Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Особенности стрессорного повреждения сердца в старости и способы его предупреждения

р Г о О Д 2 9 АПР 1В96

М1Н1СТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАХНИ

Одеський державний медичний ушверситет

Мисула 1гор Романович

ОСОБЛИВОСТ1СТРЕСОРНОГО УШКОДЖЕННЯ СЕРЦЯ В СТАРОСТ11СПОСОБИ ЙОГО ПОПЕРЕДЖЕННЯ

14.03.05-патолопчна ф1зшлогм

дисертацн на здобуття паукового ступени доктора меднчних наук

На правах рукопису

АВТОРЕФЕРАТ

Одеса -1996

Дисертащею е рукопис

Робота виконана в Терноптьському медичному ¡нститут! ¡м. академжа 1.Я.Горбачевського

HayKOBi консультанта:

Оф'|ц1йн'| опоненти:

Провщний заклад-

академк HAH i АМН УкраТни, доктор медичних наук, професор Воподимир Вен1ам'жович Фрольюс

доктор медичних наук, професор Олена Олексй'вна Маркова

доктор медичних наук, професор Анатолш (ванович Гоженко

доктор медичних наук, професор Олешй 1горович М1наков

доктор медичних наук, професор Юл(й Никитович Орестенко

ЫститутфЫолопнм. академика О.О.Богомольця HAH УкраТни

Захист вщбудеться -/У- ¡тЬоЫЗ . 1996 р. ой год. на засщанш спец1ал1зованоТ ради Д 05.04.02 при Одеському державному медичному унтерситет1 (270100, м.Одеса, Вал1ховський провулок, 2).

3 дисертац1ею можна ознайомитись у б!блютец1 Одеського державного медичного университету.

IIb* Г<%ц',гу)нЯ

Автореферат роз1сланий Кv Ш?уг1п^ -¡ggs р.

Вчений секретар спец!ал13овано'| ради

доктор медичних наук Л. С. Годлевский

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальжсть проблеми. Патолопя серцево-судинноУ системи займае провщне мгсце в захворюванност1 лгодини. Особливо поширена вона серед людей похилого в1ку, кшьюсть яких в св)Т! неухильно збтьшуеться. Статистичн! дат ВООЗ (1994) св!дчать, що в розвинутих краУнах св!ту 25-40 % випадюв госппал1эацп \ 75 % випадюв смерт1 оаб похилого в1ку зумовлен! патолопею системи кровооб1гу.

Важливо в!дм1тити, що при серцево-судинних захворюваннях в похилому вщ! можна 31ткнутися з ситуащею, яка в значим мр В1'др1зняеться вщ теУ, що характерна для хворого середнього вжу з такою ж патолопею (Ь.ТатЬип™ е1 а!., 1989).

Пояснюеться це тим, що в старост! серцевий м'яз мае ряд специф1чних особливостей, пов'язаних як з процесом його старжня так I вжовим попршенням загального стану оргажзму (В.В.Фрольюс, 1990; В.ОигЬат I ствавт., 1992). Чим бтьший б'юлопчний вш серцево-судинноУ системи тим в бтьилй м1р1 в1ков1 змЫи у н'ш л!м1тують д1яльнють всього сргашму, стають основою розвитку патологй" в ¡нших органах 'I системах. Вщммають нав'1ть под1бнють м1ж вковими змЫами I порушеннями, яю виникають пщ впливом стресорних фактор!в, що сприяло формуванню уявлення про розвиток в похилому вщ> стрес-В1К синдрому (В.В.Фрольюс, 1966, 1991, 1992).

Важливо й те, що з вжом збтьшуеться чутливють людей до впливу стресорних фактор1в (Е.Эфрати I сшвавт., 1993; О.В.Коркушко I сгнвавт., 1994; М.Вепес!еи'| е1 а1., 1989), а т1 зм1ни, що вони викликають в тканинах, в свою чергу, ще бтьше посилюють процес старЫня (С.ТадНа1а1е1а е1 а1., 1990). Отже, в умовах стресорних ситуацм в людей похилого в|'ку можуть вмикатись патогенетичш' механ!'зми, як! формують так зване хибне коло.

БЮХ1М1ЧН1, морфолопчн'! \ ф|ЗЮЛОПЧН'! дослщження дозволили в загальному розкрити патогенез структурних \ функцюнальних порушень серця пщ час стресу (Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова, 1988; ЮАВладимиров, 1989; Л.М.Непомящих, 1991; К.В.Судаков, 1992;

Г.Г.Шамкулашвили \ спшавт., 1992; А.С.Сосновский, 1993;Э.Ф.Баринов I ствавт., 1993; О.М.Воскресенсьшй, 1995; С.Соппо1у а1., 1991; В.Коггепте\лгек1 е1 а1., 1992; С.8и1еутап1аг е! а!., 1992; H.Kondo е1 а!., 1992; Р.Магга е1 а1., 1992; A.Bridges, 1992).

Однак, на сьогодн'ишм день не достатньо вивчен') в'|ков'| особливосгп стресорного ушкодження мюкарда, Ух зв'язок з видтенням гормоыв, втьно-радикальним окислениям, змЫами енергетичного, електрол1тного обмЫт, функцюнальними та структурними порушеннями. Недостатньо проводиться дослщжень ефективност! д'п антистресорних препарата, яю можна було б використовувати в гер1атри. Вир!шення цього питания е потребою сьогодншнього дня.

Мета роботи. Виявити особливосгп мехажзм'.в стресорного ушкодження мюкарда у дорослих I старих тварин та оцмити ефективжсть профтактики цих ушкоджень препаратами р1зного механ|'зму ди.

Завдання дсслщження

1. Дати пор!вняльну оцЫку наслщюв активаци ппоталамо-ппофн зарно-наднирниковоТ та симпато-адреналовоУ ланок стрес-реакци у дорослих 1 старих тварин.

2. Охарактеризувати особливосп порушень бюелектричноУ активное^, ¡нотропноУ функцм та структури серця дорослих I старих тварин п1сля стресорного впливу.

3. Вивчити особливост! бюх1м1чних порушень в серц| дорослих 1 старих тварин п1сля впливу стресорних факторов.

4. ОцЫити протекторний ефект антистресорних препарат, зокрема, простагландину Ег, альфа-токоферолу та обзидану у пщдослщних труп щур1в.

Наукова новизна. Вперше виявлеж особливост1 мехажзк/пв • стресорного ушкодження серця у старих щур!в. Встановлено, що стресорж фактори викпикають у старих тварин активац1ю

багатоланкового процесу, який характеризуеться значно вищим р1внем адренокортикотропного гормону, кортизону, I сильн('шою ушкоджуючою Д1ею адреналму. Ц1 зрушення викпикають в серцевому м'яз! старих щур1в значне шдвищення активност'1 глжол^у, перекисного окисления Л1п1д1в I вм1сту кальфю, що супроводжуеться порушенням вмюту юн'ю, ушкодженням мембран кардюмюцит та Тх органел, рЬким зменшенням р1вня аденозинтрифосфорноТ кислоти I активност1 Ыа+, К+ АТФ-ази. Таю зм'1ни викликають у старих щур1в гид час стресу важч1 порушення структури та скоротливоУ функцн мюкарда. Встановлено, що попередити стресорж ушкодження миокарда у старих тварин можна за допомогою ¡ндивщуально пщ!браних доз простагландину Е2, обзидану та альфа-токоферолу.

Теоретичне значения. Результата роботи свщчать про ¡стотну роль вковоУ реактивное^ в розвитку багатоланкового процесу, який розвиваеться в серцевому м'яз'| гнеля впливу стресорних фактор!в. В1ков5 нейрогумаральнК метаболнж та структуры 1 змши в мюкард'| характеризуються як стрес-в(к-синдром I вони визначають важчий переб!г стресорного ушкодження серцевого м'яза у старих тварин. Показано, що в старост! патогенез стресорного ушкодження м'юкарда мае своТ особливосгп.

Практичне значения. Показано що ушкоджуюча д1я адренал!ну, висока активнють перекисного окисления лтдав, низький р!вень аденозинтрифосфорноТ кислоти, креатинфосфату 1 високий вм'ют ЮН1В кальц1ю е причинами важного стресорного ушкодження мюкарда у старих щур'|в. Експериментально обгрунтована доцтьнють застосування в гер1атрп простагландину Ег, обзидану та альфа-токоферолу для попередження стресорних ушкоджень серця. Доведено, що в похилому вщ| препарати треба вводити в ¡ндивщуально падбраних дозах. Разом з тим, при застосуваннГ простагландину Е2 та обзидану вщмнаеться кращий ефект, н!ж при застосуванн! альфа-токоферолу.Для науковоТ практики запропонований пристр1й для моделювання стресу у тварин {АС №1803040) та споа'б моделювання др1бновогнищевих уражень серця у тварин (АС №1597894).

• Особистий внесок автора. Автором самосгпйно розроблена дослщницька програма, самосшно проведен! уа бюх1м!чж та

функцюнальж дослщження. Морфолопчн1 та радю1мунн1 методики виконаш разом з працшниками кафедр патолопчноУ анатоми та онколоп!' Терноптьського медмституту ¡м. акад. 1.Я.Горбачевського за що автор висловлюе Ум щиру подяку.

