль-

- 3 -

ных имеется тенденция к увеличению субпопуляции Т-супрессоров ССД8 26,49+2,37), а коэффициент соотношения Т-хелперов к Т-суп-рессорам ниже нормы (средние цифры СД4/СД8 1,33+0,1), хотя у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом он не изменен. Имеет тенденцию к повышению количество ЕКК - 23+2,29.

Таблица 1.

Средние значения иммунологических показателей

1 1Иммуноло-1гические 1 показатели Группы больных 1 ! Р 1 -1 1

1. С лек. чувств. ВК|2. С лек. устойч. ВК 1 1 1 1 -1 1

п 1 М+ш 1 п 1 М+ш 1 1 1 1

1 Е-РОК 84 1 59,91+0,98 I 105 I 50,83+1,2 1< 0,011

1 СД4+ 31 I 32,32+2,18 I 37 I 32,76+2,29 |> 0,051

1 СД8+ 32 I 22.78+1,66 I 37 1 26,49+2,37 |> 0,051

1СД4+/СД8+ 28 I 1,54+0,16 I 36 I 1,33+0,1 |> 0,05|

1РБТ с ФГА 83 I 61,95+1,35 | 105 I 46,67+1.42 1< 0,01|

1РБТ с ПГ1Д 86 1 4,07+0,33 | 108 1 3,15+0.19 1< 0,011

1 ЕКК | 20 1 19,1+2,65 1 22 I 23+2,29 |> 0,05| 1

Кроме этого было выявлено, что у больных с лекарственной

резистентностью микобактерий иммунодефицитное состояние наблюдается значительно чаще - у 105 с 86.77%) больньи, чем у больных, , микобактерии которых сохраняют лекарственную чувствительность -у 33 С 37,93%) больных, Р<0,05, и оно более выражено: резкое снижение иммунных тестов было выявлено у 44 из 121 больного второй группы С36.36%), тогда как в первой группе только у ю человек из 87 С11,49%). Р<0,05.

Был проведен анализ юшнико-иммунологических показателей больных второй группы в зависимости от количества химиопрепара-тов, к которым имелась устойчивость микобактерии. Выявлено, что при монорезистентности наблюдаются менее выраженные нарушения иммунной системы, чем при ди- и полирезистентности.

Таким образом, у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии, имеются нарушения иммунитета. При наличии лекарственной устойчивости иммунодефицитныв состояния встречаются чаще, они более выражены. Наиболее характерно снижение количества Т-лимфоцитов, изменение их субпопуляционного состава, снижение общей и специфической потенциальной активности.

Чтобы выяснить, связано ли развитие вторичной лекарственной устойчивости с иммунной системой человека, нами было проведено сравнение показателей Т-клеточного иммунитета 23 больных, выделящих микобактерии с вторичной резистентностью с показателями 25 больных с первичной лекарственной устойчивостью.

Первичная лекарственная устойчивость развивается у микобактерии до встречи с данным макроорганизмом,тогда как вторичная - под действием антибактериальных препаратов в организме данного больного.

В разработку брались только впервые выявленные больные деструктивным туберкулезом легких. Группы были одинаковы по по-

лу,возрасту, клиническим формам туберкулеза, распространенности ' туберкулезного процесса, массивности бактериовьщеления.

При анализе иммунологических показателей стаблица 2) выявлено, что у больных с вторичной лекарственной устойчивостью имеются изменения субпопуляционного состава Т-лимФоцитов в сторону повышения супрессорных с31,8+3,363 и понижения келперных клеток С 36,3+4,87). Коэффициент СД4/СД8 у этих больных ниже нормы С 1,28+0,21), тогда как у больных с первичной лекарственной устойчивостью он не изменен. Частота встречаемости не измененного коэффициента СД4/СД8 выше у больных с первичной устойчивостью С 80%), чем у больных с вторичной С20%), Р<0,05.

Таблица 2.

