Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности течения беременности и состояния плацентарного комплекса у беременных с бронхиальной астмой

На правах рукописи

ДЫМАРСКАЯ Юлия Романовна

особенности течения беременности и состояния плацентарного комплекса у беременных с бронхиальной астмой

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.25 - пульмонология

автореферат 2 7 МАП 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00556953'

Санкт-Петербург - 2015

гшйж

005569537

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

академик РАН, з.д.н. РФ,

доктор медицинских наук, профессор Айламазян Эдуард Карпович

доктор медицинских наук Лаврова Ольга Вольдемаровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, ФГБУ «Северо-западный Федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России, заместитель директора Института перинатологии и педиатрии

по научной работе Зазерская Ирина Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, заведующая кафедрой педиатрии, эндокринологии

и абилитологии ФП и ДПО Желеннна Людмила Александровна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ

Защита диссертации состоится « & » 2015 г. в /^^часов на

заседании диссертационного совета Д 001.021.01 в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отга» (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта».

Автореферат разослан «/^ » 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета:

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Бронхиальная астма (БА) занимает лидирующее место в структуре заболеваний органов дыхания у беременных женщин (8,4% - 13,9%), этим обусловлен возрастающий интерес к данной проблеме во всем мире (Murphy V.E., 2005; Schatz М., 2011). По данным литературы, у женщин, страдающих Б А, имеется риск рождения детей с гипотрофией, асфиксией, неврологическими расстройствами, врожденными пороками развития, особенно при тяжелом течении БА (Murphy V.E., 2005; Namazy J.А., 2013). В ряде исследований показано, что течение беременности при БА может осложняться токсикозом (до 37%), гестозом (до 43%), угрозой прерывания (до 26%), хронической плацентарной недостаточностью (ХПН) (до 29%), преждевременными родами (до 19%) (Галиева Э.И., 2008; Bakhireva et al., 2005; Murphy V.E., 2011; Liu S., 2001). Обращает на себя внимание противоречивость приводимых различными авторами данных о безопасности и эффективности медикаментозной терапии БА при беременности. В ряде работ последних лет показано отсутствие негативного влияния терапии БА на течение и исходы беременности (Cossette В., 2014; Bakhireva et al., 2005; Namazy et al., 2004), однако в среде практических врачей бытует мнение о невозможности вынашивания здорового ребенка больной БА и отрицательном влиянии терапии БА на развивающийся плод.

Естественным защитным барьером для будущего ребенка, обеспечивающим условия для физиологического течения беременности и нормального развития плода, является плацента. Считается доказанным, что воздействие внешних факторов и микробных агентов в период беременности оказывает большее влияние на становление аллергии у потомства, чем их воздействие в период лактации, и это позволяет считать плаценту основным путем пренатальной передачи цитокинов от матери плоду (Ege M.J., 2006; Matson А.Р., 2007; Murphy V.E., 2005). Известно также, что при таких соматических заболеваниях, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, патология почек, происходят морфофункциональные изменения в плаценте, приводящие в дальнейшем к вторичной плацентарной недостаточности (Капустин P.B., 2014; Судакова Н.М., 2004; Vambergue А., 2011).

Особый интерес представляет изучение плаценты у больных аллергическими

заболеваниями, поскольку с одной стороны плацента является надежным барьером, иммунокомпетентным органом, определяющим естественный механизм защиты плода и нормальное течение беременности, а с другой, она представляется органом-мишенью, в котором реализуются иммунологические изменения. В исследованиях последних лет выявлен ряд морфологических и биохимических изменений в плаценте у больных БА (Mayhew Т.М., 2009; Clifton V.L., 2004; Clifton V.L., 2010; Scott N.M., 2011; Stark M.J., 2011; Murphy V.E., 2003). Однако отсутствуют данные о функциональном, морфологическом и иммуногистохимическом состоянии плаценты у больных БА при осложненной беременности с учетом степени тяжести течения, контролируемости и проводимой терапии БА.

Цель исследования: изучить особенности течения беременности и состояния плацентарного комплекса у женщин, страдающих бронхиальной астмой в зависимости от тяжести, характера ее течения и проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Выяснить особенности течения беременности и родов у пациенток с БА в зависимости от тяжести и характера ее течения на протяжении беременности.

2. Определить возможные факторы риска развития гестоза у беременных с БА.

3. Изучить влияние различных видов терапии Б А на течение и исходы беременности.

4. Провести оценку допплерометрических показателей кровообращения в системе «мать-плацента-плод» у беременных с БА в зависимости от тяжести течения заболевания и характера проводимой терапии.

5. Оценить состояние новорожденных от матерей с Б А в зависимости от степени тяжести и характера ее течения и лечения в период беременности.

6. Выявить особенности морфологического состояния плаценты у пациенток с БА различной степени тяжести и характера проводимой терапии.

7. Изучить характер экспрессии СЗ-фракции комплемента, фибриногена, IgA, IgM, IgG, IL-4, IL-6, IL-10 в ткани плаценты женщин с БА.

8. Изучить уровень экспрессии CD35, CD57, RM-lß и амилазы тучных клеток в ворсинчатом хорионе пациенток с БА.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые подтверждено влияние не только тяжести, но и характера течения БА на развитие акушерских и перинатальных осложнений при наличии и отсутствии гестоза. Доказано положительное влияние своевременно назначенной терапии БА ингаляционными глюкокортикостероидами на течение и исходы беременности для матери и новорожденного.

Впервые показано, что при нарастании тяжести течения основного заболевания беременной происходит увеличение сосудистого сопротивления кровотоку в артерии пуповины и маточных артериях, при этом значения индекса резистентности в маточных сосудах коррелируют с наличием обострений БА во 2 триместре беременности. Выявленные тендерные различия антропометрических и функциональных показателей новорожденных от матерей с БА свидетельствуют о необходимости оценки морфофункциональных особенностей плаценты плодов разного пола.

