Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности клинического течения и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя

На правах рукописи

ДАНИЛОВА Елена Владимировна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ С ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ

Специальность 14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Ивановском областном противотуберкулезном диспансере (главный врач - Ольга Александровна Медведева) и ГОУ ВПО Ивановской государственной медицинской академии (ректор - профессор Рудольф Ростиславович Шиляев).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чеботарева Татьяна Викторовна

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Пузанов Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Корнилова Зульфира Хусаиновна доктор медицинских наук, профессор Мороз Аркадий Максович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 26 апреля 2005 года в_на

заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН по адресу: 107564, г. Москва, Яузская аллея, 2, ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

Автореферат разослан_марта 2005 года

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

В. А. Фирсова

Ш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в прошлые годы в борьбе с туберкулезом, проблема этой инфекционной и социальной болезни сохраняет свою актуальность (Хоменко А.Г.,1998).

Эпидемия туберкулеза, развившаяся за последние годы в России и во многих странах мира, сопровождается увеличением частоты тяжелых, быстро прогрессирующих и нередко приводящих к летальному исходу форм этого заболевания. (Хоменко А.Г., 1996).

Причиной сложившейся ситуации нередко является неэффективная тактика лечения туберкулеза, чаще всего сводящаяся к неоптимальному выбору лекарственных препаратов или преждевременному прекращению их приема (ВОЗ, 1998). Главная из причин снижения эффективности химиотерапии заключается в быстром нарастании частоты заболеваний, вызываемых лекарственно-устойчивыми формами микобактерий туберкулеза. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач (Хоменко А.Г., 1997, 1998; Васильева А.В. и др., 1993; Рудой Н.М., 1996; RavigИone М. е1 а!., 1995).

По данным ВОЗ (1998) в мире до 50 млн. людей инфицировано резистентными к противотуберкулезным препаратам штаммами МБТ.

Штаммы с множественной лекарственной устойчивостью делают туберкулез малокурабельным (МаисЬ Н.,1993). Наличие множественной лекарственной устойчивости увеличивает стоимость лечения в десятки и сотни раз.

Абациллирование в таких случаях достигается только в 50% (Хоменко А.Г, 1995; ОоЫе М.,«* а!., 1993).

В этой связи особую актуальность представляет проблема повышения эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания, выделяющих МБТ с лекарственной устойчивостью. До настоящего времени недостаточно изучены особенности клинического^ течени^^^^ффективность лечения

БИБЛИОТЕКА С Петербург 200)РК |

больных туберкулезом органов дыхания, вызываемого возбудителями с различным спектром первичной лекарственной устойчивости. При этом остаются неизвестными особенности микробной популяции таких больных. Решение указанных задач является актуальным, поскольку открывает новые подходы к пониманию особенностей биологических свойств микобактерий туберкулеза в зависимости от их чувствительности и к разработке стратегии лечения впервые выявленных больных с учетом лекарственной устойчивости возбудителя.

Цель исследования

Изучить клинические проявления и оценить эффективность комплексного лечения больных туберкулезом органов дыхания с различным спектром первичной лекарственной устойчивости возбудителя.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных с лекарственно-устойчивым бактериовыделением, в зависимости от спектра лекарственной устойчивости.

2. Изучить клинические проявления вирулентности возбудителя при различных спектрах лекарственной устойчивости по анализам мокроты.

3. Сравнить характер и длительность микобактериемии у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом органов дыхания и больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лечения основными противотуберкулезными препаратами впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым бактериовыделением, в зависимости от спектра лекарственной устойчивости.

5. Оценить эффективность комплексного лечения больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью при использовании резервных препаратов.

Научная новизна

1. Изучены особенности клинического течения туберкулезного процесса у больных с различным спектром первичной лекарственной устойчивости.

2. Изучены клинические проявления вирулентности МБТ в зависимости от спектра первичной лекарственной устойчивости.

3. У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания в процессе лечения основными противотуберкулезными препаратами изучена возможность с помощью метода люминесцентной бактериоскопии мазков капиллярной крови предположить наличие лекарственной устойчивости возбудителя.

4. Выявлено, что присутствие рифампицина в спектре моно- и полирезистентности явилось причиной неудач в лечении по частоте близкой к множественной лекарственной устойчивости.

Практическая значимость

1. Проведенная работа позволила охарактеризовать особенности клинических проявлений и течения туберкулеза органов дыхания у больных с различным спектром первичной лекарственной устойчивости возбудителя.

2. Определена разная степень эффективности химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами больных, выделяющих МБТ с различным спектром первичной лекарственной устойчивости. Выявлено, что при наличии в спектре моно- или полирезистентносги рифампицина необходима коррекция схемы химиотерапии" в том же объеме, как при множественной лекарственной устойчивости.

3. Определена эффективность комплексного лечения впервые выявленных больных с лекарственно-резистентным бактериовыделением, в схеме терапии которых проводилась коррекция с учетом данных устойчивости.

4. Доказана возможность косвенного определения лекарственной устойчивости МБТ при длительной (в течение двух месяцев) циркуляции микобактерий в крови на фоне лечения основными противотуберкулезными препаратами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Туберкулезный процесс у больных, выделяющих возбудитель с первичной лекарственной устойчивостью, характеризовался яркими клиническими проявлениями, неблагоприятной клинической структурой форм туберкулеза. Туберкулезный процесс с множественной лекарственной устойчивостью отличался большим объемом поражения, распадом, обсеменением.

2. Клинические проявления вирулентности МБТ с первичной лекарственной устойчивостью оказались более выраженными, что характеризовалось массивным бактериовыделением и быстрым ростом культуры. Наиболее массивным бактериовыделение было у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.

3. Длительное присутствие МБТ в периферической крови (в течение 2 месяцев) на фоне проводимой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами может служить косвенным признаком лекарственной устойчивости возбудителя.

4. Клинические проявления вирулентности культуры МБТ, в спектре моно- и полирезистентности которой присутствовал рифампицин, были более выраженными; процесс у таких больных характеризовался распадом, обсеменением и большим объемом поражения; чаще регистрировались обострения; формировалась приобретенная устойчивость; все показатели эффективности химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами были так же низки, как у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтического отделения и бактериологической лаборатории областного

противотуберкулезного диспансера, областной туберкулезной больницы г. Иваново.

