Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Особенности течения и терапия острых кишечных инфекций у детей с функциональными расстройствами билиарного тракта

На правах рукописи

ЛИХАЧЕВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ БИЛИАРНОГО ТРАКТА

14 00 10. - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ' ■ •

-и

Москва-2008

003170337

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФГУН «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ» ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО ЗАЩИТЕ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Владимировна Феклисова

доктор медицинских наук, профессор Святослав Георгиевич Чешик

Ведущая организация: ГОУВПО «Московская медицинская академия имени И М Сеченова» Росздрава

Защита диссертации состоится » 2008 года в ~/^час ¿^¿йин

на заседании диссертационного совета Д 208 114 01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу 111123, Москва, ул Новогиреевская, д За

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Васильевич Горелов

Актуальность проблемы

Острые кишечные инфекции (ОКИ) на современном этапе остаются одной из важнейших, проблем детской инфекционной патологии [Оншценко Г Г , 1997, 2003, Покровский В И и др, 2002, Малеев ВВ, 2006, Феюшсова ЛВ, 2006]. Так, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно в мире ОКИ переносят около 2 млрд человек, при этом 60-65% всех случаев ОКИ регистрируется среди детей раннего возраста.

В настоящее время одной их важных проблем профилактической педиатрии является нивелирование риска формирования хронической гастроэнтерологической патологии у детей, перенесших ОКИ Особенно актуальной эта проблема становится для детей с функциональными расстройствами билиарного тракта (ФРБТ), роль которых окончательно не ясна в формировании хронических заболеваний различных отделов системы пищеварения и склонности их к частым рецидивам вследствие недостаточной эффективности проводимой терапии и реабилитационных мероприятий [Бельмер С В , Хавкин А И, Эйберман А С ,2005]

По данным ряда авторов [Запруднов А М ,2005, Маев И В ,2003], возникновение ФРБТ связано с аномалиями развития желчного пузыря (АРЖП), диагностика которых в последние годы значительно улучшилась в связи с внедрением в педиатрию методов медицинской интраскопии, среди которых несомненный приоритет имеет ультросонография [Пыков М И, Иззатдуст Ф Н, 2007]

В отдельных работах приводятся сведения о влиянии деформаций желчного пузыря на течение и исходы заболевания желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, а также самой гепатобилиарной системы [Бадмаев А И, 2004, Цодикова О А ,1991] Однако, до настоящего момента остаются неизученными последствия этих аномалий, их влияние на течение и исход острых кишечных инфекций у детей

Для инфекционистов изучение данного вопроса является наиболее актуальным в связи с тем, что в последние годы частота детей с ФРБТ растет, занимая второе место в структуре всех гастроэнтерологических заболеваний у детей после хронического гастродуоденига [Баранов А А, Римарчук Г В , Климанская Е В, 2002] Дисфункции билиарного тракта сопровождаются нарушениями процессов переваривания и всасывания пищи, развитием избыточного бактериального роста в тонкой кишке, а также нарушениями моторной функции желудочно-кишечного тракта [Минушкин О Н, 2004, Урсова Н И ,2003] Это может стать причиной развития постинфекционных нарушений пищеварения после перенесенной ОКИ [Парфенов А И, Ручкина И Н, 2005]

В настоящее время в литературе имеются сведения, что у 8% взрослого населения, перенесших сальмонеллезную инфекцию, в периоде реконвалесценции отмечается повторное бактериовыделение [Калинина Т.Н ,2005] Высказывается предположение о влиянии на этот процесс дисфункции желчевыводящих путей [Воротынцева Н В ,2000] Однако, вопрос о распространенности реконвалесцентного бактерионосительства у детей после перенесенной сальмонеллезной инфекции, в литературе освещен не достаточно [Милютина Л Н и соавт ,2006]

В последние годы появились единичные публикации о развитии функциональных расстройств билиарного тракта после перенесенной ОКИ, в

частности, ротавирусной инфекции у детей [Саяпина С С ,2005]. Диагностика функциональных расстройств желчного пузыря при ОКИ требует дальнейшего изучения, поскольку имеющиеся при этих расстройствах клинические симптомы не всегда манифестны.

Вопросы терапии ФРБТ по-прежнему остаются дискуссионными Одним из возможных путей повышения качества жизни таких пациентов, достижения более быстрой и стойкой ремиссии ОКИ является использование селективных миотропных спазмолитиков, в частности, мебеверина (Дюспаталин) Однако, до сих пор имеются лишь единичные исследования применения мебеверина при функциональных расстройствах билиарного тракта, которые в основном проводились за рубежом [Grillage et al ,1990, Van Outryve et al ,1995]. В то же время, в отечественной литературе отсутствуют какие-либо данные о применении данного селективного блокатора Ыа+каналов у детей с ФРБТ в периоде реконвалесценции после перенесенной ОКИ

Целью настоящей работы явились оптимизация терапии и улучшение исходов заболевания на основании изучения особенностей течения острых кишечных инфекций у детей с функциональными расстройствами билиарного тракта.

Задачи исследования

1 Изучить клинические особенности течения острых кишечных инфекций у детей с аномалиями развития желчного пузыря в острой фазе болезни

2 Выявить клинико-лабораторные проявления нарушений функций билиарной системы у детей с аномалиями развития желчного пузыря после перенесенной острой кишечной инфекции

3 Определить частоту детей с реконвалесцентным выделением сальмонелл в кале после перенесенной сальмонеллезной инфекции и установить влияние аномалии развития желчного пузыря на длительность реконвалесцентного бактериовыделения.

4. Выявить частоту и длительность развития функциональных изменений со стороны билиарного тракта у детей, больных острыми кишечными инфекциями, и определить тип двигательных расстройств желчного пузыря у таких детей.

5 Определить возможности коррекции функциональных нарушений билиарной системы у реконвалесцентов острых кишечных инфекций селективным миотропным спазмолитиком

Научная новизна

Впервые в результате выполненного исследования выявлены особенности течения острых кишечных инфекций у детей с аномалией развития желчного пузыря. Показано, что имеющаяся у ребенка аномалия развития желчного пузыря оказывает влияние на характер манифестации болезни и продолжительность основных симптомов острой кишечной инфекции

Впервые выявлены клинико-лабораторные особенности возникновения нарушений функций билиарной системы у детей с аномалией развития желчного пузыря после перенесенной острой кишечной инфекции (функциональный запор, сохранение изменений в копрограмме).

