Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Особенности стадирования и лечебной тактики при немелкоклеточном раке легкого, осложненном вторичным воспалительным процессом

ках рукописи

ПАВЛУШКОВ

Дои

Евгений Вячеславович

ОСОБЕННОСТИ СТАДИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО, ОСЛОЖНЕННОМ ВТОРИЧНЫМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРОЦЕССОМ

14 00 27 - хирургия 14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2007

003058687

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета и на базе Санкт-Петербургского ГУЗ «Городская многопрофильная больница № 2»

Научные руководители доктор медицинских наук

ЯБЛОНСКИЙ Петр Казимирович

доктор медицинских наук, профессор МОИСЕЕНКО Владимир Михайлович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук РЕПИН Юрий Михайлович

доктор медицинских наук ОРЛОВ Сергей Владимирович

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная

медицинская академия им И И Мечникова Росздрава»

Защита диссертации состоится 22 05 2007 в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 092 01 при ФГУ «Санкт-Пе гербургский НИИ фтизиопульмонологии Росздрава» (191036, Санкт-Петербург, пр Литовский, д 2/4, тел (812)579-25-84

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «СПб НИИ фтизиопульмонологии Росздрава» (191036, Санкт-Петербург, пр Литовский, д 2/4, тел (812) 579-25-87 и на сайте www spbnuf ru

Автореферат диссертации разослан « Ло » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Т И Виношадова

Актуальность проблемы. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) нередко осложняется развитием вторичного воспалительного процесса либо в части легочной паренхимы, бронх которой обтурирован опухолью (обтурационный пневмонит), либо в полости распада самой опухоли, либо в плевральной полости с развитием эмпиемы, а его частота достигает 34% -51,4% (Watanabe А, 1992, Seo SK, 2005) Вторичные воспалительные изменения затрудняют первичную диагностику, снижают точность методов визуальной диагностики и стадирования HMPJI, существенно затрудняют интраоперационную оценку истинной распространенности рака легкого и приводят к неоправданному отказу от возможной радикальной операции, либо к завышению ее обьема (Левашев Ю Н и соавт , 2006, Konishi J , 2003, MacDonald S L , 2003, Kent S M , 2004, Knoepp U W , 2005)

Несмотря на большое количество публикаций, освещающих различные стороны этой проблемы, объем клинического материала и уровень доказательности большинства из них не всегда убедительны (Miura Н, 1998, Peters F, 1998, Bandoh S, 1999, Stewart CE, 2003) В то же время опубликованы материалы обширных исследований, в которых детально изучены клинические проявления различных по своему патогенезу воспалительных изменений, сопровождающих течение рака легкого (Burke М, 1988, Gabazza Е, 1992, Kobashi Y, 2002, Kolodziejski LS, 2003), разработаны классификации подобных осложнений (Кузнецов И М, 2005, Бисенков Л Н, 2006), предложены различные варианты их лечения (Гиоргадзе Д М , 1989, Потанин В П , 1996, Pentheroudakis G , 2004)

До настоящего времени не существует общепринятых алгоритмов и согласованной тактики ведения больных НМРЛ, осложненным вторичным воспалительным процессом Специфичность компьютерной томографии (KT) в оценке распространенности опухолевого процесса при наличии воспалительных осложнений снижается до 40-50%, что подтверждается данными операционной лимфодиссекции и последующим рестадированием

(МсЬоис! ТС, 1992) Принято считать, что воспалительные изменения сопутствуют более запущенным (распространенным) формам заболевания, однако, работ, содержащих корректные доказательства этой закономерности, в доступной нам литературе найти не удалось Существуют единичные работы, сопоставляющие результаты лечения подобных больных со стадией заболевания (Давыдов М И 1990) Вопрос о месте инвазивных методов диагностики в стадировании осложненных форм рака легкого остается открытым Также малоизученной является целесообразность неоадъювантной химиотерапии у подобных больных, нет единой точки зрения на объем вмешательств при различных воспалительных изменениях легочной паренхимы, осложняющих клиническое течение рака легкого (Трахтенберг А X , 1993)

Цель исследования: улучшение результатов диагностики и лечения немелкоклеточного рака легкого, осложненного вторичным воспалительным процессом

Задачи исследования:

1 Изучить особенности клинического течения немелкоклеточного рака легкого, осложненного вторичным воспалительным процессом

2 Сравнить диагностическую ценность КТ и медиастиноскопии в оценке степени распространенности НМРЛ при наличии вторичных воспалительных осложнений и без них.

3 Изучить возможности неоадъювантной химиотерапии у больных НМРЛ при наличии вторичных воспалительных изменений

4 Изучить особенности хирургического лечения и его результаты у больных НМРЛ, осложненным вторичным воспалительным процессом

5 Определить ведущие факторы, влияющие на прогноз лечения у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани

Научная новизна. На большом клиническом материале впервые проведен детальный сравнительный анализ особенностей клинического течения, стадирования и результатов лечения больных НМРЛ с неосложненным течением и с различными воспалительными осложнениями основного заболевания

Продемонстрированы высокая диагностическая ценность медиастиноскопии в оценке регионарного метастазирования НМРЛ при наличии вторичного воспалительного процесса

Оценены возможности неоадъювантной химиотерапии в комплексном лечении больных НМРЛ, сопровождающимся вторичным воспалительным процессом