Опыт работы используется в преподавательской работе кафедры фтизиопульмонологии Ивановской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в центральной и 2 в зарубежной печати. Утверждено рационализаторское предложение №2393 от 26.10.2004 «Способ выявления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза путем определения длительности микобактериемии на фоне лечения основными противотуберкулезными препаратами». Основные положения диссертации изложены в 4 научных докладах.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры фтизиопульмонологии ИвГМА 16 ноября 2004 г., на совместном межкафедральном заседании кафедры фтизиопульмонологии ИвГМА, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ИвГМА, кафедры внутренних болезней лечебного факультета ИвГМА и Ивановского областного противотуберкулезного диспансера 22 декабря 2004г.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методики исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами, 12 рисунками, приведено 4 клинических примера. Список литературы содержит 131 отечественный источник и 64 зарубежных источника.

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

С целью изучения особенностей клинического течения и эффективности лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ было обследовано 156 больных с впервые выявленным в 1999, 2000 и 2001 гг. туберкулезом органов

дыхания. Для сравнительного изучения все больные были разделены на 2 группы.

Основную группу составили впервые выявленные больные туберкулезом органов дыхания, выделяющие МБТ с первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам (76 больных.).

Контрольную группу составили 60 впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, 52 из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ и 8 пациентов были с отрицательным результатом культурального исследования мокроты.

Оценка эффективности лечения больных, выделяющих МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, препаратами резервного ряда была выполнена у 20 пациентов, которым в процессе терапии основными препаратами с учетом полученных данных лекарственной устойчивости проводилась адекватная коррекция схемы лечения.

На каждого больного заполнялась специально разработанная карта для отражения информации по следующим разделам: социальный статус, включая вредные привычки, пребывание в местах лишения свободы; общеклиническую характеристику, включая сопутствующие заболевания; характер и распространенность туберкулезного процесса; методы и результаты обследования на МБТ и их чувствительность; рентгенологические и бронхологичёские обследования и их результаты; примененное комплексное лечение (консервативное и хирургическое) с анализом его результатов.

В начале и в период проведения курса химиотерапии больные основной и контрольной групп подвергались систематическому обследованию. Применялись как обязательные (общий анализ крови и мочи; биохимическое исследование крови, включая белки острой фазы, протеииограмму, биохимические пробы печени; анализ мокроты на МБТ; рентгенологическое обследование), так и дополнительные методы обследования (углубленное рентгенологическое исследование, бронхоскопия).

Особое место при обследовании уделялось микробиологической диагностике. Всем больным исследовали

мокроту на МБТ методом прямой микроскопии мазка по методу Циля-Нельсена. Выполнялись посевы на плотные питательные среды Левенштейна-Йенсена, Финн-2 с определением чувствительности выделенных культур МБТ к противотуберкулезным препаратам методом абсолютных концентраций. У всех больных определялась скорость роста МБТ, а также была проведена количественная оценка массивности путем подсчета количества колоний на плотных питательных средах.

Для решения поставленных задач было использовано микробиологическое исследование крови: люминесцентная бактериоскопия мазков периферической крови. Исследование проводилось на базе ОПТД г. Иваново и бактериологической лаборатории ЦНИИТ РАМН. На 50 больных с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания была изучена длительность микобактериемии в зависимости от лекарственной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам по результатам культурального исследования мокроты на фоне лечения препаратами основного ряда.

Готовили два мазка из одной порции капиллярной крови. Затем окрашивали их люминесцентными красителями аурамином и родамином по методу Боя, описанному в приложении №10 к приказу МЗ РФ №109 от 21.03.03 г., так же, как окрашивают и другой диагностический материал (мокроту, экссудат, пунктат лимфатического узла и т.д.).

Микроскопию производили сразу же после окончания процедуры окраски люминесцентными красителями.

Окрашенные мазки просматривали по всей их площади два исследователя независимо друг от друга с использованием микроскопа серии «Люмам» при увеличении х400 без иммерсии. За положительный результат принимали мазки, в которых были определены по морфологической структуре и окраске палочковидные формы микобактерий и/или их измененные зернистые формы.

Люминесцентную бактериоскопию мазков капиллярной крови производили всей группе больных (50 человек) при поступлении в стационар, длительность микобактериемии была прослежена у 48 больных (т.е. кровь исследовалась повторно

через 2 недели, а затем через 1 и 2 мес. от начала специфической терапии препаратами основного ряда).

Химиотерапия больных туберкулезом легких проводилась в соответствий с критериями ВОЗ, а затем с аналогичными режимами химиотерапии, описанными в приказе №109 МЗ РФ от 21.03.03 г.

Выбор соответствующего режима лечения для пациентов производился в зависимости от результатов бактериологического исследования до начала лечения, предыдущего курса противотуберкулезной терапии и степени тяжести заболевания.

Больным каждой категории применяли 2-этапную химиотерапию. Интенсивная фаза обычно составляла 2—3 месяца для новых больных и 3—4 месяца для повторно лечившихся; фаза продолжения лечения — 4 месяца для новых больных и 5 Месяцев в случае повторного лечения.

Части больным (20) при выявлении множественной лекарственной устойчивости возбудителя к

противотуберкулезным препаратам и отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии основными препаратами в схему лечения были включены резервные препараты. В интенсивной фазе лечения этих больных применялось не менее пяти препаратов, к которым была сохранена чувствительность. Из препаратов резервного ряда использовались протионамид, канамицин, капреомицин, циклосерин и препараты из группы фторхинолонов. Интенсивная фаза лечения продолжалась не менее 6 месяцев. В фазе продолжения лечения использовалось не менее трех препаратов, к которым была сохранена чувствительность.

В тех случаях, когда к моменту получения ответа о лекарственной резистентности МБТ была достигнута негативация мазка мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса, схема химиотерапии оставалась без изменений.

Эффективность лечения оценивалась по результатам рентгенологических и бактериологических обследований, проводимых в сроки: через 2-3 мес. от начала химиотерапии; в начале 5 мес. химиотерапии; по окончании курса химиотерапии.

Обострение туберкулезного процесса также являлось критерием эффективности проведенной терапии.