Впервые установлена частота развития функциональных изменений со стороны билиарного тракта у детей, больных острой кишечной инфекцией, и определен тип двигательных расстройств желчного пузыря (гипокинетический)

Впервые показана эффективность коррекции функциональных нарушений билиарной системы на фоне аномалии развития желчного пузыря и у реконвалесцентов острой кишечной инфекции миотропным селективным спазмолитиком

Практическая значимость

Полученные данные подчеркивают важность обязательного скринингового проведения УЗИ органов брюшной полости в острый период кишечных инфекций для выявления функциональных расстройств билиарного тракта и оптимизации терапевтической тактики, улучшения исходов заболевания

Показана необходимость катамнестического наблюдения за детьми с функциональными расстройствами билиарного тракта с применением комплекса клинико-лабораторных и инструментальных методов в течение не менее 3 месяцев после перенесенной острой кишечной инфекции

Установлена целесообразность исследования моторной функции желчного пузыря у детей с ультразвуковыми изменениями билиарного тракта при острых кишечных инфекциях для оценки функционального состояния билиарной системы

Внедрение новых методов реабилитации детей с аномалией развития желчного пузыря и реконвалесцентов острых кишечных инфекций с использованием селективного миотропного спазмолитика будет способствовать улучшению исходов заболевания и снижению затрат на терапию

Внедрение результатов работы Результаты работы внедрены в практику работы детской инфекционной больницы №5 Северо-Восточного административного округа г Москвы

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 13-15 марта 2007 года), на научно - практической конференции «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации национального проекта «Здоровье» От простого к сложному» (Москва, 13-14 июня 2007 года), на XII Конгрессе педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2008года), на Всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных массовых и массовых неинфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2008 года)

По материалам диссертации опубликовано 7 работ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 160 литературных источников (65 отечественных и 45 зарубежных) Диссертация иллюстрирована 45 таблицами, 7 рисунками и 2 клиническими примерами

Материалы и методы

В настоящую работу включены данные о 1528 больных, в возрасте от 1 месяца до 14 лет, находившихся на лечение в отделениях острых кишечных инфекций ДИБ№5 г. Москвы (главный врач - Золотавин С В)

С целью выявления особенностей течения ОКИ у детей с ФРБТ было осуществлено исследование в два этапа. 1 этап - в период с октября 2005 года по апрель 2007 года нами было проведено УЗИ органов брюшной полости у 854 детей и отобрано 70 (8,2%), у которых была выявлена аномалия развития желчного пузыря Группу сравнения составили 40 детей аналогичного возраста с нормальным анатомическим строением желчного пузыря 2 этап - в период с апреля 2007 года по январь 2008 года нами было осуществлено УЗИ органов брюшной полости у 674 детей с ОКИ, у 92 (13,7%) из которых были впервые выявлены УЗ-изменения со стороны билиарной системы У 30 таких детей мы изучили особенности течения ОКИ (группа сравнения - 25 детей), а также осуществили оценку моторной функции желчного пузыря и проследили длительность сохранения измененной функции желчного пузыря в различные периоды катамнеза после перенесенной ОКИ (1 и 3 месяца)

В периоде реконвалесценции через 1 и 3 месяцев после перенесенной ОКИ у 47 детей с АРЖП оценивали жалобы, осуществляли инструментальное (УЗИ) исследование органов брюшной полости, оценивали показатели копрологического исследования кала

20 детям с аномалией развития желчного пузыря и перенесшим сальмонеллезную инфекцию мы проводили катамнестическое наблюдение в течение 3 месяцев с целью установления длительности бактериовыделения Группу сравнения составили 17 детей, перенесших сальмонеллезную инфекцию, но имеющих нормальное анатомическое строение желчного пузыря

С целью достижения более быстрой и стойкой ремиссии ОКИ, повышения качества жизни пациентов с ФРБТ мы провели клинико-лабораторную оценку эффективности препарата мебеверин (Дюспаталин) в периоде реконвалесценции (через 1 месяц) после перенесенной ОКИ, а также клиническую эффективность данного препарата при двигательных расстройствах желчного пузыря у реконвалесцентов ОКИ Для этого 30 больных методом вариационной выборки были распределены на следующие группы

- 16 детей в возрасте от 3 до 14 лет с АРЖП и с сохраняющимися диспептическими жалобами через 1 месяц после перенесенной ОКИ получали мебеверин в дозировке с 3 до 4 лет - 75 мг в сутки, с 4 до 8 лет -150 мг в сутки, с 9 до 10 лет - 300 мг в сутки, старше 10 лет - 450 мг в сутки Курс лечения составил 21 день Группу сравнения составили 14 детей с АРЖП аналогичного возраста, но не получавших мебеверин в периоде реконвалесценции

- 14 детей в возрасте от 3 до 14 лет, у которых через 1 месяц после перенесенной ОКИ сохранялась гипомоторная дискинезия желчного пузыря В группу сравнения включены 10 детей с сохраняющейся гипомоторной дискинезией желчного пузыря, но не получавших селективный миотропный спазмолитик Сравниваемые группы больных были вполне сопоставимы по основным клиническим параметрам