Впервые рассмотрены морфологические и иммуногистохимические особенности состояния плаценты женщин в зависимости от степени тяжести и характера течения БА в сочетании с патологией беременности. Показано, что именно отсутствие контроля заболевания и адекватной базисной терапии БА вызывают нарушения выработки цитокинов, отложение патогенных иммунных комплексов (ПИК), фибриногена в структурах плацентарного барьера, что приводит к его разрушению. Впервые изучены особенности экспрессии маркеров дендритных клеток, натуральных киллеров, тучных клеток в плаценте, как маркеров иммунного гомеостаза, а также экспрессии рецепторов мелатонина в плаценте больных БА, как одного из важнейших компенсаторных механизмов в условиях оксидативного стресса. Исследование позволило уточнить вопросы патогенеза развития ряда акушерских и перинатальных осложнений при БА.

Практическая значимость работы

Исследование показало необходимость планирования беременности у пациенток с БА с обязательным включением пульмонологического обследования. Полученные результаты позволяют отнести неконтролируемое течения заболевания в 1 и 2 триместрах беременности к факторам риска развития гестоза, ХПН, гипоксии

плода и других акушерских и перинатальных осложнений. Показано, что для снижения риска указанных осложнений крайне необходимо оказание преемственной помощи беременным с БА с совместным диспансерным наблюдением пульмонологом и акушером-гинекологом. В работе подтверждена с акушерских позиций необходимость и безопасность назначения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) пациенткам с персистирующим течением БА, а при наличии дополнительных факторов риска невынашивания беременности и ХПН - назначения комбинированного препарата серетид (флютиказон/сальметерол).

С целью ранней диагностики нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока обосновано допплерометрическое исследование кровотока в сроке 30-32 недели пациенткам с персистирующим течением БА. В работе показано, что при наличии мужского пола плода меры по профилактике плацентарной недостаточности, в том числе усиление противоастматической терапии, должны осуществляться в максимально ранние сроки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Увеличение частоты акушерских и перинатальных осложнений связано с персистирующим, не полностью контролируемым течением БА.

2. Применение ИГКС в сочетании с короткодействующими р2-агонистами, а также комбинированных препаратов (ИГКС и Рг-агонисты длительного действия), улучшает течение БА в период беременности и положительно влияет на течение беременности, исходы родов для матери и плода.

3. Наличие тяжелой и не полностью контролируемой Б А у беременной плодом мужского пола связано с риском гипотрофии, хронической плацентарной недостаточности, «срывом» компенсаторных возможностей плаценты.

4. Морфологические признаки хронической плацентарной недостаточности и иммуноморфологические проявления иммунного воспаления являются следствием персистирующего и недостаточно контролируемого течения БА в период беременности.

5. Усиление экспрессии СБ35 и ЯМ-1р у пациенток с БА свидетельствует о сохранности компенсаторных резервов плаценты в условиях аллергического воспале-

ния и оксидативного стресса. Снижение экспрессии данных маркеров в присутствии гестоза, напротив, указывает на их истощение.

6. Увеличение экспрессии CD57, коррелирующее с наличием ПИК, IL-6, IL-4, IL-10 указывает на цитотоксическую роль NK-клеток плаценты при не полностью контролируемой и персистирующей БА.

7. Площадь экспрессии маркера тучных клеток в плаценте положительно коррелирует с тяжестью течения и наличием обострений БА в период беременности, а при наличии гестоза также с фиброзированием стромы ворсин хориона.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 4 статьи - в рецензируемых научных журналах. Материалы диссертации доложены на VI Региональном и XIV, XV Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2012, 2013, 2014 гг.); LXXIV, LXXV Ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины (2013, 2014 гг.); Международной юбилейной конференции «100 лет Оттовской Морфологии: от рутинной гистологии к молекулярной микроскопии» (Санкт-Петербург, 2014 г.); Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); Ежегодном Европейском Респираторном конгрессе (Барселона, 2013), 24-ом Международном Респираторном конгрессе (Мюнхен, 2014 г.); XXIV Европейском конгрессе по перинатальной медицине (Флоренция, 2014 г.); VI ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина — взгляд молодых» (Санкт-Петербург, 2015).

Результаты диссертации внедрены в работу отделения патологии беременных клиники акушерства и гинекологии, отделения ранней диагностики аллергических заболеваний у женщин детородного возраста и первичной профилактики этого круга болезней у их детей поликлиники с клинико-диагностическим центром, в учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова»; а также в работу СПбГБУЗ «Родильный дом №6 им. проф. Снегирева В.Ф.»

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом самостоятельно проведено наблюдение, родоразрешение пациенток, анализ, обобщение результатов исследования и статистическая обработка данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав с результатами собственных исследований, обсузвдения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 293 источников (48 отечественных и 245 зарубежных). Материалы диссертации изложены на 184 страницах машинописного текста и иллюстрированы 65 таблицами, 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Пациентки, страдавшие БА, направлялись врачами акушерами-гинекологами и терапевтами женских консультаций Санкт-Петербурга для консультации пульмонолога в НИИ Пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ имени И.П. Павлова» МЗ РФ. Наблюдение больных БА велось пульмонологом на протяжении всего периода беременности с момента обращения. Все обследованные пациентки находились на диспансерном учете в женской консультации, помимо этого, с момента включения в исследование, они дополнительно наблюдались в клинике акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» МЗ РФ или ФГБНУ «НИИАГР им. Д.О. Отта».

По результатам обследования были сформированы 2 группы беременных с БА, каждая из которых, в свою очередь, была разделена на 3 подгруппы:

1) Основная группа — беременные с БА без клинических и/или лабораторных проявлений гестоза — 87 человек: с легким интермиттирующим течением БА (БАЛТи) — 19; с легким персистирующим течением БА (БАЛТп) — 24; со сред-нетяжелым и тяжелым персистирующим течением БА (БАСТ+БАТТ) — 44.

2) Группа сравнения — беременные с БА и осложненным гестозом течением беременности- 83 женщины: с БАЛТи - 25; с БАЛТп - 28; БАСТ+БАТТ - 30. Контрольную группу составили 15 беременных.

