Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Обоснование эффективности применения бисопролола в сочетании с симвастатином у больных ишемической болезнью сердца

Направахрукописи

БОРИСОВА Татьяна Ивановна

ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БИСОПРОЛОЛА В СОЧЕТАНИИ С СИМВАСТАТИНОМ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2004

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Логачева Ирина Вячеславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Волкова Эмилия Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский

центр профилактической медицины Минздрава Российской Федерации

Защита состоится « _ »_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета К 208.029.02 при Ижевской государственной медицинской академии (426034, Ижевск, ул. Коммунаров, 281).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Казакова И.А.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являющееся основной причиной всех случаев смерти (Е.И.Чазов, 2001; Д.М.Аронов, 2002). Несмотря на значительные успехи в лечении атеросклероза и его основных клинических проявлений, ИБС продолжает лидировать в структуре заболеваемости и смертности многих индустриально развитых стран, включая Россию (Р.Г.Оганов, 2002; 2003). Как известно, основными антиангинальными (анти-ишемическими) препаратами при лечении ИБС являются (помимо нитратов и блокаторов медленных кальциевых каналов) бета-адреноблокаторы (БАБ). В литературе достаточно много публикаций, свидетельствующих о необходимости применения БАБ при ИБС и артериальной гипертензии. Действительно, одним из профилактических методов стабилизации стенокардии является гемоди-намическая разгрузка миокарда и уменьшение активности нейрогуморальной системы с помощью бета-адреноблокаторов (В.С.Моисеев, 1998; С.Ю.Марцевич, 2003). Однако, в настоящее время в литературе имеются лишь единичные сведения о рандомизированных исследованиях по применению /3-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме (Recommendations of European Society of Cardiology, 2000).

В последние годы особенно революционные изменения происходят в области лечения ИБС (острой коронарной недостаточности) в связи с применением статинов. К настоящему времени появилось достаточно данных, свидетельствующих об антиатерогенных и противовоспалительных свойствах статинов, а также о возможности их включения в терапию больных с острой коронарной недостаточностью (Н.А.Грацианский, Е.В.Покровская, 2001; Г.П.Арутюнов, 2002). Доказывается безопасность и клиническая эффективность раннего применения статинов при остром коронарном синдроме - ОКС (GUSTO, 1996; PERSUIT, 1997; MIRAKL, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998; RECIFE, 1999). В отечественной литературе подобные оригинальные наблюдения единичны

шест-

'(НАВаулин и др., 2001). Практически отсутст^^^Л!!^!^^^^ к

| JjjSgW

ном использовании бета-адреноблокаторов и статинов у больных как с острым коронарным синдромом, так и во время последующего лечения больных ИБС на амбулаторном этапе реабилитации. При этом не изучено влияние сочетанно-го применения БАБ и статинов на основные клинические проявления ИБС, состояние внутрисердечной гемодинамики, метаболические аспекты, а также на возможный совместный потенцирующий антиоксидантный эффект. Таким образом, применение бета-адреноблокатора и статина при лечении ИБС (как при обострении заболевания, так и при стабильном течении) предполагает активное патогенетическое вмешательство с последующим вероятным блокированием взаимосвязанных метаболических и гемодинамических нарушений.

Цель работы. Оценить эффективность и обосновать применение кардио-селективного бета-адреноблокатора бисопролола и его сочетания с симвастати-ном в комплексной терапии больных ИБС.

Задачи исследования

1. Оценить динамику клинических симптомов и функционального статуса больных как с острой коронарной недостаточностью, так и при стабильном течении стенокардии в связи с сочетанным применением бисопролола (конкора) и симвастатина (вазилипа).

2. Проанализировать изменения основных показателей Холтеровского мониторирования ЭКГ, реполяризации желудочков и велоэргометрии после длительной курсовой терапии больных ИБС бета-адреноблокатором и стати-ном.

3. Изучить динамику основных параметров ремоделирования левого желудочка после использования бисопролола и симвастатина.

4. Оценить метаболические эффекты комбинированной пролонгированной терапии на основе применения бета-адреноблокатора и статина у больных ИБС.

5. У больных прогрессирующей стенокардией с исходной гиперхоле-стеринемией обосновать включение бисопролола, симвастатина и их сочетания

в комплексную терапию больных в условиях стационара и на амбулаторном этапе реабилитации.

Научная новизна

Впервые оценены клинические и метаболические эффекты длительной комбинированной терапии на основе симвастатина и получены доказательства эффективности назначения симвастатина в ранние сроки острой коронарной недостаточности.

Впервые обоснована целесообразность сочетанного применения Ъг селективного адреноблокатора и статина для раннего применения у больных острой коронарной недостаточностью в стационаре и на амбулаторном этапе реабилитации в режиме пролонгированной медикации больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией. Показано благоприятное влияние сочетанной терапии (бисопролол и симвастатин) на основные параметры ЭКГ (Холтеровское мониторирование), велоэргометрии и реполяризации желудочков.

Доказано корригирующее влияние бисопролола и симвастатина на основные геометрические изменения левого желудочка и регресс функциональных нарушений (уменьшение выраженности дилатации полости левого желудочка, увеличение его сократимости и восстановление релаксации).