Средние значения основных иммунологических показателей у больных с первичной и вторичной лекарственной устойчивостью. ,-:-,

1Груп-| Иммунологические показатели I

I пы I-1

I боль—I Е-РОК | РБТ с ФГА I РБТ с ППД I СД4/СД8 I

|нь1х i---1

I I п| М+ш | п| М+т | п| М+ш I п| М+т I

1 122| 54,05+2,23122144,05+2,1112212,89+0,48) 1011,26+0,21

2 124152,45+2,03124155,67+1,7112314,67+0,0511012,12+0,41

Р1-2 [ >0,05 | >0,05 | <0,05 | >0,05

Средний показатель РБТ с ФГА при вторичной устойчивости (44,05+2,11) достоверно ниже, чем у больных с первичной

(55,67+1,71), а частота встречаемости пониженной и значительно пониженной с ниже 39%) РБТ с ФГА значительно больше С9 человек, 40,9%), чем при первичной резистентности (1 человек, 4,2%). Средний показатель РБТ с ППД у больных с вторичной устойчивостью достоверно ниже (2,89+0,48), чем у больных с первичной С4,67-Ю,05), а снижение его встречается гораздо чаде СИ больных, 50% и 4 больных, 17,4% соответственно: Р<0,05).

При сравнении групп по степени нарушения иммунитета выявлено, что у больных с вторичной устойчивостью выраженное снижение иммунных показателей наблюдается значительно чаще С 52,17%), чем у больных с вторичной С 20%).

Выявленное более выраженное изменение иммунных показателей ' при вторичной лекарственной устойчивостью по сравнению с первичной подтверждает, что имеется связь между нарушениями иммунной системы больного и наличием лекарственной устойчивости микобактерии.

Чтобы изучить, повлияла ли лекарственная устойчивость на течение туберкулезного процесса у изучаемых нами больных, была Проанализирована эффективность лечения у 87 больных с лекарственно-чувствительными и 121 больного с лекарственно-устойчивыми микобактериями.

Динамика бактериовыделения представлена следующим образом: в первые три месяца были абациллированны 62,07% всех больных, вьщелящих микобактерии. чувствительные к химиопрепаратам и только 26,43% больных , вьщелящих микобактерии, устойчивые к химиопрепаратам СР < 0,05 ). При выписке из клиники бактериовы-делителями продолжали оставаться достоверно больше больные 2 группы -38,17%. чем первой - 11,9%.

При анализе частоты и сроков прекращения бактериовыделения

в группа^ больных в зависимости от количества химиопрепаратов, к которым Имеется устойчивость у выделяемых ими микобактерий, было выявлено, что у больных с манорезистентностью абациллирование достигается быстрее, чем у больных с устойчивостью к 2 и более препаратам,' а полирезистентность значительно снижает возможность абациллирования.

Выявлено, что у больных с лекарственной устойчивостью каверны при выписке из стационара сохраняются чаще с76,03%), чем у больных с лекарственно-чувствительными микобактериями С 43,68%), Р<0,05.

Кроме оценки результатов лечения отдельно по данным абациллирования и закрытия полостей распада была проведена комплексная оценка эффективности лечения больных. Варианты регрессии .рассматривались как инволютивный Сположительная динамика процесса). и эволшшный С лечение неэффективно), кроме этого инволютивный вариант оценивался как быстрый и замедленный.

Эволютивный тип регрессии достоверно чаще встречался у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые , микобактерии - в 34,71%, тогда как в первой группе всего в 9,27%, Р<0,05. Для больных, микобаганрии которых остаются чувствительными к химиоп-репаратам, характерен быстрый инволютивный тип течения - 47,13% и только 19,84% у больных с лекарственно-устойчивыми микобактериями, Р<и, 05.

При анализе данных комплексной оценки эффективности лечения среди больных второй группы в зависимости от степени лекарственной устойчивости выявлено, что частота встречаемости эволю-тивного типа регрессии достоверно выше у больных с устойчивостью к 2 препаратам С 28,95%), чем у больных с монорезистентностью С10,57%), Р<0,05. При наличии устойчивости к 3 и более химшпре-

- 14 -

паратам эволютивный тип течения встречается в 60 % случаев.

Полученные нами данные об ассоциации лекарственной устойчивости микобактерий с изменениями иммунограммы больных и низкой эффективностью химиотерапии по сравнению с больными, выделявдими лекарственно-чувствительные микобактерии, послужили основанием для проведения иммунохимиотерапии больными с резистентностью к химиопрепаратам.

24 больным с лекарственной устойчивостью мы применили наряду с туберкулостатическими химиопрепаратами тимостимуляторы -тималин и Т-активин С21 больных) и рибомунил СЗ больных) по стандартным схемам. Контрольной группе больных с лекарственной устойчивостью С 23 человека) проводилась только химиотерапия. Группы по клиническим данным не отличались.