Результаты химиотерапии оценивались в соответствии с приказом №109 МЗ РФ от 21.03.03 г.:

1. «Эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинически, микробиологически и рентгенологиески».

2.' «Эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинически и рентгенологиески».

3. «Неэффективный курс химиотерапии».

4. «Досрочное прекращение химиотерапии».

5. «Смерть».

6. «Больной выбыл из-под наблюдения».

Результаты исследования и их обсуждение

При сравнительном изучении больных с лекарственно-устойчивым и лекарственно-чувствительным

бактериовыделением было выявлено, что основную часть в обеих группах составляли мужчины в возрасте 18-50 лет, безработные, курящие и злоупотребляющие алкоголем. Многие из больных ранее находились в местах лишения свободы.

Социальный состав больных был .довольно однородно представлен в обеих группах по количеству рабочих, служащих, пенсионеров и инвалидов.

При профилактическом осмотре чаще выявляли больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ - 48,1% (р<0,05). Напротив, с жалобами чаще обращались больные с лекарственно-устойчивым бактериввыделением - 60,5% (р<0,05). Данные различия подтверждаются разной частотой и выраженностью признаков (симптомов) заболевания у больных основной и контрольной группы.

В группе лекарственно-устойчивого туберкулеза грудной синдром и симптомы интоксикации оказались более выраженными, чем у больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением.

Число лихорадящих больных в основной и контрольной группе было одинаковым (55,2% и 51,9% соответственно, р>0,05), однако доля больных с фебрильной лихорадкой оказалась значительно больше в группе лекарственно-

устойчивого туберкулеза (61,9%), чем в контрольной - 25,9% (р<0,001). Снижение массы тела (51,3%), слабость (75,0%) и потливость (75,0%) также чаще огмечались у больных основной группы, чем у больных контрольной группы (34,6%, 65,4% и 65,4% соответственно) (р<0,05).

Кашель с мокротой, одышка и боль в грудной клетке чаще всгречались у больных основной группы, чем у больных выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ (75,0% и 67,3%, р<0,05; 36,8% и 28,9%, р<0,05; 18,4% и 11,5%, р<0,05 соответственно).

Изменения в периферической крови в виде лейкоцитоза (40,8%), сдвига лейкоцитарной формулы влево (23,7%) и лимфопении (43,4%) так же чаще выявлялись у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, чем у больных лекарственно-чувствительным туберкулёзом (19,2%, 17,3% и 30,8%; р<0,01, р<0,05 и р<0,05 соответственно). СОЭ от 30 до 60 мм/ч и выше чаще встречалась в основной, чем в контрольной группе (65,7% и 47,6%; р<0,01). Напротив, не столь значительное увеличение СОЭ (до 30 мм/ч) в 50,0% случаев отмечено в группе больных с ЛЧ бактериовыделением, в основной группе - в 26,9% (Р<0,01).

При исследовании периферической крови больных на наличие в ней МБТ было отмечено, что микобактериемия в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза была выявлена у всех 25 больных (100%), а в контрольной группе у 21 больного -91,3% (у всех 15 больных с лекарственно-устойчивым бактериовыделением и, чго интересно, у 6 из 8 больных с отрицательным результатом культурального исследования мокроты).

Типичные палочковидные формы МБТ несколько чаще встречались у больных с лекарственно-устойчивым (44,0%) бактериовыделением, чем с лекарственно-чувствительным 33,3% (р>0,05).

В группе больных с отрицательным результатом культурального исследования мокроты типичные палочковидные формы МБТ были обнаружены у 2 из 6 пациентов, у остальных 4 - зернистые формы возбудителя.

В табл. 1 представлены данные по длительности микобактерииемии.

Таблица 1

Длительность микобактериемии у больных разных групп

Длительность микобактериемии Лекарственно-устойчивый туберкулез (п=25) Лекарственно-чувствительный туберкулез (п=15)

Абс. ч. % Абс. ч. %

Только при выявлении - - 5 33,33+12,1

Через 2 недели терапии 5 20,0+8,0 8 53,33+12,8

Через 1 месяц терапии 3 12,0+6,4 2 13,33+8,6

Через 2 месяца терапии 17 68,0+9,7 - -

Наиболее длительная микобактериемия (в течение 2 месяцев) на фоне специфической антибактериальной терапии препаратами основного ряда наблюдалась у больных с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя - 68,0%, а в группе лекарственно-чувствительного туберкулеза через 2 месяца лечения МБТ в периферической крови уже не определялись. У большинства больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением микобактериемия определялась на протяжении двух недель.

При изучении длительности микобактериемии в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза было выявлено, что наиболее длительно (в течение 2 месяцев) в процессе терапии больных препаратами основного ряда возбудитель в крови оставался при множественной лекарственной устойчивости МБТ (у 12 из 13 больных), чем при полирсистентности МБТ (у 5 из 10 больных).

При исследовании мокроты, было отмечено, что количество больных, у которых возбудитель был выявлен методом прямой бактериоскопии, оказалось больше в основной группе (57,9%), чем в контрольной (38,5%) (р<0,01).

Наиболее часто встречались штаммы МБТ, устойчивые к стрептомицину (S) (72,4%). Довольно высоким оказался удельный вес штаммов МБТ, устойчивых к рифампицину (R) (55,3%). . Далее по частоте встречаемости следовала резистентность к этамбутолу (Е) (31,6%), изониазиду (Н) (27,6%), этионамиду (Еа) (19,7%) и канамицину (К) (14,5%).

Большинство больных (47,4%) выделяли полирезистентные МБТ. Кроме того, 17,1% больных имели туберкулез, обусловленный микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Более массивным бактериовыделение по результатам бактериоскопии было у больных, выделяющих МБТ с первичной лекарственной устойчивостью. Так у большинства больных основной группы бактериовыделение оценивалось в 2+ (40,9%), а контрольной - в 1+ (55,0%). Массивное бактериовыделение в 3+ достоверно чаще встречалось у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (25,0%), чем лекарственно-чувствительным - 5,0% (р<0,01).