Практическая значимость. В работе впервые представлено обоснование включения комбинации /Зрселективного адреноблокатора и статина в комплексную раннюю терапию больных прогрессирующей стенокардией. Установлена целесообразность длительного использования бисопролола и симвастати-на в комплексе медикаментозной терапии больных стабильной стенокардией на этапе амбулаторного лечения в поликлинике. На основе результатов проведенного исследования предложен диагностический алгоритм, включающий (наряду с Холтеровским и велоэргометрическим контролем) определение типа ремо-делирования и характера диастолической дисфункции, динамики показателей реполяризации ЛЖ, а также некоторых параметров метаболических нарушений (липидный профиль, уровень перекисного окисления липидов и устойчивость клеточных мембран). По итогам работы определены показания для назначения

б

бисопролола и симвастатина у больных ИБС (острая коронарная недостато-ность и стабильная стенокардия напряжения) с гиперхолестеринемией.

Основные положения, выносимые на защиту

Ишемическая болезнь сердца (прогрессирующая и стабильная стенокардия напряжения) сопровождается комплексом взаимосвязанных функциональных, гемодинамических и метаболических нарушений. Для оценки выраженности атеросклеротического повреждения в комплекс обследования больных ИБС наряду с метаболическими параметрами целесообразно включать определение типа ремоделирования и диастолической дисфункции левого желудочка.

Применение бета-адреноблокатора и его сочетание со статином является целесообразным у больных острой коронарной недостаточностью. Комбинированная терапия бисопрололом и симвастатином способствует выраженному антиангинальному, антиишемическому и антиаритмическому эффекту, уменьшает электрическую нестабильность миокарда, увеличивает переносимость физических нагрузок и повышает функциональный класс (ФК) стенокардии.

Бисопролол, способствуя достижению целевого уровня АД и нивелируя исходную синусовую тахикардию, оказывает благоприятное влияние на показатели геометрии левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с концентрическим типом гипертрофии и способствует восстановлению релаксации левого желудочка.

Симвастатин уменьшает клинические проявления ИБС, потенцирует анти-ангинальный эффект стандартной терапии, проявляет антиишемическое и антиаритмическое действие, что благоприятно влияет на процессы ремоделирова-ния ЛЖ.

Сочетанная терапия ^-селективным адреноблокатором и симвастатином является наиболее обоснованной на постгоспитальном этапе реабилитации больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией, оказывая положительное влияние на внутрисердечную гемодинамику, позволяя добиться регрессии нарушенной геометрии ЛЖ, оптимизируя липидные показатели, снижая перокси-дацию липидов и восстанавливая стабильность клеточных мембран.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Российской научно-практической конференции «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности» (Москва, 2001), на Научно-практической конференции молодых ученых России (Ижевск, 2000), на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, военно-полевой терапии и профпатологии, внутренних болезней ФПК и ПП с курсом поликлинической терапии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского кардиологического клинического диспансера в 2000-2003 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений РКБ №3, МСЧ №1 города Ижевска. Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ИГМА. На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики: «Эффективность применения бисопролола в сочетании с симвастатином у больных ишемической болезнью сердца».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы включает 211 библиографических источников (104 отечественных и 107 зарубежных), занимает 21 страницу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач проведены комплексные исследования у 121 больного, страдающего ишемиче-ской болезнью сердца (прогрессирующая стенокардия - ПС) в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ). Основную массу больных составили мужчины -105 человек (86,8%), женщин оказалось 16 человек (13,2%). Средний возраст больных 54,7±1,05 года.

Больные (121 человек) былирандомюированы на 4 группы. Курсовая терапия бисопрололом и симвастатином (II-IV группы больных) проводилась в дополнение к стандартной терапии (нитраты, ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента, ацетилсалициловая кислота, диуретики - по показаниям). Первая (контрольная) группа - 32 человека, получала стандартную терапию ИБС. Бета-адреноблокаторы не применялись. Во второй группе - 30 человек, назначался бисопролол (конкор, фирма «Nycomed», Merk КГаА, Германия) в титруемой дозе от 5 до 10 мг/с. Третья группа - 28 человек, принимала симва-статин (вазилип, фирма KRKA) в суточной дозе от 10 до 40 мг. В четвертой группе - 31 больной, назначался бисопролол (5-10 мг/с) в сочетании с симвастатином (10-40 мг/с).

Оценка клинического статуса больных производилась на основании степени выраженности болевого синдрома, определения толерантности к физической нагрузке и ФК ХСН (ОССН, 2003).

Специальные методы исследования включали Холтеровское мониториро-вание ЭКГ, оценку дисперсии интервала QT и QTC, проведение велоэргометри-ческой пробы (ВЭП) на велоэргометре фирмы «Tuntury» (Финляндия) по стандартной методике с помощью компьютерной программы «Валента», (Санкт-Петербург, Россия).