Самостийно проведено анал1з усього отриманого матер!алу, зформульовано практичж рекомендаци 1 висновки.

Основж положения, щовиносяться на захист.

1. Стресорж фактори викликають сильнш змши в органа старих тварин на що вказують високий вмют в кров! адренокортикотропного гормону, кортизолу, сильнш эмти ампл'пуди зубця Т, частоти серцевих скорочень, низью покаэники ударного ¡ндексу, серцевого ¡ндексу та ¡ндексу об'емноТ швидкоеп викиду, висока активнють перекисного окисления л1пщ1в, пжол1зу 1 низька

К+ АТФ-ази, менший вмют аденозинтрифосфорноУ кислоти, креатинфосфату, юн'т магн1ю, кал1ю, мЦу, цинку I бтьший аденозинмонофосфату, фосфору неоргажчного, юн!в кальщю, глибаи структура зм1ни в серц!.

2. В основ! вищоТ чутливост! мюкарда старих тварин до ди стресорних фактор'1в лежать вков! особливосп регуляци обмЫу речовин, скоротливоУ функцн та струюури, яю под1бн! до змЫ, що розвиваються у дорослих щур1в пщ час стресу ! характеризуются поняттям стрес-в!к-синдром.

3. Важче стресорне ушкодження мюкарда у старих щурщ розвиваеться в результат сильжшоТ ушкоджуючоУ дп адренал'|ну, високоУ активност! перекисного окисления лтадв, низького р:вня аденозинтрифосфорноУ кислоти, креатинфосфату 1 б'тьшого вм'юту южв кальщю.

4. Для попередження стресорних ушкоджень серця в пожилому вщ! доцшьнс використовувати простагландин Ег, обзидан та альфа-токоферол в ¡ндивщуально пщ\браних дозах.

Апробацт роботи. Основы положения дисертаци допов'щались та обговорювались на засщанн! ^¡жнародного товариства патофЫолопв (Москва, 1991), 7-му МЬкнародному симпозиум! з катехоламМв (Амстердам, 1992), 3-му симпозиум! краж СНД "Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения" (Ки'пв, 1992), зааданнях науково-медичного товариства патоф1зюлопв УкраУни (Днтропетровськ, 1992; Льв!в, 1993), 14-му зЪц\ УкраУнського ф1зюлопчного товариства ¡М.1.П.Павлова (КиУв, 1994), обласних та ¡нститутських пщсумкових наукових конференц1ях (Тернопть, 1987-1995), сильному зааданы кафедр патолопчноУ фЫолопУ, нормально! фмологи, фармакологи, 6)ох1м1У, мжробюлолТ, факультетськоУ терапи \ центрально!' науково-дослщноУ лабораторм (12травня 1995 р.).

ПублшацГк За матер1алами дисертаци опубликовано 34 роботи, отримано 2 авторських свщоцтва на винаходи.

Впровадження в практику. Результати роботи впроваджеж в практику наукових дослщжень 1 навчальний процес в Тернотльському медичному ¡нститул, УкраУнсьюй медичжй стоматолопчжй академ!У (м.Полтава), Донецькому медичному уншерсител, Запорзькому медичному ужверситет1, Дн'тропетровсьюй медичжй академ1У, Харивському медичному ужзерситет1, Кримському медичному ¡нститут!, Луганському медичному университету 1вано-Франивсьюй медичжй академи та Терноптьському ¡нституп народноТ осв1ти. Всього е 20 акто впроваджень.

Обсяг I структура дисертацГ!'. Дисертафя викладена на 285 стормках машинописного тексту, мютить 44 таблиц! \ 34 малюнки. Робота скпадаеться з вступу, огляду лаератури, опису матер!алу та метод1в досл1'джень, 6 роздтю власних дослщжень, обговорення результате, висновюв, науково-практичних рекомендаций та списку використано'Г лгсератури (260 в'ггчизняних \ 223 заруб1жних джерел).

ЗМ1СТ РОБОТИ

Матертли та методи досл'щження. Дослщи виконаж на 703 бтих безпородних щурах-самцях двох вжових труп: дорослих 8-10

мюящв та старих - 24-28 м!сяи,(В. Тварин утримували у звичайних умовах Bißapira.

Стрес у щур!в моделювали за допомогою зконструйованого нами пристрою {АС №1803040). Суть методики полягае в утримуванж щур!в на протяз1 6 год в tíchhx юитках з виступами, яю тиснуть на шюру, але не викликають поранень. Цим досягали впливу на тварин двох факторов - емоцмно-больового та ¡мобтзацмного, яю в cyM¡ викликають сильну стресорну резкою.

Адреналм вводили одноразово, внутр1шньочеревинно у вигляд'| ампулярного 0.1 % розчину адренал!ну пдрохлориду в доз! 0.5 мг/кг маси тта. Простагландин Ег, (як модулятор дм катехолам1н1в), бета-адреноблокатор - обзидан та антиоксидант - альфа-токоферол вводили з метою попередження стресорного ушкодження серця. Простагландин Е2 вводили внутрииньовенно, одноразово, в доз i 0.8 мг/кг маси тта за 15 хв до початку стресорного впливу (О.О.Маркова i оивавт., 1988). Обзидан вводили внутр1шньовенно, одноразово, в доз! 0.2 мг/кг маси Tina за 15 хв до початку стресорного впливу (Ф.З.Меерсон, 1984). Альфа- токоферола-ацетат в рослиншй олГ| вводили внтршньо- очеревинно в доз! 50 мг/кг маси Tina на протяз! 5 flHia перед початком стресорного впливу (Ф.З.Меерсон, 1984).

Перед декап!тац1ею або проведениям функцюнальних дослщжень щур1в наркотизували шляхом внутршньоочеревинного введения етамиалу натр1ю в доз! 40 мг/кг маси т!ла.

Дослщження проводили через 30 хв (перюд появи початкових 3m¡h), 18 год, 60 год (перюд розвитку максимальних порушень) i 7 fli6 (перюд нормал!заци порушень) п!сля припинення впливу стресорних фактор!в або введения адреналжу (Ф.З.Меерсон, 1984).

Дослщжували зм!ни в серц|, цтьжй кров i, плазм! та сироватц!.

PiseHb адернокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу, тироксину (Т4) та трийодтирон!ну (Тз) в кров'! визначали рад'ю'|мунним методом за допомогою тест-набор!в ф1рми CIS International ' (Франтя, 1990).

BMicT молочноУ кислоти (MK) в Kpoei i cep4i визначали ензимним методом, гировиноградноТ кислоти (ПВК)-модиф1кованим методом Либрайта (В.Г.Колб, В.С.Камышникова, 1982), глюкози - орто-Голущиновим методом.

Концентрафю диенових кон'югатщ (ДК) i малонового диальдегщу МДА) в мюкард1 ! плазм1 Kpoei визначали за методом И.Д.Стальной 1977).

Активнють каталази в cepui та сироватц1 Kpoei визначали за методом МАКоролюка i ствавт., (1982), глутатюнредуктази (ГР) i лутат'юнпероксидази (ГП) - за методом Г.О.Кругл!ковоУ, Ц.М.Штутман 1976).

Вмют в1там|'ну Е в серф i KpoBi визначали флюоресцентним методом (Р.Ч.Чернаускенс i сшвавт., (1984), а загальж фосфол!пщи ;ФЛ) - за методом А.А.Пентюка i ствавт., (1987).

Активн1сть супероксиддисмутази (СОД) в плазм! Kpoei i cepty зизначали за методом Е.Е.ДубмноУ i сшвавт., (1983).

Na+ ,К+ АТФ-азну активнють в мюкард! визначали за методом W.И.Прохоровой' (1982). BinoK визначали б!уретовим методом [А.А.Покровський, 1969).

Вмют макроелемекпв (натрм, калм, кальки, магн!й) i MiKpoeneMeHTiB (зал!зо, мщь, цинк) в серцевому м'яз1 визначали на атомно-абсорбфйному спектрофотометр! С-115, озоливши тканину в муфельжй печ! при температур! +450 °С.

Визначення вм!сту адентових нуклеотид!в (АТФ, АДФ, АМФ) в серц! зд|"йснювали методом висх(дноУ хроматограф!'! за методикою E.D.Dnee (1968).

Вмют креатину (Кр) в серцевому м'яз! визначали за методом D.Conn, B.Davis (1959), креатинфосфату (КФ) - за креатижном (А.М.Апексеева, 1956), фосфору неоргажчного (Фн) - за допомогоюг тест набору х!м!чних реактива ффми "Lachema" (Чехословаччина).

Потенфал фосфорування визначали за формулою (Ф.З.Меерсон

1975):

[АДФ]*[Фн]»[Кр]/[КФ],[АТФ]

Тетраполярну реофаму записували на реограф! 4-02 ("Рема") зг допомогою записуючого пристрою 6 NEK4 (Ымеччина) з швидюстк руху стачки 50 мм/с за методикою В.В.Карпицького i cnisaBT., (1986) За формулами Т.С.ВиноградовоТ (1986) i Ю.М.Пушкар i отвавт., (1986' визначали таю показники:

ударний об'ем (УО), хвилинний об'ем (ХО), серцевий ¡ндекс (CI) ударний ¡ндекс (У1), об'емну швидюсть викиду (ОШВ), ¡ндекс об'емно швидкост! викиду (ЮШВ).