При анализе абациллирования больных в результате проведенного лечения была выявлена тенденция к более быстрому прекращению бактерйовыделения у больных, которым проводилась иммунотерапия и отмечался больший процент абациллирования при выписке из стационара этих больных - 19 (79.17%) больных, по сравнению с больными, получающими только химиотерапию - 12 (52,7%) больным, Р<0,05. Различий в сроках и количестве закрытия каверн не было.

При оценке эффективности лечения этих групп больных выявлено, что быстрое инволкггивное течение было у 5 (20.8%) больных первой группы и 4 (17.39%) больных второй группы , Р>0,05. Замедленный вариант инволюции был у 14 (58,3%) больных первой группы и 8 (34,8%) больных второй группы , Р>0.05, таким образом имелась тенденция к более частому инволюггивному типу течения у больных первой группы. Неблагоприятный эволюггивный тип отмечен у 5 (20,9%) больных первой группы, что значительно ниже, чем у бОЛЬНЫХ ВТОРОЙ ГРУППЫ - 11 (47,8%), Р<0,05.

- 15 -

Таким образом, назначение в процессе химиотерапии иммуномо-дуляторов позволяет повысить эффективность комплексного лечения у больных с лекарственной устойчивостью.

Чтобы оценить динамику изменений иммунологических тестов были исследованы иммунологические показатели через 3, 6 и 9 месяцев лечения у 87 больных с лекарственно-чувствительными Cl группа) и у 121 больного с лекарственно-устойчивыми микобактери-ями С2 группа). Выявлено, что в первой группе уровень Т-лимФоци-тов не меняется, оставаясь, так же как при поступлении, на уровне среднего показателя у здоровых лиц. Во 2 группе количество Т-лимфоцитов к 3 месяцу лечения остается ниже нормы С 52,02+1,32) и достоверно ниже, чему больных 1 группы с58,23+1,94), Р<0,05, нормализация наступает только к 6 месяцу лечения.

' У впервые выявленных больных с лекарственной устойчивостью нормализация количества Т-лимфоцитов наступает быстрее С к 3 месяцу лечения), чем у длительно болеющих С к 6 месяцам лечения).

Динамика функциональной активности Т-лимфоцитов была следующей: показатель РБТ с ФГА в первой группе значительно не меняется, оставаясь на уровне показателя у здоровых лиц. Во второй группе этот показатель остается еще сниженным к 6 месяцу С 54+2,44), достигая нормальных цифр только к 9 месяцу лечения. К 3 месяцу лечения РБТ с ФГА во второй группе достоверно ниже (53,6+2,3), чим в первой (63,25+1,77), Р<0,05.

Данные, полученные при анализе РБТ с ППД, свидетельствуют, что при динамическом наблюдении через 3 месяца лечения этот показатель Функциональной активности у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые мшсобактерии (4,02+0,32) продолжает оставаться достоверно ниже, чем у больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии (5,65+0,63), Р<0,05. К 6 месяцу лечения

- 16 -

разницы па этому показателю между группами нет.

При изучении основный регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов было выявлено, что в процессе наблюдения имеется тенденцию к снижению количества Т-хелперов С при поступлении СД4 было 32,76+2,29: через 3 месяца лечения - 31,93+2,86: через 6 месяцев - 29,86+7,18: через 9 - 19,33+2,48) и Т-супрессоров С при постугь лении-26,49+2,37: через три месяца лечения - 24,08+2,14: через шесть - 16.38+4,92: через 9 - 9,33+1,77). что является выражением недостаточности системы т-клеточного иммунитета. ^

Анализируя соотношение основных регуляторных субпопуляций Т~лимфоцитов СТ-хелперов и Т-супрессоров) можно отметить, что достоверных изменений в динамике этого индекса в 1 группе не было. Во 2 группе индекс соотношения СД4/СД8 нормализуется только к 9 месяцу наблюдения, оставаясь сниженным к 3 (1,37+0,1) и 6 (1,46+0.29) месяцам.

При изучении динамики иммунного статуса в зависимости от того, к какому числу препаратов имелась лекарственная устойчивость. выявлено, что при монорезистентности общая функциональная активность Т-лимфоцитов нормализуется быстрее Ск 3 месяцу лечения), чем при лекарственной устойчивости к 2 и более химиопрепаратам С к 6-9 месяцу лечения).

вывода.

1. У 86,8% больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, выявлены нарушения Т-клеточного иммунитета: снижение количества Т-лимфоцитов, изменение их субпопуляци-онного состава, уменьшение функциональной активности лимфоцитов. Аналогичные изменения иммунологических показателей у больных, выделяющими лекарственно-чувствительные микобактерии выявлены лишь у 37.9%.