Оценка гемодинамических показателей и параметровремоделирования левого желудочка проводилась с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и доп-плер-ЭхоКГ (Д-ЭхоКГ) на аппарате «Hewlett Packard» (США) с использованием ультразвукового датчика 2,5 и 3,5 МГц, по стандартной методике (в одно- и двухкамерном режимах из парастернального и апикального доступов в положении пациентов «лежа»). В М-режиме измерялись следующие линейные показатели ЛЖ: конечно-систолический размер ЛЖ (КСР); индекс КСР = КСР/ S поверхности тела; конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР); индекс КДР=КДР/8 поверхности тела; толщина межжелудочковой перегородки ЛЖ (ТМЖП) в диастолу; индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС), отражающий соотношение между толщиной стенок ЛЖ и размерами его полости, который

рассчитывался по формуле: ОТ(>(ТМЖП+ТЗС)/КДР ЛЖ. Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле «Пенн-куба» (R.Devereux и N.Reichek, 1977): ММЛЖ(г)=1,04[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3-КДР3]'13,6. Систолическая и диастолическая функции ЛЖ определялись с помощью допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме. Оценка трансмитрального потока производилась из верхушечного доступа в четырехкамерной проекции. Рассматривались следующие параметры диастолической функции: максимальная скорость раннего диасто-лического наполнения (Е, м/с); максимальная скорость предсердного диасто-лического наполнения (А, м/с); соотношение скоростей Е/А время изоволю-метрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс) - одна из главных характеристик релаксации ЛЖ; время замедления раннего диастолического наполнения (DTE, мс).

Интенсивность перекисного окисления липидов определялась на основе динамики суммарного показателя интенсивности ПОЛ (метод активированной хемилюминесценции). Степень устойчивости эритроцитарных мембран изучалась по оригинальной методике, предложенной сотрудниками кафедры госпитальной терапии (патент RU №2102766 С1).

Оценка основных показателей липидного спектра производилась по уровню общего холестерина (КС), триглицеридов (ТГ) и ХС ЛПВП (ХС липо-протеидов высокой плотности), определяемых с помощью стандартных наборов реактивов, готовых к использованию, фирмы «LAB SYSTEM» на биохимическом анализаторе «FR-901M» при длине волны 546 нм.

Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Для определения статистически достоверных различий параметров в группах сравнения рассчитывался t - критерий Стьюдента. Попарную взаимосвязь между непрерывными и независимыми признаками определяли методом корреляционного анализа. Анализ проводился на персональном компьютере «Pentium III» с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel, 98».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование свидетельствовало о положительной динамике клинических показателей на госпитальном этапе лечения после включения в терапию больных прогрессирующей стенокардией бета-адреноблокатора и ста-тина. Так, во НБ, ШС и IVBC группах при выписке отмечалось достоверное уменьшение степени выраженности болевого синдрома с одновременным уменьшением суточного потребления нитратов (табл. 1). У больных контрольной группы достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома к моменту выписки совпадало с параллельным увеличением суточного потребления нитратов (на 12,0%) по сравнению с их первоначальным приемом. Сказанное выше также иллюстрируется следующими цифрами: суточное потребление нитратов через 6 месяцев курсовой терапии уменьшилось по сравнению с исходным уровнем в Ж группе - на 12,0%; во 11Б - на 39,1%; ШС - на 28,0%; в IVBC - на 47,8%. То есть включение в состав комплексной антиангинальной терапии бета-адреноблокатора и статина позволяет не только купировать болевой синдром, но и сократить потребление нитратов как на госпитальном, так и на постгоспитальном этапе реабилитации.

Таблица1

Динамика болевого синдрома

Выраженность болевого синдрома (баллы)

Группы До При Через

лечения выписке 6 месяцев ДМ| дм2

НС 2,5±0,09 1,9±0,1 1,6±0,1 • -0,6 -0,9

(ч=32) ••• *•*

НБ 2,6±0,1 1,7±0,1 1,2±0,1 -0,9 -1,4

(п=30) ••* «««

ШС 2,5±,01 1,8±0,1 1,3±0,1 •0,7 -1,2

(п=»28) • ••

1УБС 2,4±0,1 1,5±0,1 0,8±0,1 -0,9 ■1,6

(п-31) • •*

Примечание- Д - разностный коэффициент интенсивности болевого синдрома при выписке (ДМ.) и через 6 месяцев (ДМг) по сравнению с исходным, достоверность между показателями при выписке и через 6 месяцев ♦••р<0,001

Существенным критерием, отражающим динамику клинического состояния больных, является изменение функционального класса стенокардии. Через

И

шесть месяцев курсовой терапии увеличилось число больных с высоким (II) ФК стенокардии во ИБ группе - на 40,0% (р<0,01); в ШС - на 39,3% (р<0,001); в 1УБС - на 54,8% (р<0,001); в 1К - на 31,1% (р<0,01). В то же время число пациентов с низким ФК (IV) уменьшилось соответственно во ПБ, ШС, ГУЕС и 1К на 13,3%; 17,9%; 19,4% и 12,5% (р,,Ду< 0,001; рш< 0,01; рК 0,05).