Критерии включения в основную группу и группу сравнения: беременные женщины, страдающие БА разной степени тяжести течения в возрасте от 18 до 40 лет; в группу сравнения - также с наличием гестоза. В контрольную группу включались согласные на участие в исследовании беременные без легочных и аллергических заболеваний из общей популяции. Критериями исключения из исследования для всех групп являлись: сахарный диабет, инфекционный процесс любой локализации на момент родов, онкологические заболевания, отказ пациентки от участия в исследовании; в основную группу — также наличие гестоза.

Диагностика БА осуществлялась по результатам клинико-функционального исследования и динамического наблюдения. Диагностика формы и тяжести течения БА проводилась по клиническим признакам на основании международных согласительных документов (GINA, 2007). Клинико-патогенетический вариант БА определялся по классификации А.Д. Адо и П.К. Булатова (1969), дополненной Г.Б. Федосеевым (1982).

Всем беременным, страдающим БА, проводилась оценка степени контроля над заболеванием по следующим критериям (GINA, 2007):

• Минимум или отсутствие дневных, или ночных симптомов,

• Минимальные проявления или отсутствие обострений,

• Отсутствие ограничений активности: нет пропусков учебы или работы,

• Поддержание нормальной (или близкой к нормальной) дыхательной функции,

• Минимальное использование ингаляционных Рг-атонистов короткого действия,

• Минимум или отсутствие побочных эффектов от препаратов.

Согласно данным критериям выделялись уровни контроля БА: контролируемая, частично контролируемая, неконтролируемая, обострение.

Лечение проводилось в соответствии с представлениями о ступенчатом подходе и степени контроля клинических проявлений заболевания, а также категории безопасности FDA применяемых препаратов.

Для оценки клинических форм гестоза у пациенток группы сравнения использовали классификацию Российской Ассоциации акушеров-гинекологов (2005 г.). Для оценки степени тяжести гестоза использовались параметры согласно шкале Goecke R. в модификации академика РАН Г.М. Савельевой (1987 г.).

Ультразвуковое исследование плода и допплерометрию плодово-

плацентарного и маточно-плацентарного кровотока проводили на ультразвуковом диагностическом приборе экспертного уровня «Voluson 730 Expert» (GE, USA).

Морфологическое и морфометрическое исследования проводились по стандартной методике. Иммуноморфологическое исследование образцов центрального и периферического отделов плаценты проводили на криостатных срезах, обработанных по методу А. Cronenberger (1988) с использованием метода прямой и непрямой иммунофлюоресценции. Применялись специфические иммунные сыворотки к СЗ-фракции комплемента человека, фибриногену (все фирмы ICN, США), а также моноспецифические сыворотки для идентификации классов иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG (титр 1:10), меченных ФИТЦ («Протеиновый контур», РФ); цитоки-нов IL-4, LL-6, IL-10 («Протеиновый контур», РФ). Иммуногистохимический анализ плаценты проводили на криостатных срезах толщиной 5-8 мкм. Использовались первичные моноклональные мышиные антитела CD35 (1:40-1:80, Novocastra, Великобритания), CD57 (1:50, Novocastra, Великобритания), а-амилаза (3:1000, Abeam, Великобритания), первичные поликлональные кроличьи антитела против рецептора мелатонина 1В (1:100, Abeam, Великобритания).

Статистическую обработку данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 7.0. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали величину р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст обследованных пациенток составил 29,0±0,5 и 29,3±0,6 года в основной группе и группе сравнения, соответственно. В группе контроля — 25,6±0,9 лет.

Среди пациенток группы сравнения чаще наблюдался чистый гестоз (60,2%) легкой степени тяжести (85,5%), при этом имелась обратная зависимость частоты развития легкого гестоза от тяжести течения БА (р<0,05), тогда как встречаемость гестоза средней степени увеличивалась с утяжелением БА (в подгруппе с БАЛТи -4,5%, БАЛТп — 5,8%, БАСТ+БАТТ - 9,5%). Тяжелые формы гестоза в исследованных группах отсутствовали.

Анализ возраста манифестации БА у обследованных беременных показал, что большая часть больных отметила дебют заболевания в возрасте до 10 лет (40,0±3,8%), достоверно реже (р<0,001) в возрасте 11-20 лет (19,4±3,0% больных), в возрасте 21-30 лет дебют БА имел место у 25,9±3,4% обследованных (р<0,01), реже всего дебют наблюдался в возрасте старше 31 года (14,7±2,7% - р<0,001 с возрастным периодом 0-10 лет; р<0,01 с возрастом 21-30 лет).

Сенсибилизация к различным аллергенам была выявлена у 165 больных (97%). Наиболее часто обнаруживалась сенсибилизация к нескольким типам аллергенов (различные сочетания бытовой, пыльцевой, эпидермальной сенсибилизации) -у 124 (73%) пациенток.

В результате определения клинико-патогенетического варианта БА, обнаружено, что у подавляющего большинства больных исследованных групп наблюдалась аллергическая Б А (77,1%); смешанный генез Б А был в большей степени характерен для пациенток с БАСТ+БАТТ (22,4%). Аспириновая БА диагностирована у 1 пациентки, носила среднетяжелое течение, беременность в этом случае протекала без гестоза. Анализ основных сопутствующих аллергических заболеваний у пациенток с БА показал, что более трети всех больных (35,8%) страдали аллергическим ринитом - в равной степени у пациенток обеих групп, реже встречались атопиче-ский дерматит, аллергический риноконъюнктивит (чаще в основной группе -14,9%, чем в группе сравнения - 7,2%).

Характер течения БА в исследованных группах изменялся на протяжении беременности (рис. 1). При БАСТ+БАТТ контролируемое течение БА в 1 триместре наблюдалось в 2 раза реже в группе сравнения, чем в основной группе (р<0,05). По мере прогрессирования беременности отсутствие полноценного контроля в обеих группах и при всех степенях тяжести БА наблюдалось реже и к моменту родораз-решения примерно у 73% всех обследованных был достигнут контроль БА благодаря назначенной терапии.