Клиническое наблюдение за всеми больными проводили в остром периоде заболевания с момента поступления больного в стационар до его выписки и в периоде реконвалесценции - через 1 и 3 месяца от начала заболевания В ходе наблюдения за ребенком ежедневно оценивали общесоматический статус, психоэмоциональное состояние ребенка (сон, активность, реакция на осмотр врачом и др), аппетит Диагноз и оценка степени тяжести течения ОКИ проводили на основании утвержденного министерством здравоохранения и социального развития РФ пособия для врачей "Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей" (Горелов А В, Милютина JIН, Усенко Д В , М 2005) Детально изучали начало и течение настоящего заболевания Параметрами клинико-физиологического сравнения служили следующие средние показатели длительность пребывания в стационаре, длительность интоксикации, сроки нормализации температуры тела, сроки восстановления аппетита, время исчезновения рвоты и диареи, динамика кишечной дисфункции, динамика и наличие болей в животе Все больные ОКИ получали традиционную базисную терапию, включавшую диету, пероральную регидратацию, энтеросорбенты (смекта, энтеросгель и др), и по показаниям парентеральную инфузионную терапию, антибиотикотерапию, ферментные препараты (мезим-форте, креон), пробиотики (аципол, хилак-форте и др), симптоматическую терапию (жаропонижающие и др) Рутинное обследование - общеклинические анализы крови и мочи при поступлении и в динамике, по показаниям - биохимический анализ крови (печеночные трансаминазы, показатели билирубинового обмена), копрологическое исследование кала Клиническую лабораторную диагностику проводили на базе лабораторий ДИБ №5 г Москвы (заведующая Г В Мельникова)

С целью установления этиологии кишечной инфекции проводили ряд исследований

- При поступлении в стационар осуществляли одно-трехкратный посев фекалий на патогенные микроорганизмы Выделение и дифференцировка энтеробактерий проводили по стандартной схеме (МЗ СССР Приказ 22 апреля 1985г №535) с идентификацией микроорганизмов рода шигелл, сальмонелл, эшерихий в реакциях агглютинации с родовыми и групповыми агглютинирующими сыворотками производства РАО «Биопрепарат» (С -Петербург) (зав лабораторией ЕП Гулид).

- Для обнаружения антигенов ротавирусов использовали метод ИФА с применением тест-системы «Рота-анализ» ЗАО «Биоиммуноген» (Москва) Материалом для исследования служили фекалии больных детей с ОКИ, собранные в первые сутки поступления в стационар Исследование проводилось в лаборатории ДИБ№5 врачом - вирусологом Косоротиковой А И

- На второй неделе болезни проводили по показаниям серологическое исследование крови методом РПГА с сальмонеллезными, шигеллезным и иерсиниозным диагностикумами (зав лабораторией Е П Гулид)

Для оценки структурно-функционального состояния билиарной системы и поджелудочной железы проводили ультразвуковое исследование с помощью диагностического прибора фирмы «Aloca» (Япония), с использованием конвексионого и линейного датчиков с частотой 3,5 МГц (по методике Дворяковского ИВ, Лукина ВВ, Кедик ЛВ, 1993) Функциональное состояние

билиарного тракта оценивали на основании динамического исследования желчного пузыря (по методике Пыкова М И, Иззатдуст Ф Н, Захаровой И Н, 2006)

В качестве желчегонного «завтрака» использовали раствор хофитола (из расчета 3 мл - детям до 12 лет и 5 мл - детям старше 12 лет). После желчегонного «завтрака» ультразвуковое сканирование желчного пузыря проводили каждую минуту вплоть до момента максимального его увеличения С момента уменьшения размеров желчного пузыря исследование осуществляли каждые 8-10 минут вплоть до максимального сокращения Нормальным сокращением желчного пузыря считали, если оно происходило в интервале от 6 до 28 минут. Исследование осуществлялось врачами ультразвуковой диагностики ДИБ №5 г Москвы к м н. Е.Н Кожевниковой, к.м н А.А Плоскиревой Исследования в динамике проводил один и тот же врач в одном лечебном учреждении

Методы и объем исследований, проведенные у детей в острый период и в период реконвалесценции после перенесенной ОКИ, представлены в таблице 1

Таблица 1

Исследования, проведенные у детей в острый период заболевания и в

катамнезе

Исследования Методы Объем в острый период Объем в катамнезе Всего

Лабораторные 1 Общий анализ крови 177 - 177

2 Общий анализ мочи 177 - 177

3 Биохимический анализ крови 96 - 96

4 Копрологическое исследование кала 73 68 141

5 Исследование кала на я/глистов, простейшие 73 68 141

6 Бак посев кала на патогенную кишечную флору 177 111 288

7 Анализ кала на антиген ротавируса (ИФА) 42 - 42

8 РПГА с антигенами Shigella, Salmonella, Yersinia 31 - 31

Инструментальные 9 УЗИ органов брюшной полости 1528 83 1611

10 Оценка моторной функции желчного пузыря 40 44 84

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью применения пакета прикладных программ «БТАтаТЮА», версия 6 на персональном компьютере. Определены процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (Б), индекс корреляции (г>0,7) Сравнение частоты появления клинических качественных признаков основывалось на сравнении эмпирических распределений с помощью критерия х2 и критерия Фишера (точной вероятности) Для проверки существенности различий в

Сравниваемых несвязанных группах использовали критерий Манна-Уитни Различия считали достоверными при р<0,05, высоко достоверными при р<0,01 и р<0,001, недостоверными при р>0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические проявления и некоторые лабораторные показатели у детей с аномалией развития желчного пузыря в острую фазу и период реконвалесценции кишечных инфекций

Нами проведено клинико-лабораторное обследование 70 детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, больных острой кишечной инфекцией, у которых при УЗИ была выявлена аномалия развития желчного пузыря в виде его деформации Группу сравнения составили 40 детей аналогичного возраста, больных ОКИ, с нормальным анатомическим строением желчного пузыря Сравниваемые группы были сопоставимы по полу (мальчики - 47% и 57%, девочки - 53% и 43% соответственно), по возрасту (до 1 года - 23% и 40 %, с 1 года до 3 лет - 42% и 40%, старше 3 лет - 35% и 20% соответственно), этиологии ОКИ (сальмонеллез - 14% и 10%, ротавирусная инфекция - 11% и 20%, микст-инфекция - 6% и 7,5%, неустановленной этиологии - 66% и 60% соответственно), степени тяжести (легкая -15,7% и 15%, среднетяжелая - 71,4% и 77,5%, тяжелая 12,9% и 7,5% соответственно), а также преморбидному фону (отягощен у 82,3% и 75% соответсвенно)