Обильный рост возбудителя встречался лишь в группе лекарственно-устойчивого * туберкулеза (18,4%). Напротив, скудное бактериовыделение ч.аще встречалось у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом (71,2%), чем у больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (46,1%); р<0,001. Быстрый рост культуры (до 1 месяца) чаще наблюдался у больных с лекарственно-устойчивым бактериовыделением (17,1%), в контрольной группе он составил лишь 1,9% (р<0,01). Напротив, более длительно (2-3 месяца) культура росла у большего количества пациентов контрольной группы (32,7%), чем основной (17,1 %); р<0,01.

Обильный рост чаще встречался у больных, выделяющих МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (38,5%), чем у больных с моно- (18,5%) и полирезистентным (11,1%) бактериовыделением (р<0,05). Напротив, скудный рост достоверно чаще регистрировался в группе больных с моно-(51,9%) и полирезистентностью (52,8%) возбудителя, чем у больных, выделяющих МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (15,4%) (р<0,05).

Быстрый (до 1 месяца) рост возбудителя чаще наблюдался у больных с множественной лекарственной устойчивостью (46,2%), чем с моно- (7,4%) и полирезистентностью (13,9%) (р<0,01) и чаще у больных с поли-, чем с монорезчстентностью (р<0,05). И наоборот, более длительно (2-3 месяца) культура росла у большего количества пациентов, выделяющих МБТ с моно- (25,9%), чем с полиреэистентностью (13,9%) и с множественной лекарственной устойчивостью (7,7%) (р<0,05).

В табл. 2 показан характер роста культуры возбудителя с различным спектром первичной лекарственной устойчивости.

Таблица 2

Массивность и скорость роста культуры МБТ у больных с

различным спектром лекарственной устойчивое^

Массивность Спектр лекарственной устойчивости

и скорость R(EEaSK)п=29 H(EEaSK) п=34 HR(EEaSK) n=13

роста абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Скудный 10 34,48 21 61,76 2 15,38

рост ±8,7 ±8,3 ±9,9

Умеренный 12 41,38 9 26,Al 6 46,15

рост ±9,1 ±7,5 ±13,8

Обильный 7 24,14 4 11,76 5 38,46

рост ±7,9 ±5,5 ±13,4

До 1 мес. 8 27,59 3 8,82 6 46,15

±8,2 ±4,6 ±13,8

1-2 мес. 19 65,52 21 61,76 6 46,15

±8,8 ±8,3 ±13,8

2-3 мес. 2 6,9 10 29,41 1 7,68

+4,4 ±7,7 ±7,0

Из представленных данных видно, что скудный рост культуры чаще встречался у больных, в спектр моно- и полирезистентности которых входил Н, чем у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, и чем, если в спектре моно- и полирезистентности присутствовал R (р<0,001 и р<0,01 соответственно). Напротив, умеренный рост чаще регистрировался у пациентов, в спектр моно- и полирезистентности которых входил R, чем, если в спектре моно-и полирезистентности не было этого препарата (р<0,05). Обильный рост чаще встречался у больных с множественной

лекарственной устойчивостью МБТ, чем у больных с любым другим спектром устойчивости (р<0,01); а среди больных с моно-и полирезистентностью возбудителя чаще у пациентов, в спектре лекарственной устойчивости которых был R, чем, если он отсутствовал в структуре устойчивости (р.<0,05).

Среди больных с моно- и полирезистентностью возбудителя быстрый рост культуры МБТ (до 1 месяца) встречался чаще у пациентов, в спектре которых был R, чем если в спектре устойчивости не было R (р<0,01). Более длительный рост культуры возбудителя (2-3 месяца) чаще выявлялся у больных, в спектр моно- и полирезистентности которых не входил R, чем у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, и чем, если в спектре моно- и полирезистентности присутствовал R (р<0,01) (табл. 2).

Подтверждением достаточно высокой вирулентности МБТ с лекарственной устойчивостью служили данные о более тяжелой клинической структуре форм туберкулеза и его большей распространенности у больных, выделяющих МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам, нежели у больных, выделяющих чувствительные штаммы.

Так в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания достоверно чаще, чем в контрольной группе, встречался диссеминированный туберкулез (17,1% и 9,6% соответственно, р<0,05). Явный распад легочной ткани был выявлен примерно в одинаковом проценте случаев в обеих группах (67,1% и 63,5%; р>0,05). Однако фаза обсеменения чаще встречалась у больных, выделяющих устойчивые МБТ (26,3%), чем у пациентов с лекарственно-чувствительным бактериовыделением (19,2%), р<0,05.

Как уже указывалось выше, распад легочной ткани был выявлен примерно в одинаковом проценте случаев в обеих группах. Однако, при более детальном рассмотрении основной группы, было определено, что фаза распада чаще встречалась у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью (92,3%), чем с моно- (69,2%) и полирезистентностью (60,0%); р<0,01 и р<0,001 соответственно. Что же касается обсеменения, то была выявлена такая же тенденция, как и при частоте встречаемости распада легочной

ткани: с увеличением количества препаратов, к которым выявлялась устойчивость, возрастала частота обсеменения. Так если при' туберкулезе с множественной устойчивостью оно составило 46,2%, то при поли- и монорезистентном - его частота была значительно ниже - 25,7% и 19,2% соответственно (р<0,05; р<0,01).

Распространенность процесса была несколько больше у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, хотя различия оказались статистически незначимыми. Так, если у больных, выделяющих чувствительные МБТ, двухсторонние процессы встречались в 30,8% случаев, то у больных, выделяющих устойчивый возбудитель, этот показатель составил 37,8% (р>0,05).

В табл. 3 представлены данные о характере поражения легочной ткани в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ.

Таблица 3

Характер поражения легочной ткани у больных с различным

спектром лекарственной устойчивости возбудителя

Характер Спектр лекарственной устойчивости

поражения R(EEaSK) H(EEaSK) HR(EEaSK)

легочной п= 28 п= 33 п= 13

ткани абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Распад 20 71,42 19 57,58 12 92,31

±8,5 ±8,5 ±7,5

Обсемене- 9 32,14 5 .15,15 6 46,15

ние ±8,8 ±6,2 ±13,8

Двухсто- 16 57,14 10 30,30 2 15,38

ронний ±9,3 ±7,9 ±9,9

>3 15 53,57 10 30,30 4 30,77

сегментов ±9,4 ±7,9 ±12,7

Из табл. 3 видно, распад легочной ткани, обсеменение, двухстороннее поражение и вовлечение в туберкулезный процесс более трех сегментов встречались чаще у больных, в спектр моно- и полирезистентности которых входил R, чем, если он не присутствовал в структуре устойчивости (р<0,05; р<0,05; р<0,01 ир<0,01 соответственно).