На основании изучения отдаленных результатов и детальной оценки роли клинических факторов у больных НМРЛ с воспалительными осложнениями, продемонстрировано приоритетное значение стадии онкологического процесса как ведущего прогностического признака у больных НМРЛ независимо от наличия воспалительных проявлений основного заболевания

Практическая значимость. Показано, что основным прогностическим фактором при НМРЛ является стадия онкологического процесса, но не вариант или степень выраженности вторичного воспалительного процесса

Показана нецелесообразность использования неоадъювантной химиотерапии у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вопрос о возможности хирургического лечения и объеме операции при НМРЛ, сопровождающимся воспалительным процессом, следует решать, руководствуясь истинной степенью распространенности опухоли

Положения, выносимые на защиту:

1 Вторичные воспалительные изменения в легочной ткани у больных НМРЛ являются клиническими проявлениями рака легкого, присущие более поздним стадиям заболевания, и не оказывают существенно! о влияния на непосредственные и отдаленные результаты их лечения

2 Степень распространенности опухоли является основным прогностическим фактором для НМРЛ вне зависимости от наличия или отсутствия вторичного воспалительного процесса

3 Информативность КТ при стадировании НМРЛ, осложненного вторичными воспалительными процессами снижается в основном за счет снижения ее специфичности в оценке метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов

4 Медиастиноскопия у больных НМРЛ при наличии вторичных воспалительных процессов обладает высокой специфичностью

5 Неоадьювантная химиотерапия у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, не улучшает непосредственные результаты хирургического лечения

Апробация результатов. Результаты исследования и основные положения работы представлены на 2-ой международной конференции молодых врачей (Ереван, 2005), 13-ом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), 16-ом ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006) По материалам диссертации опубликовано 6 работ

Реализация результатов исследования Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии «ГУЗ» ГМПБ№2 г Санкт-Петербурга, а также в преподавание курса торакальной хирургии на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Объем н структура диссертации Работа изложена на 146 страницах, состоит из введения, 4 глав включающих обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования, результаты исследования и обсуждение полученных результатов, а также выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 172 источника, из которых 26 -отечественные и 146 - иностранные Текст диссертации включает 35 таблиц и 28 рисунков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 365 оперированных больных с гистологически верифицированным диагнозом НМРЛ, лечившихся в «ГУЗ» ГМПБ№2 г Санкт-Петербурга и НИИ пульмонологии СПбГМУ им акад И П Павлова с 1990 по 2006 год Характеристика больных по возрасту представлена в таблице 1

Таблица 1

Распределение обследованных больных по возрасту

Возрастной интервал, лет Без признаков инфекции (%) С признаками вторичной инфекции (%)

30-40 3(1,1) 2 (2,4)

41-50 28 (10,0) 13(15,3)

51-60 76 (27,1) 28 (32,9)

61-70 122(43,6) 31 (36,5)

71-80 50(17,9) 11 (12,9)

>80 1 (0,4) 0(0)

Всего 280 85

Как видно из таблицы 1, у 280 из них рак легкого протекал без признаков инфекции и у 85 выявлены различные воспалительные изменения В обеих группах преобладали мужчины 235 (83,9%) в первой группе и 77 (90,6%) во второй Статистически значимой разницы между группами по

возрасту и по половому составу выявлено не было - р=0 3258 (точный тест Фишера)

В группу HMPJI с наличием вторичных воспалительных изменений относились больные, у которых присутствовал какой-либо из перечисленных признаков клинические и лабораторные признаки воспаления с рентгенологическим эквивалентом (инфильтрация в легочной ткани, полость распада), интраоперационные признаки инфекции (гной), гистологические признаки инфекции, а также любое сочетание перечисленных признаков

У всех больных микробиологическому исследованию подвергались мокрота, смывы из бронхов, плевральная жидкость, аспират из полости абсцесса Преобладали следующие штаммы микроорганизмов St vindans, Str pyogenes, Str pneumonia, Str epidermidis, Neisseria sp, St aureus, Enterobacter, Enterococcus, H influenza, E coll, Acmobacter ferolfi, Acinetobacter calcoacidicus, Br catarrhalis, Citrobacter diversus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Bacteroides, Fusobactenum

Для систематизации материала пользовались классификацией JT Н Бисенкова и соавт (2006), отражающей клинические и патогенетические особенности воспалительных изменений у больных HMPJI, осложненным вторичными воспалительными процессами

В большинстве случаев отмечался обтурационный пневмонит (54 больных), причем абсцедирование в зоне пневмонита отмечено в 29 наблюдениях Распад опухоли с вторичным ее инфицированием отмечен у 25 больных и в 6 наблюдениях рак легкого сопровождался эмпиемой плевры

Протокол обследования всех больных HMPJI включал изучение жалоб и анамнеза заболевания, выполнение в обязательном порядке ФБС и, по показаниям, чрезбронхиапьной биопсии, смывов из бронхов, трансторакальной биопсии для получения гистологической верификации диагноза Всем больным проведено рентгенографическое исследование, 273 (74,6%) - компьютерная томография грудной клетки Ее результаты использовались для корректного стадирования заболевания по критериям