В результате анализа течения острого периода кишечных инфекций у детей с АРЖП установлено, что тяжелые формы заболевания регистрировали только в группе детей с АРЖП до 1 года - в 31,5% случаев (таб 2)

Таблица 2

Распределение детей сравниваемых групп по тяжести течения заболевания в

зависимости от возраста

До 1 года 1-3 года Старше 3 лет

Тяжесть болезни с АРЖП без АРЖР с АРЖП без АРЖР с АРЖП без АРЖП

п п п п п п

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

Легкая 2 (12,5) 4 (25) 5 (17,2) 0 (0) 4 (16) 2 (25)

Средне- 9 12 21 15 20 4

тяжелая (56) (75) (72,4) (93,7) (80) (50)

Тяжелая 5 (31,5)" 0 (0)" 3 (10,4) 1 (6,3) 1 (4) 2 (25)

Всего 16 (100) 16 (100) 29 (100) 16 (100) 25 (100) 8 (100)

Примечание - статистически значимое различие между группами сравнения р<0,001

Анализ начальных симптомов ОКИ выявил, что в группе детей с АРЖП заболевание достоверно чаще (р<0,05) начиналось с рвоты (57% против 27,5% детей в группе детей без АРЖП) и реже - с повышения температуры (7,2% и 35 % соответственно) (таб 3).

Таблица 3

Группа с АРЖП Группа без АРЖП

Начальные симптомы п- 70 п-40

п % п %

Рвота 40 57 11 27,5

Диарея 14 20 9 22,5

Повышение температуры 5 * 7,2 14 35'

Повышение температуры и диарея 6 8,6 5 12,5

Боли в животе 5 7,2 1 2,5

Примечание:* - статистически значимое различие между группами р<0,05 Частота основных симптомов острой кишечной инфекции у детей в сравниваемых группах представлена на рисунке 1.

л*

Л0>

О"*

В дети с АРЖП □ дети без АРЖП

Рисунок 1. Частота основных клинических симптомов (в%) ОКИ у детей сравниваемых групп * - р<0,05, критерий /2 при сравнении частоты основных симптомов ОКИ между группами

Рвоту достоверно чаще (р<0,001) наблюдали у 60 (85,7%) детей с АРЖП по сравнению с группой детей без АРЖП (50%). Изменение характера стула выявляли у всех детей сравниваемых групп. Однако выраженность диареи заметно различалась. Так, в группе детей с АРЖП достоверно чаще встречали кратность стула более 10 раз в сутки (23% и 5% соответственно) (р=0,002), а в группе детей без АРЖП достоверно чаще регистрировали частоту стула 5-6 раз в сутки (80% и 47% соответственно) (р=0,003). У 29 (41,4%) детей с аномалией развития желчного пузыря фиксировали спонтанные, различные по интенсивности боли в животе. В группе детей с нормальным анатомическим строением желчного пузыря боли в животе встречали достоверно реже у 8 (20%) детей (р=0,04). На фоне водянистой диареи и повторной рвоты у детей, больных ОКИ, развивался эксикоз различной степени выраженности. При сравнении выраженности эксикоза по критерию

Фишера выявлено статистически значимое различие (р = 0,008) с преобладанием эксикозаН степени у детей с АРЖП (17,1% и 5% соответственно).

Средняя продолжительность основных симптомов ОКИ у детей сравниваемых групп представлена на рисунке 2.

7 дни *

■ дети с АРЖП □ дети без АРЖП

Рисунок 2. Средняя продолжительность основных симптомов ОКИ у детей сравниваемых групп. * - р<0,05, критерий х2 при сравнении длительности основных симптомов ОКИ между группами

При сравнительном анализе средней продолжительности основных клинических симптомов ОКИ выявлено достоверно более длительное течение интоксикации, рвоты и болей в животе в группе детей с АРЖП по сравнению с группой без АРЖП. Так, продолжительность интоксикация в сравниваемых группах составила 6,03 ± 1,9 и 3,8 ± 1,2 дня соответственно, рвоты - 1,8 ±0,2 и 1,03 ±0,2 дня соответственно, болей в животе - 2,0 ± 0,3 и 1,25 ± 0,46 дня соответственно.

При анализе течения ОКИ в зависимости от возраста ребенка было выявлено, что наибольшее влияние наличие АРЖП оказало на особенности течения заболевания у детей в возрастной группе до 1 года. Так, продолжительность интоксикации в сравниваемых группах составила 6,5 + 0,7 дней и 3,5 ±0,4 дня (р<0,05); продолжительность рвоты - 1,8±0,7 и 1,02±0,4 дня соответственно (р=0,04). В группе детей с АРЖП в возрасте до 1 года достоверно чаще встречали кратность стула более 10 раз в сутки (р=0,01, критерий /2), а в группе детей без АРЖП аналогичного возраста достоверно чаще регистрировали частоту стула 5-6 раз в сутки (р=0,01).

В таблице 4 представлены сводные данные о частоте основных симптомов ОКИ у детей сравниваемых групп в зависимости от возраста.

Таблица 4

Сравнительная характеристика течения острых кишечных инфекций у детей сравниваемых групп в зависимости от ___возраста__

Клинические симптомы ОКИ До 1 года 1-3 года Старше 3 лет

с АРЖП п=16(%) без АРЖП п=16(%) с АРЖП п=29(%) без АРЖП п=16(%) с АРЖП п=25(%) без АРЖП п=8(%)

Симптомы интоксикации 16(100) 16(100) 29(100) 15(93,75) 25(100) 6(75)

сниженный аппетит 16(100) 16(100) 29(100) 14(87,5) 25(100) 8(100)

вялость 16(100) 15(93,75) 29(100) 14(87,5) 25 (100) 6(75)

бледность кожи 15(93,75) 15(93,75) 29(100) 15(93,75) 24 (96) 6(75)

Повышение температуры 15(93,75) 15(93,75) 25(86,2) 14(87,5) 24 (96) 8(100)

37,0-37,9иС 1(6,25) 2(12,5) 4(13,8) 1(6,25) 5(20) 1 (12,5)

38,0-38,9иС 3(18,75) 6(37,5) 5(17,2) 2(12,5) 9(36) 1 (12,5)