На основании результатов Холтеровского мониторирования ЭКГво всех группах регистрировалось достоверное уменьшение количества эпизодов ише-мической депрессии сегмента 8Т; наибольший антиишемический эффект наблюдался после назначения бисопролола и его сочетания с симвастатином (разностный градиент процентных значений между больными основных групп ПБ, ШС, Г^С и группой контроля составил соответственно 19,0%; 13,7% и 36,1%). Превосходящий (по сравнению с больными контрольной группы) анти-ишемический эффект бисопролола (ИБ группа) и его сочетания с симвастати-ном (ГVEC группа) касался и остальных параметров Холтеровского исследования: урежения количества безболевых эпизодов ишемической депрессии сегмента 8Т на 11,2 и 22,3% (р<0,001); уменьшения глубины ишемической депрес->сии с 1,8±0,2 до 0,7±0,1 мм и с 1,8±0,2 до 0,6±0,1 мм (р<0,001); продолжительности ишемической депрессии - с 4,1±0,6 до 1,6±0,3 мин и с 4,3±0,9 до 1,2±0,5 мин (р<0,01) соответственно. Важно подчеркнуть, что в группе больных, получавших в составе антиангинальной терапии симвастатин, продолжительность ишемической депрессии уменьшилась с 4,1±0,7 до 1,9±0,5 мин (р<0,05), а максимальная амплитуда с 1,9±0,2 до 0,9±0,2 мм (р<0,01). Полученный факт, по-видимому, является результатом наличия дополнительных (плейотропных) эффектов симвастатина, обусловившего достоверное уменьшение ишемических проявлений острой коронарной недостаточности.

При анализе нарушений ритма через 6 месяцев терапии констатировано в группах НБ и Г^С уменьшение эпизодов синусовой тахикардии - на 58,8% и 62,0% (р<0,01); в контрольной группе и группе симвастатина на 18,4 и 19,6% (р<0,05). По результатам ХМ во всех группах наблюдалось достоверное уменьшение числа экстрасистол на фоне шестимесячной комбинированной те-

рапии. Так, число суправентрикулярных экстрасистол во НБ, ШС и IVBC группах больных достоверно уменьшилось по сравнению с группой контроля на 21,1%; 4,8% и 24,9%, а желудочковых - на 15,2%; 3,7% и 21,4%. То есть, бисо-пролол и, особенно, его сочетание с симвастатином оказалось полезным в плане уменьшения как желудочковой, так и наджелудочковой экстрасистолии. Курсовая (в течение шести месяцев) терапия бисопрололом продемострировала способность бета-адреноблокатора значительно уменьшать электрическую гетерогенность миокарда, приближая временные характеристики дисперсии интервала QT и QTc к нормативным (табл. 2). При этом важно подчеркнуть, что в группе симвастатина вариабельность QTd и QTcd была на 4,0% и 4,1% меньше, чем в контрольной группе, и, хотя эти изменения были недостоверны, их тенденция носила благоприятный характер.

Таблица 2

Динамика дисперсии интервала ОТ и <?Тс на фоне терапии

Группы Дисперсия интервала (}Т (мс) Дисперсия корригированного интервала <ЗТ (мс)

При выписке Через 6 месяцев Д% При выписке Через 6 месяцев Д%

1К (п=32) 57,2±2,5 53,5±2,3 -6,5±4,4 6б,7±3,1 61,0±4,3 -8,б±5,0

ПБ (п=30) 59,1±2,б 45,7±1,1 **♦ -22,7±7,6 67,2±3,2 51,6±3,9 -23,2±7,7

ШС (п=28) 58,1±2,5 52,0±2,1 -10,5±5,8 67,2±3,2 58,7±4,2 -12,746,3

1УБС (п=31) 57,9±2,5 42,0±],1 *»* -27,5±8,0 68,1±3,3 48,2±3,7 «+* -29,2±8,2

Примечание' Д% • разность показателей в процентах через 6 месяцев лечения по сравнению с исхдны

ми; достоверность между показателями до и после лечения ***р<0,001

Динамическое велоэргометрическое исследование позволило оценить изменение работоспособности миокарда в связи с длительной комбинированной терапией бета-адреноблокатором и статином. Так, бисопролол и его сочетание с симвастатином, назначаемые дополнительно к стандартной терапии, достоверно улучшили основные показатели переносимости физической нагрузки по сравнению с больными контрольной группы (во ПБ и IVBC группах возросла

длительность выполнения нагрузки на 17,1 и 25,0% и увеличилось время до возникновения ишемической депрессии сегмента 8Т на 39,8 и 48,8% - р<0,001). В группах бисопролола и его сочетания с симвастатином увеличилась пиковая мощность нагрузки (р<0,001), при этом важно, что повышение толерантности к нагрузке наблюдалось при одновременном отсутствии роста «двойного произведения», что свидетельствовало о более экономной работе сердца (табл. 3). Подчеркнем, что под влиянием симвастатина показатели, характеризующие толерантность к физической нагрузке, оказались на порядок выше, чем в группе контроля.

, Таблица 3

Динамика достигнутой пиковой мощности и двойного произведения во время велоэр-гометрической пробы

Группы Достигнутая пиковая мощность нагрузки (Вт) Двойное произведение (усл.ед)

При выписке Через б месяцев ДМ% При выписке Через 6 месяцев йМ%

1К (п-32) 60,9±2,9 72,5±2,9 *** - 186,5*1,9 156,9±2,6 ♦♦♦ -

ИБ (п-30) 58,7±2,3 88,812,0 *** 32Д 189,5*1,7 140,8±1,7 *»» -9,8

ШС(п-28) 59,4±3,6 ' 78,1±2,6 12,4 185,1*2,0 146,8±2,4 •«* -4,8

1УБС(п=31) 60,6±3,2 95,3±1,7 38,2 187,1±1,9 129,5±!,1 -14,9

Примечание: ДМ% - разностный градиент процентных значений между больными контрольной группы и основной; достоверность между показателями при выписке и через 6 месяцев '**р<0,001