Одночасно записували електрокардюфаму в II стандартному вщведенш з кал1бруванням 1 мВ=10 мм.

Для проведения електронномжроскогпчних дослщжень шматочм серця поддавали обробц! за методикою Б.Уикли (1975) i вивчали зг допомогою електронного М1кроскопу ЭВМ-100 ЛМ.

Морфометричн1 дослщження здмснювали на забарвлених зг Гейденгайном поперечних зрЬах серця (О.В.Волкова, Ю.К.Елецкий 1982), де пщраховували об'емну частку некрозт (А.А.Гуцол i сатвавт. 1988).

Забарвлеж гематоксилин-еозином препарати серця розглядали ni,c свгсповим микроскопом МБИ-6 та в поляризованому cBimi застосувавши запропоновану Ю.Г.Целларусом, Л.А.Семеновою (1972) Л.М.Непомящих (1991) класиф1кац1ю порушень. Активнгсть лужноТ (Лф) кислоТ фосфатаз (Кф), а також сукцинатдеп'дрогенази (СДГ) визначал1< ricToxiMi4Ho за загальчоприйнятими методами (Э.Пирс, 1962).

Статистичний аналЬ результата досл!дження проводили зг допомогою стандартних алгоритм'^ вар'гацмноТ статистики не персональному комп'ютер'| типу "IBM PC/XT" та на мжрокалькулятор МК-61.

Результати досшджень та |"х обговорення.

I. Особливосп серцевого м'яза в старост!.

Методом тетраполярноТ реографП' встановлено, що у старих цур1в в порюнянж з дорослими значно знижена скоротлива здатжсть июкарда I йога перфузмна можливють, що припадав на одиницю ласи тта. Про це свщчить ряд показниюв, яю у старих щур1в були 1начно меншими, жж у дорослих. Зокрема, С1 у старих тварин був иеншим на 40,2 %, У1 - на 39,8 %, ЮШВ - на 45,8 %. Одночасно з рункцгональними вщхиленнями виявлен! 6|0Х1М)ЧН1. Зокрема, в :ерцевому м'яз! старих щур1в вм1ст в1там1ну Е був меншим на 16,1 %, эктивжсть СОД нижчою на 22,5 %, а ГР - на 27,2 %, жж у дорослих, що свщчить про значну дезоргажзащю системи знтиоксидантного захисту. Одночасно в мюкард1 контрольних старих дурв концентрац'|я МДА була бтьшою на 63,4 %, а ДК - на 10,5 %, до свщчить про вищу активжсть перекисного окисления л1пщ1в (ПОЛ) у 41 еТ групи тварин. Такий дисбаланс м'1ж станом про- та антиоксидантноТ систем серця в похилому вщ1 е однюю з причин порушення цтютносл мембран кардюмюцит1в, яке було виявлене нами тд час елекгроннсммроскотчних дослщжень. Зокрема, з боку м1тохондр'1й виявили порушення цветное™ крист, просвалЫня матриксу, з боку ядра - численш ¡нвапнацй' I порушення карюлеми, вщм]'чалися зм1ни структури лкзосом та ¡нших органодав. За допомогою метода поляризафйноУ мжроскопп в серц1 старих тварин виявили вогнища контрактури \ мюцитатзу, а пстох1м1чж дослщження засвщчили пщвищення активное^ Лф, Кф та гранулярне розмщення зерен формазану, що вказуе не ттьки на порушення структури мембран, але й пщвищену Тх проникжсть. Пошкодження м'1тохондрм у контрольних старих тварин знайшло свое вщображення в показниках вмюту адентових нуклеотид!в. Ршень АТФ у них був нижчим за 37.9 %, АДФ - на 36.3 %, КФ - на 34.1 %, Кр - на 48.3 %, в той час, як АМФ був вищим на 90.9 %, а Фн - на 36.7 %, жж у дорослих, що свщчить про прше енергетичне забезпеченчя мюкарда старих щур1в (мал.1).

На цьому фож в серцевому м'яз1 старих тварь. виявлена вища активжсть глЫолЬу на що вказують вищий, 'жж у дорослих щур1в

Л4ЮАЬ/ КГ

АТФ

г - д0р0сл1 2 - СПМ>1

< г.

/тоьь/ кг

2к гон

I? 1с,

1,4

а 1.0-1 08 0.6

• 0.4 0.2

АДФ

1

* а

1

ж

СТАР»

лмсл»/ у»г

АМФ

- доросл1

г - стар!

I 2

КГ

«.г

Креатинфосфат

1- доросм

2- стар1

•

/ кг

Креатмй

1- ДОРОСМ

2-стар1

Фосфор иеоргашчнми

1- дороем

2- стар»

Мал. 1. Показнихи енергетичного обм!ну серцевого м'яза контрольных

фуп щур1В.

достов!рнютъ в!дм!нност «¡ж показниками дорослих 1 старих щур!в.

вень ПВК (на 32.1 %), МК (на 22.9 %) ! нижний вм1ст глюкози (на ).6%).

П|ддослщн1 групи тварин ¡стотно вщрЬнялися \ за активнютю ембранноУ - N8 , К+ АТФ-ази, а також за вмютом макро- 1 ¡к^юелементпв. Було встановлено, що в серщ старих щур1в активжсть а , К+ АТФ-ази була нижчою на 21.5 %, р1вень магжю меншим на 15 %, натр1ю - на 17.3 %, кал1ю - на 18.5 %, м^ - на 38.7 %, инку - на 29.4 %, а кальщю бтышм - на 46.3 %. Виявлена диз'южя е дж'ею з можливих причин пригжчення активное^ ферменлв нтиоксидантного захисту 1 скоротливоТ функцн мюкарда.

Одночасно у старих щур!в вщм1чаються зм1ни р1вня горможв в ровК Зокрема, р1вень АКТГ у них був вищим на 56.2 %, а кортизону -а 38.1 %, жж у дорослих. На цьому фож ргёень Тз у старих тварин ув нижним на 52.2 %, а Т4 - на 30.7 %.

Отже, у старих тварин розвиваються змжи, яю характеризуются опршенням ¡нотропноТ функцм серця, дезоргажзащею стану його 1Нтиоксидантно'( системи, пщвищенням активносп перекисного окисления н'пщ^в, пошкодженням мембран кардюмюцитт та Ух органел, зниженням [мюту АТФ, КФ, активност'| Ыа+, К+ АТФ-ази 1 пщвищенням р!вня АМФ, Е>н, активносп' гл|'кол|'зу, порушенням стввщношення М1ж вмютом макро-м1кроелемекпв. Виявлеж зрушення обмежують адаптацмж можливооп >ргажзму старих щур!в в екстремальних ситуациях I вони доповнюють :артину стрес-в!к-синдрсму вперше описану В.В.Фрольюсом (1966).

II. В1ков1 особливост! реакцй' серця на стресорж фактори.

В!к тварин ¡стотно вплинув на змЫи в серщ, яю з'вилися пщ зпливом стресорних факторю.

Зокрема, зниження УО, ХО, ОШВ у старих щур!в виявили вже на 30 хв експерименту, в той час як у дорослих лише на 18 год. Кр1м того, у старих щур'|в показники С1, У1, ОШВ та ЮШВ у ва термжи пюля стресорного впливу були ¡стотно меншими, жж у дорослих. Зокрема, на 60 год дослщу, тобто в момент розвитку максимальных ушкоджень серцевого м'яза, С1 у старих щурв був меншим на 32.6 %, У1 - на

31.9 %, ОШВ - на 21.1 %, а ЮШВ - на 43.6 %. При пор1внянш дани тетраполярноТ реографп та електрокардюграфп виявили, що п1сл стресорного впливу частота серцевих скорочень у старих щур'| ¡стотно збтьшилася на фо№ зниження ¡нотропноУ функцн серця, в то час, як у дорослих тварин частота серцевих скорочень ¡стотно н змЫилася на фон! кращих показниш скоротливоУ здатност! серця.

Дан'| свщчать, що у дорослих тварин пщтримання ХО п'щ ча стресу забезпечуеться, в основному, за рахунок УО, в той час, як старих - за рахунок збтьшення частоти серцевих скорочень, а це менш благоприемний для серця мехаызм.

В ц'тому можна в'щм'ггити, що у старих тварин п'юпя стресорноп впливу виникають важч1 порушення ганотропноТ функцн серця I вон1 розвиваються ранше, н1ж у дорослих щурю. Поряд з порушенняг скоротливоУ здатносл в мюкард1 старих щурт вщм!чаються значн вщхилення б|'оелектричноУ активносп' 1 провщноот, на що вказуют зм1ни ампл'|туди зубця Т, систол¡чного локазника 1 частоти серцеви: скорочень. Виходячи з цього можна прийти до висновку, що в мюкарр старих щур1в в стресорних умовах розвиваеться глибока п'покая \ значн( порушення обмжу речовин.