При оценке эффективности лечения больных было выявлено, что негативация мазка мокроты, прекращение бактериовыделения по результатам посева и закрытие полостей распада встречались чаще в группе лекарственно-чувствительного туберкулеза, чем устойчивого (95,0% и 62,9%; 98,0% и 69,2%; 90,6% и 48,9% соответственно) (р<0,001). .

При моно- и полирезистентности, в спектр которой входил R, негативация мазка мокроты наступала реже (46,2%), чем, если в спектре устойчивости не было R (76,9%) (р<0,05). Кроме этого наличие в спектре моно- и полирезистентности R отдаляло сроки достижения негативации мазка мокроты. Так к 23 месяцам терапии бактериовыделение, определяемое методом прямой бактериоскопии, прекратилось в Í00% случаев у больных, в спектр моно- и полирезистентости которых не входил R. У больных же, в спектре устойчивости которых был R, к 2-3 месяцам лечения негативация мазка мокроты была достигнута лишь у 66,7% (р<0,01). Частота и сроки негативации мазка мокроты у больных с множественной лекарственной устойчивостью и моно(поли)-резистентностью, в спектре которой присутствовал R, были практически одинаковыми (50,0% и 46,2% соответственно).

Прекращение бактериовыделения методом посева наступило практически у всех больных, в спектр моно- и полирезистентности которых не входил R (92,6%), тогда как при устойчивости, в структуре которой присутствовал R, негативация культуры наблюдалась лишь в 56,0% случаев (р<0,001). Что касается сроков негативации, то при наличии в структуре устойчивости R к 2-3 месяцу лечения она наступала реже (57,1%), чем когда его не было в спектре резистентности (92,0%) (р<0,01). Частота и сроки негативации мокроты по результатам культурального исследования у больных с множественной лекарственной устойчивостью и моно(поли)-резистентностью, в спектре которой присутствовал R, были практически одинаковыми (50,0% и 56,0% соответственно).

Закрытие полостей распада чаще наступало у больных, в спектре моно- и полирезистентности не было R i 68,4%), чем когда в структуре устойчивости присутствовал R (47,1%) (р<0,05). Частота и сроки закрытия полости распада у больных с

множественной лекарственной устойчивостью и моно(поли)-резистентностью, в спектре которой присутствовал R, были практически одинаковыми (50,0% и 47,1% соответственно).

При оценке частоты появления приобретенной лекарственной устойчивости было замечено, что она формировалась достоверно чаще в группе больных туберкулезом с первичной устойчивостью МБТ, чем у больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением (39,5% и 5,8% соответственно, р<0,001).

При первичной моно- и полирезистентности, в спектре которой присутствовал R, индукция устойчивости наблюдалась чаще, чем, если в структуре моно- и полиустойчивости не было R (62,1% и 23,5% соответственно, р<0,001).

При рассмотрении вопроса о частоте обострений туберкулезного процесса, как показателя эффективности проведенного лечения, было выявлено, что чаще они встречались у больных с лекарственно-устойчивым бактериовыделением, чем у больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ (49,3% и 16,3% соответственно; р<0,001). В свою очередь множественная лекарственная устойчивость чаще, чем моно- и полирезистентность влекла за собой неудачу в лечении в виде обострения (прогрессирования). Так при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью этот показатель составил 70,0%, при монорезистентности - 43,5%, а у больных с полирезистентным бактериовыделением - 47,1%, различия статистически значимы - р<0,05.

Обострения случались чаще у больных, которые выделяли МБТ с первичной моно- и полирезистентностью к R, чем у больных, в спектр устойчивости которых не входил R (60,7% и 31,0% соответственно, р<0,01). Наличие R в спектре моно- и полирезистентности влекло за собой неудачу в лечении по частоте близкой к множественной лекарственной устойчивости (70,0%).

Показатель смертности оказался выше в группе больных, выделяющих устойчивый возбудитель, чем у больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением (34,3% и 14,0% соответственно, р<0,01). При рассмотрении показателя смертности в зависимости от спектра первичной лекарственной

устойчивости достоверных различий выявлено не было. Вероятно, это было связано с тем, что у больных, умерших от туберкулеза и выделявших МБТ с первичной полирезистентностью, в 100% случаев имело место нарастание лекарственной устойчивости, в том числе у 60,0% из них сформировалась множественная устойчивость. Это же касается и больных с первичной монорезистентностью возбудителя. Только у них несколько реже встречалась индукция устойчивости (66,7%) и лишь у 50,0% из них была сформирована множественная лекарственная устойчивость.

В большинстве случаев неудача в лечении препаратами основного ряда была связана с наличием первичной полирезистентности, множественной лекарственной

устойчивости возбудителя туберкулеза, а так же с явлением нарастания первичной лекарственной резистентности в процессе терапии основными противотуберкулезными препаратами. Индукция лекарственной устойчивости была связана с несвоевременным (через 2-3 месяца от начала лечения) получением данных о первичной резистентности. Кроме этого риск прогрессирования (обострения) процесса возрастал при наличии таких форм туберкулеза органов дыхания как казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких.

Большинство больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и получавших терапию без соответствующей коррекции препаратами резерва имели неудачу в лечении в виде прогрессирования туберкулезного процесса. При своевременном назначении резервных препаратов больным с остропрогрессирующим течением туберкулезного процесса удалось достичь значительного эффекта от лечения. Показатели негативации мазка мокроты, культуры и показатель закрытия полости распада были выше у больных с множественной лекарственной устойчивостью, получавших резервные препараты, чем у пациентов, в схеме лечения которых присутствовали лишь основные препараты (81,3% и 62,5%, р<0,05; 65,0% и 50,0%, р>0,05; 70,6% и 50,0%, р<0,05 соответственно).

Следует указать на важную роль хирургического вмешательства в комплексном лечении больных, выделяющих

возбудитель с первичной множественной лекарственной устойчивостью. Вовремя произведенное оперативное лечение, выполненное у 6 больных, позволило добиться хороших результатов в комплексной терапии этих больных, включающей химиотерапию с учетом данных лекарственной устойчивости МВТ, дезинтоксикационную, антиоксидантную терапию, местное лечение.