TNM (Mountain С F , 1997) В качестве признака метастатического поражения лимфатического узла принимался его размер по короткой оси более 1 см (Glazer GM, 1985) 70 больным выполнена стандартная медиастиноскопия по Carl ens для оценки состояния регионарного лимфатического аппарата (12 пациентам с вторичными воспалительными изменениями и 58 без них) По показаниям производились МРТ, ПЭТ, остеосцинтиграфия Всем больным осуществляли бодиплетизмографию, ЭКГ, 6-минутный тест для решения вопроса о переносимости планируемых операций В случае необходимости объем исследований дополнялся эхокардиографией, катетеризацией камер сердца, стресс-эхокардиографией При этом использовались общепринятые критерии переносимости резекции легочной ткани (Beckles М А, 2003) Оценка тяжести сопутствующей патологии производилась при помощи индекса Чарльсона (Charlson ME, 1987, Hall WH, 2004) Для оценки функционального статуса использовалась шкала ECOG Performance Status (Oken MM, 1982) Гистологическая характеристика рака легкого у обследованных больных представлена в таблице 2

Таблица 2

Характеристика гистологических типов опухоли в группах обследованных

больных

Гистологические типы Без признаков инфекции (%) Распад опухоли с вторичным инфицированием полости (%) Обтурационный пневмонит без признаков абсцедирования (%) Обтурационный пневмонит с абсцедированием (%) Опухоли осложненные развитием эмпиемы тевры (%)

& и И о, •еЯ а, <и к

тоскоклеточный 105 (91,3) 91 (55,2) 21 (84,0) 20 (80,0) 27 (93,1) 4

аден окарцин о м а 9 (8,6) 60 (36,4) 3 3 2 1

крупноклеточный 0 5 (3,0) 0 0 0 0

диморфный (железисто-плоскоклеточный) 1 9 (5,4) 1 2 0 1

Всего 115 165 25 25 29 6

Как видно из таблицы 2, наиболее распространенным гистологическим типом опухоли во всех группах был плоскоклеточный рак В группе периферических опухолей без признаков инфекции в трети случаев была верифицирована аденокарцинома

Всем больным проводили стандартную предоперационную подготовку При наличии вторичных инфекционных осложнений проводилась интенсивная предоперационная терапия, включая антибактериальные препараты (согласно чувствительности по данным бактериологического исследования), направленная на уменьшение степени выраженности клинических проявлений вторичного воспалительного процесса

Характер выполненных операций представлен в таблице 3 При этом стандартным объемом операции у больных HMPJI являлось выполнение систематической лимфодиссекции с целью корректного стадирования опухоли и повышения радикальности операции В случае эксплоративной торакотомии выполняли выборочную биопсию лимфатических узлов (sampling)

Таблица 3

Виды оперативных вмешательств

Без признаков инфекции(%) Распад опухоли с вторичным инфицированием полости (%> Обтурацион-ный пневмонит без признаков абсце^иров ания (%) Обтурацион- ныя пневмонит с абсцедирова-нием (%) Опухоти осложненные развитием эмпиемы плевры (%)

о, н X о ZS й. 1> И С- с

Лобэктомия 31 (27,0) 130 (78,8) 16 (64,0) 2 (8,0) 5 (17,2) 0 0

Биюбэктомия 16 (13,9) 5 (3,1) 2 (8,0) 3 (12,0) 6 (20,7) 1

Пневмоэктомия 53 (46,1) 18 (10,9) 6 (24,0) 19 (76,0) 12 (41,4) 5 (83,3)

Атипичная резекция 0 8 (4,8) 0 0 0 0

Эксплоративиая торакотомия 15 (13,0) 4 (2,4) 1 (4,0) 1 (4,0) 6 (20,7) 0

Из них бронхопластиче ских операций 24 (20,9) 2 (1,2) 1 (4,0) 5 (20,0) 5 (17,2) 0

Всего 115 165 25 25 29 6

и

Весь материал, полученный во время операции, маркировался и подвергался гистологическому исследованию с целью послеоперационного стадирования

Кроме хирургического лечения 21 больному из группы без вторичной инфекции проведена неоадъювантная химиотерапия В 16 случаях использовалась комбинация гемцитабин-цисплатин в рамках клинического исследования «Применение гемцитабина и цисплатина в качестве неоадъювантной химиотерапии у больных операбельным немелкоклеточным раком легких», протокол В9Е-У1-8327 Использовалась следующая схема терапии 3 цикла продолжительностью 21 день каждый, гемцитабин по 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого цикла, цисплатин по 75 мг/м2 в 1-й день цикла Другим 5 больным местно-распространенным НМРЛ также была проведена предоперационная химиотерапия по схеме циклофосфан + доксорубицин + цисплатин (1 цикл), таксотер + цисплатин (1 цикл), гемзар + цисплатин (2 цикла), навельбин + цисплатин (3 цикла), гемзар + цисплатин (2 цикла)

У 10 пациентов с вторичными воспалительными осложнениями местно-распространенных форм НМРЛ также была проведена неоадъювантная химиотерапия Использовались следующие схемы гемзар + цисплатин и этопозид + цисплатин