Отже, в цтому електрокард'юграф'мн! дан'| узгоджуються : результатами тетраполярноУ реографп I свщчать про сильжш; ушкоджуючу д1ю стресорних факторш на мюкард старих тварин.

Ц| результати пщтверджуються I морфолопчними дослщженнями Зокрема, дан'| морфометрп свщчать, що у старих щур'т в'щммаютьс; зливж вогнища некротизованих кл1тин 1 юльюсть Ух була ¡стотнс бтьшою, нЬк у дорослих, (табл.1). Вогнища локалюувалися £ основному, в спкф Л1вого шлуночка, паптярних м'язах ! верх1вц!, тобто в тих дтянках серця, яю несуть максимальне навантаження.

При електронномкроскотчних дослщженнях некротизовани> кардюмюцит1в старих тварин вщммалися глибил змЫи з боку ядер м'1тохондр1й, м1оф1брил, саркоплазматичного ретикулуму. Зокрема було виявлено сильне просвплЫня матриксу мггохондр|'й, руйнування У> крист, значне ушкодження карюлеми, л1зосом, саркоплазматичного

Таблиця1

Морфометрю некроз1в серцевого м'язапщдослщних щур|'в пюля стресорного впливу

Показник Доросл1 Стар'|

ЗОхв п=6 18год п—6 бОгод п=6 7Д16 п=6 ЗОхв п=6 18год п=6 бОгод п=6 7д16 п=6

Об'емна частка некроз1в в кардюмщи-тах, % 5,19 ±0,37 18,03 ±0,73 9,24 ±0,88 1,72 ±0,19 13,35 ±0,60* 20,83 ±0,55* 16,32 ±1,16* 3,28" ±0,36*

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,05 <0,001

* - достовфьисть вщммносл мЬк показниками дорослих 1 старих щур1в в терм"|Н досл'щження;

Р - достов!рнють вщм!'нност1 з попередн.'м термином.

ретикулуму та сарколемм. Ядра мали поздовжньо-витягнуту форму, хроматин розмЦувався по периферп нуклеоплазми. У старих щур'.в виявлен! також сильнкш пстох^чж зм1ни, на що вказують покззники активное™ Кф, Лф, та СДГ. Методом поляризацмно!' мжроскопп в скоротливому апарал серця старих тварин виявлен! бтьш1 за розм1рами вогнища м'гацитол'юу, фрагментарного розпаду та контрактури Ш-1У стади.

В цтому, отримаж результати свщчать, що стресорж фактори викликають сильн'1ш'| морфолопчж зм'|ни в серцевому м'яз'| старих щур|в.

Поряд з вказаними зм1нами у ц!еТ групи тварин виявили значкам бюхМчж порушення. Зокрема, активжсть ПОЛ у старих щур1в зросла вже на 30 хв дослщу, досягла максимуму на 18 год I практично не

змЫилася на 60 год. На 7 добу активжсть процесу зменшилася, одн< залишилася вищою, жж у контроле ¡, жж у дороспих щур1в. Показн^ вмюту ФЛ 1 стану антиоксидантноТ системи зммилися обернек пропорцмно до показниюв ПОЛ, що було виявлено за допомого методу кореляц'|йного аналЬу. У дороспих тварин эктивн'ють ПОЛ, вм'к ФЛ I стан антиоксидантноТ системи зммювалися не так стр1мко, як старих. Зм1ни у них досягли максимуму на 18 год дослщу з наступим зменшенням на 60 год I не повною нормализацию на 7 добу. Отж< гисля впливу стресорних фактор'[в в серцевому м'яз11 кров'| старих щур1 зм1ни активное™ ПОЛ розвивалися швидше, а поверталися до. норм повтьжше,~жж у дороспих. Кр1м того, у старих тварин процеси ПО. характеризувалися вищою активжетю, а антиоксидантноТ систем нижчою, жж у дорослих.

В'щомо, що в мехажзмах антиоксидантного захисту центральн роль в^грають СОД \ каталаза, яю ¡нпбують утворення пдроксильни; радикал:1в. Пщстраховують Т'х так зваж "пастки пдроксильни: радикал|'в", якими е альфа-токоферол \ уБ1х1нони. Заключним етапог антиоксидантного бар'еру е реакцП', я и каталюуються ГП, що перетворкм гщроперекиси фосфол1пщ'!в в оксипохщнк (Ю.А.Владимиров, 1989).

Дефект в будь-якм з ланок наведеного вище каскаду мехажзмк антиоксидантного захисту може призвести до активацп ПОЛ.

Дослщи евщчать про значну дезорган)зац1ю антиоксидантно' системи мюкарда старих щур1в. Зокрема, у них з 30 хв I до 60 го£ експерименту вс! показниш антиоксидантноТ системи були нижними н'1ж в контрол! 1 лише окрем'1 з них нормалЬувалися на 7 добу, в той час як у дорослих щур1в таю змЫи були виявлеж лише на 18 гор дослщу. Важливо й те, що в мюкард1 дорослих щур'ш активжсть ГП ютотно не зм!нилася ж в один з термУв дослщжень, а ГР - лише через 18-60 год теля стресорного впливу (тобто в момент розвитку максимальних ушкоджень) в той час, як у старих щур|'в активжсть цих фермента була ютотно нижчою у ва термин (кр!м ГР н? 7 добу). Таким чином, змии показниюв антиоксидантноТ системи серця вказують на слабюсть ТУ центрально! ланки у старих щурш (каталаза, СОД, в'гтамш Е), через що при активацп ПОЛ на допомогу пщключаеться

*опом1жна ланка - ГР та ГП. В зв'язку з цим, при стресорних впливах ЮЛ в серц| стар их тварин активуеться швидше сильжше.

М|'ж аетивнютю процеав ПОЛ ! морфопопчними змЫами виявили 1рямо пропорцжну залежнють. Зокрема, у старих тварин на 18 год дослщу коефщюнт кореляцП' (КК) м!ж об'емною часткою некроз!в I' э|'внем МДА в серщ становив +0.89, а ДК +0.78 (Р<0.05). Через 60 год "меля стресорного впливу КК, вщповщно, становив +0.81 I +0.76 ;Р<0.05). У дорослих щур!в на 18 год КК, вщповщно, становив +0.84 \ +0.81 (Р<0.05), а на 60 год +0.77 \ +0.76 (Р<0.05). Отже, вища активнють ПОЛ в мюкард! старих тварин поеднувалася з большою об'емною часткою некрозт, що евщчить про важливу роль процеав ПОЛ в ушкодженж кардюмюци^в.

Точкою прикладання процеав ПОЛ с мембрана. Тому, в мюкард! старих тварин пюля стресорного впливу були виявлен! сильнш мембранн! порушення, на що вказують описан! ран!ше результата електронноТ м!кроскопп, пстох'мн '| зменшення активност! мембранноТ Ыа+, К+ АТФ-ази (мал.2).

Одночасно в серщ старих тварин теля стресорного впливу виявили збтьшення вм!сту натр!ю ! зменшення кал1Ю, яке досягло максимуму на 18-60 год експерименту.

На цьому фон! в серц! старих тварин виявили значне нагромадження южв кальщю. Зокрема, на 18 год дослщу р!вень кальи,!Ю в мюкард!- ц(еУ групп тварин був вищим на 13.8 %, а на 60 год на 55.9 %, шж у дорослих. Надм!рне зростання р!вня кальщю в кард!омюцитах старих щур'щ могло сприяти значному пщвищенню активност! гл!кол!зу та ПОЛ, роз'еднанню процеав окисления ! фосфорування в м!тохондр!ях, порушенню процеса розелаблення мюф!брил аж до розвитку контрактурних зм'1н.

Таким чином, значне зростання р!вня кальц1ю в серцевому м'яз> старих щур'|в в стресорних умозах посилюе розвиток важких ушкоджень м'юкарда.

мкмоль Фн_

Одночасно з нагромадженням ¡ohíb кальщю в MioKapfli старих щурв вщммаеться значне зменшення р!вня ¡ohíb магжю, Mifli, цинку та 3an¡3a. Зокрема, на 60 год дослщу piBeHb м a mito у старих тварин був меншим на 20.5 %, Mifli - на 41.6 %, цинку - на 30.7 %, a зал1за -на 23.3 %, нЬк у дорослих.

Узагальнюючи результати дослав можна в1дм1тити, що у дорослих тварин максимальж зм!ни вмюту макро-í мжроелемент в 4aci отпадали. У старих inypie максимальж змЫи вм'юту макроелемент'ю випереджали змжи р1вня М1кроелемент1в i до того у bcí термЫи дослщжень збер1галася ¡стотна р1зниця вм1сту ¡ohíb у старих i дорослих тварин.

Отже, отримаж дан i свщчать, що п1сля стресорного влливу в серцевому м'яз1 старих u^ypie в пор'генянж з дорослими розвиваеться важка дизгаж'я.