-пни

Ш

БАЛТи БАЛТп БАСТ+БАТТ БАЛТи БАЛТп БАСТ+БАТТ +гестоз +гестоз +гестоз

:: ив»

С

" И

:!15.8

¡3.2 27.38Й27.3

23,3 23,3 ||

1 8 ш

йй о 'ШШ ш 11

БАЛТи БАЛТп БАСТ+БАТТ

+гестоз +гестоз +гестоз

89,

### 75 ***

###

X * ##

£ 50

С |ф|

><■> р

:1 5,3 5.3 '/л>. на !■ ш

иии ###

5 7.1

а.

1 № 10.8 Шш

БАЛТп БАСТ+БАТТ БАЛТи БАЛТп БАСТ+БАТТ +гестоз +гесгоз +гестоз

БАЛТп БАСТ+БАТТ БАЛТи БАЛТп БАСТ+БАТТ +гестоз +гестоз +гесгоэ

Ы Контролируемое (для БАЛТи - ремиссия)

'Л Частично контролируемое (для БАЛТи - нестойкая ремиссия)

в Неконтролируемое (обострение)

Рисунок 1 — Характер течения бронхиальной астмы на протяжении беременности: а - первый триметр; б - второй триместр; в - третий триместр; г - перед родами Примечание:

- различия между контролируемой и частично контролируемой БА (для БАЛТи - ремиссия и нестойкая ремиссия) - * р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

# - различия между контролируемой и неконтролируемой БА (для БАЛТи - ремиссия и обострение) - # р<0,05, ## - р<0,01, ### -"р<0,001

5 - различия между частично контролируемой и неконтролируемой БА (для БАЛТи - нестойкая ремиссия и обострение) - $ - р<0,05, $$ - р<0,01

а - различия между контролируемой БА аналогичной степени тяжести при наличии и отсутствии гестоза - р<0,05

Р - различия между неконтролируемой БА аналогичной степени тяжести прн наличии н отсутствии гестоза - р<0,05

у - различия между частично контролируемой БА аналогичной степени тяжести при наличии и отсутствии гестоза - р<0,05____

Характер терапии с момента наступления беременности и обращения пациентки к пульмонологу и на ее протяжении изменялся в соответствии с представлениями о ступенчатом подходе к терапии БА. Всем больным с обострением БАЛТи, а также больным с персистирующим течением заболевания были назначены ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в адекватных тяжести дозах в сочетании с коротко- или длительно действующими р2-агонистами. Большей части беременных был назначен пульмикорт (103 пациентки, 60,5%). В тех случаях, когда беременные до консультации пульмонолога получали препараты других групп (бек-лом етазон, флютиказон) с хорошим эффектом, характер терапии был сохранен (17

человек, 10%). До наступления беременности более трети женщин не получали какой-либо терапии, 40% пациенток использовали р2-агонисты короткого действия, а ИГКС применялись менее, чем в 25% случаев. В 1 триместре пациенткам с БАЛТп основной группы для снятия обострения и поддержания контроля БА более чем в 92% случаев назначались ИГКС в сочетании с р2-агонистами (короткого действия или длительного действия в составе комбинированных препаратов), в то время как в группе сравнения терапию такого рода получали только 60% больных {£ = 10,07, р=0,018). В случаях с БАСТ+БАТТ в группе сравнения ИГКС применялись с 1 триместра достоверно реже, чем в основной группе (р=0,005). Во всех группах с перси-стирующим течением БА с момента наступления беременности и на ее протяжении до 3 триместра достоверно увеличилось число больных, которым для достижения контроля требовались и были назначены ИГКС (р<0,001).

Наиболее часто для базисной терапии персистирующей БА применялись комбинированные препараты, содержащие ИГКС+р2-агонист длительного действия — симбикорт (будесонид/формотерол) и серетид (флютиказон/сальметерол). Доза ИГКС в составе этих препаратов, позволяющая поддерживать контроль заболевания, существенно ниже, чем доза пульмикорта в сочетании с р2-агонистами короткого действия. В целом 65 беременных получали симбикорт и 19 — серетид. Серетид несколько реже назначался в группе с гестозом (27,7% против 16,2%).

Особенности течения беременности и родов в исследованных группах

Среди осложнений первой половины беременности наиболее часто встречался ранний токсикоз (35,9%), частота и тяжесть которого нарастала с утяжелением Б А и была выше в группе с гестозом (при БАСТ+БАТТ достигала 40%).

Угроза прерывания беременности в 1 триместре наблюдалась почти у !Уг беременных с БАСТ+БАТТ и гестозом, что достоверно чаще, чем в основной группе при аналогичной тяжести БА и контроле (р<0,01). Во 2 триместре осложнение отмечено у каждой третьей пациентки с БАСТ+БАТТ обеих групп. При этом у беременных с БАСТ+БАТТ сочетание угрозы и отсутствия полноценного контроля БА наблюдалось достоверно (р<0,01) чаще в группе с гестозом (36,4%), чем при его отсутствии (9,1%) и достоверно (р<0,05) чаще, чем при контролируемом течении за-

болевания (10,0%). Во 2 и 3 триместрах сохранялась та же тенденция — при отсутствии контроля БАСТ+БАТТ в основной группе осложнение наблюдалось чаще, чем при контролируемом течении (во 2 триместре 18,2% против 9,1%, в 3 триместре 13,6% против 2,3%, р<0,05, соответственно). При отсутствии терапии БА угроза в 1 триместре встречалась в 36,6% случаев, применение р2-агонистов короткого действия снижало ее частоту до 34,8%, а лечение ИГКС достоверно уменьшало до 23,5% (р<0,05). Более чем у 80% беременных, получавших ИГКС, данного осложнения во 2 триместре не развилось, а при использовании серетида, угроза прерывания встречалась в 2,5 раза реже (10,5%), чем при приеме симбикорта (23%).

Частота хронической плацентарной недостаточности (ХПН) нарастала с утяжелением БА и при БАСТ+БАТТ составила в основной группе 20% и 30% в группе сравнения. Наличие обострения БА в 1 триместре увеличивало риск ХПН почти в 2,5 раза (СЖ 2,45, 95% С1 1,04-5,87). У 81,1% пациенток, использовавших ИГКС, ХПН не развилась. При применении серетида ХПН встречалась достоверно (р<0,05) реже (5,3%), чем при приеме симбикорта (21,5%).