Под влиянием бисопролола и его сочетания с симвастатином у больных ИБС и сопутствующей ГБ уже к моменту выписки из стационара регистрировался целевой уровень АД (САД и ДАД снижались более, чем на 20%). Так, САД во ИБ группе уменьшилось со 169,4±5,3 до 125,2±2,5 мм рт. ст. (р<0,001); ДАД - с 98,7±3,2 до 78,6±1,2 мм рт. ст. (р<0,001); в 1УБС САД уменьшилось со 169,1±5,2 до 123,6±2,5 мм рт. ст. (р<0,001); ДАД- с 99,1±3,1 до 77,5±1,2 мм рт. ст. (р<0,001). Через шесть месяцев курсовой терапии величины САД и ДАД во ИБ и 1УЕС группах соответствовали нормальным значениям. В контрольной группе и группе симвастатина через шесть месяцев лечения цифры АД соответ-

ствовали оптимальному уровню. Расчетный показатель - индекс пульс-давление, отражающий соотношение между величинами пульса и давления («двойное произведение» покоя) указывал на значительный эффект бисопроло-ла и его сочетания с симвастатином (разница по сравнению с контролем через 6 месяцев терапии во ИБ группе составила 24,9%, в IVBC группе - 27,4%), рис. 1.

1К НЕ ГПС IV БС

■ До лечения П Через 6 мес

Рис. 1. Динамика индекса пульс-давление через 6 месяцев курсовой терапии

Примечание Л % - разность показателей через 6 месяцев по сравнению с исходными, достоверность между показателями до и после лечения ***р<0,001

Анализируя влияние курсовой (шестимесячной терапии) на структурно-функциональные изменения ЛЖ необходимо отметить, что достоверные результаты получены в группах комбинированной терапии с включением бета-адреноблокатора и его сочетания со статином. Так, индекс КСР через 6 месяцев курсовой терапии уменьшился во ИБ и IVBC группах с 19,2±0,3 до 17,1±0,1 и с 19,9±0,3 до 17,1±0,1 (р<0,001), а индекс КДР - соответственно с 25,8±0,4 до 24,2±0,3 и с 26,7±0,4 до 24,2±0,4 (р<0,001). Одновременно констатировано достоверное увеличение ФВ ЛЖ (во ИБ группе с 53,9±0,9 до 60,5±1,1%; р<0,001 и в IVBC - с 53,5±0,9 до 61,2±1,1%; р<0,001). При концентрическом типе гипертрофии ЛЖ во НБ и IVBC группах наблюдалось одинаковое достоверное уменьшение ОТС с 0,39±0,01 до 0,37±0,01 ед (р<0,05); индекс ММ уменьшился соответственно во НБ и IVBC группах на 15,5 и 16,2% (р<0,01), рис 2. Положительная динамика в отношении КСР и КДР, фракции выброса ЛЖ и индекса ММ левого желудочка в Ж и ШС группах носила недостоверный характер.

1К ЦБ 1И С IV ЕС

■До печения □ Через 6 чес

Рис. 2. Влияние различных вариантов терапии на индекс массы миокарда ЛЖ

Примечание: А % - разность показателей через б месяцев по сравнению с исходными; достоверность между показателями **р<0,01

Среди обследованных больных преобладающим оказался / - «гипертрофический» (нерестриктивный) тип дшстопической дисфункции. В процессе наблюдения у больных НБ и 1УБС групп с высокой достоверностью увеличилась скорость раннего диастолического наполнения (пик Е) соответственно с 0,40*0,02 до 0,57±0,03 м/с (р<0,001) и с 0,41±0,02 до 0,58±0,03 м/с (р<0,001), одновременно отмечалась тенденция к уменьшению скорости позднего диастолического наполнения (пик А), что приблизило соотношение пиковых скоростей Е/А к нормальным величинам. Во НБ группе отношение пиков Е/А увеличилось с 0,65±0,03 до 0,95±0,04 ед. (р<0,001); в 1УБС группе - с 0,66±0,03 до 0,97±0,04 ед. (р<0,001). В обеих группах достоверно уменьшилось время изово-люметрического расслабления с 99,6±3,1 до 87,3±3,1 и со 101,6±3,3 до 87,7±3,1 мс (р<0,01); время раннего диастолического наполнения уменьшилось с 232,1±6,2 до 210,4±5,7 (р<0,05) и с 227,5±6,1 до 203,5±5,6 мс (р<0,01).

Проведенный корреляционный анализ установил достоверную сильную обратную связь между соотношением Е/А и ОТС ЛЖ (Г|=-0,60; р<0,01), индексом массы миокарда ЛЖ 0г=-0,64; р<0,01), дисперсией интервала рТ (1г-0,65; р<0,01) и сильную прямую связь с фракцией выброса ЛЖ (гг+0,52; р<0,02). Полученный результат подтверждает наличие сильной устойчивой связи между ремоделированием и реполяризацией ЛЖ и последующим нарушением систолической и диастолической функции левого желудочка. Уменьшение относи тельной толщины стенки ЛЖ и, соответственно, снижение индекса массы мио-

карда ЛЖ способствует уменьшению степени ишемии миокарда, восстановлению функции расслабления (нормализация диастолической функции) и уменьшению времени электрической систолы левого желудочка.