Выводы

1. Клиническая структура форм туберкулеза и его распространенность оказались менее благоприятными у больных, выделявших лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, то есть среди них чаще, чем при лекарственно-чувствительном туберкулезе, отмечались диссеминированные формы (17,1% и 9,6% соответственно), процессы сопровождались обсеменением (26,3% и 19,2% соответственно).

2. Больные с первичной лекарственной устойчивостью МБТ отличались от пациентов, выделяющих лекарственно-чувствительный возбудитель, быстрым ростом культуры (рост до

1 месяца у 17,1% и 1,9% больных соответственно) и массивным бактериовыделением (обильный рост культуры отмечался лишь в группе лекарственно-)стойчивого туберкулеза -18,4% больных)

3. При наличии множественной лекарственной устойчивости возбудителя распад (92,3%) и обсеменение (46,2%), а также обильный (38,5%) и быстрый рост культуры (до 1 месяца) (46.2%) встречались чаще, чем при любом другом спектре лекарственной устойчивости.

4. При наличии в спектре моно- и полирезистентности рифампицина туберкулезный процесс характеризовался распадом (71,4%), обсеменением (32,1%), двухсторонним поражением (57,1%) и вовлечением в туберкулезный процесс более трех сегментов (53,6%), культура возбудителя отличалась обильным (24,1%) и быстрым ростом (до 1 месяца) (27,6%).

5. Наличие микобактериемии у больных туберкулезом органов дыхания возможно без обнаружения МБТ в мокроте. Длительное присутствие МБТ в периферической крови (в течение

2 месяцев) на фоне проводимой химиотерапии препаратами основного ряда наблюдалось лишь у больных с лекарственно-

устойчивым туберкулезом (68,0%), что могло служить косвенным признаком лекарственной устойчивости микобактерий.

6. Показатели негативации мазка мокроты, культуры и закрытия полости распада при лечении основными противотуберкулезными препаратами были практически одинаковыми у больных с множественной лекарственной устойчивостью и больных с моно(поли)-резистентностью, в спектре которой присутствовал рифампицин (50,0% и 46,2%; 50,0% и 56,0%; 50,0% и 47,1% соответственно).

7. Показатели негативации мазка мокроты, культуры и закрытия полости распада оказались выше у больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью, схема терапии которых корригировалась с учетом чувствительности, чем у больных, получавших лишь основные препараты (81,3% и 62,5%; 65,0% и 50,0%; 70,6% и 50,0% соответственно).

8. Вторичная лекарственная устойчивость при лечении больных основными противотуберкулезными препаратами чаще формировалась при уже имеющейся первичной резистентности возбудителя (39,5%), чем у больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ (5,8%).

9. Обострение туберкулезного процесса при лечении основными противотуберкулезными препаратами чаще наблюдалось в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза (49,2%), чем у больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением (16,3%).

10. Обострения туберкулезного процесса при лечении основными противотуберкулезными препаратами чаще наблюдались у больных, выделяющих МБТ с множественной устойчивостью (70,0%), чем с моно- (43,5%) и полирезистентностью (47,1%).

11. Наличие в спектре моно- и полирезистентности рифампицина влекло за собой нарастание устойчивости и обострение туберкулезного процесса чаще, чем если этого препарата не было в структуре устойчивости (62,1% и 23,5%; 60,7% и 31,0% соответственно).

Практические рекомендации

1. При отсутствии кислотоустойчивых микобактерий в мокроте у больных с подозрением на туберкулез органов дыхания в качестве дополнительного диагностического метода целесообразно использовать исследование капиллярной крови методом люминесцентной бактериоскопии при окраске мазка по Бою на наличие возбудителя туберкулеза.

2. При отсутствии возможности провести культуральное исследование мокроты с определением лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных рекомендуется проводить четырехкратное (при поступлении, через 2 недели, 1 и 2 месяца лечения основными препаратами) исследование капиллярной крови методом люминесцентной бактериоскопии при окраске мазка по Бою на наличие возбудителя туберкулеза. Длительное его присутствие в крови (в течение 2 месяцев) служит косвенным подтверждением наличия первичной лекарственной устойчивости микобактерий.

3. При наличии рифампицина в спектре моно- или полирезистентности необходимо проводить коррекцию схемы химиотерапии в том же объеме, как при множественной лекарственной устойчивости.

4. Больным туберкулезом органов дыхания, выделяющим МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, при неэффективности химиотерапии показана консультация хирурга

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чеботарева ТВ., Данилова ЕВ Эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 10: Сборник резюме. - С-Петербург, 2000. - С.299.

2. Козлов В.А, Данилова Е В. Изменение структуры лекарственной устойчивости у больных туберкулезом органов дыхания до начала лечения в период 1993-1998 гг. //Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 11: Сборник резюме. - Москва, 2001. - С. 252.

3. Козлов В.А, Данилова ЕВ. Бактериологические и клинические аспекты лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. //Актуальные вопросы туберкулеза и других гранулематозных заболеваний: Сборник

материалов научно-практической конференции молодых ученых. - М., 2001.-С. 81.

4. Медведева О.А., Чеботарева Т.В., Репина Э.С., Облогина Л.И., Антонова Е.В., Данилова Е.В., Катулина Н.И. Лечение больных туберкулезом органов дыхания в условиях стационара. // Материалы юбилейной сессии посвященной 80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН и 75-летию со дня рождения академика РАМН А.Г. Хоменко. - М., 2001.-С. 193-194.

5. Чеботарева Т.В., Данилова Е.В., Козлов В.А. Клиническое течение и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 11: Сборник резюме. - Москва, 2001. -С.271.

6. Чеботарева Т.В., Данилова Е.В., Пузанов В.А. Клинические и бактериологические аспекты туберкулеза органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью М. Tuberculosis. // Материалы 8 всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов паразитологов. -М., 2002.-Т.З.-С. 212-213.

7. Данилова Е.В., Пузанов В.А. Способ выявления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза путем определения длительности микобактериемии на фоне лечения основными противотуберкулезными препаратами. Рационализаторское предложение №2393 от 26.10.2004.

8. Danilova Е., Puzanov V., Chebotareva Т. Clinical manifestations and treatment efficacy in pulmonary ТВ Patients with primary drug resistance. //Pneumologia. - Budapest. - 2002. - Vol. LI, №2. - P.129-130.

9. Danilova E, Puzanov V., Chebotareva T. Mycobacteriemia in respiratory tuberculosis patients with primary drug resistance of pathogenic organism. // Abstract book. 34th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. - Paris. - 2003. - Vol. 7., №11. - P.s. 291-292.

ДАНИЛОВА Елена Владимировна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ С ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.03.2005. Формат 60 х 84*/16. Бумага офсетная. Печать плоская. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,1. Тираж 100 экз.

Типография Ивановского энергоколледжа 153025 Иваново, ул. Ермака, 41

I

t

РНБ Русский фонд

2005-4

Aine

ь

i J (Tí

2 2 ДПР 2005 ':iC

АКТУАЛЬНОСТЬ

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в прошлые годы в борьбе с туберкулезом, проблема этой инфекционной и социальной болезни сохраняет свою актуальность (Хоменко А.Г.,1998).

По основным статистическим показателям Россия отброшена на уровень 1968 - 1969 гг. (Шевченко Ю.Л., 2000). Эпидемия туберкулеза, развившаяся за последние годы в России и во многих странах мира, сопровождается увеличением частоты тяжелых, быстро прогрессирующих и нередко приводящих к летальному исходу форм этого заболевания. Причинами сложившейся ситуации являются, прежде всего, социально-экономические потрясения и сохраняющаяся нестабильность в обществе, приведшие к ослаблению системы контроля над туберкулезом (Хоменко А.Г., 1996).

Немаловажное значение имеет также и неэффективная тактика лечения туберкулезной инфекции, чаще всего сводящаяся к неоптималыюму выбору лекарственных препаратов или преждевременному прекращению их приема (ВОЗ, 1998). Главная из причин снижения эффективности химиотерапии заключается в быстром нарастании частоты заболеваний, вызываемых лекарственно-устойчивыми формами микобактерий туберкулеза. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач (Васильева А.В. и др., 1993; Рудой Н.М., 1996; Хоменко А.Г., 1997, 1998; Кау1§Нопе М. е1 а1., 1995).

Больных, носителей резистентных штаммов МБТ, выявляют все чаще (Хоменко А.Г.,1994; Кораблев О.Л.,1995; Уаге1сЫз В.Р., е1 а1.,1994).

По данным ВОЗ (1998) в мире до 50 млн. людей инфицировано резистентными к ПТП штаммами МБТ.

Штаммы с МЛУ делают туберкулез малокурабельным (МаисЬ Н.,1993). Наличие МОК увеличивает стоимость лечения в десятки и сотни раз.

Абациллирование в таких случаях достигается только в 50% (Хоменко А.Г., 1995; СоЫе М.,е1 а1., 1993).

В этой связи особую актуальность представляет проблема повышения эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания, выделяющих МБТ с лекарственной устойчивостью. До настоящего времени недостаточно изучены особенности клинического течения и эффективность лечения туберкулеза органов дыхания, вызываемого возбудителями с различным спектром первичной лекарственной устойчивости. При этом остаются неизвестными особенности микробной популяции таких больных. Решение указанных задач является актуальным, поскольку открывает новые подходы к пониманию особенностей биологических свойств микобактерий туберкулеза в зависимости от их чувствительности и к разработке стратегии лечения впервые выявленных больных с учетом лекарственной устойчивости возбудителя.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические проявления и оценить эффективность комплексного лечения больных туберкулезом органов дыхания с различным спектром первичной лекарственной устойчивости возбудителя.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных с лекарственно-устойчивым бактерио-выделением, в зависимости от спектра лекарственной устойчивости.

2. Изучить вирулентность возбудителя при различных спектрах лекарственной устойчивости но анализам мокроты.

3. Сравнить характер и длительность микобактериемии у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом органов дыхания и больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лечения основными противотуберкулезными препаратами впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с лекарственно-чувствительным и лекарственноустойчивым бактериовыделением, в зависимости от спектра лекарственной устойчивости.

5. Оценить эффективность комплексного лечения больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью при использовании резервных препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Изучены особенности клинического течения туберкулезного процесса у больных с различным спектром первичной лекарственной устойчивости;

2. Изучена вирулентность МБТ в зависимости от спектра первичной лекарственной устойчивости;

3. У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания в процессе лечения основными противотуберкулезными препаратами изучена возможность с помощью метода люминесцентной бактериоскопии мазков капиллярной крови предположить наличие лекарственной устойчивости возбудителя;

4. Выявлено, что присутствие рифампицина в спектре моно- и полирезистентности явилось причиной неудач в лечении по частоте близкой с множественной лекарственной устойчивостью.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенная работа позволила охарактеризовать особенности клинических проявлений и течения туберкулеза органов дыхания у больных с различным спектром первичной лекарственной устойчивости возбудителя.

Определена разная степень эффективности химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами больных, выделяющих МБТ с различным спектром первичной лекарственной устойчивости. Выявлено, что при наличии в спектре моно- или полирезистентности рифампицина необходима коррекция схемы химиотерапии в том же объеме как при множественной лекарственной устойчивости.

Определена эффективность комплектного лечения впервые выявленных больных с лекарственно-резистентным бактериовыделением, в схеме терапии которых проводилась коррекция с учетом данных устойчивости.

Доказана возможность косвенного определения лекарственной устойчивости МБТ при длительной (в течение двух месяцев) циркуляции микобакте-рий в крови на фоне лечения основными противотуберкулезными препаратами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Туберкулезный процесс у больных, выделяющих возбудитель с первичной лекарственной устойчивостью, характеризовался яркими клиническими проявлениями, неблагоприятной клинической структурой форм туберкулеза. Туберкулезный процесс с множественной лекарственной устойчивостью отличался большим объемом поражения, распадом, обсеменением.

2. МБТ с первичной лекарственной устойчивостью оказались высоко вирулентными, что характеризовалось массивным бактериовыделением и быстрым ростом культуры. Наиболее массивным бактериовыделение было у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

3. Длительное присутствие МБТ в периферической крови (в течение 2 месяцев) на фоне проводимой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами может служить косвенным признаком лекарственной ус-то йчи вости м и кобактер и й.

4. Культура МБТ, в спектре моно- и полирезистентности которой присутствовал рифампицин была высоко вирулентна. При наличии рифампицина в спектре моно- и полирезистентности процесс характеризовался распадом, обсеменением и большим объемом поражения; чаще регистрировались обострения; формировалась приобретенная устойчивость; все показатели эффективности химиотерапии основными ПТП были так же низки как у больных с МЛУ возбудителя.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтического отделения и бактериологической лаборатории областного противотуберкулезного диспансера, областной туберкулезной больницы г. Иваново.

Опыт работы используется в преподавательской работе кафедры фти-зионульмонологии Ивановской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ. Материалы диссертации доложены на конференции «Неделя науки 2001» 27 апреля 2001 г. в ИвГМА (с присвоением призового места); конференции «Неделя науки 2004» 27 апреля 2004г. в ИвГМА (с призовым местом); научно-практической конференции в ОПТД 15 марта 2001 г. и 6 апреля 2004 г.; заседании секции микробиологии и иммунологии туберкулеза 21 мая 2001г. в ЦНИИТ РАМН; заседании кафедры фтизиопульмонологии ИвГМА 16 ноября 2004 г.; совместном межкафедральном заседании кафедры фтизиопульмонологии ИвГМА, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ИвГМА, кафедры внутренних болезней лечебного факультета ИвГМА и Ивановского областного противотуберкулезного диспансера 22 декабря 2004г.

ПУБЛИКАЦИ. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в центральной и 2 в зарубежной печати, утверждено рационализаторское предложение №2393 от 26.10.2004.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методики исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами, 12 рисунками, приведено 4 клинических примера. Список литературы содержит 131 отечественный источник и 64 зарубежных.

выводы

1. Клиническая структура форм туберкулеза и его распространенность оказались менее благоприятными у больных, выделявших лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, то есть среди них чаще, чем при лекарственно-чувствительном туберкулезе, отмечались диссеминированпые формы (17,1% и 9,6%) соответственно), процессы сопровождались обсеменением (26,3% и 19,2% соответственно).

2. Больные с первичной лекарственной устойчивостью МБТ отличались от пациентов, выделяющих лекарственно-чувствительный возбудитель, быстрым ростом культуры (рост до 1 месяца у 17,1% и 1,9% больных соответственно) и массивным бактериовыделением (обильный рост культуры отмечался лишь в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза - 18,4%) больных).

3. При наличии множественной лекарственной устойчивости возбудителя распад (92,3%) и обсеменение (46,2%), а также обильный (38,5%) и быстрый рост культуры (до 1 месяца) (46,2%) встречались чаще, чем при любом другом спектре лекарственной устойчивости.

4. При наличии в спектре моно- и полирезистентности рифамницина туберкулезный процесс характеризовался распадом (71,4%), обсеменением (32,1%>), двухсторонним поражением (57,1%) и вовлечением в туберкулезный процесс более трех сегментов (53,6%), культура возбудителя отличалась обильным (24,1%о) и быстрым ростом (до 1 месяца) (27,6%).

5. Наличие микобактериемии у больных туберкулезом органов дыхания возможно без обнаружения МБТ в мокроте. Длительное присутствие МБТ в периферической крови (в течение 2 месяцев) на фоне проводимой химиотерапии препаратами основного ряда наблюдалось лишь у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом (68,0%), что могло служить косвенным признаком лекарственной устойчивости микобактерий.

6. Показатели негативации мазка мокроты, культуры и закрытия полости распада при лечении основными противотуберкулезными препаратами были практически одинаковыми у больных с множественной лекарственной устойчивостью и больных с моно(поли)-резистентностью, в спектре которой присутствовал рифампицин (50,0% и 46,2%; 50,0% и 56,0%; 50,0% и 47,1% соответственно).

7. Показатели негативации мазка мокроты, культуры и закрытия полости распада оказались выше у больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью, схема терапии которых корригировалась с учетом чувствительности, чем у больных, получавших лишь основные препараты (81,3% и 62,5%; 65,0% и 50,0%; 70,6% и 50,0% соответственно).

8. Вторичная лекарственная устойчивость при лечении больных основными противотуберкулезными препаратами чаще формировалась при уже имеющейся первичной резистентности возбудителя (39,5%), чем у больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МБТ (5,8%).

9. Обострение туберкулезного процесса при лечении основными противотуберкулезными препаратами чаще наблюдалось в группе лекарственно-устойчивого туберкулеза (49,2%), чем у больных с лекарственно-чувствительным бактериовыделением (16,3%).

10. Обострения туберкулезного процесса при лечении основными противотуберкулезными препаратами чаще наблюдались у больных, выделяющих МБТ с множественной устойчивостью (70,0%), чем с моно- (43,5%) и полирезистентностью (47,1%).

11. Наличие в спектре моно- и полирезистентности рифампицина влекло за собой нарастание устойчивости и обострение туберкулезного процесса чаще, чем если этого препарата не было в структуре устойчивости (62,1% и 23,5%; 60,7% и 31,0% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии КУМ в мокроте у больных с подозрением на туберкулез органов дыхания в качестве дополнительного диагностического метода целесообразно использовать исследование капиллярной крови методом люминесцентной бактериоскопии при окраске мазка по Бою на наличие возбудителя туберкулеза.

2. При отсутствии возможности провести культуральное исследование мокроты с определением лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных рекомендуется проводить четырехкратное (при поступлении, через 2 недели, 1 и 2 месяца лечения основными препаратами) исследование капиллярной крови методом люминесцентной бактериоскопии при окраске мазка по Бою на наличие возбудителя туберкулеза. Длительное его присутствие в крови (в течение 2 месяцев) служит косвенным подтверждением наличия первичной лекарственной устойчивости микобактерий.

3. При наличии рифампицина в спектре моно- или полирезистентности необходимо проводить коррекцию схемы химиотерапии в том же объеме как при множественной лекарственной устойчивости.

4. Больным туберкулезом органов дыхания, выделяющим МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, при неэффективности химиотерапии показана консультация хирурга.