При допплерометрическом исследовании кровотока увеличение показателей систоло-диастолического отношения (СДО) и индекса резистентности (ИР) происходило параллельно нарастанию тяжести БА при их оценке в артерии пуповины (АЛ) (г=0,15 р=0,04) и маточных артериях (МА) (г=0,41, р=0,000000004). Обнаружена положительная корреляционная связь между величиной ИР в МА и отсутствием полноценного контроля БА во 2 триместре (г=0,21, р<0,05). При применении серетида СДО в АП было достоверно ниже, чем при терапии симбикортом (Б=5,87 р=0,017).

Родоразрешение подавляющего большинства беременных с БА (96,5%) произошло в срок, преждевременные роды (на сроке 34-37 недель) отмечены у 6 пациенток (3,5%), при этом во всех случаях преждевременных родов имело место обострение БА во 2 триместре беременности.

Частота кесарева сечения в среднем составила 37,7% и была максимальной в подгруппе с БАСТ+БАТТ и гестозом - 50% (рис. 2). У пациенток с БАЛТи частота кесарева сечения была сопоставима с таковой в группе контроля.

¡¡0е. 70%

I 50% § 40% ¡0%

7.1% -12% 66% 34% 72° « N£1% 50%

27%

конфото БАЛТп БАЛГ»+Гес1ш БАСТ*БАТТ*г

БАЛТи БАСТ+БАТТ БАЛТШГССТО)

^^ Естественные ролы ■О" Кесарево сечение

Рисунок 2 - Частота кесарева сечения в исследованных группах

Среди пациенток, родоразрешенных операцией кесарева сечения, почти 60% перенесли обострение или имели недостаточный контроль БА в 1 и 2 триместрах.

Среди показаний для кесарева сечения, на первом месте была гипоксия плода (21,9%), которая в подгруппе с БАСТ+БАТТ и гестозом осложняла роды у каждой третьей пациентки. Согласно анализу отношения шансов, отсутствие полноценного контроля БА в 1 триместре увеличивает риск развития острой гипоксии плода более чем в 3 раза (ОЯ 3,1 95% С1 1,05-9,2), а хронической гипоксии - почти в 8 раз (СЖ 7,89, 95% С1 2,6-24,0). Более, чем у 60% пациенток, использовавших ИГКС на протяжении всего срока беременности, данных осложнений не развилось.

Особенности состояния новорожденных в исследованных группах

Всего родилось 170 живых детей от матерей с БА. Средняя масса новорожденных в группе контроля составила 3561 г, длина - 51,8 см. Масса новорожденных и их оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни от матерей с БАСТ+БАТТ в обеих группах были достоверно ниже, чем при легких формах БА (рис. 3).

3800 3600 3400 3200 3000

Масса новорожденных, г

1 п —

- _ ■

! ш 1

Основная Группа Контроль

группа сравнения

О Контроль о БАЛТп

Я БАЛТп ■ БАСТ+БАТТ

Апгар 5 минута, балл ##

Основная Группа Контроль

группа сравнения

□ Контроль а БАЛТи

и БАЛТп И БАСТ+БАТТ б

Рисунок 3 - Средняя масса (а) и оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни (б) новорожденных исследованных групп _

Примечание: * - различия с контрольной группой - * - р=0,041, ** - р=0,008, *** р=0,0013 # - различия с БАЛТи - # - р=0,013, ## - р=0,005 $ - различия с БАЛТп - $ - р=0,045.$$$_- р=0,00004-0,00003___

Сходные различия отмечены при анализе средней длины и оценки по шкале Апгар на 1 минуте.

Родились с гипотрофией 1 степени 9 новорожденных, причем все от матерей с персистирующими формами БА, преимущественно БАСТ+БАТТ (77,8%, р<0,05).

Средняя масса детей, матери которых имели недостаточный контроль БА в 1 триместре, была достоверно ниже по сравнению с контролируемым течением БА в группе сравнения (р<0,05). ИГКС в сочетании с короткодействующими р2-агонистами и комбинированные препараты для терапии БА не оказывали негативного влияния на антропометрические и функциональные показатели новорожденных и, более того, они были выше, чем в группе применявших только р2-агонисты короткого действия (рис.4).

.'700 | ?6(Ю I .1500 * 3400 3300 | 3200 п 3100 | 3000 2900

Лечении БА

О-Нет

1 - только р;-ал>нисгы короткого действия

2 - ИГКС (иульмикорг) + ргатонигш короткого действия

3 - Комбинированные препараты (ИГКС ' (^-агонисты длительного действия)

НЬ 3301=1.8148, р*.09549 У«ка>м™ Лпз(»0.е5сопМвч, ¡киуаь

- 1-7 ИМЮЗ

Лечение БА

0-Нет

1 - Только Ргагонисти короткого действия

2 - ИГКС (пульчикорт) * [¡¡-агонисты короткого действия

3 - Комбинированные препараты {ИГКС + ^-агокнсты длительного действия) ^

Рисунок 4 - Средняя масса (а) и оценка по шкале Апгар (б) новорожденных в зависимости от вида терапии бронхиальной астмы.

Примечание: ** - р=0,003 по сравнению с р2-агонистами короткого действия

Масса новорожденных разного пола различалась между группами - при БАТТ отмечена достоверно меньшая масса (р=0,015) и длина (р=0,023) новорожденных мужского пола относительно женского, в то время как в контрольной группе были различия маргинального характера в пользу новорожденных мужского пола (р=0,056) (рис. 5 - а). При отсутствии полноценного контроля БА во 2 триместре отмечена достоверно более низкая масса новорожденных мужского пола по сравнению с контролируемым течением БА в этом сроке (р=0,03), тогда как масса девочек от этого не зависела (рис. 5-6). Антропометрические показатели новорожденных, матери которых получали различные виды терапии БА, от пола новорожденных не зависели.