В послеоперационном периоде больным обеих групп с метастатическим поражением средостенных лимфатических узлов (р№) проводилась лучевая терапия Применялась дистанционная локальная лучевая терапия тормозным излучением на линейных ускорителях в статическом режиме с двух встречных полей сложной конфигурации Использовалась методика среднего фракционирования фракции по 3 Гр при ежедневном облучении 5 раз в неделю Недельная доза составляла 15 Гр, суммарная физическая доза - 36 Гр, эквивалентная - 42 Гр При выявлении рецидива НМРЛ в периоде последующего наблюдения проводилась

химиотерапия, лучевая терапия (по паллиативной - 40 Гр или радикальной -60 Гр программам) или химиолучевая терапия

Статистический анализ

Использовались следующие статистические методы для сравнения пропорций - точный тест Фишера и критерий уД для сравнения категориальных переменных использовались непараметрические тесты -двухвыборочный тест Уилкоксона и тест Крускала-Уоллиса (при количестве сравниваемых групп более двух) Для сравнения количественных переменных, соответствующих нормальному распределению использовался t-тест для независимых выборок (критерий Стьюдента) Многофакторный анализ послеоперационных осложнений проводился с использованием обобщенной линейной модели на основе логистической регрессии Построение кривых выживаемости выполнялось методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовался логарифмический ранговый критерий, а для расчета коэффициентов риска применялся Кокс-регрессионный анализ

Статистическая обработка материала выполнялась с использованием программного пакета R (версия 2 4 0) - среды для статистических вычислений (R A Language and Environment for Statistical Computing) Указанная среда является свободно распространяемым программным обеспечением с открытым исходным кодом и доступно для использования в рамках лицензии GPL Доверительные интервалы диагностических критериев рассчитывались с использованием Clinical Decision Making Spreadsheet Calculator Сравнение параметров диагностической ценности КТ в разных группах больных производилось с использованием программы Meta-DiSc 1 4

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности клинического течения и степень распространенности НМРЛ при наличии вторичного воспалительного процесса

Анализ клинического течения НМРЛ, осложненного вторичными воспалительными изменениями свидетельствует об их рецидивирующем течении При анализе анамнестических данных пациентов в группе обтурационных пневмонитов у 83,3% больных имелись указания на более, чем один эпизод пневмонии, связанного с основным заболеванием на догоспитальном этапе (средняя продолжительность догоспитального этапа -3,8 месяца) Этот же показатель для центральных опухолей без признаков вторичного воспалительного процесса составил 47,5% (р<0,05) Соответствующая частота для периферических опухолей с полостью распада составила 56,0% Таким образом, показано, что вторичные воспалительные изменения при НМРЛ характеризовались волнообразным течением, а их консервативное лечение чаще всего оказывалось эффективным

При анализе степени распространенности рака в рассматриваемых группах обращало на себя внимание преобладание местно-распространенных форм опухоли (III стадия) при обтурационном пневмоните с абсцедированием (58,6%, р=0 01636, точный тест Фишера) и эмпиемой плевры Второй отличительной особенностью групп с вторичными воспалительными изменениями является наибольшее несоответствие между оценкой степени распространенности по данным клинического и послеоперационного (патологического) стадирования (рис 1)

Рис. !. Распределение больных по стадиям НМРЛ в рассматриваемых группах (кл -данные клинического стадирования, п/о - данные послеоперационного (патологического)

стадироеания)

В случае периферической локализации НМРЛ размеры опухоли увеличивались в ряду: рак без полости (медиана=4,0 см), с наличием полости распада (медиана=5,0 см), с признаками вторичного инфицирования полости (медиана=5,9) , р=0.001041 (тест Крускапа-У оллиса), что свидетельствует о более высокой вероятности развития воспалительных изменений на поздних этапах развития заболевания, на которых опухоль достигает определенного размера (рис, 2):

б«5 ПДО«ГИ К'1 ННфНЦИр-«

полость

Рис. 2, Размер опухоли в группах без полости распада, с полостью и с признаками вторичного инфицирования полости

Диагностическая ценность КТ в оценке регионарного метастазирования НМРЛ

На основании результатов обследования пациентов до оперативного вмешательства и данных морфологического исследования операционного материала была осуществлена количественная характеристика компьютерной томографии в качестве диагностического метода, использующегося при оценке метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов Из 273 пациентов, которым до операции выполнена КТ грудной клетки у 57 по результатам послеоперационного исследования диагностированы метастазы в средостенных лимфатических узлах (распространенность N2 -20,9 %)

На основании полученных данных рассчитаны основные критерии диагностической ценности КТ в оценке регионарного лимфатического аппарата чувствительность - 56,1%, специфичность - 73,6%, отношение правдоподобия положительного результата - 2,13, отношение правдоподобия отрицательного результата - 0,60, прогностическая ценность положительного результата - 36,0%, прогностическая ценность отрицательного результата - 86,4%, точность - 70,0%

На следующем этапе дана сравнительная характеристика специфичности КТ в разных подгруппах больных Межгрупповые различия этого показателя графически представлены на рисунке 2, где положение круга определяется специфичностью КТ, а диаметр круга характеризует количество больных в данной группе Видно, что специфичность КТ в случае абсцедирующих пневмонитов является самой низкой среди рассматриваемых групп На статистическую значимость различий указывают доверительные интервалы, которые в случае пневмонита с распадом и центрального рака без инфекционных осложнений не перекрываются

: W а

■ - о *3 !