39,0°С и выше 11(68,75) 7(43,75) 16(55,2) 11(68,75) 10(40) 6(75)

Рвота 10(62,5) 5(31,25) 25(86,2) 9(56,25) 25(100) 6(75)

эпизодическая (1-2 раза) 4(25) 2(12,5) 3(10,3) 2(12,5) 5(20) 3 (37,5)

повторная (2-5 раз) 6(37,5) 2(12,5) 10(34,5) 4(25) 7(28) 2(25)

многократная (свыше 5 раз) 0(0) 1(6,25) 12(41,4) 3(18,75) 13(52) 1 (12,5)

Боли в животе 0(0) 0(0) 12(41,4) 3(18,75) 17(68) 5 (62,5)

Диарея 16(100) 16(100) 29(100) 16(100) 25 (100) 8(100)

до 5-6 раз в сутки 5(31,25)* 13(81,25)' 17(58,6) 10(62,5) 11 (44) 5 (62,5)

до 7-10 раз в сутки 5(31,25) 3(18,75) 7(24,1) 5(31,25) 9(36) 2(25)

свыше 10 раз в сутки 6(37,5) 0(0)' 5(17,3) 1(6,25) 5(20) 1 (12,5)

Эксикоз 5(31,25) 2(12,5) 10(34,5) 3(18,75) 2(8) 3 (37,5)

I степени 1(6,25) 2(12,5) 4(13,8) 3(18,75) 0(0) 1 (12,5)

II степени 4(25) 0(0) 6(20,7)' 0*(0) 2(8) 2(25)

Примечание * - статистически -значимое ратличие с группой сравнения р<0,05

Копрологическое исследование кала показало, что в острый период кишечных инфекций в той или иной степени страдает функция поджелудочной железы, о чем свидетельствуют находки нейтрального жира, который выявляли у всех детей, но в большом количестве только в группе детей с АРЖП в 24% случаев (р=0,03) Содержание крахмала и клетчатки в кале в большом количестве также достоверно чаще выявляли в группе детей с АРЖП (64% и 40%) по сравнению с группой детей без АРЖП (12% и 8% соответственно) (р<0,001, х2)

У всех детей с АРЖП (100%) в остром периоде заболевания при УЗИ органов брюшной полости отмечали увеличение размеров печени и поджелудочной железы, тогда как у детей без АРЖП гепатомегалию регистрировали в 82,5% случаев, а увеличение размеров поджелудочной железы только в 21% случаев (р<0,001) Более, чем у половины детей основной группы выявляли также реактивные изменения этих органов (84,3% и 61,4%) по сравнению с группой детей без АРЖП (40% и 35%) (р<0,05, х2) У детей основной группы эхо-признаки холепатии в виде усиления третьего контура сосудов за счет расширения внутрипеченочных желчных протоков наблюдали достоверно чаще, чем в группе сравнения (81,4% и 7,5% соответственно) (р<0,001, х-)

В течение месяца после перенесенной ОКИ у 26 (55,3%) детей в группе с АРЖП сохранялись жалобы на нарушение функции органов пищеварения При целенаправленном опросе было выявлено, что ведущее место среди возникавших патологических нарушений со стороны органов пищеварения были запоры, которые встречали у 26,9% детей с АРЖП и у 7,7% детей - без АРЖП (р<0,05, х2) Через 3 месяца после перенесенной ОКИ жалобы на функциональный запор сохранялись только у 14% детей с АРЖП

В копрологическом анализе кала через 1 месяц после перенесенного заболевания нарушения функции поджелудочной железы регистрировали только в группе детей с АРЖП в виде выявления нейтрального жира и жирных кислот в 33,3% случаев (р<0,05) Через 3 месяца после перенесенной ОКИ нейтральный жир и жирные кислоты выявляли у детей основной группы в 25% и 15% случаев, а в группе сравнения - в 5% (р>0,05)

Эти данные подтверждаются и результатами УЗИ органов брюшной потости в виде увеличения размеров поджелудочной железы, которые достоверно чаще (р=0,01) выявляли в группе детей с аномалией развития желчного пузыря (61,1%) по сравнению с группой детей с нормальным анатомическим строением желчного пузыря (13,3%)

Таким образом, полученные нами данные наглядно свидетельствуют о неблагоприятном влиянии наличия у ребенка АРЖП на течение и исходы ОКИ, а также о необходимости включения средств для медикаментозной коррекции ФРБТ с целью достижения более быстрой и стойкой ремиссии ОКИ и повышения качества жизни пациентов данной категории

Влияние аномалии развития желчного пузыря на длительность реконвалесцентного бактериовыделения (на примере сальмонеллезной инфекции)

Одной из актуальных и дискуссионных проблем сальмонеллезной инфекции является формирование длительного реконвалесцентного бактериовыделения Нами

было проведено катамнестическое наблюдение за 37 детьми, у 37,6% которых в течение месяца после перенесенной СИ сохранялся учащенный, жидкий стул и примесь слизи в кале. Учитывая данные изменения, мы провели повторное исследование кала детей на наличие персистенции сальмонелл с целью выявления бактерионосительства Длительность катамнестического периода составила 3 месяца Все дети были разделены на 2 группы первую группу составили 20 детей с аномалией развития желчного пузыря в виде его деформации, вторую - 17 детей с нормальным анатомическим строением желчного пузыря Сравниваемые группы были сопоставимы по полу (мальчики - 45% и 53%, девочки - 55% и 47% соответственно), возрасту (до 3 лет - 65% и 64,7 %, старше 3 лет- 35% и 35,3%, степени тяжести (среднетяжелая - 95% и 76,5%, тяжелая 5% и 23,5% соответственно) Наиболее часто в сравниваемых группах обнаруживали Salm enteritidis в 60% и 70,6% случаев соответственно, реже - Salm typhimurium (v bmz, Kopengagen) в 30% и 23,5% случаев, еще реже - остальные представители рода сальмонелл (Salm brandenburg, Salm London гр E, Salm bovis morbificons гр C) - в 10% и 5,9% соответственно