2 4000 | 3800 I 3600

3

8 3400 | 3200 = 3000 ; 2800 2600 2400

а и

Рисунок 5 — Средняя масса новорожденных разного пола в зависимости от: а -тяжести течения БА; б -наличия обострения БА во 2 триместре беременности.

Примечание: # - р=0,015 по сравнению с массой девочек * - р=0,03 по сравнению с массой мальчиков при ремиссии

Особенности морфологического состояния плаценты родильниц исследованных групп

Инволюционно-дистрофические изменения плаценты наблюдались у 91% пациенток с БА и у 8 пациенток контрольной группы. Степень компенсаторно-приспособительных изменений была умеренной более чем в 90% случаев. Массивное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве выявлено у 42,5% и 53,8% родильниц с БАСТ+БАТТ основной группы и группы сравнения, соответственно. Воспалительные изменения плаценты обнаружены в 36,2% случаев с БА и 13,3% в контроле (р<0,05); при БАСТ+БАТТ основной группы достоверно чаше встречался децидуит по сравнению с БАЛТп (р<0,01) и БАЛТи (р<0,05).

Частота морфологических проявлений ХПН в основной группе составила 42,5%, в группе с гестозом 32,5%, в группе контроля 6,7%. Показатели гемодинамики в АП достоверно различались при наличии и при отсутствии морфологического диагноза ХПН (Р=11,98, р=0,00069). Наиболее часто наблюдалась компенсированная ХПН, субкомпенсированная ХПН наблюдалась существенно реже, преимущественно в подгруппах с БАСТ+БАТТ (20% и 15,4% основной группы и группы сравнения, соответственно).

Почти 90% пациенток с БАСТ+БАТТ группы сравнения, у которых в последствии выявлена ХПН, перенесли обострение заболевания в 1 триместре, а 70% больных БАЛТп этой же группы - во 2 триместре. ХПН существенно реже развивалась у пациенток, которые получали адекватную терапию ИГКС: в группе сравнения в случаях с БАЛТп - р<0,01, БАСТ+БАТТ р<0,05.

Иммуноморфологическое и иммуногистохимическое исследование плаценты

Отложение СЗ-фракции комплемента, свидетельствующее о наличии патогенных иммунных комплексов (ПИК), локализованных на мембранах синцитио-трофобласта, базальной мембране сосудов ворсин хориона, сопровождалось дистрофическими процессами, циркуляторными нарушениями, а также разрушением синцитиотрофобласта. Свечение ПИК и фибриногена было достоверно выше в плаценте больных БАСТ+БАТТ (76,3%-78,9%). В местах отложения ПИК в плаценте пациенток данной подгруппы обнаружены ^А (60,5%), 1§М (55,3%), (71,1%), а также ГЬ-4 (71,1%), 1Ь-6 (65,8%), 1Ь-10 (57,9%). В контрольной группе - единичные случаи свечения указанных маркеров. Люминесцентное свечение ПИК, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10, ^А, 1§М, ígG достоверно чаще встречалось в случаях отсутствия полного контроля БА в 3 триместре (рис. 6).

11--4

П--6 1Ь-10 1аА 1еМ ■ Обострение о Ремиссия

11.-4

1Ь-6 11_-10 1вА 1вМ ■ Обострение О Ремиссия

Рисунок 6 - Частота выраженного свечения 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-10, ^А, ^М, (%) в основной группе (а) и группе сравнения (б) в зависимости от характера течения БА ^ 3 триместре

Примечание: * - различия между ремиссией и обострением: * - р<0,05, ** - р<0,01, р<0,001 |

Примерно у 80% пациенток с БАЛТп основной группы и группы сравнения, получавших ИГКС, свечения 1§М и 1Ь-4 обнаружено не было. В подгруппе с БАСТ+БАТТ и гестозом более чем у 60% пациенток, применявших ИГКС, не было выявлено та же тенденция была в отношении 11_-4.

Экспрессия СБ35 (маркера незрелых активированных дендритных клеток) в плаценте родильниц с БА была достоверно выше, чем в контрольной группе (площадь экспрессии 4,0%, оптическая плотность 0,13 у.е.), при этом в основной группе площадь экспрессии нарастала с утяжелением БА и при БАСТ+БАТТ составила 12,63% (р=0,0034), оптическая плотность 0,28 у.е., а в группе сравнения, напротив, максимальные значения получены при БАЛТи (14,26%), что достоверно (р=0,047)

больше, чем при БАСТ+БАТТ (8,24%). Площадь экспрессии CD35 в плаценте плодов женского пола была достоверно выше, чем мужского в подгруппах с БАЛТи+гестоз (р=0,042), в остальных подгруппах различия имели характер тенденции, в группе контроля данных различий не было выявлено. В группе сравнения имелась отчетливая тенденция к увеличению площади экспрессии CD35 при наличии контролируемой БА в 3 триместре в сопоставлении с обострением (БАЛТи 16,75% против 6,77%; БАЛТп - 11,79% против 6,59%; БАСТ+БАТТ 8,56% против 7,95%). От характера проводимой терапии БА показатели экспрессии CD35 не зависели.

Экспрессия CD57 (маркера натуральных киллеров) в плаценте родильниц с БА была достоверно выше, чем в контрольной группе (площадь экспрессии 3,42%, оптическая плотность 0,12 у.е.): максимальная площадь экспрессии отмечена в подгруппах БАЛТп основной группы (10,49%, р=0,006) и БАСТ+БАТТ группы сравнения (10,59%, р=0,003). Имелась положительная корреляционная связь между площадью экспрессии CD57 и отложением ПИК (r=0,31, р<0,05), IL-6 (г=0,23, р<0,05), IL-4 (r=0,29, р<0,05), IL-10 (г=0,26, р<0,05) в плаценте больных Б А, а также обратная корреляционная связь площади экспрессии CD57 в плаценте с оценкой новорожденных по шкале Апгар на 5он минуте жизни (г=-0,22, р<0,05). Площадь экспрессии CD57 при неполном контроле БА в 3 триместре была выше, чем при ремиссии заболевания на этом сроке и составила 11,81±2,34% против 8,62±0,82%. От характера проводимой терапии БА показатели экспрессии CD57 не зависели.