Динамика показателейлипидного спектра, интенсивности перекис-ного окислениялипидов (ПОЛ) и стабильности клеточныхмембран (СКМ) У пациентов с исходно высоким уровнем ХС и ХС ЛГШП длительная курсовая терапия симвастатином и его комбинация с бисопрололом оказывала достаточный гиполипидемический эффект, приближая показатели липидного спектра к желательному и оптимальному уровню (р<0,001), табл. 4. У больных, лечившихся бисопрололом (ПБ) и в группе контроля (1К) изменения показателей ли-пидного спектра оказались недостоверными.

Величина перекисного окисления липидов в ходе лечения в группе контроля изменилась недостоверно, в то время как бисопролол способствовал достоверному уменьшению значения ПОЛ (на 9,8%), табл. 5. Более значительные изменения со стороны пероксидации липидов регистрировались в группе больных, у которых дополнительно к стандартной терапии назначался симвастатин (снижение величины ПОЛ на 23,2%), а также - сочетание симвастатина с бисопрололом (снижение уровня ПОЛ на 26,7%). Одновременно со снижением интенсивности ПОЛ у больных ИБ, ШС и Г^С групп констатировано достоверное повышение устойчивости эритроцитарных мембран соответственно на 10,2; 27,5 и 32,4%. Проведенный корреляционный анализ подтвердил наличие высокой и умеренной прямой связи между интенсивностью ПОЛ и уровнем ХС ЛПНП (1г+0,61; р<0,01), индексом атерогенности (п=+0,45; р<0,01), а также -наличие обратной связи между величиной ПОЛ и ХС ЛПВП (гг=-0,51; р<0,05). Установлена отрицательная связь между интенсивностью ПОЛ и СКМ (Г|=-0,42; р<0,02). Иными словами, у больных прогрессирующей стенокардией при поступлении в стационар наблюдался высокий уровень перекисного окисления липидов и низкая устойчивость эритроцитарных мембран, что тесно коррелировало с высоким уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, индексом атерогенности и низким значением ХС ЛПВП.

Таблица 4

Группы Общий ХС (ммоль/л) ХС лпвп (ммоль/л) ХС ЛПНП (ммоль/л) тг (ммоль/л) ИА

При выписке Через 6 месяцев д% При выписке Через 6 месяцев д% При выписке Через 6 месяцев д% При выписке Через 6 месяцев Д % При выписке Через 6 месяцев д%

1К (п=32) 6,80+0,1 6,70+0,1 -1,5 0,80+0,01 0,81 ±0.1 +1,25 4,86+0,2 4,77±0,2 -1,9 2,50+0,02 2,46+0,02 -1,6 7,5+0,2 7,3+0,2 -2,7

ПБ (п=30) 6,70±0,1 6,61+0,1 -1,4 0,80+0,01 0,82±0,01 +2,5 4,67+0,2 4,58+0,2 -1,9 2,70+0,02 2,65+0,02 -1,5 7,4+0,2 7,2+0,2 -2,7

ШС (п=28) 6,70+0,1 4,89+0,1 *** -26,9 0,80*0,01 0,95+0,01 +19,0 4,72+0,2 2,87+0,1 -39,2 2,60+0,02 2,35+0,01 *** -9,8 7,4+0,2 4,2 +0,1 -43,2

1УБС (п=31) 6,70+0,1 4,80+0,1 -28,4 0,70*0,01 0,83+0,01 +18,6 4,77+0,2 2,86+0,1 **9 -40,0 2,70+0,02 2,43+0,01 * + * -10,0 8,6+0,2 4,8+0,1 + ** -44,2

Примечание: Д% - разность показателей через 6 месяцев лечения по сравнению с исходными; достоверность между показателями при выписке и через б месяцев ***р<0,001

Таблица 5

Динамика уровня ПОЛ и стабильности клеточных мембран под влиянием курсовой терапии

Группы Перекисное окисление липидов (имп/сек) Стабильность клеточных мембран (сек)

При поступлении Через 6 месяцев Д% При поступлении Через 6 месяцев Д%

1К (п-32) 162,7*4,5 154,4*3,4 -5,1 145,7*4,9 _ 154,9*5,1 +64

11Б (п-30) 165,7*4,6 149,5*3,1 ** -9,8 144,3*4,5 159,0*5,2 » +10,2

ШС (п—28) 1674*4,6 128,5*2,1 ** -23,2 146,4*4,9 186,7*6,3 +274

1УБС (п-31) 166,5*4,6 122,1*2,1 *м ■16,1 146,7*4,9 194,2*64 *»* +32,4

Здоровые (п-29) 119,7*34 118,7*3,2 -0,8 181,1*6,3 180,9*6,1 +0,1

Примечание А% - разность процентных значение через 6 месяцев по сравнению с исходными, достоверность между показателями *р<0,05, "р<0,01; •*'р<0,00|

Таким образом, применение симвастатина и его сочетания с бисопрололом наряду с выраженным антигиперлипидемическим эффектом сопровождалось снижением окислительного потенциала плазмы и умеренным цитопротектор-ным действием. По-видимому, наличием антиоксидантного и мембраностаби-лизирующего действия симвастатина одновременно с выраженным антилипи-демическим эффектом можно, отчасти, объяснить противоболевое и антиише-мическое действие препарата. Сочетание бета-адреноблокатора со статином оказывало наиболее выраженный позитивный эффект, проявляющийся не только в редукции клинических симптомов ИБС, но и в благоприятном влиянии на внутрисердечную гемодинамику, процессы обратного ремоделирования и электрической гомогенности миокарда, а также - на комплекс метаболических нарушений. Бисопролол, симвастатин, а также (и особенно) их сочетание оказалось полезным ( в плане стабилизации ИБС) как на госпитальном, так и на амбулаторном этапе реабилитации.