2. Более глубокие нарушения иммунной системы наблюдаются у больных с вторичной лекарственной устойчивостью микобактерий С 52,17%) по сравнению с больными с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий с 20%).

3. Нормализация иммунологических показателей в процессе лечения у больных деструктивным туберкулезом легких при наличии лекарственной устойчивости происходит медленнее, чем при сохранении у больных лекарственной чувствительности микобактерий: Е-РОК нормализуется у таких больных к 6 месяцу лечения, РБТ с ФГА и СД4+/СД8+ - к 9 месяцу.

4. При наличии лекарственной устойчивости эффективность химиотерапии больных деструктивными формами туберкулеза легких значительно ниже, чем у больных, выделяющих чувствительные микобак-терии. Прекращение бактериовыделения в первые три месяца лечения достигнуто у 62% больных с лекарственной чувствительностью и 26,4% больных, выделяицих устойчивые к химиопрепаратам микобак-терии, при выписке из клиники бактериовьщеление продолжалось у 38,2% с резистентностью и 11,9% с чувствительными микобактерия-ми. Заживление деструктивных изменений наблюдалось у 23,2% и 56,4% соответственно.

5. При проведении иммунохимиотерапии больным с лекарственной устойчивостью эффективность лечения повышается: положительные результаты лечения получены у 79,1% больных, тогда как у больных, не получавших иммуномодуляторы только в 52,2% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных деструктивным туберкулезом легких при наличии лекарственной резистентности показано проводить иммунологическое исследование криви , учитывая частое сочетание лекарственной устойчивости и вторичного иммунодефицита.

- 18 -

2. У больных с пониженными иммунологическими показателями необходимо проводить исследование мокроты на чувствительность ускоренными методами для более раннего выявления лекарственной резистентности.

3. При снижении основных иммунологических показателей -Е-РОК ниже 55%, РБТ с ФГА ниже 55%, СД4/СД8 ниже 1,5, тенденции к снижению РБТ с ППД химиотерапию необходимо проводить максимально возможным количеством химиопрепаратов в связи с большой ' вероятностью развития лекарственной устойчивости у данных больных.

4. У больных с лекарственнрй устойчивостью показано проведение иммунотерапии . Особое внимание следует уделить длительно болеющим с наличием полирезистентности.

ПЕЧАТНЫЕ РАБОШ.

1. Состояние иммунной реактивности у больным туберкулезом легких, выделяющим лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза //2 с 12) съезд врачей-Фтизиатров: Сб. резюме.-Саратов.1994.-с. 115 с в соавт. с* Хоменко U.C., Чукановым В.И.).

2. Иммунный статус у больных туберкулезом легких, выделяющих полирезистентные микобактерии//Национальный конгресс по болезйям органов дыхания, 4-ый: Тезисы докладов.-М., 1995.-С. 16. С в соавт. • с Чукановым В.И.).

3. Лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза -проблема современной фтизиатрии //Национальный конгресс "Человек и лекарство", 4-ый:Сб. тезисов.- М., 10-15 апреля 1995.-С. 251 С в соавт. с Чукановым В.И., Голышевской В.И., Корнеевым А.А.).

4. Динамика иммунологических показателей при лечении больных туберкулезом легких,выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза //Сб. научных трудов Юб. научно-практической

конференции.-Новосибирск, 27-28 июня 1995.-С. 134-137 С в соавт. с Чукановым В. И.).

5.Состояние клеточного иммунитета у больным, вьщеляющик лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза //Проблемы тубер-

1 кулеза на Крайнем Севере в новых социально-экономических условиях: Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции. -Якутск. 1995.-С. 27-28.

6. особенности течения туберкулеза и эффективность его лечения у больных с полирезистентностью микобактерий к химиопрепара-там-В кн.: Вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза ■ спо материалам 20 научно-практической конференции Фтизиатров г. Москвы).-М.. 1996.-С. 67-68. С в соавт. с Чукановым В. И., Васильевой И. А., Иоанниди-Кизнер А. И.)

7.Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза // Пробл.туберкулеза.- 1996.- N 1.- С.17-19. (в соавт. с Чукановым

В. И.).

8.Иммунологические показатели у больных, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза при динамическом наблюдении //Пробл. туберкулеза. -1996. -и 3. -с. 38-39.

Сдана в печать:

1.Статья "Состояние иммунитета у больных с первичной и вторичном лекарственной устойчивостью микобактерий" в сб. материалов конгресса, Краснодар, 1996.