Результаты обследования детей на выявление сальмонелл в кале в зависимости от периода после перенесенного заболевания и анатомической формы желчного пузыря представлены в таблице 5

Таблица 5

Частота выделения сальмонелл у реконвалесцентов сальмонеллезной инфекции в разные сроки после перенесенного заболевания

Период Всего п=37 Реконвалесценты сальмонеллезной инфекции

с АРЖП п-20 Без АРЖП п-17

п % п % п %

Через 1 месяц 11 29,7 5 25 6 35,3

Через 2 месяца 5 13,5 3 15 2 11,8

Через 3 месяца 2 5,4 2 10 0 0

Согласно полученным данным, через месяц после перенесенной сальмонеллезной инфекции повторное выделение сальмонелл отмечали у 29,7 % наблюдаемых детей, через 2 месяца - у 13,5%, а через 3 месяца - у 5,4% При анализе влияния формы желчного пузыря на продолжительность бактериовыделения выявлена тенденция к более длительному выделению сальмонелл у детей с АРЖП (через 3 месяца освободились от возбудителя все дети группы сравнения и продолжали его выделять 10% детей основной группы) Однако различия в сравниваемых группах оказались статистически не достоверны (р>0,05,/2)

Мы провели анализ течения сальмонеллезной инфекции, и, в частности, частоту развития кишечной дисфункции у детей с аномалией развития желчного пузыря

Оказалось, что в течение месяца наличие кишечной дисфункции (учащенного до 5-6 раз, жидкого стула с примесью слизи в кале) отмечали в группе детей с АРЖП в 55% случаев, тогда как в группе детей без АРЖП - только в 17,6% случаев (различия статистически достоверны ¿2, р=0,04б).

Таким образом, резюмируя итоги проведенного исследования, можно заключить, что у 29,7% реконвалесцентов сальмонеллезной инфекции через 1 месяц отмечали персистенцию сальмонелл в кале, не выявлена достоверная связь длительного выделения сальмонелл у детей с наличием у них АРЖП, в 55% случаев кишечная дисфункция после перенесенной сальмонеллезной инфекции коррелировала с наличием у ребенка АРЖП

Оценка моторной функции желчного пузыря при ОКИ в различные периоды наблюдения

Для оценки влияния ОКИ на функции билиарного тракта нами было проведено УЗИ органов брюшной полости у детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, больных острой кишечной инфекцией, у которых в анамнезе отсутствовали ФРБТ У 92 (13,7%) пациентов на 4-5 день болезни выявляли изменения со стороны билиарной системы, характеризующиеся УЗ-признаками стаза желчи в желчном пузыре (10,7%), реже - увеличением его размеров по сравнению с возрастными нормами (2,4%) и реактивными изменениями его стенки в виде уплотнения (0,6%)

У 30 детей с функциональными расстройствами билиарного тракта мы проанализировали особенности течения ОКИ (группа сравнения - 25 детей без ФРБТ) Сравниваемые группы были сопоставимы по полу (мальчики -53,3% и 52%, девочки - 46,7% и 48% соответственно), по возрасту (до 1 года - 6,6% и 10,2 %, с 1 года до 3 лет - 40% и 40%, 3 - 6 лет - 26,7% и 21,4%, старше 6 лет - 26,7% и 28,4% соответственно), этиологии ОКИ (сальмонеллез - 70% и 56,5%, неустановленной этиологии - 30% и 43,5% соответственно), степени тяжести (легкая - 13,3% и 15%, среднетяжелая - 80% и 76%, тяжелая 6,7% и 9% соответственно)

При анализе особенностей течения ОКИ у детей с функциональными изменениями со стороны билиарной системы установлено, что заболевание начиналось достоверно чаще с рвоты (50%) и болей в животе (26,7%) по сравнению с группой детей без данных изменений (таб 6)

Таблица 6

Характер начальных симптомов ОКИ у детей сравниваемых групп

Группа с ФРБТ Группа без ФРБТ

Начальные симптомы п-30 п-25

п % п %

Рвота 15 50 5 * 20

Диарея 2 6,7 8 32

Повышение температуры и диарея 5 16,6 12 48

Боли в животе 8 26,7 0 0

Примечание * - статистически значимое различие между группами р<0,05

Частота основных симптомов острой кишечной инфекции у детей в сравниваемых группах представлена на рисунке 3.

Я дети с ФРБТ □ дети без ФРБТ

Рисунок 3. Частота основных клинических симптомов ОКИ (в %) у детей сравниваемых групп *- р<0,05, критерий %2 ПРИ сравнении частоты основных симптомов ОКИ между группами

Количество детей с рвотой в исследуемой группе отмечали достоверно чаще (р=0,02), чем в группе сравнения (73,2% и 40% соответственно). Продолжительность рвоты в сравниваемых группах составила 2,3+ 0,6 и 1,08 + 0,5 дней соответственно (р<0,05, критерий Манна - Уитни). Боли в животе регистрировали только у детей основной группы в 26,7% случаев (р=0,01,^2). Продолжительность болей в животе в сравниваемых группах составила 2,1 ±0,3 дня и 1,05 ±0,5 дня соответственно (р=0,03, критерий Манна - Уитни).

Для определения типа двигательных расстройств желчного пузыря нами была проведена оценка его моторной функции у 30 детей с УЗ-изменениями билиарного тракта в острый период заболевания и через 1 и 3 месяца в катамнезе.

У 83,3%о детей в остром периоде заболевания изменения со стороны желчного пузыря касались нарушения эхогенности его содержимого в виде УЗ - признаков стаза желчи; увеличение его размеров наблюдали в 13,3% случаев, еще реже -уплотнение стенки (3,3%). При оценке моторной функции желчного пузыря у детей с ОКИ недостаточное сокращение желчного пузыря (гипомоторная дискинезия) на введение желчегонного «завтрака» отмечали у 76,7%, а нормотонический вариант сокращения желчного пузыря - у 23,3% детей.