выводы

1. У больных прогрессирующей стенокардией с исходной гиперхолестери-немией применение бисопролола и симвастатина и их сочетанное использование способствует редукции болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению ФК стенокардии. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности раннего назначения бета-адреноблокаторов и статинов при острой коронарной недостаточности.

2. Длительная шестимесячная терапия бисопрололом, симвастатином и, особенно, их комбинацией оказывает выраженный антиишемический и антиаритмический эффект, уменьшает электрическую негомогенность миокарда и повышает толерантность к физическим нагрузкам.

3. Бисопролол, способствуя достижению целевых цифр артериального давления и устраняя исходную синусовую тахикардию, восстанавливает электрическую однородность миокарда, уменьшает структурно-геометрические нарушения, способствует повышению скорости диастолического расслабления и увеличению сократительной функции левого желудочка.

4. Симвастатин у больных ИБС с гиперхолестеринемией, демонстрируя выраженный антигиперлипидемический эффект, снижает окислительный потенциал плазмы и оказывает умеренное цитопротекторное действие. Бисопро-лол, уменьшая интенсивность перекисного окисления липидов и повышая устойчивость эритроцитарных мембран, усиливает антиоксидантные и мембрано-стабилизирующие свойства симвастатина.

5. Комбинированное использование бета-адреноблокатора и статина является наиболее обоснованным в комплексной терапии больных ИБС (на стационарном и постгоспитальном этапе реабилитации), способствуя обратному развитию клинических признаков заболевания и гипертрофии левого желудочка, благоприятно влияя на внутрисердечную гемодинамику (уменьшение диасто-лической дисфункции и увеличение сократительной способности миокарда), показатели липидного спектра, пероксидацию липидов и устойчивость клеточных мембран.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных острым коронарным синдромом целесообразно включить (наряду с Холтеровским и ВЭМ - контролем) определение типа ремоделирования и характера диастолической дисфункции (данные ЭхоКГ), динамику показателей реполяризации ЛЖ (дисперсия интервала рТ и ОТс), липидного спектра, перекисного окисления-липидов и устойчивости клеточных мембран.

2. У больных прогрессирующей стенокардией на раннем этапе стационарного лечения и при стабилизации процесса целесообразно использовать j3r селективный адреноблокатор бисопролол (в суточной дозе от 5 до 10 мг), который способствует более выраженной стабилизации стенокардии при острой коронарной недостаточности, достижению целевого уровня артериального давления и, нивелируя исходную синусовую тахикардию, восстанавливает релаксацию левого желудочка, оказывает благоприятное влияние на показатели геометрии левого желудочка у пациентов с концентрическим типом гипертрофии.

3. У больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией на госпитальном и постгоспитальном этапе реабилитации предлагается использование симваста-тина (в суточной дозе 10-40 мг, в зависимости от исходного уровня общего холестерина), который потенцирует антиангинальный эффект стандартной терапии, проявляет антиишемическое действие, способствует повышению толерантности к физическим нагрузкам, что благоприятно влияет на процессы ре-моделирования левого желудочка. Установлен гиполипидемический, антиокси-дантный и цитопротекторный эффект препарата.

4. Сочетанная терапия бисопрололом (от 5 до 10 мг/с) и симвастатином (от 10 до 40 мг/с) является наиболее обоснованной как при острой коронарной недостаточности, так и при стабильной стенокардии напряжения у больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией, благодаря положительному влиянию на внутрисердечную гемодинамику, основные показатели ремоделирования левого желудочка, способствуя достижению целевого уровня ХС ЛПНП, сни-

жению пероксидации липидов и восстанавлению стабильности клеточных мембран.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Логачева И.В. К оценке бульбарного кровотока у больных ИБС с хронической недостаточностью кровообращения / И.В. Логачева, Л.А. Лещинский, И.Р. Гайсин, Н.Ю. Урамова, Т.И. Борисова // Современные аспекты кардиологии. - Тезисы трудов российских кардиологов. - Нальчик, Воронеж, 1996. - С. 47-48.

2. Логачева И.В. Современная стратегия профилактики и лечения больных коронарным атеросклерозом (статья) / И.В. Логачева, С.А Быданов, НА Ту-былова, МА. Полищук, А.Е. Иванова, Т.И. Борисова, И.В. Астраханцева // Кардиоцентру 20 лет. - Материалы научно-практической конференции. - Ижевск, 1999.-С. 56-60.

3. Логачева И.В. Системная реабилитация больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / И.В. Логачева, Т.И. Борисова, Н.Л. Исупова // Российский национальный конгресс кардиологов / Кардиология, основанная на доказательствах. - Тез. докл. - Москва, 2000. - С. 43.