Вищезгадаж мембранж та íohhí порушення могли призвести до поп'ршення забезпеченосп серцввого м'яза аденшовими нуклеотидами. Зокрема, було виявлено, що теля стресорного впливу у пщдослщних груп щур'щ зменшуеться вм'ют АТФ, КФ ¡ гндвищуеться ршень АМФ í Фн (Мал. 3,4).

Одночасно знижуеться активжеть СДГ, що св'щчить про пригжчення ¡нтенсивност процеав окисного фосфорування. Отже, пюля стресорного впливу в мюкард1 експериментальних тварин попршуеться як процес утворення енерги, на що вказуе зменшення активност) СДГ i piBHfi АТФ, так i транспорт ïï вщ мтохондрм до мюф1брил, про що евщчить зменшення вмгсту КФ. Разом з тим треба вщм1тити, що в стресорких умовах мехажзми енергозабезпечення у старих щур!в порушуються швидше, жж у дорослих. Зокрема, у ще'(' групп тварин floctobiphe зменшення p¡bhh АТФ виявили вже на 30 хв дослщу в той час, як у дорослих лише на 18 год. KpÎM того, у bcí термши дослщжень у старих LijypiB bmíct АТФ ¡ КФ був меншим, аю-ивнють СДГ нижчою, а piBeHb АМФ, Фн та показник потенщалу фосфорування бтьшими, жж у дорослих тварин.

ю о

.<!ал. з ■ динам1ка зм(н п0казн1шв енергетичного обмшу в мюкард! дорослих i старих щур1в шсля

стресорного впливу

1,2-атф; ли-адф; 5,«-амф *-Аостэ«!ри1ст» »¡ам1яяост1 » контроле« Н«п*рм1 ччсля-дороел! щур!; парн!-ствр!

контроль

~1 1-1-1-г

1 2 3 4 5 6

Лы. 4. ДИНАШКА ЗМ1Н ПОКАЗНИШ ЕНЕРГЕТИЧНОГО 0БМ1НУ В МЮКАРД1 АОРОСАИХ

СТРЕСОР1ЮГО БПЛИЕУ

и-КР«тЯкфоеф«т; М-Крт.тЫк; 5,6-Фосфор неорг.нннин -Аосто«|ри1ст1 »1АМ1НИОСТ1 з контролем Нгпарк! чксл..Аоросл1 п»рн|-ст>р|

I СТАШХ ЩУРШ П1СЛЛ

При зменшеы р|'вня адентових нуклеотидт в штиж пжол'ю стае важливим джерелом енергп. Визначення вмюту юнцевих продукта глтол1зу - МК 1 ПВК в мюкард! та кров1 пщдослщних труп тварин показало, що у старих щур!в п'|сля стресорного впливу активжсть гл|'кол1зу була вищою.

Зокрема, вже на початку розвитку стресорних ушкоджень серцевого м'яза, тобто на 30 хв дослщу, ртень ПВК в серщ старих щур!в був вищим на 94.7 %, МК - на 18.0 %, а глюкози меншим на 29.7 %, нЬк у дорослих.

В кров1 в цей термм дослщу вмют МК у старих тварин був вищим на 28.8 %, а глюкози на 16.5 %, жж у дорослих. Зм'|ни досягли максимуму на 18-60 год дослщу.

Важливо вщм1тити те, що на фон: вищоТ активное^ пшолЬу вмют адентових нуклеотид'1в в серц'| старих щур1в теля стресорного впливу був нижним. Отже, вища активжсть глмолгау не дае переваг серцевому м'язу старих щур1в у пщтриманж ршня адентових нуклеотид'1в в стресорних умовах.

Кр1м того, сильн'иш зсуви рН в м'юкард! старих тварин, яю розвиваються в результат! активацм гл'1Кол!зу, можуть стати причиною значжших бюх1м1чних змЫ ! важчого порушення ¡нотропноТ функцк мюкарда.

Стресорж фактори викликають в кров1 старих щур1в сильны порушення р!вня гормонов. Зокрема, у вс'| терм1ни пюля стресорного впливу р!вень АКТГ I кортизону у старих тварин був вищим, Тз I Т4 нижним, а нормал|'защя Тх р1вня вщбувапася повтьжше, жж у дорослих (мал.5).

В щлому, отримаи результати свщчать, що стресорж фактори викликають сильны фучкцюнальж, морфолопчж та 61ох1М1чн1 зм!ни в серцевому м'яз1 старих щур1в.

Кр1м того, аналЬуючи даж експериметчв треба вщм1тити наближежсть показниюв контрольних старих тварин до результате

АКТГ

+90-+ 80 + 70-+ 60 +50 +40+30 +20-*Ю-| о

¿4

•+го-+ €0-' +50+40 +30' 120-+ 10-О

I 2 3 4

• г з Д'оросл!

Стар!

Кортизол

г ъ ч Доросм

Стар»

Тироксин

Трииодтирош«

12 3 4

шМж

1 г з

Доросм

Спр|

ДОРОСЛ!

Ст,

ЛР1

Мал. 5. Концентрац)я гормонт вкроз1 дорослих 1 старихщургагисля стресорного впливу

А% - приргсг в вщсотках;

* - достов1"рнють вщмшносп з контролем;

1 - через 30 хв; 2 - через 18 год; 3 - через 60 год; 4 - через 7 д|'б

дорослих тварин, але отриманих теля впливу стресорних фактор1в, що от впадае з думкою В.В.Фрольюса про розвиток в старост! стрес-в!к-синдрому (1992).

На нашу думку, важче стресорне ушкодження мюкарда у старих щур!в розвиваеться в результат! високоУ активност! перекисного окисления лтщ1в, низького р!вня АТФ та КФ ! значного нагромадження кальцно в серцевому м'яз!. Зокрема, як евщчать проведен! експерименти, наростання ушкоджень в м!окард1 вщбуваеться пропорцмно до зростання активност! ПОЛ, нагромадження калыую та обернено пропорц'шно до зменшення р'щня АТФ I КФ. Процеси ПОЛ викликають руйнування мембран кард!ом!оцит!в та Тх органел, ¡они кальщю запускають кальц(еву тр!аду, а деф'щит адентових нуклеотид'1в сприяе порушенню скоротливоУ функцп м'юкарда ! пригн!ченню роботи юних насоав.

III. В1ков1 особливост! реакци серця на адреналЫ.

Стрес - це пол|'гормональна реакц!я орган!зму ! у м реал1зацм важливе значения належить адреналму. В останн!й час переконливао доведено, що при введена великих доз катехолам!жв в серцевому м'яз! виникають ушкодження, яю за функцюнальними, бюхшчними та морфолоп'чними даними под|'бж до стресорних (Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова, 1988, С.Сопе!у а\ а1., 1991). Мета наших дослщжень полягала у вияененн! особливостей ушкоджуючоУ дн адренал!ну на серцевий м'яз старих щур1в.

За допомогою метода тетраполярноУ реографп було встановлено, що у старих щур!в ¡стотне зменшення УО, ХО, С1, У1 ОШВ та ЮШВ вщммаеться вже через 30 хв п!сля введения кардютоксичноУ дози адренал!ну в той час як у дорослих лише через 18 год. Важливо вщм'ггити те, що у старих тварин показники С1, У1 та ЮШВ у вс! терм!ни пгсля введения адреналЫу були достов!рно меншими, нЬк у дорослих. Зокрема, на 18 год пюпя початку експерименту С1 у старих щур!в був меншим на 36,7 %, У1 - на 38,5 %, ЮШВ - на 31,1 %. На 60 год дослщу ц| показники у старих тварин були меншими, вщповщно, на 39,3 %, 40,3 % ! 31,1 %. Кр!м того, при пор!внянж даних тетраполярноУ реографп та електрокардюграфи можна вщм'ггити, що у

старих щурщ П1сля введения адреналину так само, як 1 Ысля стресорного впливу, забезпечення ХО досягаеться в основному за рахунок збтьшення частоти серцевих скорочень, в той час, як у дорсслих - за рахунок УО.

В цтому можна констатувати, що пюля введения кардютоксичноУ дози адренал1ну у старих тварин виникають важч|' лорушення ¡нотропноУ функцп серця. Одночасно у них вщммаються значн(ш'| лорушення б'юелектричноТ активное™ 1 провщностк Зокрема, як показали дослщження електрокардюграми, у старих тварин сильнше змЫювалась амплпуда зубця Т, систол1чний показник ! частота серцевих скорочень, що свщчить про глибшу ппокаю мюкарда 1 сильнЫ порушення обмЫу речовини (В.М.Бобкова 1 ствавт., 1989; Н.Р.Палеев \ ствавт., 1992; У.Агатак1 е1 а!., 1987; Н.Уой'^ е1 а1.,.1989).

Отже, на основ'| даних тетраполярноУ реографп та електрокардюграфП' можна зробити висновок, що у старих тварин пщ впливом адреналЫу значно сильтше посилюсться обмм речовин I функцюнальна активнють серця, однак це одночасно призводить до значноУ невщповщност м!ж потребою мюкарда в кисж I постачанням його коронарними судинами. В юнцевому результат в серцевому м'яз'| старих тварин розвиваеться значно глибша ппоксш та енергетична недостатн!сть, жж у дорослих.