Через 1 месяц после перенесенной ОКИ у половины исследуемых детей (50%) сохранялись УЗ-признаки стаза желчи в желчном пузыре, у 3,3% - увеличение размеров желчного пузыря (^2,р<0,001). При исследовании моторной функции желчного пузыря через 1 месяц после перенесенной ОКИ у 75% детей при приеме желчегонного «завтрака» отмечали нормотоническую реакцию сокращения желчного пузыря, у 25% - недостаточное сокращение желчного пузыря.

Через 3 месяца из 16 обследованных детей УЗ-признаки стаза желчи в желчном пузыре сохранялись у 4 детей, р=0,01). При исследовании моторной функции желчного пузыря через 3 месяца после перенесенной ОКИ мы установили, что у 3 детей она не изменена, а у 1 ребенка сохранялась гипомоторная дискинезия желчного пузыря.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у 76,7% детей, больных ОКИ, отмечается двигательное расстройство желчного пузыря по гипомоторному типу, которое в 75% случаев восстанавливается через 1 месяц после перенесенного заболевания (рис.4).

Рисунок 4. Варианты сократительной реакции желчного пузыря у детей в острый период заболевания (А) и через 1 месяц (Б) после перенесенной ОКИ

Оценка клинико-лабораторной эффективности мебеверина у детей с аномалией развития желчного пузыря и при двигательных расстройствах желчного пузыря у реконвалесцентов ОКИ

Полученные нами данные наглядно свидетельствуют о необходимости включения средств для медикаментозной коррекции ФРБТ при ОКИ у детей для достижения более быстрого и стойкого выздоровления. Одним из возможных путей повышения качества жизни таких пациентов является использование селективных миотропных спазмолитиков, в частности мебеверина (Дюспаталин). Однако, до сих пор имеются лишь единичные исследования о его применения при ФРБТ у детей, которые, в основном, проводились за рубежом.

Для изучения эффективности применения препарата мебеверин была исследована группа из 28 детей с АРЖП, перенесших ОКИ, в возрасте от 3 до 14 лет. В основную группу вошли 16 детей, у которых сохранялись жалобы на нарушения со стороны органов пищеварения в течение месяца после перенесенной ОКИ и получавших мебеверин в периоде реконвалесценции. В группу сравнения были включены 12 детей, больных ОКИ с АРЖП, не получавших селективный миотропный спазмолитик. Сравниваемые группы были сопоставимы по полу (мальчики -62,5% и 66,7%, девочки - 37,5% и 33,3% соответственно); по возрасту (с 3 до 6 лет- 25% и 16,2 %, старше 6 лет- 75% и 83,2% соответственно); этиологии

ОКИ (сальмонеллез - 37,5% и 41,6%, ротавирусная инфекция - 12,5% и 16,7%, микст - инфекция - 6,25% и 16,7%, неустановленной этиологии - 43,75% и 25% соответственно), степени тяжести (легкая - 12,5% и 16,7%, среднетяжелая - 75% и 75%, тяжелая 12,5% и 8,3% соответственно)

Основными жалобами на нарушения со стороны органов пищеварения в периоде реконвалесценции после перенесенной ОКИ у детей с АРЖП были запоры, непереваренный стул и боли в животе

Характеристика клинических симптомов у реконвалесцентов ОКИ исходно и на фоне приема мебеверина в сравнении с показателями группы детей, не получавших селективный миотропный спазмолитик, представлена в таблице 7

Таблица 7

Сравнительная характеристика частоты (в%) клинических

Признак Основная группа п-16 Группа сравнения п-12

Исходно Динамика Исходно Динамика

п % п % п % п %

Запоры 9 А 56,2 2 12,5Л 6 50 6 50*

Непереваренный стул 5 31,3 1 6,25 4 33,3 3 25

Боли в животе 2 12,5 0 0 2 16,7 1 8,3

Примечание статистически значимое различие с исходными показателями * статистически значимое различие между группами Анализ клинических данных выявил выраженную положительную динамику отслеживаемых показателей на фоне проводимой терапии мебеверином В динамике наблюдения частота запоров в группе детей, получавших селективный миотропный спазмолитик, существенно (р=0,02) уменьшилась (12,5%) по сравнению с исходным значением (56,2%), в то время как у детей в группе сравнения этот показатель стабильно сохранялся на прежних цифрах (50%), различаясь статистически значимо в обеих группах (р=0,01,/2)

Частота непереваренного стула у реконвалесцентов, получавших мебеверин, снижалась в динамике - с 31,3% до 6,25% наблюдений, в то время как в группе сравнения аналогичный показатель в динамике имел незначительную тенденцию к уменьшению (с 33,3% до 25% соответственно) Выявленные различия статистически не достоверны

Болевой синдром у детей с АРЖП, принимавших мебеверин, был полностью купирован (12,5% и 0% соответственно) В то же время, у детей с АРЖП, не получавших селективный блокатор натриевых каналов, частота болей в животе имела незначительную тенденцию к снижению (16,7% и 8,3% соответственно) Однако, выявленные различия статистически не достоверны (р>0,05, критерий х2)

На фоне проводимой терапии мебеверином статистически значимо изменялись показатели полостного пищеварения Так, снижалось до полного исчезновения

количество нейтрального жира в кале по сравнению с исходными значениями (33,3%) и в сравнении с группой детей, не получавших мебеверин (р=0,02) Также отмечали исчезновение и жирных кислот в кале у детей, получавших селективный миотропный спазмолитик, а в группе сравнения жирные кислоты обнаруживали после лечения у в 25% детей (р>0,05)

Анализ результатов ультразвукового исследования показал, что частота увеличения размеров поджелудочной железы, которое выявляли исходно в 68,75% случаев, в динамике наблюдения на фоне приема мебеверина существенно снижалась до 25% (р<0,05), в то время как в группе сравнения имелась лишь незначительная тенденция к уменьшению (с 50% до 41,7% соответственно), статистически значимо не различаясь в обеих группах (р>0,05)

Для оценки клинической эффективности мебеверина при гипомоторных дискинезиях желчного пузыря была исследована группа из 14 детей (8 мальчиков -57,1% и 6 девочек - 42,9%) в возрасте от 3 до 14 лет, у которых была диагностирована гипомоторная дискинезия желчного пузыря в периоде реконвалесценции через 1 месяц после перенесенной ОКИ В группу сравнения были включены 10 детей аналогичного возраста, не получавших мебеверин.