Экспрессия маркера тучных клеток (a-amylase) в плаценте родильниц с БА была достоверно выше у пациенток с персистирующими формами БА по сравнению с контролем (4,74%, р=0,026), максимальные значения были у больных с БАСТ+БАТТ основной группы (10,6%) и БАЛТп с гестозом (10,9%). Выявлена положительная корреляционная связь между площадью экспрессии маркера тучных клеток и наличием фиброза стромы ворсин в группе с гестозом (г=0,23, р<0,05). Также в группе сравнения при отсутствии полноценного контроля БАСТ+БАТТ площадь экспрессии маркера тучных клеток была вдвое больше, чем при контролируемом течении заболевания (12,23±2,06% против 6,5±1,97%, р=0,049).

Экспрессия рецепторов мелатонина 1р (ЫМ-1Р) в плаценте больных БА была выше, чем в контрольной группе (4,71%), при этом в основной группе площадь экспрессии ЯМ-1Р коррелировала с тяжестью течения БА- 5,55-5,66-11,88% (г=0,34, р<0,05). В группе сравнения средние значения площади экспрессии маркера были обратно пропорциональны тяжести БА -13,58-10,79-6,68% (г=-0,42, р<0,05). Оптическая плотность экспрессии ЯМ-1Р в плаценте больных БАСТ+БАТТ и гестозом была достоверно выше у плодов женского пола по сравнению с мужским (0,39 у.е. против 0,16 у.е., р=0,032). При использовании ИГКС больными БАСТ+БАТТ основной группы площадь экспрессии КМ-1Р в плаценте была достоверно выше, чем при аналогичной степени тяжести БА в сочетании с гестозом (12,20+1,46% против 6,96±1,74%, р=0,022).

ВЫВОДЫ

1. Персистирующее течение БА, а также ухудшение ее течения, особенно в 1 и 2 триместрах беременности обусловливают развитие многих акушерских осложнений (токсикоз первой половины беременности, угроза прерывания беременности, хроническая плацентарная недостаточность, гипотрофия плода, преждевременные роды, кесарево сечение). Развитие гестоза при этом увеличивает частоту данных осложнений. Факторами риска гестоза являются отсутствие контроля и адекватной базисной терапии БА в 1 и 2 триместрах беременности, а также степень тяжести и длительность заболевания.

2. Назначение ИГКС достоверно улучшает течение беременности и исходы родов за счет достижения контроля БА и положительного влияния на маточно-плацентарное кровообращение по сравнению с изолированным применением короткодействующих р2-агонистов. Использование серетида (флютика-зон/сальметерол) достоверно снижает риск развития угрозы прерывания беременности во 2 и 3 триместрах, хронической плацентарной недостаточности по сравнению с использованием симбикорта (будесонид /формотерол).

3. У пациенток с БА и гестозом увеличение СДО и ИР в артерии пуповины и маточных артериях происходит параллельно нарастанию тяжести БА, при этом величина ИР в маточных артериях положительно коррелирует с наличием обострения

БА во 2 триместре. При применении серетида показатель СДО в артерии пуповины достоверно ниже по сравнению с симбикортом.

4. Средние антропометрические показатели новорожденных и их оценка по шкале Апгар находятся в обратной зависимости от тяжести течения БА, наличия обострений в период беременности. При БАТТ имеется достоверно более низкая масса и длина тела новорожденных мужского пола, особенно при наличии обострения во 2 триместре беременности. Применение ИГКС в сочетании с р2-агонистами с 1 триместра достоверно улучшает данные показатели. Риск развития острой гипоксии плода при обострении персистирующих форм БА в 1 триместре повышается в 3 раза, а хронической гипоксии почти в 8 раз. Частота осложнения увеличивается в случае присоединения гестоза.

5. При персистирующих формах Б А в плаценте происходит ряд патоморфологи-ческих изменений, основными проявлениями которых являются: инволюционно-дистрофические изменения, избыточное отложение фибриноида, воспалительные изменения. При неконтролируемом течении персистирующих форм БА, особенно в 1 и 2 триместрах беременности, в плаценте выявляются морфологические признаки хронической плацентарной недостаточности, в то время как применение ИГКС достоверно снижает частоту ее выявления.

6. В плаценте больных БА обнаруживаются патогенные иммунные комплексы (ПИК) и фибриноген, при отложении которых возникают дистрофические изменения стромы ворсин хориона, разрушение синцитиотрофобласта, избыточное отложение фибриноида, циркуляторные нарушения с наличием кровоизлияний и тромбов. При обострениях или недостаточном контроле БА в 3 триместре нарушается цитокиновый гомеостаз плаценты, где выявляются признаки активации как про-, так и противовоспалительных резервов, подтвержденные результатами иммуно-морфологического исследования (обнаружение 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-10,1дА, ^М, ^в).

7. Для больных БА характерно усиление экспрессии маркера незрелых активированных дендритных клеток (СБ35) в плаценте, при этом у пациенток, перенесших гестоз, отмечается снижение площади экспрессии С035, особенно при обострении БА в 3 триместре и принадлежности плода к мужскому полу. При пер-

систирующей БА и не полностью контролируемом ее течении происходит увеличение экспрессии маркера натуральных киллеров (CD57) в плаценте, коррелирующее с наличием ПИК, IL-6, IL-4, IL-10 и воспалительных изменений в плаценте, что указывает на цитотоксическую роль данной субпопуляции клеток.

8. У пациенток с гестозом экспрессия маркера тучных клеток в плаценте положительно коррелирует с тяжестью течения БА, наличием обострения БА незадолго до родов, мужским полом плода, наличием фиброза стромы ворсин хориона. При неосложненной гестозом беременности и принадлежности плода к женскому полу отмечается усиление экспрессии RM-ip в плаценте параллельно нарастанию тяжести Б А. У пациенток, перенесших гестоз, уровень экспрессии RM-ip обратно пропорционален степени тяжести БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом риска развития акушерских осложнений, всем пациенткам, страдающим БА, необходимо планирование беременности с обязательным пульмонологическим обследованием для определения генеза, степени тяжести течения и назначением адекватной базисной терапии заболевания. Независимо от тяжести течения необходимо проводить профилактику обострения заболевания, особенно в 1 и 2 триместрах беременности путем диспансерного наблюдения больной пульмонологом и акушером-гинекологом.