А •ti :■

Ф 5 ■ i !: ! И i i: i ;4

О 20 40 60 so JOO

Рис. 3. Специфичность KT в диагностике метзста ™чес№го поражения лимфатических узлов средостения в разных группах пациентов с HMPJI (усредненная специфичность = 73% (95% доверительный интервал: 68% - 80%,р=0,0!43)).

1 - центральные опухоли без признаков инфекции (76,2%);

2 - периферические ояухоли без признаков инфекции (80,4%);

3 - распад в опухоли с вторичным инфицированием полости (73,7%);

4 - обтуратшонный пневмоннт (63,2%);

5 - о&гурационмый пневмоннт с абсцедировани^м (35,7%).

Диагностическая ценность медиастиноскопии в оценке регионарного мета стаз и ро в а н и я НМРЛ

70 оперированным пациентам перед хирургическим вмешательством выполнена стандартная м едиасти н ос ко пия по Carl ens с целью предоперационной оценки метастатического поражения лимфатических узлов средостения. Кроме того, 27 больным с подтвержденным N2 или N3 по результатам медиастиноскопии проводилась химиолучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения.

На основании полученных данных рассчитаны основные критерии диагностической ценности медиастиноскопии в оценке регионарного лимфатического аппарата: чувствительность - 75,0%; специфичность -100%; прогностическая ценность положительного результата - 100,0%; прогностическая ценность отрицательного результата - 90,8%; точность -92,3%, что превышает соответствующие показатели для KT, полученные на предыдущем этапе исследования (56,i%; 73,6%; 36,0%; §6,4%; 70,0%).

Приведенные в таблицах 4 и 5 данные, наглядно демонстрируют преимущество инвазивных методов стадирования в оценке метастатического поражения лимфатических узлов средостения при НМРЛ (медиастиноскопия, интраоперационная систематическая лимфодиссекция) перед лучевыми методами визуальной диагностики (КТ)

Таблица 4

Диагностика метастатического поражения средостенных лимфатических

узлов в группе больных НМРЛ без вторичных воспалительных изменений

п=58 (10 N2) N0-1 N2-3

КТ 35 23

медиастиноскопия 54 4

операция 49 9

Таблица 5 Диагностика метастатического поражения средостенных лимфатических узлов в группе больных НМРЛ с признаками вторичного воспалительного процесса

п=12 (1 N2) N0-1 N2-3

КТ 7 5

медиастиноскопия 12 0

операция 11 1

Следует отметить, что диагностическая ценность медиастиноскопии характеризуется сходными показателями в сравниваемых группах больных Другими словами наличие вторичного воспалительного процесса не влияет на диагностическую ценность инвазивных методов стадирования

Неоадъювантная химиотерапия

Результаты неоадъювантной химиотерапии, проведенной 31 больному, представлены в таблице 6 В 21 случае лечение проводилось пациентам без клинико-рентгенологических признаков вторичных воспалительных

изменений, в 10 - предоперационная химиотерапия использовалась у больных с наличием вторичного воспалительного процесса (обтурационный пневмонит - 7 пациентов, инфицированная полость распада в опухоли - 3)

Таблица 6

Сравнительная характеристика результатов предоперационной химиотерапии _в сравниваемых группах больных НМРЛ_

В отсутствие вторичных воспалительных изменений При наличии вторичного воспалительного процесса

Стадия Ц-И-Ш) 11-5-5 0-1-9

Эффективность печения стабилизация - 11 (52,4%) частичный ответ - 7 (33,3%) полная патологическая ремиссия - 3 (14,3%) стабилизация - 8 (80%) частичный ответ - 2 (20%)

Операции пневмонэктомия - 8 билобэктомия - 7 лобэктомия - 5 эксплоративная торакотомия - 1 пневмонэктомия - 8 лобэктомия - 1

Летальные исходы после операции - 2 (инфекционные осложнения) 9,5% до операции -1 (прогрессирование инфекционного осложнения - обтурац пневмонит), после операции - 2 (инфекционные осложнения) 30%

Всего больных 21 10

Из приведенных в таблице 6 данных, видно, что большая часть пациентов из второй группы характеризовалась преобладанием местно-распространенных форм рака легкого (р=0 001228) Показано, что у 47,6% больных первой группы удалось достигнуть частичного ответа или полной патологической ремиссии в результате проведения неоадыовантной терапии, в то время как у пациентов с наличием вторичных ьоспалительных изменений этот же показатель составил лишь 20% Таким образом, неоадъювантная химиотерапия у пациентов с вторичными воспалительными

осложнениями характеризовалась значительно меньшей эффективностью и более высокими показателями периоперационной летальности

Непосредственные результаты хирургического лечения

Непосредственные результаты хирургического лечения больных оценивали по следующим показателям летальность, хирургические осложнения, осложнения, связанные с сопутствующими заболеваниями, осложнения после бронхо- и ангиопластических операций

В послеоперационном периоде наблюдались следующие осложнения

- собственно хирургические сброс воздуха и длительное нерасправление легкого, гемоторакс, свищ бронха, эмпиема плевры, пневмония, разграничения в плевральной полости, требовавшие хирургических манипуляций (пункция, дренирование, видеоторакоскопия), перекрут доли, хилоторакс, нагноение послеоперационной раны, лигатурные свищи, подкожная эмфизема, медиастинит,

- осложнения, связанные с сопутствующей патологией желудочное кровотечение, обострение ХОБЛ, нарушения ритма, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, аденокарцинома сигмовидной кишки с перфорацией и перитонитом, ТЭЛА

Достоверных различий по этому показателю между двумя обсуждаемыми группами обнаружено не было (р=0,1931) Для оценки вклада различных признаков на течение послеоперационного периода произведен многофакторный регрессионный анализ, результаты которого приведены в таблице 7

Таблица 7

Результаты логистического регрессионного анализа факторов риска _послеоперационных осложнений_

Критерий Регрессионный коэффициент Коэффициент риска Стандартная ошибка г Р

наличие вторичного воспалительного процесса -0 531230 0 5878816 0 305918 -1737 0 0825

CCI 0135513 1 1451241 0 068900 1 967 0 0492 *

стадия -0 160289 0 8518977 0136418 -1 175 0 2400

неоадъювантная химиотерапия -0 007384 0 9926428 0 514259 -0 014 0 9885

комбинированная операция 0 686715 1 9871768 0 339129 2 025 00429 41

пол (мужской) 0 203465 1 2256424 0 344205 0 591 0 5544

сторона поражения (правая) 0 088995 1 0930750 0 240471 0 370 07113

бронхопластический этап операции 0 097495 1 1024063 0 410317 0 238 0 8122

аншопластический этап операции 0 025252 1 0255735 0 565945 0 045 0 9644

• * - статистически значимые коэс ^фициенгы,

• CCI - оценка сопутствующей патологии по шкале ССГ (Chailson comorbidity index)

Данные сравнительного анализа послеоперационных осложнений в двух группах больных, оперированных по поводу HMPJI (с наличием и отсутствием вторичных воспалительных изменений) свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий по каждому из оцениваемых критериев

Как видно из таблицы 7, неблагоприятно сказывались на течении ближайшего послеоперационного периода сопутствующая патология, выраженная в виде индекса Чарльсона (коэффициент риска - 1,16) и комбинированные операции с резекцией смежного с легким органа (коэффициент риска - 1,99) Таким образом, повышение индекса CCI на единицу приводило к росту в 1,16 раза риска развития осложнения в послеоперационном периоде, комбинированная операция - двукратному риску послеоперационных осложнений по сравнению с вмешательством, не сопровождавшегося резекцией смежных органов В то же время, вторичный воспалительный процесс не оказывал негативного влияния на течение послеоперационного периода (коэффициент риска - 0,59, р>0,05)

Отдаленные результаты лечения

Отдаленные результаты прослежены у 175 больных Длительность наблюдений составила в течение года - 73 пациента, в течение двух лет - 35, в течение трех лет - 34, в течение четырех лет -- 13, в течение 5 лет - 13 и на протяжении более, чем 5 лет - 7 больных Медианы выживаемости по стадиям составили для первой стадии - 75 месяцев, для второй - 41, для третьей - 27 и для четвертой - 13,5 месяцев (р= 0 000889) Графически эти данные можно представить в виде кривых выживаемости по Каплан-Мейер (рис 4)

Для оценки влияния вторичных воспалительных изменений на отдаленные результаты лечения больных HMPJI была произведена сравнительная оценка выживаемости в обеих группах в зависимости от стадии заболевания На рисунках 5-7 представлены кривые выживаемости больных с наличием вторичных воспалительных изменений НМРЛ и без таковых

Рис 4 Выживаемость всех больных НМРЛ, Рис 5 Выживаемость больных НМРЛ, стадии МУ 1 стадия

Дгмтвгъяоетъ иаблодвния

Рис б Выживаемость больных НМРЛ, II стадия

Длитепькость наблюдения нес

Рис 7 Выживаемость больных НМРЛ, III стадия

Сравнение кривых выживаемости при помощи лог-рангового критерия продемонстрировало отсутствие значимых различий в показателях выживаемости в обсуждаемых группах больных при первой (р=0,544), второй (р=0,626) и при третьей стадиях (р=0,463)

Для объективизации влияния основных клинических признаков на выживаемость пациентов с НМРЛ проведен итоговый регрессионный анализ В качестве независимых переменных для регрессионного анализа использованы 26 наиболее значимых критериев

При сравнении относительного вклада различных признаков на отдаленные результаты лечения НМРЛ при помощи итогового регрессионного анализа было найдено, что статистически значимым влиянием на выживаемость обладали стадия процесса, нерадикальная операция (эксплоративная торакотомия), размер опухоли и резекция грудной стенки (относительный риск - 1,59 (р=0,0046), 13,4 (р=0,0370), 1,9 (р=0,000016) и 19,2 (р=0,0059) соответственно) Другие критерии, в том числе признаки вторичных воспалительных изменений на момент операции или воспалительный процесс в анамнезе не обладали самостоятельной прогностической ценностью

ВЫВОДЫ

1 Вторичные воспалительные изменения в легочной ткани у больных НМРЛ являются проявлениями клинического течения рака легкого, присущими более поздним стадиям заболевания, и не оказывают существенного влияния на непосредственные и отдаленные результаты их хирургического лечения

2 Основным прогностическим фактором для НМРЛ является стадия заболевания, вне зависимости от характера и степени выраженности вторичного воспалительного процесса При этом, размер опухоли обладает самостоятельным прогностическим значением

3 Воспалительные изменения в легочной ткани при НМРЛ снижают специфичность КТ в оценке метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов, в то время как специфичность медиастиноскопии остается высокой

4 Неоадьювантная химиотерапия у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, не улучшает непосредственные результаты хирургического лечения подобных больных и сопровождается более высокими показателями периоперационной летальности

5 Основным методом лечения больных НМРЛ, осложненным вторичным воспалительным процессом, следует считать хирургический, при этом объем операции должен определяться истинной степенью распространенности опухоли

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Поскольку основным прогностическим фактором при НМРЛ, осложненным воспалительным процессом, является стадия онкологического заболевания, основные усилия следует сконцентрировать на его корректном дооперационном стадировании и определении резектабельности

2 Отказ от оперативного лечения больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, на основании выявления при КТ увеличенных лимфатических узлов средостения неоправдан, так как чаще всего является следствием воспалительного процесса В таких случаях целесообразно выполнение медиастиноскопии

3 Использование неоадъювантной химиотерапии у больных НМРЛ при наличии вторичного воспалительного процесса не оправдано

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Yablonsky Р К , Pischik V G, Pavlushkov Е V and Grantm V A Staging in lung cancer complicated by secondary inflammatory process 2nd International Young Medics Conference Yerevan Republic of Armenia 2003 - P 103 - 104

2 Yablonsky P К, Pischik V G, Petiov A S , Nurahev S M and Pavlushkov E V Comparison of standard mediastinoscopy and chest CT for precise staging of lung cancer // Eur Respir J -2005 -Vol26 -P 171s

3 Давыдов M И, Полоцкий Б E , Маренич А Ф , Яблонский П К , Павлушков Е В , Лазарев А Ф , Лубенников В А , Скрябина Л С , Бричкова О Ю , Карасева В В Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) гемцитабином и цисплатином при операбельном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) // Материалы X Российского онологического конгресса - Москва, 2006 - С 137

4 Яблонский П К, Павлушков, Е В Диагностическая ценность компьютерной томографии в оценке регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого, осложненного вторичным инфекционным процессом // Medline ru Российский биомедицинский журнал -2006 - №7-С 398-414

5 Pavlushkov, Е V, Yablonsky, Р К , Pischik, V G and Petrov, A S Is infection lesponsible for skip N2 metastases in NSCLC // Eur Respir J - 2006 - Vol 28 - P 137s

6 Яблонский П К, Павлушков E В Влияние вторичного инфекционного процесса на отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2007 -Сер 11.-№1 -С 57-71

Подписано в печать 18 04 07 Формат 60x841/16

Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ листов 1,00 Тираж 100 экз Заказ № 16

ЦОП типографии Издательства СПбГУ 199061, С-Петербург, Средний пр, д 41

Актуальность проблемы

Немелкоклеточный рак легкого (HMPJI) нередко осложняется развитием вторичного воспалительного процесса: либо в части легочной паренхимы, бронх которой обтурирован опухолью (обтурационный пневмонит), либо в полости распада самой опухоли, либо в плевральной полости с развитием эмпиемы, а его частота достигает 34% - 51,4% (Watanabe A. et al., 1992; Seo S. К., 2005). Вторичные воспалительные изменения затрудняют первичную диагностику, снижают точность методов визуальной диагностики и стадирования HMPJI, существенно затрудняют интраоперационную оценку истинной распространенности рака легкого и приводят к неоправданному отказу от возможной радикальной операции, либо к завышению ее объема (Левашев Ю.Н. и др., 2006; Konishi J. et al., 2003; MacDonald S.L. et al., 2003; Kent S.M. et al., 2004, Knoepp U.W. et al., 2005).

Несмотря на большое количество публикаций, освещающих различные стороны этой проблемы, объем клинического материала и уровень доказательности большинства из них не всегда убедительны (Miura II. et al., 1998; Peters F. et al., 1998; Bandoh S. et al., 1999; Stewart C.E. et al., 2003). В то же время опубликованы материалы обширных исследований, в которых детально изучены клинические проявления различных по своему патогенезу воспалительных изменений, сопровождающих течение рака легкого (Burke М. et al., 1988; Kobashi Y. et al., 2002; Kolodziejski L.S. et al., 2003), разработаны классификации подобных осложнений (Кузнецов И.М., 2005; Бисенков, JI.H. 2006), предложены различные варианты их лечения (Гиоргадзе Д.М., 1989; Потанин В.П., 1996; Pentheroudakis G. et al., 2004).

До настоящего времени не существует общепринятых алгоритмов и согласованной тактики ведения больных HMPJI, осложненным вторичным воспалительным процессом. Специфичность компьютерной томографии

КТ) в оценке распространенности опухолевого процесса при наличии воспалительных осложнений снижается до 40-50%, что подтверждается данными операционной лимфодиссекции и последующим рестадированием (McLoud Т.С. et al., 1992). Принято считать, что воспалительные изменения сопутствуют более запущенным (распространенным) формам заболевания, однако, работ, содержащих корректные доказательства этой закономерности, в доступной нам литературе найти не удалось. Существуют единичные работы, сопоставляющие результаты лечения подобных больных со стадией заболевания (Давыдов М.И. и др., 1990). Вопрос о месте инвазивных методов диагностики в стадировании осложненных форм рака легкого остается открытым. Также малоизученной является целесообразность неоадъювантной химиотерапии у подобных больных, нет единой точки зрения на объем вмешательств при различных воспалительных изменениях легочной паренхимы, осложняющих клиническое течение рака легкого (Трахтенберг А. X., 1993)

Цель исследования: улучшение результатов диагностики и лечения немелкоклеточного рака легкого, осложненного вторичным воспалительным процессом.