Функцюнальж даж узгоджуються з морфолопчними. Зокрема, морфометричними дослщженнями встановлено, що в мюкард| старих щурю вогнища некрозу, як правило, були зливними 1 юльюсть Ух була бтьшою, жж у дорослих (табл.2).

Поляризащйномжроскопмними дослщженнями в скоротливому апарат1 серця старих тварин виявлеж бшьил за розмфами вогнища мюцитошзу, фрагментарного розпаду та контрактури 1Н-1У стади.

Електронномжроскотчж дослщження виявили у старих тварин сильнш ультраструктурж змши мгсохондрш, ядра, мюф)брил, л'13осом, сарколеми. Зокрема, у них вщм1чали збтьшення перинуклеарного простору за рахунок вщшарування зовжшньоУ ядерноУ мембрани. Вогнища руйнування мюф|брил поеднувалися з розширенням I вакуоляащею цистерн сакоплазматичного ретикулуму. Мпохондрн

Таблиця2

Морфометр'т некроз1в серцевого м'яза пщдослщних труп щурт п1сля введения кардютоксичноТ дози адреналжу

Показник Доросл1 Стар|

ЗОхв п—6 18год п=6 бОгод п—6 7д!6 п=6 ЗОхв п=6 18год п=6 бОгод п=6 7д!6 п=6

Об'емна частка некрозш в кардюмщи-тах, % 8,93 ±0,63 19,32 ±0,71 14,99 ±0,79 2,41 ±0,38 16,63 ±0,78* 21,15 ±0,26* 18,02 ±0,82* 4,50 ±0,56*

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

* - достов1ржсть вщмЫносп м1ж показниками дорослих 1 старих щур1в в тершн дослщження;

Р - достов1ржсть вщмшносл з попереджм термиом.

були збтьшеж в розм1рах, округл-!, набрякли Просвптшня та гомогежзацт Тх матриксу поеднувалися з руйнуванням бшьшосп крист. Одночасно в мюкард1 старих тварин виявлеж значжш! пстох'шчж змЫи, про що св!дчать показники активносп Кф, Лф та СДГ. Отже, отримаж результат« свщчать, що кардютоксична доза адреналЫу викликала значж морфолопчж змти в серцевому м'яз! старих щур1в.

Адреналин ютотно вплинув ( на зктивжсть ПОЛ у старих щур'|в. Зокрема, у ц!еТ фупи тварин теля початку доепщу вмют МДА 1 ДК був вищим, ФЛ нижним, а стан антиоксидантноТ системи пршим, жж у дорослих. Кр1м того, у старих щур'щ зм1ни активнооп ПОЛ наростали стр!мюше, а поверталися до норми тзжше, жж у дорослих. За рахунок вищоТ активное^ ПОЛ у старих тварин могли з'явитися сильжил ушкодження мембран кардюмюцитт, на що вказують описаж вище результати поляризащйноТ та електронноТ м1кроскоп!й. Кр1м того, була

виявлена прямо пропорцмна залежжсть м1ж вмютом продукпв ПОЛ I об'емною часткою некроз1а.

Отже, результати електрокардюграфм, тетраполярноТ реографп, морфолопчного дослщження, активное^ ПОЛ I стану антиоксидантно/ системи свщчать, що однакова кардютоксична доза адреналину викликала сильнЫ змжи в серцевому м'яз1 старих тварин. ЗмЫи досягли максимуму на 18-60 год експерименту I були под1бними до порушень, ям виникли пюля впливу стресорних фактор1в. Разом з тим, у старих щур1в змжи розвивалися ражше 1 були важчими, жж у дорослих. Зпдно лтературних даних виявлеж особливост1 дП" адреналжу на серцевий м'яз старих тварин можна пояснити пщвищенням в старосп чутливосп адренорецептор1в мюкарда до катехолам1жв (В.СИеуаНег е1 а!., 1989; MJiang е1 а!., 1991).

!У. Експериментальна профтактика стресорних ушкоджень серця у пщдослщних фуп щур'|в.

Важливо не ттьки розкрити особливосп патогенезу стресорного ушкодження серця у старих тварин, але й виявити ефективнЪть протекторноТ дм препарата, як1 використовуються в шжщ для профтактики та л'жування стресорних уражень серцевого м'яза. Тому, попередження стресорних ушкоджень серця здмснювали за допомогою обзидану, простагландину Е2 та альфа-токоферолу. Перераховаж вище препарати Ф.З.Меерсон (1988) вщносить до фупи метаболтв та синтетичних аналопв периферичних стрес-л('м1туючих систем I тому рекомендуе гх, як антистресорж. Однак жхто не порвнював ефективжсть дм цих препарат!в у старих I дорослих ¡ндивщуум1в. В зв'язку з цим препарати дослщжуваним фупам тварин вводили в ршних дозах. Результати електрокардюфафи, тетраполярно'( реографп, поляризац!йноТ м1кроскопн, морфометрГГ, електронноТ' мжроскопн та ПОЛ свщчать, що Пг Ег, обзидан та альфа-токоферол, блокуючи окрем'1 ланки патогенетичного лзнцюга стресорного ушкодження серця виявляють, в основному, протекторну д1ю на мюкард пщдослщних груп тварин.

Важливо в'щмггити, що були виявлеж в'щм1нност'| в ефективносл дм використаних нами препаралв. Зокрема, при профтактичному

введены обзидану в серщ дорослих тварин шсля впливу стресорних фактор'ш були заф'жсоваж недостов'1рн'| функцюнальж, б"юх1м!чж та морфолопчж змжи в той час, як при застосуванж альфа-токоферолу вщхилення були ¡стотнш. В серщ старих щур1в незначн! зм1ни окремих показниюв шд час стресу виявипи при застосуванж вах препаратш, однак при введены Пг Е2 та обзидану перед стресорним впливом вщхилення вщ норми були зафксоваж лише на 18 год або 60 год дослщу, тод1, коли при застосуванж альфа-токоферолу - в обидва термпни. Отже, отриман! результат« свщчать, що протекторна д1я Пг Е2 та обзидану пщ час стресорного ушкодження була кращою, жж альфа-токоферолу.

На нашу думку це пов'язано з тим, що Пг Ег та обзидан блокують початков! ланки патогенетичного ланцюга стресорного ушкодження серця \ тим самим попереджують активацио лтщноУ тр1ади, кальц1евоТ тр!ади \ глжшшу. Альфа-токоферол пригжчуе одну з середжх ланок патогенетичного ланцюга, а саме, активащю ПОЛ I мае незначний вплив на початков! ланки. В зв'язку з цим пщ час стресу збер'|гаеться активуючий вплив катехоламМв на кальц!еву гр1аду, що викпикае появу вогнищ ушкодження в мюеардк

Важливо вщм1тити й те, що у старих щур1в профтактичне введения препарат дало прший результат, жж у дорослих. Пояснюеться це особливостями фармакоюнетики 1 фармакодинамжи препаралв в староста, на що не раз зверталася увага в науков|'й л1тератур1 (М.М.Пяшенко I ствавт., 1986; В.И.Западнюк, 1987; О.В.Коркушко, 1991; и.В1итЬегд, 1985; К.Кйат, 1988; С.ии е1 а!., 1990;).

Отже, Пг Е2, обзидан та альфа-токоферол можуть бути використан! в гер1атричн!й практиц! для попередження стресорних ушкоджень серця лише за умови пщбору Тх в ¡ндивщуальних дозах.

Узагальнюючи лтературж даж та результати власних досладв ми наводимо основж особливоста патогенезу стресорного ушкодження серця у старих тварин в портнянж з дорослими.

Як було виявлено В.В.Фролькюом (1966 - 1992) I пщтверджено нашим дослщженням у контрольних старих щур1в розвиваються змЫи, яю

характеризуются, як стрес-в1к-синдром. Ц1 зрушення обмежують адаптацжж можливосл организму старих щур1в в стресорних ситуащях.

Тому, стресорж фактори однаковоТ сили викликають у старих щур1в сильжше збудження центр1в, як! детерм!нують стрес-реакщю.

В результат! в кров! старих тварин розвиваються значжил гормональж зрушення. Особливо важливе значения в патогенез! стресорного ушкодження мюкарда в(д|'грае видтення мозковою частиною наднирниюв адренал!ну. У старих щур1в чутлив!сть адренорецептор!в мюкарда до адренал!ну вища, тому у них значно сильжше посилюеться обм!н речовин ! функцюнальна активн!сть серця. Однак, це призводить до значноУ невщповщност'| мЫс потребою м'юкарда в кисж I постачанням його коронарними судинами. В юнцевому результат! у старих тварин п'щ впливом адренал!ну розвиваеться значно глибша ппошя та енергетична недостатнгсть серцевого м'яза, н!ж у дорослих. Таю порушення могли призвести до сильжшоТ активацп гл!кол!зу, лтщноУ тр!ади та збшьшення р!вня кальц!ю в мюкард! старих щур1в. Активащя глжол!зу викликае збшьшення вм!сту ПВК та МК. При цьому рН середовища знижуеться, що може призвести до пригж'чення активност!" фермент!в, в тому чиаи \ фермент!з гл1кол!зу.

Важливе значения в механ!змах ушкодження серця вщ!фае й активная л[тдноТ тр1ади. Вища активн!сть ПОЛ у старих щурю е одн!ею з причин значного ушкодження мембран кардюмюцитт та Ух органел ¡, в першу чергу, мембран лгаосом. Кр1м того за рахунок високоУ активное^ ПОЛ та видтення значноУ ктькост! фермент!в л!зосом в м'юкард! старих щур'|в значно сильжше руйнуються мембрани мтэхондрм ! ядра. . При ушкодженж мембран м!тохондрж спочатку роз'еднуються, а потм пригжчуються процеси окисления I фосфорування, що в лицевому результате викликае деф!цит енерп'У, прич1М у старих тварин значно бшьший, н'|ж у дорослих. Зменшення р'юня адежлових нуклеотид1в, з одного боку, може активувати гл'1кол!з, а з ¡ншого, пригжчувати функщю мембранних юнних насоав, зокрема, №+, К+ АТФ-ази I викликати значне порушення скоротливоТ функцм мюкарда у старих тварин.

Ц1 зм!ни ¡стотно позначаються на вм'юп ¡он!в. Тому, у старих щур!в значно порушусться стмввщношення м1ж кап1ем, натр!ем, магжем, кальщем, мщдю, цинком \ зал1зом, що може викликати пригжчення активности дихальних, антиоксидантних та ¡онтранспортних ферменлв.

Важливе значения мае значне нагромадження ¡он1в кальщю в м'юкард'| старих щур1в. Надлишок кальщю з одного боку сильно активуе сукупж'сть процеа'в, що складають лтщну трюду тим самим замикае в патогенетичному ланцюгу так зване хибне коло. 3 ¡ншого боку великий надлишок кальщю самоспйно викликае сильне ушкодження мюкарда за рахунок активацм кальц!евоУ тр!ади. В результат! в м!тохондр!ях старих щур1в значно пригжчуються процеси енергоутворення, розвиваються важк! порушення процес!в збудження, скорочення \ розслаблення кардюмюцит!в.

Важю бюх!м!чн! \ функцюнальж змЫи в мюкард! старих щур1в пщ час стресу поеднуються ¡з значними морфолопчними зм!нами.

Патогенетичний ланцюг стресорного ушкодежння серця у дорослих I старих щурш може бути роз1рваний шляхом виб1ркового ¡нпбування окремих його ланок. Зокрема, для попередження стресорних уражень мюкарда може застосовуватися Пг Е2, обзидан та альфа-токоферол. Пг Е2 та обзидан блокують початков! ланки патогенетичного ланцюга в зв'язку з чим вони досить ефективно попереджують розвиток функцюнальних, структурних та бюх!м!чних порушень серцевого м'яза. Альфа-токоферол виявляе слабший ефект через що при його профтактичному введенж у тварин пщданих впливу стресорних фактор!в вщм!чаються зм!ни.

Таким чином, застосування Пг Е2 та обзидану дае кращ! результати, жж альфа-токоферолу. Поряд з цим треба вщмпити, що у старих тварин ефективнють д!Т' вах препарат!в була нижчою, що визначаеться особливостями фармакоктетики та фармакодинам!ки лмв в старост!. Це пщкреслюе необх!дн!сть пщбору ¡ндив!дуальних доз препарат'^ для ойб похилого В1ку при проведенн! профтактичних заход!в стресорного ушкодження м!окарда.

висновки

1. Функциональна бюхМчж та морфолопчж даж, змжи р1вня горможв в кров1 свщчать про сильжшу ушкоджуючу д1ю стресорних фактор1в на старих тварин.

2. На вщмЫу вщ дороспих щур1в, у яких максимальж зм1ни функцюнальних, структурних та бюх1м1чних показниюв вщмнаються на 18-60 год доспщу у старих тварин там зм1ни бтьшоТ частини показниюв виявляються на 30 хв експерименту \ вони на 7 добу збергають бтыш вщхилення вщ норми.

3. В основ1 вищоТ чутливосп мюкарда старих щур!в до дм стресорних фактор|'в лежать в1ков! зм1ни регуляцп обмЫу речовин, скоротливоТ функци та структури, як'1 пад1бж до порушень, що розвиваються у дорослих щур1в пщ час стресу.

4. Стресорне ушкодження викликае в серцевому м'яз! старих тварин глибшу лпошю, значжше пригжчення скоротливоТ функци, бюелектричноТ' активное^ \ метаболйму на що вказують результата електрокардюграфп та тетраполярноТ реографи.

5. Гормональж зеуви свщчать про сильжшу активафю ппоталамо-ппоф!зарно-наднирниково'Т та симпато-адреналовоТ ланок стрес-реакци у старих тварин.

6. Стресорж фактори викликають в кард'юмюцитах старих тварин значжип порушення сарколеми, лЬосом, ядра, скоротливого, та енергетичного апарат1в про що свщчать даж св1тловоТ, поляризащйно'Т та електронноТ мжроскошй.

7. Низький ршень аденозинтрифосфорно'Т кислоти та креатинфосфату 1 високий аденозикмонофссфату та фосфору неоргажчного в серщ старих щур1в пщ час стресу сприяють значному зростанню активное^ глюол1зу, важким порушенням функцГТ мембранних юнних насоав, зокрема №+, К+ АТФ-ази, що в сукупност! ¡з ушкодженням мембран продуктами перекисного окисления лтщгв

призводить до появи значних функцюнальних, структурних та бюхМчних порушень серцевого м'яза.

8. Сильна ушкоджуюча д'т адреналЫу, висока активнють перекисного окисления липдав, низький р!вень АТФ 1 креатинфосфату, а також великий вмют юню кальц!ю в серцевому м'яз! е найважлив!шими факторами важкого стресорного ушкодження мюкарда у старих щур1в.

9. Профилактику стресорних ушкоджень серця в старост! можна зд!йснювати за допомогою ¡ндивщуально п!д!браних доз простагландину Е2, обзидану та альфа-токоферолу, при цьому найкращий ефект в!дм!чаеться при застосуванн! простагландину Е2 та обзидану.

ПУБЛ1КАЦП ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦН

1. Влияние простагландина Ег на развитие адреналиновой миокардиодистрофии //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1988. -106, №11. -С.529-531. Соавт. Е.А.Маркова, Ю.М.Цяпа.

2. Коррекция ионолом катехоламиновых повреждений миокарда //Физиол. журнал. -1990. -36, №2. -С.88-91. Соавт. Е.А.Маркова, А.И.Дацко.

3. Зм!ни вм!сту продукт!в гл1кол1зу в мюкард! дорослих ! старих щур!в при стреа //Ф!з!ол. журн. -1992. -3. №1. -С.96-98. Сп!вавт. О.О.Маркова.

4. Зм!ни показниюв тетраполярноТ реофафм у дорослих ! старих щур"|в при стреа //Ф'ю'юл. журн. -1992. -38, №2. -С.108-111. Сшвавт. О.О.Маркова, А.Г.Онисьив, А А.Гудима.

5. Показатели состояния перекисного окисления липидов в сердечной мышце взрослых и старых животных при развитии адреналиновой миокардиодистрофии //Пробл. старения и долголетия. -1992. -2, №1. -С.14-16. Соавт. Е.А.Маркова.

6. В1ков1 особливосп забезпечення серця макроергами при стресорному пошкодженн! //Докл. Академии наук Украины. -1994. -№11. -С. 159-162. Сгававт. О.О.Маркова, Я.Я.Боднар, 1.1.Квш, А.П.Борис,

7. Влияние простагландина Е2 на интенсивность перекисного окисления липидов и морфометрические показатели в миокарде взрослых и старых крыс при стрессорном повреждении //Пробл. старения и долголетия. -1994. -4, №1. -С. 13-19. Соавт. Е.А.Маркова, Я.Я.Боднар, И.И.Квик, А.П.Борис.

8. Вм|'ст макро- м1кроелемент1в в серцевому м'яз1 дорослих 1 старих щур1в п1сля стресорного впливу //Физиологический журнал. -1995. -40, N91-2. -С.100-104. Спщавт. О.О.Маркова, Я.Я.Бондар, М.КвШ, А.П.Борис.

Э.Стрес в'жов'| особливост'1 вмюту електролтв в м'юкард'| //Пробл. старения и долголетия. -1995. -5, N1-2. -С.34-39.

10. Коррекция простагландином Ег биохимических и морфометрических показателей в миокарде взрослых и старых крыс при стрессорном повреждении Шсник наукових дослщжень. -1995. -№3. -Ст. 264.

11. Особливост'| електрол1тного обм!ну в серцевому м'яз( дорослих 1 старих щурщ пюля стресорного впливу //В1сник наукових дослщжень. -1995. -№5. -Ст. 124.

12. В1ков|' особливост! енергетичного метабол13му серцевого м'яза пщ час. стресорного впливу //Вюник наукових дослщжень. -1995. -№5. -Ст. 126.

13. Функцюнальн!' зммни у серцевому м'яз! дорослих ! старих щур!в теля стресорного пошкодження //Вюник наукових дослщжень. -1995. -№6. -Ст. 211.

14. Змжи ршня ropMOHiß в «poei дорослих та старих щур1в пщ час стресорного впливу //¿¡сник наукових дослщжень. -1995. -№7. -Ст. 217.

15. Способ моделирования мелкоочаговых некрозов миокарда у животных //A.C. №1597894, МКИ А 61 В 5/16. Соавт. Е.А.Маркова, Я.Я.Боднар, М.Р.Хара.

16. Устройство для моделирования стресса у животных //A.C. №1803040, МКИ А 61 В 5/16. Соавт. ЕАМаркова.

17. Влияние простагландина Ег на состояние миокарда по показателям ЭКГ при адреналиновой миокардиодистрофии //Патол. физиол. и эксперим. терапия. -1990. -6 с. -Деп. в ВИНИТИ 06.09.90 г., №4897 -1390. Соавт. ЕАМаркова, А.М.Пришляк, А.И.Дацко.

18. Особенности перекисного окисления липидов у взрослых и старых животных при воздействии кардиотоксической дозы адреналина //Тернопольский гос. мединститут. -Тернополь, 1990 -9 с. -Деп. в УкрНИИНТИ 24.04.91 г., №556 -УК 91. Соавт. ЕАМаркова.

19. Влияние простагландина Ег /Пг Е2/ на изменения ЭКГ при экспериментальном инфаркте миокарда //Пробл. патологии в эксперименте и клинике: Труды Львовського ордена дружбы народов мединститута. -Львов, 1987. -С.77-78. Соавт. ЕАМаркова, Ю.М.Цяпа.

20. Влияние простенона на параметры электрокардиограммы белых крыс при развитии адреналиновой миокардиодистрофии //Простенон. Синтез, свойства, применение: Под. ред. проф.Ю.Лилле. -Таллин: Валгус, 1989. -С.85-88. Соавт. Е.А.Маркова, Ю.М.Цяпа.

21. Перекисное окисление липидов как показатель предрасположенности к стрессорному повреждению //Новое™ спортивной и медицинской антропологии: Ежеквартальн научно-информ. сб. -М., 1991. -С.107-108. Соав.т ЕАМаркова.

22. Диагностическое значение определения молочной v пировиноградной кислот при повреждении сердечной мышць

//Новости спортивной и медицинской антропологии: Ежеквартальн. научно-информ. сб. -М., 1991. -С.109. Соавт О.В.Денефиль, А.И.Дацко.

23. The influence of age on the significance of heart damage during the stress influence //! М'окнародний конгрес з Ытегративно'!' антропологи: Зб1рник наук. po6iT. -Тернопть, 1995. -С.240-241.

24. Влияние нейро-гуморальных механизмов регуляции сердца на развитие адреналиновой миокардиодистрофии //Нервные и гуморальные механизмы компенсации в условиях действия патологических факторов. Тез. докл. научн. конф. Укр. респуб. общества патофизиологов. - Запорожье, 1985. -С.90. Соавт. Е.А.Маркова, С.Н.Вадзюк, М.Р.Хара, Ю.В.Цяпа.

25. О некоторых механизмах повышенной устойчивости сердца крыс к кардиотоксическому действию адреналина //Актуальные пробл. профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. конф. -М, 1986. -С.14. Соавт. С.Н.Вадзюк.

26. Влияние дибунола на устойчивость сердца к адреналиновому повреждению //Биоантиоксидант: Тез. докл. Ill Всесоюз. конф. -М, 1989. -Т.З. -С.133-134. Соавт. ЕАМаркова, В.В.Файфура, М.Р.Хара, С.Н.Вадзюк, А.М.Пришляк, А.ИДзцко, О.В.Денефиль.

27. Изменения в миокарде взрослых и старых крыс после введения кардиотоксической дозы адреналина //Актуальные вопр. современной эндокринологии и химии гормонов: Аннот. докл. ХУИ науч. конф. Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов. -Харьков, 1990. -С.59.

28. Змжи активное^ перекисного окисления лтщ1в у серцевому м'яз1 дорослих i старих тварин при розвитку адреналЫовоТ мюкардюдистрофи //Нов! методи дшгностики, л'!кування i проф!лактики серцево-судинних захворювань: Тез. доп. обп. наук. конф. -Тернопть, 1991. -С.82-83. Ствавт. О.О.Маркова.

29. Individual peculiarities of heart adaptation to the damaging effect of adrenaline //International society for pathophysiology: Abstracts. -Moscow, 1991. -P.89-90. Co-authors E.Markova, V.Fayfura, M.Khara, O.Denefil, A.Pryschlyak.

30. Изменения содержания молочной и пировиноградной кислот в миокарде взрослых и старых крыс после введения кардиотоксической дозы адреналина //Актуальные вопр. совр. эндокринологии и химии гормонов: Аннот. докл. XVIII науч. конф. Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов. -Харьков, 1991. -С.47.

31. Age peculiaritues of the damaging effect of adrenaline //7th International catecholamine symposium. -Amsterdam, 1992. -P.94-95. Co-author A.Datsko.

32. BiKOBi особливосп уражаючоТ дн стресу. //Фундаментальн1 механЬми розвитку патолопчних процеав: Тез. доп. науково-медичного тов-ва патоф1зюлопв УкраУ'ни. -Дн'шропетровськ 1992. -С.72-80. CnieaBT. О.О.Маркова, Я.Я.Боднар.

33. Na+, К+ АТФ-аза как показатель мембранных нарушение миокарда взрослых и старых крыс при стрессорных воздействия) //Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения Тез. докл. Ill симпоз. стран СНГ. -К., 1992. -С.98. Соавт.Е.А.Маркова.

34. BiKOBi особливосп стресорного пошкодження сёрця /Жл/тинь мехажзми розвитку патолопчних процеав: Тез. Доп. Пленум' науково-медичного товариства патоф'13юлопв УкраТни. -Льв'|в, 1992 -С.23. Сп'шавт. О.О.Маркова, Ю.1.Бондаренко, В.В.Файфург Я.Я.Боднар, I.I.Kbik, А.П.Борис.

35. Вплив обзидану i BiTaMiHy Е на BiKOBi особливос стресорного пошкодження серця //Тез. доп. XIV з'Тзду Укр. фЫол. тов-в ¡М.Ш.Павлова. -К, 1994. -С.111-112. CniBaBT. О.О.Марков. Ю.КБондаренко, Я.Я.Боднар.

36. Геронтолопчн! особливосп стресорного пошкодження сеpv //Досягнення i перспективи клЫ'мноТ та експериментальноТ' терапи: Те:

науковоТ конф. Терноптьського меджституту. -Тернопть, 1995. -С.386-388. Сгававт. О.О.Маркова, В.В.Файфура, Ю.ГБондаренко, М.Р.Хара, О.В.Денефть, Н.М.Васильев.

Мисула И.Р. Особенности стрессорного повреждения сердца в старости и способы его предупреждения.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 - патологическая физиология.

Одесский государственный медицинский университет. Одесса,

1996.

Опубликовано 34 научных работы, получено 2 авторских свидетельства на изобретения. В работах содержатся результаты функциональных, биохимических и морфологических исследований сердечной мышцы старых и взрослых крыс при воздействии на них стрессорных факторов и кардиотоксической дозы адреналина. Установлено, что стрессорные и адренергические воздействия вызывают более значительные повреждения в сердечной мышце старых крыс. Это обусловлено сильным повреждающим действием адреналина, высокой активностью перекисного окисления липидов, низким уровнем аденозинтрифосфорной кислоты, креатинфосфата и значительным накоплением ионов кальция в миокарде старых животных.

Профилактику стресорных повреждений миокарда в старости можно осуществлять с помощью индивидуально подобраных доз простагландина Ег, обзидана и альфа-токоферола. Лучший эффект отмечается при применении простагландина Е2 и обзидана.

Ключов1 слова: стрес, серце, доросл'! 1 стар'| щурь патогенез, профтактика.

Mysula I.R. Peculiarities of stress cardiac damage in senility and ways of its prevention.

The thesis for a Doctor's degree of medicine in speciality 14.03.05 -pathologic physiology.

The Odesa state medical university, Odesa, 1996.

In recent years 34 research publications have been prepared, 2 author's inventing certificates have been reserved.

The above mentioned publications contain functional, biochemical and morphologic findings of cardiac muscle investigations in old and adull rats in influencing stress factors and cardiotoxic adrenaline doses on them.

Stress and. adrenergic effect were found to result in more considerable lesions in old rats' cardiac muscle, it being secondary tc acute damaging adrenaline effect, high peroxide lipid oxidation, low adenosine triphosphoric acid and creatine phosphate levels and £ considerable ionic calcium accumulation in the old animals' myocardium Prophylactics of stress myocardial lesions in ageing may be provided b\ means of individual doses of prostaglandin E2, obsidan and alph< tocopherol. Using prostaglandin E2 and obsidan seemed to be mor< effective.

The introduction of alpha tocopherol appeared to be less effective.

Key words: stress, heart muscle, adult and old rats, pathogenesis prophylactics.