При исследовании моторной функции желчного пузыря у 10 (71,4%) детей, получавших миотропный селективный спазмолитик, регистрировали нормотоническую реакцию сокращения желчного пузыря, у 4 детей (28,6%) сохранялась его гипомоторная дискинезия В группе детей, не получавших мебеверин, гипомоторную дискинезию отмечали у 8 (80%) детей, нормотонию - у 2 (20%) (р=0,03)

Таким образом, анализ клинико-лабораторных и инструментальных показателей у реконвалесцентов ОКИ, имеющих АРЖП или ФРБТ и получавших мебеверин, показал высокую эффективность проводимых методов реабилитации, в большинстве случаев позволяющих нормализовать функциональные расстройства билиарной системы. При этом мебеверин косвенно влиял и на нормализацию функции поджелудочной железы за счет снятия спазма сфинктера Одди

Выводы

1 Наличие у ребенка аномалии развития желчного пузыря оказывает влияние на характер начальных проявлений ОКИ (рвота чаще предшествует другим симптомам) и в разгар болезни (большая продолжительность интоксикационного, диспептического и болевого синдромов, выраженность эксикоза и копрологических показателей), и в период реконвалесценции (большая частота кишечной дисфункции - запоры) Заболевание у детей до 1 года с аномалией развития желчного пузыря протекает тяжелее, чем без нее

2 Объективными клинико-лабораторными проявлениями функциональных нарушений билиарной системы у детей с аномалией развития желчного пузыря после перенесенной ОКИ являются функциональный запор и сохранение изменений в копрограмме.

3 У 29,7% реконвалесцентов сальмонеллезной инфекции через 1 месяц отмечали персистенцию сальмонелл в кале Не выявлено достоверной зависимости реконвалесцентного бактериовыделения сальмонелл от анатомической формы желчного пузыря В 55 % случаев наличие кишечной дисфункции после

перенесенной сальмонеллезной инфекции связано с наличием у ребенка аномалии развития желчного пузыря

4 Уже в острый период кишечных инфекций у детей регистрируют изменения со стороны билиарного тракта, характеризующиеся УЗ-признаками стаза желчи в желчном пузыре (10,7%), увеличением его размеров (2,4%), реактивными изменениями его стенки (0,6%) Наличие у ребенка ФРБТ оказывает влияние на начальные проявления ОКИ (рвота и боли в животе предшествуют другим симптомам) и разгар болезни - в виде большей продолжительности диспептического и болевого синдромов. В 76,6% случаев при ОКИ выявляли гипомоторную дискинезию желчного пузыря Данные изменения сохраняются на протяжении 1 -3 и более месяцев

5 Включение в комплекс терапии больных ОКИ с аномалией развития желчного пузыря и функциональными расстройствами билиарного тракта в период реконвалесценции селективного миотропного спазмолитика мебеверина приводит к более быстрому купированию диспепсических жалоб, восстановлению сократительной функции желчного пузыря

Практические рекомендации

1 Для выявления функциональных расстройств билиарного тракта у детей в острый период кишечных инфекций целесообразно использование в качестве скринингового метода проведение УЗИ органов брюшной полости

2 Все дети с выявленными функциональными расстройствами билиарного тракта, перенесшие ОКИ, нуждаются в диспансерном наблюдении не менее 3 месяцев с обязательным исследованием расширенной копрограммы и динамическим проведением УЗИ органов пищеварения

3 При наличии ультразвуковых изменений билиарного тракта у детей в острый период ОКИ рекомендуется проводить исследование моторной функции желчного пузыря

4 Для коррекции функциональных расстройств билиарной системы у реконвалесцентов ОКИ целесообразно включать в терапию селективный миотропный спазмолитик - мебеверин (Дюспаталин) в возрастных дозировках в течение 21 дня (3 года - 75 мг в сут., с 4 до 8 лет - 150 мг в сут, с 9 доЮ лет - 300 мг в сут, старше 10 лет - 450 мг в сут.)

Список опубликованных работ

1 Горелов А В, Лихачева И А Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного трактаУ/Вопросы детской диетологии, 2007 -Т 5 №1.-С 40-41

2 Горелов А В., Лихачева И А Влияние патологии гепатобилиарной системы на течение острых кишечных инфекций у детей//Совершенствование педиатрической практики в свете реализации национального проекта «Здоровье» От простого к сложному. Материалы научно-практ конференции. - М,2007.-С 24-25

3 Горелов А В., Лихачева И А, Кожевникова Е Н Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с функциональными расстройствами билиарного тракта//Инфекционные болезни - М 2007.-Т 5 №4 -С.72-75.

4 Горелов А В, Лихачева И А Катамнестическое наблюдение за детьми с функциональными расстройствами билиарного тракта после перенесенной острой кишечной инфекции//Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики Материалы VI конгресса инфекционистов России. -М.,2007.-С 54

5 Горелов А В , Лихачева И А Функциональные нарушения билиарного тракта у детей, больных острыми кишечными инфекциями//Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами- Материалы Российской научно - практической конференции-М ,2007.-С 15

6 Горелов А В., Лихачева И А Клинико-патогенетическое значение аномалий развития желчного пузыря у детей при острых кишечных инфекциях//Актуальные проблемы педиатрии- Материалы XII конгресса педиатров России - М ,2008 - С 89

7. Горелов А В , Лихачева И А К вопросу о реконвалесцентном выделении сальмонелл у детей. Анализ факторов, влияющих на развитие персистенции сальмонелл в кале у детей после перенесенной сальмонеллезной инфекции// Вестник Российской Военно - Медицинской Академии, 2008 -№2 (22) - С 533

Автор выражает глубокую благодарность и признательность за помощь в выполнении работы научному руководителю д м н, профессору А В Горелову, научным сотрудникам клинического отдела детей ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии дмн Милютиной ЛН и кмн Плоскиревой А А, сотрудникам ДИБ №5 за постоянную помощь в проведении исследований, а также родным, близким и друзьям за внимание и поддержку

Заказ № 525. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru