Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности течения и эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у подростков

На правах руяошкш

Полуэктова Фирая Габдулахатомоа

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПОДРОСТКОВ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Ерохин В.В.).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Фирсова Вера Аркадьевна Научный консультант:

Доктор биологических наук Черноусова Лариса Николаевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация: ГУ Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится 23 марта 2004 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001. 052.01 при ГУ Центральном НИИ туберкулеза РАМН.

Адрес института: 107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Фирсова В.А.

Актуальность исследования.

На фоне ухудшения эпидемиологической ситуации в отношении туберкулеза с конца 80- начала 90-х годов большую актуальность приобрела проблема лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МВТ) к химиопрепаратам (Хоменко А.Г., 1997).

Современная ситуация в России характеризуется ростом заболеваемости туберкулезом во всех возрастных группах населения, в том числе и среди подростков, а так же увеличением в структуре клинических форм заболевания числа больных с острым и прогрессирующим течением туберкулеза (Аксенова В.А. и др., 1992; Савелова С.А. и др., 1997; Сиренко ИА. и др., 1997; Фирсова В.А. и др., 1994; Хоменко А.Г. и др., 1999; Павлова М.В., 2000).

Увеличение числа неучтенных противотуберкулезной службой больных (беженцы, мигранты, лица бомж и др.), снижение уровня жизни населения в целом и ряд других медико-социальных причин способствуют увеличению удельного веса больных с первичной и приобретенной устойчивостью МВТ к противотуберкулезным препаратам (Егоров AJM, 2000).

По данным Хоменко А.Г. у впервые выявленных взрослых больных лекарственная устойчивость наблюдается в 50,1% случаев, при рецидивах - в 81,2%, у хронических больных - в 90,2% (Хоменко А.Г., 1996).

В последние годы больше появляется работ, касающихся лекарственно-устойчивого туберкулеза, как в России, так и за рубежом. Обсуждаются методы определения лекарственной устойчивости и новые возможности получения более быстрого ответа, что важно для клиницистов, изучается распространенность лекарственной устойчивости МВТ в России, отдельных ее регионах и в ряде зарубежных стран (Дорожкова И.А и др., 2000; Гольппевская В.И. и др., 2001; Марьяндышев А.О. и др., 2002; КосЫ А., 1994).

Изучению особенностей течения и эффективности лечения туберкулеза легких у взрослых больных, выделяющих

рос. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.П«ер6я>г .

оэ тооумуд_[

ряда новых препаратов и схем лечения посвящены диссертационные исследования и журнальные статьи (Козлов В.А., 2001; Новикова Т.И., 1998).

Все приведенные работы указывают на' большую значимость развития лекарственной устойчивости МБТ, что осложняет течение заболевания, исходы» и представляет эпидемиологическую опасность заражения устойчивыми формами МБТ.

В основном все работы касаются взрослых больных, среди подростков эта проблема не изучена.

Подростковый возраст относится к группе риска с повышенной заболеваемостью и особенностями клинического течения, как в общей патологии, так и во фтизиатрии в силу анатомо-физиологических особенностей, связанных с гормональной перестройкой организма (ФирсоваВ.А.,2001).

В то же время у подростков, так же как и у взрослых нарастает число распространенных и осложненных форм туберкулеза и«. лечение таких больных вызывает затруднения. Кроме того, большинство подростков заболевает в условиях тесного семейного контакта, часто из асоциальных семей, где возможно заражение подростков устойчивыми формами МБТ. К настоящему временив не изучено течение туберкулеза у подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом, не разработаны методы его лечения.

Цель исследования.

Изучение особенностей клинического течения лекарственно-устойчивого туберкулеза. легких у подростков и повышение эффективности лечения t с использованием в комплексной терапии туберкулеза резервных препаратов.

Задачи.

L Определить наличие и уровень устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у подростков с активными формами туберкулеза органов дыхания.

2. Определить взаимосвязь устойчивости МБТ у источника заражения и заболевшего подростка с целью возможности рационального назначения противотуберкулезных препаратов на первых этапах лечения до получения данных об устойчивости МБТ у больного подростка.

3. Изучить, особенности течения туберкулеза у подростков при устойчивости МБТ к 1-2, 3-м и более препаратам и у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

4. Определить значение использования резервных препаратов в повышении эффективности лечения больных туберкулезом подростков.

5. Изучить значение метода биологических микрочипов в выявлении устойчивости МБТ к рифамшщину у подростков.

6. Проследить отдаленные результаты лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Научная новизна.

В данном исследовании впервые:

Изучен уровень и характер устойчивости МБТ у подростков с активными формами туберкулеза органов дыхания.

Изучено течение туберкулеза у подростков при устойчивости МБТ к различному числу противотуберкулезных препаратов: к 1-2 препаратам, к 3-м и более препаратам; с множественной лекарственной устойчивостью.

Определена взаимосвязь лекарственной устойчивости МБТ у подростка и источника заражения в условиях семейного контакта.

Изучены возможности метода биологических микрочипов при выявлении устойчивости МБТ к рифамшщину у подростков.

Прослежены результаты лечения подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом органов дыхания после выписки из стационара (в сроки до 5 лет).

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволило выявить особенности течения туберкулеза у подростков с разной выраженностью лекарственной устойчивости МБТ. Это дало возможность оптимизировать схемы лечения с использованием основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Установлена взаимосвязь устойчивости МБТ у больного подростка и источника заражения, что важно при назначении химиотерапии на первых этапах лечения.

Установлена значимость метода биологических микрочипов при определении устойчивости МБТ к рифампицину.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение и эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков зависят от уровня и характера лекарственной резистентности МБТ.

2. При определении схемы химиотерапии подростка на первых этапах лечения важна информация- об устойчивости МБТ источника заражения, особенно в условиях семейного контакта.

3. Оптимизация химиотерапии с использованием основных и резервных препаратов в зависимости от устойчивости МБТ в большинстве случаев приводит к благоприятным результатам у подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом.

4. Метод биологических микрочипов примененный с целью выявления устойчивости МБТ к рифампицину позволяет проводить коррекцию химиотерапии на ранних этапах лечения и в динамике.

5. Отдаленные результаты лечения подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом' зависят от степени выраженности остаточных изменений при окончании основного курса лечения, регулярного наблюдения в противотуберкулезном диспансере, социального статуса пациента.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность подросткового отделения ЦНИИТРАМН.

Апробация работы.

Материалы работы представлены на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных заболеваний у детей" (Москва, 2001), на 12 национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на конференции врачей фтизиатров-педиатров ОПТД (Москва, 2002), на детской секции Московского городского общества фтизиатров (Москва, 2003, 2004), на 9 Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003).

Работа апробирована на совместном заседании детско-подросткового отдела, отдела фтизиатрии и микробиологии ГУ ЦНИИТ РАМН.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений; заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами, 39 рисунками. Список литературы содержит 144 источника отечественных и 69 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования.

С целью изучения особенностей клинического течения и эффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза проведено наблюдение за 137 больными, 13-17 лет, находившихся на лечении в подростковом отделении ЦНИИТ РАМН в период с 1998 по 2002 годы.

У 37 подростков изучены отдаленные результаты лечения.

Группе больных - 65 человек проводилось определение устойчивости МБТ к рифамшщину по выявлению мутаций в гене гроВ- М. tuberculosis (метод биологических микрочипов).

Из 137 подростков, большинство составили лица женского пола - 82 человека (59,9%). Лиц мужского пола 55 - (40,1%). По возрастному составу больных 13-14 лет было 22 чел. (16,1%), 15-17 лет -115 чел. (83,9%). Контакт с больным туберкулезом установлен у 40,1% подростков.

При распределении по клиническим формам заболевания наибольшую группу представляли больные инфильтративным туберкулезом легких - 89 (65,0%). Очаговый туберкулез был диагностирован у 24 (17,5%), диссеминированный у 7 (5,1%), экесудативный плеврит у 5 (3,7%), казеозная пневмония и фиброзно-кавернозный туберкулез по 4 (2,9%) человека, множественные туберкулемы у 1 (0,7%) и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов в фазе инфильтрации у 3 (2,2%) больных.

Все больные были с активными процессами. Патологический процесс органов дыхания распространенного характера был у 107 (78,1%) больных. Полости распада выявлены у 99 (72,3%) больных.

77 подростков (56,2%) были выявлены при обращаемости, 38 (27,7%) подростков при флюорографическом обследовании, 13 (9,5%) - по туберкулинодиагностике и 9 (6,6%) подростков при обследовании по контакту с больным туберкулезом.

Острое начало заболевания наблюдалось у 53 подростков (38,7%), подострое у 49 (35,8%) и бессимптомное у 35 (25,5%) подростков.

Явления туберкулезной интоксикации при поступлении в клинику наблюдались у 127 (92,7%) больных, причем у 60 больных (43,8%), они были резко выражены.

Всем больным перед началом лечения проводилось детальное клинико-рентгенологическое и лабораторное обследование.

Общеклиническое обследование включало в себя изучение анамнеза жизни и заболевания больного. В анамнезе особое внимание уделялось началу

заболевания и выявлению туберкулеза, контакту с больными туберкулезом и данным о чувствительности МБТ источника заражения, жалобам, особенностям течения процесса до поступления в клинику, характеру и длительности предшествующей терапии. При объективном осмотре оценивали общее состояние, наличие и степень выраженности симптомов интоксикации, физикальные данные органов дыхания и состояние других органов. Всем больным проводилось обследование по общему диагностическому минимуму: анализы крови и мочи, исследование мокроты и другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза, биохимическое исследование функции печени, реакция Манту с 2 ТЕ ППД-Л, ультразвуковое исследование, детальное рентгено-томографическое обследование. В ряде случаев проводили компьютерную томографию органов дыхания, по показаниям бронхологическое обследование. Все исследования проводились в динамике ~ каждые 1-3 месяца. Это позволило выявить возникновение прогрессирования туберкулезного процесса и проследить репаративные реакции.

Особое, внимание уделялось микробиологическому исследованию диагностического материала с целью выявления МБТ.

Микробиологические исследования проводились в микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН по методам, утвержденным приказом №558 МЗ СССР от 1978 года и приказом №109 МЗ РФ от 2003 года. Проводилось исследование материала методом люминесцентной микроскопии мазка и методом посева на плотные питательные среды Левегаптейна-Йенсена. Во всех случаях выделенная культура микобактерии исследовалась на чувствительность к противотуберкулезным препаратам методом абсолютных концентраций.

Согласно поставленным задачам настоящего исследования для определения резистентности МБТ к рифамдицину применили молекулярно-генетический метод. Был использован метод биологических микрочипов. Данная методика проводилась на базе Института молекулярной биологии РАН им. В.А. Энгельгардта и лаборатории молекулярно-генетических методов исследований отдела микробиологии ГУ ЦНИИТ РАМН. Исследование проводилось

согласно методике, защищенной патентом на изобретение №2175015 от 01.03.2000 г. "Способ определения точечных мутаций нуклеотщпшх замен в ДНК микобактерий, способ диагностики устойчивости микобактерий к рифампицину, биочип для определения осуществления этих способов".

В комплекс лечебных мероприятий входили этиотропная химиотерапии и патогепетическая терапия. При проведении химиотерапии выделяли два этапа лечения: интенсивную фазу и фазу продолжения лечения. В период интенсивной фазы лечения назначали 4-5 основных противотуберкулезных препарата. По результатам данных об устойчивости МВТ на этапе лечения, меняли комбинацию препаратов: назначали препараты, к которым сохранена чувствительность. У 96 больных в комплекс лечения были включены резервные препараты (протионамид, канамицин, амикацин, офлоксацин, микобутин, капреомицин). В последние годы у подростков применяли феназид (препарат из группы ГИНК) и резервный препарат - циклосерин. Установлено, что феназид эффективен у больных с плохой переносимостью изониазида и при сочетании туберкулеза и анемии. Применение циклосерина дало возможность повысить эффективность лечения у 63,1% больных с ранее неблагоприятной динамикой процесса. Отмечена хорошая переносимость феназида и циклосерина.

Статистическая обработка данных: результаты исследований были подвергнуты статистической обработке методами вариационной статистики с определением критерия достоверной разницы Стъюдента.

Результаты собственных наблюдений.

Среди 137 бактериовыделителей у 108 человек (78,8%) выявлена устойчивость МВТ к противотуберкулезным препаратам - эти больные составили основную группу. У 29 человек (21,2%) определена

чувствительность МВТ ко всем противотуберкулезным химиопрепаратам (группа сравнения). В группу сравнения вошли больные, находившиеся на лечении в те же годы наблюдения, что и больные основной группы. Основная и

группа сравнения были идентичны по возрасту, полу, формам туберкулезного процесса, его характеру и распространенности.

Среди 137 бактериовыделителей 84 пациента ранее не получали лечения, т.е., первичная лекарственная устойчивость установлена у 61,3% больных. Приобретенная лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам (ПТП) составила 17,5% (24 чел.).

Первичная лекарственная устойчивость выявлена в основном у подростков из тесного семейного контакта, из асоциальных семей, из малообеспеченных семей, проживающих в общежитиях, коммунальных квартирах. Это создавало условия для заражения устойчивыми формами МБТ.

Среди больных, выделяющих устойчивые штаммы МБТ у 11 (из 108) -10,2% определена устойчивость к 1 противотуберкулезному препарату (ПТП). У 21 (19,4%) больного выявлена устойчивость к 2-м препаратам в разных сочетаниях. У 2-х (1,9%) больных выявлена устойчивость МБТ в сочетании изониазида (Н) и рифампицина (Я). Устойчивые МБТ в сочетании изониазида и рифампицина с другими препаратами определена у 34 (31,5%) пациентов. У 40 (37,0%) пациентов - устойчивость МБТ к 3-м и более препаратам (без Н и Я). Устойчивость МБТ выявлена как к основным, так и резервным препаратам. Наиболее часто определялась устойчивость к стептомицину - 77,8%, изониазиду - 62,0%. Из резервных препаратов наиболее часто устойчивость определялась к канамицину - 42,6% и амикацину - 32,4%.

С целью выявления взаимодействия чувствительности МБТ у больного подростка и источника заражения было проведено наблюдение за подростками из семейного контакта. Среди подростков с установленным туберкулезным контактом (55 из 137) у 29 больных получены данные об устойчивости МБТ к ПТП источника заражения. В 20 случаях из 29 (69,0%) наблюдалось полное или частичное совпадение данных о чувствительности и устойчивости МБТ подростка и источника заражения. Эти данные дали возможность подтвердить наше предположение о том, что при назначении схемы химиотерапии больному подростку, до получения данных об

устойчивости, можно ориентироваться на устойчивость МБТ у источника заражения.

Согласно задачам диссертационного исследования изучены течение и эффективность лечения туберкулеза у подростков, выделяющих устойчивые штаммы МБТ в 2-х группах больных: при наличии устойчивости МБТ к 1-2 противотуберкулезным препаратам и при наличии устойчивости МБТ к 3-м и более препаратам.

Из 108 больных с резистентностью МБТ у 32 больных выявлена устойчивость МБТ к 1-2 препаратам. У большинства больных этой группы (24 чел.) выявлены распространенные процессы с распадом и обсеменением.

Устойчивость МБТ к одному препарату выявлена у 11 человек. К стрептомицину - 5 чел., пиразинамиду - 2 чел., рифамшщину, этамбутолу, канамицину и амикацину - по 1 человеку.

У 21 подростка выявлена устойчивость к 2 препаратам в разных сочетаниях. Чаще встречалось устойчивость к изониазиду и стрептомицину (7 чел.), к стрептомицину и канамицину (5 чел.), к пиразинамиду и этамбутолу (3 чел.), к пиразинамиду и амикацину (2 чел). И у 4-х человек было разное сочетание препаратов: рифамшщин и стрептомицип, стрептомицин и пиразинамид, пиразинамид и офлоксацин, амикацин и офлоксацин.

В целом, наиболее часто выявлена устойчивость МБТ к стрептомицину 19 чел. (59,4%), пиразинамиду - 9 чел. (28,1%), изониазиду - 7 чел. (21,9%), канамицину - 6 чел. (18,8%).

Устойчивость МБТ одновременно к 2 препаратам в сочетании изониазид и рифампицин выявлена у 2-х больных, они определены в категорию больных с множественной лекарственной устойчивостью.

В процессе лечения, с учетом чувствительности МБТ, у большинства больных (30 чел.) отмечалась значительная положительная динамика. Так абациллирование наступило в сроки 1-2 месяца лечения, исчезновение симптомов интоксикации к 2,13+0,3 мес, значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений к 4,06+0,3 мес, полости распада

закрылись к 5,04+0,3 мес. лечения. У 1 больного наблюдалось обострение специфического процесса, которое быстро купировалось. У 2-х больпых достигнута стойкая стабилизация процесса. В целом, течение процесса у больных с устойчивостью МБТ к 1-2 препаратам мало отличалось от больных группы сравнения - лекарственно-чувствительным туберкулезом (таблица). Абациллирование наступило у всех больных. Не было в обеих группах статистически достоверной разницы в сроках прекращения

бактериовыделения, исчезновения симптомов туберкулезной интоксикации, значительного рассасывания инфильтративных и очаговых изменений. Однако у больных с устойчивостью МБТ к 1-2 препаратам имелась тенденция к более позднему закрытию полостей распада. Среди больных с устойчивостью МБТ к 1-2 препаратам полости распада закрылись в 91,7% случаев. У больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом полости распада закрылись в 89,5% случаев (разница статистически не достоверна, Р>0,05).

Устойчивость МБТ к 3-м и более препаратам выявлена у 76 больных. Среди клинических форм туберкулеза у 78,9% (60 чел.) выявлены распространенные процессы, полости распада имелись у 73,7% больных (56 чел.).

Наиболее часто определялась устойчивость к стрептомицину - 85,5% (65 чел.), изониазиду - 78,9% (60 чел.), канамицину - 52,6% (40 чел), рифамгащину-51,3%(39чел.), этамбутолу - 46,0% (35 чел.) и пиразинамиду -44,7% (34 чел.).

Анализ определения частоты устойчивости МБТ к различному количеству препаратов показал, что более часто встречалась устойчивость к 3 и 4 препаратам (47 чел. - 61,8%). При резистентности МБТ к 3-м препаратам наиболее часто встречалась устойчивость к изониазиду, рифампицину, стрептомицину. У больных с устойчивостью МБТ к 4-м препаратам чаще была устойчивость к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, канамицину.

Анализ взаимосвязи уровня устойчивости МБТ и массивности бактериовыделения показал, что среди больных с устойчивостью к 1-2 препаратам преобладало скудное бактериовыделение (65,6%). Среди больных с

устойчивостью к 3-м препаратам преобладало обильное бактериовыделепие (46,1%).

Наблюдение за динамикой специфического процесса показало, что у больных с устойчивостью МБТ к 3-м и более препаратам отмечается более замедленное течение заболевания как по сравнению с больными лекарственно-чувствительным туберкулезом, так и с больными с устойчивостью МБТ к 1-2 препаратам (разница статистически достоверна).

У них отмечалась более медленная положительная динамика по всем клшшко-лабораторным и рентгенологическим показателям: абациллирование наступило к 3,76+0,3 месяцам лечения, исчезновение симптомов интоксикации к 3,65+0,2 мес, значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений к 4,91+0,3 мес, закрытие полостей распада к 5,86+4,0 мес. лечения (таблица). Более выраженное замедленное течение процесса было в группе больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). У больных с

множественной лекарственной устойчивостью преобладали распространенные, осложненные процессы (76,9%), наличие полостей распада (72,2%), массивное бактериовыделение (44,4%).

Положительная динамика основных показателей эффективности лечения (абациллирование и закрытие полостей распада) у больных с МЛУ при сравнении с больными, выделяющими полирезистентные МБТ, была различной. Прекращение бактериовыделения у больных с полирезистентностью достоверно чаще происходило в более ранние сроки, чем у больных с МЛУ (к 3-м месяцам соответственно 77,5% и 52,8%; Р<0,05). Частота закрытия полостей распада в легких через 3 месяца лечения у больных с МЛУ была практически в 2 раза реже, чем у больных с полирезистентносью МБТ (19,3% и 33,3% соответственно; Р<0,05).

В целом, у большинства больных с устойчивостью МБТ к 3-м и более препаратам отмечались благоприятные исходы заболевания, но в значительном проценте случаев с выраженными остаточными изменениями (60,5%). У больных с устойчивостью МБТ к 3-м и более химиопрепаратам

абациллирование наступило в 96,1% случаев, полости распада закрылись у 76,8% больных, закончивших лечение. На оперативное лечение направлено 8 больных в период стабилизации процесса.

Таким образом, наблюдения показали, что устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам оказывает влияние на течение туберкулезного процесса и ее отрицательное влияние более сказывается при развитии устойчивости к 3-м и более препаратам, особенно у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

Для определения лекарственной резистентности МБТ к рифампицину, кроме традиционных методов, использовали молекулярно-генетический анализ выявления точечных мутаций в rpoB-гене МБТ, ответственных за резистентность к рифампицину (метод биологических микрочипов)

Методика детекции мутаций в rpoB-гене микобактерий туберкулеза занимала не более 2-3 суток. С целью оценки метода биологических

микрочипов обследовано 65 подростков с активными формами туберкулеза. У 49 из них обнаружена ДНК МБТ. Устойчивость к рифампицину (мутация в гене гроВ) выявлена у 22 чел. - 44,9%. Анализ результатов обнаружил мутации генетической структуры микобактерий в кодонах 531(Ser 531>Leu) - 19 чел., 511 (Leu 511>Рго) - 1 чел., 516 (Asp 516>Val) - 2 человека. Мутация в гене ргоВ не выявлена у 27 чел.- 55,1%. При сравнении данных устойчивости, полученных методом посева на питательные среды и метода биологических микрочипов, выявило совпадение данных в 50,0%. У больных с отрицательными посевами на МБТ, метод биологических микрочипов дал возможность дополнительно выявить устойчивость МБТ к рифампицину в 38,7% случаев. Кроме того, наблюдение за динамикой мутации может проводиться в длителыше сроки. Все это позволяет оптимизировать схему химиотерапии.

Таблица.

Динамика основных показателей эффективности лечения подростков лекарственно-устойчивым* и лекарственно-чувствительным туберкулезом органов дыхания (в месяцах).

Группы больных • абацнллированне исчезновение симптомов интоксикации значительное рассасывание яифильтративиых. н очаговых :-изменений» закрытие полостей распада

1 группа ■! 1,86 ±0,26 2,06 ±0,21 3,45 ±0,29 4,14 ±0,36

больные лекарственно- чувствнтеяьяым туберкулезом п=29

2 группа 1,81 ±0,21 Р*Х),05 2,13 ±0,26 Р*>0,05 4,06 ±0,26 Р*>0,05 5,04 ±0,52 Р*>0,05

большее устойчивостью МВТ к 1-2' препаратам« п=32

3 группу 3,76 ±0,28 Р**<0,001 3,65 ±0,19 Р**<0,001 4,91 ±0,25 Р**<0,001 5,86 ±0,39 Р**<0,01

больные с устойчивостью: МВТ, к 3-м я более препаратам. (включая 1Ш) 0=76

ЗА гвтапа > больные с множественно- -лекарственной -устойчивостью п*36 (из 76) 4,44 ±0,46 Р***<0,001 4,10 ±0,37 Р***<0,001 5,80 ±0,37 Р**<0,001 6,21 ±0,59 Р***<0,01

Примечание:

Р* -достоверность различий результатов лечения больных 1 и 2 групп • Р** - достоверность различий результатов лечения больных 1 и 3 групп р*** _ достоверность результатов лечения больных 1 и ЗА групп

На основании наблюдения и результатов исследования мы пришли к выводу, что микрочиповая технология может быть использована в клинике с целью выявления устойчивости МБТ к рифамгащину у подростков: так как результат может быть получен в кратчайший срок - через 2 дня, устойчивость МБТ может быть выявлена у больных с отрицательными посевами, динамическое наблюдение может проводиться более длительные сроки, что дает возможность корригировать химиотерапию на разных этапах лечения.

С целью оценки эффективности лечения у подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом проведено наблюдение за 37 больными через 1-5 лет после выписки из стационара. Это были больные, у которых при поступлении и в процессе лечения была выявлена устойчивость МБТ к 1-2 препаратам - 9 человек, к 3-м и более препаратам - 28 человек, в том числе множественная лекарственная устойчивость - 12 человек. В настоящее время 34 человека (из 37) регулярно наблюдаются в ПТД. Активный образ жизни ведут 34 человека (учатся, работают и не предъявляют никаких жалоб). 3 человека ведут асоциальный образ жизни (не учатся, не работают, не наблюдаются в ПТД).

Благоприятный исход заболевания установлен у 35 чел.(94,6%). У этих подростков не было рецидивов заболевания. При рентгенологическом исследовании в легких выявлялись плотные очаги, явления фиброза в разной степени выраженности.

У 2-х больных (5,4%) выявлен рецидив заболевания через 2 и 4 года после выписки из стационара в виде появления инфильтративных изменений в зоне бывшего поражения (1 чел.) и в единственном легком у больной после пульмонэктомии (1чел.)-

В целом следует отметить, что лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков представляет большие трудности, однако правильно подобранные, оптимальные схемы химиотерапии с учетом устойчивости МБТ

и индивидуальный подход к больному дают возможность получить благоприятный исход заболевания в большинстве случаев.

Выводы.

1. Туберкулез органов дыхания у подростков представлен в большем проценте случаев инфильтративным туберкулезом легких (65,0%), при этом отмечается значительная распространенность процесса (78,1%), наличие деструктивных изменений (72,3%).

2. У больных с активными формами туберкулеза легких в 78,8% случаев выявлена устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам.

3. Изучение спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у подростков выявило преобладание резистептности к 3-м и более химиопрепаратам (70,4%). Среди подростков, выделяющих устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, 1/3 составили подростки с множественной лекарственной устойчивостью (33,3%). Наиболее часто выявлялась устойчивость МБТ к стрептомицину - 77,8%, изониазиду -62,0%, канамицину - 42,6%, рифамгащину - 37,9%.

4. Изучение взаимосвязи устойчивости МБТ у подростка и источника заражения показало полное или частичное совпадение резистентности МБТ в 69,0% случаев.

5. Течение туберкулеза у подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом зависит от характера устойчивости к химиопрепаратам. При устойчивости МБТ к 1-2 препаратам положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса наступает в те же сроки, что и у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом (абациллирование к 1,81+0,2 месяцам и 1,86+0,3 месяцам соответственно; закрытие полостей распада к 5,04+0,5 месяцам и 4,14+0,4 месяцам соответственно. Р>0,05).

6. Течение туберкулеза у подростков с устойчивостью МБТ к 3-м и более препаратам замедлено по сравнению с группой больных лекарственно-

чувствительным туберкулезом и при устойчивости МБТ к 1-2 препаратам. Замедленная динамика и менее благоприятные исходы более выражены у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

7. Комплексная химиотерапия с использованием резервных препаратов оказала благоприятный эффект у больных с устойчивостью к 1-2 препаратам, и менее выраженный эффект у больных с резистентностью МБТ к 3-м и более препаратам. Абациллирование наступило соответственно в 100% и 96,1%, закрытие полостей распада в 91,7% и 76,8% случаев.

8. В отдаленные сроки наблюдения за подростками с лекарственно-устойчивым туберкулезом установлено, что в 94,6% случаев отмечены благоприятные исходы, в 5,4%- рецидивы заболевания.

9. Метод биологических микрочипов является экспресс методом при выявлении устойчивости МБТ к рифампицину. У больных с отрицательными посевами он дает возможность дополнительно выявить устойчивость МБТ к рифампицину в 38,7% случаев, которую можно определить в процессе лечения.

Практические рекомендации.,

1. Лечение туберкулеза у подростков с различным уровнем резистентности МБТ должно быть комплексным, с использованием основных и резервных препаратов в зависимости от устойчивости МБТ.

2. В схему химиотерапии рекомендуется включать феназид, который эффективен при плохой переносимости изониазида и у больных с наличием анемии.

3. Применение циклосерина дает возможность повысить эффективность лечения у больных с ранее неблагоприятной динамикой.

4. Химиотерапию подросткам из туберкулезного очага на первых этапах лечения целесообразно назначать с учетом данных чувствительности МБТ источника заражения.

5. Метод биологических микрочипов рекомендуется проводить с целью быстрого выявления устойчивости МБТ к рифампицину и у больных с отрицательными посевами.

Список работ, опубликованных по диссертации.

1. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Григорьева З.П., Рыжова А.П., Яцкова Т.В., Полуэктова Ф.Г., Масленникова Ю.В. Течение туберкулеза легких у подростков, выделяющих устойчивые к противотуберкулезным препаратам микобактерии туберкулеза // Научные труды и материалы конференции, посвященной памяти М.М. Авербаха "Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы". - Москва. - 2000. - С. 165-166.

2. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Рыжова А.П., Яцкова Т.В., Полуэктова Ф.Г. Течение и эффективность лечения туберкулеза у подростков, выделяющие устойчивые микобактерии туберкулеза // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 10-й. С.-ГЬ, 2000. - С. 298;

3. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Губкина М.Ф., Рыжова АЛ., Панова Л.В., Кобулапгоили М.Г., Полуэктова ФТ., Яцкова Т.В. Современные аспекты комплексного лечения туберкулеза у подростков // Пробл. туб. - 2001. -№7.-С. 21-23.

4. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Губкина М.Ф., Рыжова Панова Л.В., Кобулашвили М.Г., Полуэктова В.А, Яцкова Т.В. Эффективность химиотерапии и патогенетических методов лечения у подростков, больных туберкулезом // Материалы Юбилейной сессии ЦНИИТ РАМН. -М.,2001. -С. 259-260.

5. Фирсова В.А, Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г., Рыжова АП., Яцкова Т.В., Кобулашвили М.Г. Фармакотерапия туберкулеза легких у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые формы микобактерии // Труды научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных заболеваний у детей". - М., 2001. - С. 82.

6. Фирсова В.Л., Русакова Л.И.. Полуэктова Ф.Г., Рыжова А.П., Яцкова Т.В., Кобулашвшш М.Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез у подростков // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 12-й. - М., 2002. -С. 316, №182.

7. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г., Яцкова Т.В., Рыжова А.П., Кобулашвили М.Г. Течение туберкулеза легких у подростков в зависимости от разной степени лекарственной резистентности // Пробл. туб. - 2002. - № 12. - С. 23-25.

8. Фирсова В:А., Полуэктова Ф.Г., Кузьмин А.В., Черноусова Л.Н. Значение микрочиповой технологии в выявлении лекарственной устойчивости М. Tuberculosis у больных туберкулезом подростков // Съезд Российских фтизиатров, 7-й. - Туберкулез сегодня: тезисы докладов. - М., 2003. -СПб.

Подписано в печать 11.02.2004 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 39

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д. 1. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

Р- 3755

Актуальность исследования.

На фоне ухудшения эпидемиологической ситуации в отношении туберкулеза с конца 80- начала 90-х годов большую актуальность приобрела проблема лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к химиопрепаратам (Хоменко А.Г., 1997).

Современная ситуация в России характеризуется ростом заболеваемости туберкулезом во всех возрастных группах населения, в том числе и среди подростков, а так же увеличением в структуре клинических форм заболевания числа больных с острым и прогрессирующим течением туберкулеза (Аксенова В.А. и др., 1992; Савелова С.А. и др., 1997; Сиренко И.А. и др., 1997; Фирсова В.А. и др., 1994; Хоменко и др., 1999; Павлова М.В., 2000).

Увеличение числа неучтенных противотуберкулезной службой больных (беженцы, мигранты, лица бомж и др.), снижение уровня жизни населения в целом и ряд других медико-социальных причин способствует увеличению удельного веса больных с первичной и приобретенной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (Егоров A.M., 2000).

По данным Хоменко А.Г. у впервые выявленных взрослых больных лекарственная устойчивость наблюдается в 50,1% случаев, при рецидивах - в 81,2%, у хронических больных - в 90,2% (Хоменко А.Г., 1996).

В последние годы все больше появляется работ, касающихся лекарственно-устойчивого туберкулеза, как в России, так и за рубежом. Обсуждаются методы определения лекарственной устойчивости и новые возможности получения более быстрого ответа, что важно для клиницистов, изучается распространенность лекарственной устойчивости МБТ в России, отдельных ее регионах и в ряде зарубежных стран

Дорожкова И.А. и др., 2000; Голышевская В.И. и др., 2001; Марьяндышев А.О. и др., 2002; Kochi А., 1994).

Изучению особенностей течения и эффективности лечения туберкулеза легких у взрослых больных, выделяющих резистентные МБТ, применению ряда новых препаратов и схем лечения посвящены диссертационные исследования и журнальные статьи (Козлов В.А., 2001; Новикова Т.И., 1998).

Все приведённые работы указывают на большую значимость развития лекарственной устойчивости МБТ, что осложняет течение заболевания, исходы и представляет эпидемиологическую опасность заражения устойчивыми формами МБТ.

В основном все работы касаются взрослых больных, среди подростков эта проблема не изучена.

Подростковый возраст относится к группе риска с повышенной заболеваемостью и особенностями клинического течения, как в общей патологии, так и во фтизиатрии в силу анатомо-физиологических особенностей, связанных с гормональной перестройкой организма (Фирсова В.А., 2001).

В то же время у подростков, так же как и у взрослых нарастает число распространенных и осложненных форм туберкулеза и лечение таких больных вызывает затруднения. Кроме того, большинство подростков заболевает в условиях тесного семейного контакта, часто из асоциальных семей, где возможно заражение подростков устойчивыми формами МБТ. К настоящему времени не изучено течение туберкулеза у подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом, не разработаны методы его лечения.

Цель исследования.

Изучение особенностей клинического течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у подростков и повышение эффективности лечения с использованием в комплексной терапии туберкулеза резервных препаратов.

Задачи.

1. Определить наличие и уровень устойчивости МВТ к противотуберкулезным препаратам у подростков с активными формами туберкулеза органов дыхания.

2. Определить взаимосвязь устойчивости МВТ у источника заражения и заболевшего подростка с целью возможности рационального назначения противотуберкулезных препаратов на первых этапах лечения до получения данных об устойчивости МВТ у больного подростка.

3. Изучить особенности течения туберкулеза у подростков при устойчивости МВТ к 1-2, 3-м и более препаратам и у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

4. Определить значение использования резервных препаратов в повышении эффективности лечения больных туберкулезом подростков.

5. Изучить значение метода биологических микрочипов в выявлении устойчивости МВТ к рифампицину у подростков.

6. Проследить отдаленные результаты лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Научная новизна.

В данном исследовании впервые:

Изучен уровень и характер устойчивости МВТ у подростков с активными формами туберкулеза органов дыхания.

Изучено течение туберкулеза у подростков при устойчивости МВТ к различному числу противотуберкулезных препаратов: к 1-2 препаратам, к 3-м и более препаратам; с множественной лекарственной устойчивостью.

Определена взаимосвязь лекарственной устойчивости МВТ у подростка и источника заражения в условиях семейного контакта.

Изучены возможности метода биологических микрочипов при выявлении устойчивости МВТ к рифампицину у подростков.

Прослежены результаты лечения подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом органов дыхания после выписки из стационара (в сроки до 5 лет).

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволило выявить особенности течения туберкулеза у подростков с разной выраженностью лекарственной устойчивости МВТ. Это дало возможность оптимизировать схемы лечения с использованием основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Установлена взаимосвязь устойчивости МБТ у больного подростка и источника заражения, что важно при назначении химиотерапии на первых этапах лечения.

Установлена значимость метода биологических микрочипов при определении устойчивости МБТ к рифампицину.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение и эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков зависят от уровня и характера лекарственной резистентности МБТ.

2. При определении схемы химиотерапии подростка на первых этапах лечения, важна информация об устойчивости МБТ источника заражения, особенно в условиях семейного контакта.

3. Оптимизация химиотерапии с использованием основных и резервных препаратов в зависимости от устойчивости МБТ в большинстве случаев приводит к благоприятным результатам у подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом.

4. Метод биологических микрочипов примененный с целью выявления устойчивости к рифампицину позволяет проводить коррекцию химиотерапии на ранних этапах лечения и в динамике.

5. Отдаленные результаты лечения подростков лекарственно-устойчивым туберкулезом зависят от степени выраженности остаточных изменений при окончании основного курса лечения, регулярного наблюдения в противотуберкулезном диспансере, социального статуса пациента.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность подросткового отделения ЦНИИТ РАМН.

Апробация работы.

Материалы работы представлены на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных заболеваний у детей" (Москва, 2001), на 12 национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на конференции врачей фтизиатров-педиатров ОПТД (Москва, 2002), на детской секции Московского городского общества фтизиатров (Москва, 2003, 2004), на 9 Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003).

Работа апробирована на совместном заседании детско-подросткового отдела, отдела фтизиатрии и микробиологии ГУ ЦНИИТ РАМН.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами, 39 рисунками. Список литературы содержит 144 источника отечественных и 69 зарубежных авторов.

Выводы.

1. Туберкулез органов дыхания у подростков представлен в большем проценте случаев инфильтративным туберкулезом легких (65,0%), при этом отмечается значительная распространенность процесса (78,1%), наличие деструктивных изменений (72,3%).

2. У больных с активными формами туберкулеза легких в 78,8% случаев выявлена устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам.

3. Изучение спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у подростков выявило преобладание резистентности к 3-м и более химиопрепаратам (70,4%). Среди подростков, выделяющих устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза, 1/3 составили подростки с множественной лекарственной устойчивостью (33,3%). Наиболее часто выявлялась устойчивость МБТ к стрептомицину - 77,8%; изониазиду 62,0%; канамицину 42,6%; рифампицину - 37,9%.

4. Изучение взаимосвязи устойчивости МБТ у подростка и источника заражения показало полное или частичное совпадение резистентности МБТ в 69,0% случаев.

5. Течение туберкулеза у подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом зависит от характера устойчивости к химиопрепаратам. При устойчивости МБТ к 1-2 препаратам положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса наступает в те же сроки, что и у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом (абациллирование к 1,81 ±0,2 месяцам и 1,86±0,3 месяцам соответственно; закрытие полостей распада к 5,04±0,5 месяцам и 4,14±0,4 месяцам соответственно. Р>0,05).

6. Течение туберкулеза у подростков с устойчивостью МБТ к 3-м и более препаратам замедлено по сравнению с группой больных лекарственно-чувствительным туберкулезом и при устойчивости МБТ к 1-2 препаратам. Замедленная динамика и менее благоприятные исходы более выражены у больных с множественной лекарственной устойчивостью.

7. Комплексная химиотерапия с использованием резервных препаратов оказала благоприятный эффект в группе больных с устойчивостью к 1-2 препаратам, и менее выраженный эффект у больных с резистентностью МБТ к 3-м и более препаратам. Абациллирование наступило соответственно в 100% и 96,1%; закрытие полостей распада в 91,7% и 76,8% случаев.

8. В отдаленные сроки наблюдения за подростками с лекарственно-устойчивым туберкулезом установлено, что в 94,6% случаев отмечены благоприятные исходы, в 5,4% - рецидивы заболевания.

9. Метод биологических микрочипов является экспресс методом при выявлении устойчивости МБТ к рифампицину. У больных с отрицательными посевами он дает возможность дополнительно выявить устойчивость МБТ к рифампицину в 38,7% случаев, которую можно определить в процессе лечения.

Практические рекомендации.

1. Лечение туберкулеза у подростков с различным уровнем резистентности МБТ должно быть комплексным, с использованием основных и резервных препаратов в зависимости от устойчивости МБТ.

2. В схему химиотерапии рекомендуется включать феназид, который эффективен при плохой переносимости изониазида и у больных с наличием анемии.

3. Применение циклосерина дает возможность повысить эффективность лечения у больных с ранее неблагоприятной динамикой.

4. Химиотерапию подросткам из туберкулезного очага на первых этапах лечения целесообразно назначать с учетом данных чувствительности МБТ источника заражения.

5. Метод биологических микрочипов рекомендуется проводить с целью быстрого выявления устойчивости МБТ к рифампицину и у больных с отрицательными посевами.