Задачи исследования:

0т1. Изучить особенности клинического течения немелкоклеточного рака легкого, осложненного вторичным воспалительным процессом. От2. Сравнить диагностическую ценность КТ и медиастиноскопии в оценке степени распространенности HMPJ1 при наличии вторичных воспалительных осложнений и без них. ОгЗ. Изучить возможности неоадъювантной химиотерапии у больных

HMPJ1 при наличии вторичных воспалительных изменений. 0.4. Изучить особенности хирургического лечения и его результаты у больных HMPJT, осложненным вторичным воспалительным процессом.

Ог5. Определить ведущие факторы, влияющие на прогноз лечения у больных HMPJI, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани.

Научная новизна

На большом клиническом материале впервые проведен детальный сравнительный анализ особенностей клинического течения, стадирования и результатов лечения больных HMPJ1 с неосложненным течением и с различными воспалительными осложнениями основного заболевания.

Продемонстрированы высокая диагностическая ценность медиастиноскопии в оценке регионарного метастазирования HMPJ1 при наличии вторичного воспалительного процесса.

Оценены возможности неоадъювантной химиотерапии в комплексном лечении больных HMPJ1, сопровождающимся вторичным воспалительным процессом.

На основании изучения отдаленных результатов и детальной оценки роли клинических факторов у больных HMPJI с воспалительными осложнениями, продемонстрировано приоритетное значение стадии онкологического процесса как ведущего прогностического признака у больных HMPJ1 независимо от наличия воспалительных проявлений основного заболевания.

Практическая значимость

Показано, что основным прогностическим фактором при HMPJ1 является стадия онкологического процесса, а не вариант или степень выраженности вторичного воспалительного процесса.

Показана нецелесообразность использования неоадъювантной химиотерапии у больных HMPJI, сопровождающимся воспалительными изменениями.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вопрос о возможности хирургического лечения и объеме операции при HMPJ1, сопровождающимся воспалительным процессом, следует решать, руководствуясь истинной степенью распространенности опухоли.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вторичные воспалительные изменения в легочной ткани у больных НМРЛ являются клиническими проявлениями рака легкого, присущие более поздним стадиям заболевания, и не оказывают существенного влияния на непосредственные и отдаленные результаты их лечения. 4т2. Степень распространенности опухоли является основным прогностическим фактором для НМРЛ вне зависимости от наличия или отсутствия вторичного воспалительного процесса. 4-тЗ. Информативность КТ при стадировании НМРЛ, осложненного вторичными воспалительными процессами снижается в основном за счет снижения ее специфичности в оценке метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов. -1-4. Медиастиноскопия у больных НМРЛ при наличии вторичных воспалительных процессов обладает высокой специфичностью. 5. Неоадьювантная химиотерапия у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, не улучшает непосредственные результаты хирургического лечения.

Апробация результатов

Результаты исследования и основные положения работы представлены на 2-ой международной конференции молодых врачей (Ереван, 2005), 13-ом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), 16-ом ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006), 10-м Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006). По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Центра интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии «ГУЗ» ГМПБ№2 г. Санкт-Петербурга, а также в преподавание курса торакальной хирургии на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

ВЫВОДЫ

1. Вторичные воспалительные изменения в легочной ткани у больных НМРЛ являются проявлениями клинического течения рака легкого, присущими более поздним стадиям заболевания, и не оказывают существенного влияния на непосредственные и отдаленные результаты их хирургического лечения.

2. Основным прогностическим фактором для НМРЛ является стадия заболевания, вне зависимости от характера и степени выраженности вторичного воспалительного процесса. При этом, размер опухоли обладает самостоятельным прогностическим значением.

3. Воспалительные изменения в легочной ткани при НМРЛ снижают специфичность КТ в оценке метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов, в то время как специфичность медиастиноскопии остается высокой.

4. Неоадьювантная химиотерапия у больных НМРЛ, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, не улучшает непосредственные результаты хирургического лечения подобных больных и сопровождается более высокими показателями периоперационной летальности.

5. Основным методом лечения больных НМРЛ, осложненным вторичным воспалительным процессом, следует считать хирургический, при этом объем операции должен определяться истинной степенью распространенности опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку основным прогностическим фактором при HMPJ1, осложненным воспалительным процессом, является стадия онкологического заболевания, основные усилия следует сконцентрировать на его корректном дооперационном стадировании и определении резектабельности.

2. Отказ от оперативного лечения больных HMPJI, сопровождающимся воспалительными изменениями в легочной ткани, на основании выявления при КТ увеличенных лимфатических узлов средостения неоправдан, так как чаще всего является следствием воспалительного процесса. В таких случаях целесообразно выполнение медиастиноскопии.

3. Использование неоадъювантной химиотерапии у больных HMPJI при наличии вторичного воспалительного процесса не оправдано.