2. При персистирующем течении БА показана базисная терапия с использованием ИГКС. Для пациенток из группы риска по невынашиванию беременности, хронической плацентарной недостаточности, предпочтительно назначение серетида (флютиказон /сальметерол). При наличии мужского пола плода необходимо проведение профилактики плацентарной недостаточности в максимально ранние сроки, усиление терапии БА во втором триместре беременности

3. Всем пациенткам с БА персистирующего течения, а также перенесшим обострение во 2 триместре беременности, показано проведение допплерометриче-ского исследования кровотока в системе «мать-плацента-плод» на сроке 30-32 недели беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение особенностей состояния плаценты у женщин с бронхиальной астмой разной тяжести течения и гестозом / Е.А. Шаповалова, Л.Б. Зубжицкая, О.В. Лаврова, Ю.Р. Дымарская // Материалы VI Регионального научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 117-119.

2. Особенности экспрессии CD-35 и CD-57 в ткани плаценты при бронхиальной астме / Ю.Р. Дымарская, Л.Б. Зубжицкая, О.В. Лаврова, Е.А. Шаповалова // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2013. - С. 61-63.

3. Особенности течения беременности у больных бронхиальной астмой / О.В. Лаврова, Е.А. Шаповалова, М.А. Петрова, Ю.Р. Дымарская, A.B. Саблина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, Вып. 2. - С. 179185.

4. Вазомоторный ринит беременных / О.В. Лаврова, М.А. Петрова, М.А. Рябова, Ю.С. Муллоярова, Ю.Р. Дымарская / Российская ринология. - 2013. -№4.-С. 4-8.

5. Дымарская, Ю.Р. Ведение беременности и родов у пациенток с бронхиальной астмой / Ю.Р. Дымарская, О.В. Лаврова / Медицинский вестник. — 31 октября 2014. - Вып. 30, №679. - с. 12-13.

6. Дымарская, Ю.Р. Экспрессия рецептора мелатонина 1В и альфа-амилазы в плаценте у женщин с бронхиальной астмой различной тяжести / Ю.Р. Дымарская, Л.Б. Зубжицкая, О.В. Лаврова // Международная юбилейная конференция «100 лет Оттовской Морфологии: от рутинной гистологии к молекулярной микроскопии». — СПб., 2014.-С. 10-11.

7. Иммуногистохимическое и гистологическое исследование плаценты женщин при бронхиальной астме различной степени тяжести / Л.Б. Зубжицкая, Е.А. Шаповалова, Ю.Р. Дымарская, О.В. Лаврова // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2014. — С. 67-68.

8. Особенности течения и исходов беременности при бронхиальной астме / Ю.Р. Дымарская, О.В. Лаврова, М.А. Петрова, Е.А. Шаповалова // Юбилейный Всероссийский Конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья». — М., 2014. — С. 40-42.

9. Плацента женщин в норме и при бронхиальной астме различной степени

тяжести (иммуиогистохимическое и гистологическое исследование) / Л.Б. Зуб-жицкая, Е.А. Шаповалова, О.В. Лаврова, Ю.Р. Дымарская, О.Н. Аржанова // Морфология. - 2014. - Т. 145, №2. - с. 46-52.

10. Дымарская, Ю.Р. Особенности течения и исходов беременности у пациенток, страдающих бронхиальной астмой / Ю.Р. Дымарская, О.В. Лаврова. - Практическая медицина. - 2015. - Вып. 1, № 86. - С. 50-55.

11. Дымарская, Ю.Р. Перинатальные исходы у женщин с бронхиальной астмой / Ю.Р. Дымарская // Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2015: материалы VI ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов, 17 апреля 2015 г. - СПб., 2015. - С. 10-12

12. Aspects of the placenta status in women with asthma / Y.R. Dymarskaya, O.V. Lavrova, L.B. Zubzhitskaya, E.A. Shapovalova // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42, Suppl. 57. - P. 2019. - (ERS Annual congress, September 7-11, 2013. Barcelona, Spain. -poster discussion presentation (poster № 4909).

13. Dymarskaya, Y.R. Expression of melatonin receptor ip and alpha-amylase in placenta of women with asthma of varying severity / Y.R. Dymarskaya, O.V. Lavrova, L.B. Zubzhitskaya // J. Matem. Fetal Neonatal Med. - Vol. 27. - Suppl. 1. - P. 251. -(XXIV European Congress of perinatal medicine, 3-7 June, 2014. Florence, Italy. - poster presentation (poster №76ЛО 602).

14. Dymarskaya, Y.R. The results of the immunomorphological study of the placenta in women with asthma /Y.R. Dymarskaya, O.V. Lavrova, L.B. Zubzhitskaya // Eur. Respir. J. - Vol. 44, Suppl. 58. - P. 4067(4957). - (ERS 24th International Congress, 6-11 September 2014, Munich, Germany. - poster presentation (poster № 4067).

15. The course and outcomes of pregnancy in women with bronchial asthma / Y.R. Dymarskaya, O.V. Lavrova, M.A. Petrova, E.A. Shapovalova // Eur. Respir. J. -Vol. 44, Suppl. 58. - P4014 (1219). - (ERS 24th International Congress, 6-11 September 2014, Munich, Germany. - poster presentation (poster №4014).

16. Melnik, S. Features of asthma treatment while pregnancy / S. Melnik, O. Lavrova, Y. Dymarskaya // Eur. Respir. J. - Vol. 44. - Suppl. 58. - P. 4047. - (ERS 24th International Congress, 6-11 September 2014, Munich, Germany. - poster presentation (poster №4047).

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, Каменноостровский пр., д. 10, лит. Б ИНН 7825442972 / КПП 781301001 Подписано в печать 27.04.2015 г. Формат 60x84/16, объем 1 печ. л. заказ №0505/1 от 05.05.2015 г., тираж 100 экз.