4. Борисова Т.И. К клинической оценке бисопролола у больных нестабильной стенокардией / Т.И. Борисова, А.Е. Иванова // Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков. - Материалы научно-практической конференции. -Ижевск,2000.-С. 107-108. '

5. Логачева И.В. Антиишемический и гемодинамический эффект пролонгированного кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных

прогрессирующей стенокардией / И.В. Логачева, Т.И. Борисова, Л.А. Лещин-ский, И.В. Цыпляшова // Российский национальный конгресс кардиологов / Кардиология. - Эффективность и безопасность диагностики и лечения. - Мо-сква,2001.-С57.

6. Логачева И.В. Коррекция сердечной гемодинамики у больных ИБС с недостаточностью кровообращения с помощью атенолола и бисопролола / И.В. Логачева, Т.И. Борисова, И.В. Цыпляшова, Е.П. Павленко, Н.Л. Исупова // Труды Ижевской государственной медицинской академии, том XXXIX. - Ижевск, 2001.-С. 106-107.

7. Логачева И.В. Сравнительная оценка атенолола и бисопролола на величину дисперсии интервала QT у больных ИБС / И.В. Логачева, Е.П. Павленко, Т.И. Борисова, Л.А. Лещинский // V Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии. - Вестник аритмологии № 25. -Тез. докл. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 54.

8. Борисова Т.И. Влияние селективного /3-адреноблокатора бисопролола на некоторые параметры велоэргометрической пробы / Т.И. Борисова // Проблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии. - Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии. -Ижевск, 2002. - С. 94-95.

9. Логачева И.В. Метаболические нарушения и состояние перекисного окисления липидов у больных кардиоваскулярной патологией / И.В. Логачева, М.Ю. Колесникова, Е.Н. Шустова, Т.И. Борисова, Е.В. Ивашкина, Е.П. Павленко, Е.В. Наговицина, О.И. Краснова, ОА Зиновьева // Труды Ижевской государственной медицинской академии. -Том XL. - Ижевск, 2002. - С. 72-74.

10. Логачева И.В. Липидкорригирующие препараты в лечении атероскле-ротических заболеваний / И.В. Логачева, Т.И. Борисова, О.А. Зиновьева, Н.И.

Морозова // Поблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии. - Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии. - Ижевск, 2002. - С. 46-49.

11. Борисова Т.И. Влияние /Зр селективного |3-адреноблокатора бисопро-лола на массу миокарда ЛЖ и переферическую гемодинамику / Т.И. Борисова, И.В. Логачева, И.В. Цыпляшова // Российский национальный конгресс кардиологов. - От исследований к клинической практике. - Тез. докл. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 55-56.

12. Борисова Т.И. Применение симвастатина у больных острым коронарным синдромом с дислипидемией / Т.И. Борисова, И.В. Логачева, Н.И. Морозова // Материалы Г съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов Российской Федерации. Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика. - Пермь, 2003. - С. 37.

13. Логачева И.В. Эффективность применения бисопролола в сочетании с симвастатином у больных ишемической болезнью сердца / И.В. Логачева, Т.И. Борисова, А.Е. Иванова, О.И. Прузан // Информационное письмо для врачей терапевтов и кардиологов. - Ижевск, 2004. - 17 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

БАБ - бета-адреноблокаторы

ДД - диастолическая дисфункция

ДП - двойное произведение на высоте нагрузки

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИММ - индекс массы миокарда

ИКДР - индекс конечного диастолического размера

ИКСР - индекс конечного систолического размера

ИПД - индекс пульс-давление

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП- - липопротеиды низкой плотности

ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка

СКМ - стабильность клеточных мембран

ТГ - триглицериды

ТЗС - толщина задней стенки

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ЭхоКГ - эхокардиография

Д-ЭхоКГ - допплер-эхокардиография

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 06.09.2004. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 1406.

Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

17769

РНБ Русский фонд

2005-4 15521

Актуальность темы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являющаяся основной причиной всех случаев смерти (Е.И.Чазов, 2001; Д.М.Аронов, 2002). Несмотря на значительные успехи в лечении атеросклероза и его основных клинических проявлений, ИБС продолжает лидировать в структуре заболеваемости и смертности многих индустриально развитых стран, включая Россию (Р.Г.Оганов, 2002; 2003). Как известно, основными антиангинальными (антиишемическими) препаратами при лечении ИБС являются (помимо нитратов и блокаторов медленных кальциевых каналов) бета-адреноблокаторы (БАБ). В литературе достаточно много публикаций, свидетельствующих о необходимости применения БАБ при ИБС и артериальной гипертензии. Действительно, одним из профилактических методов стабилизации стенокардии является гемодинамическая разгрузка миокарда и уменьшение активности нейрогуморальной системы с помощью бета-адреноблокаторов (В.С.Моисеев, 1998; С.Ю. Марцевич, 2003). Как показало многоцентровое плацебо-контролируемое исследование (CIBIS II, 1998), бисо-пролол уменьшал сумму случаев сердечно-сосудистой смерти и число госпитализаций у больных хронической сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов. Было бы логичным предположить распространение его кар-диопротективных свойств на больных с обострением коронарной болезни сердца как препарата, предупреждающего развитие вероятного инфаркта миокарда и способствующего стабилизации течения ИБС.

В последние годы особенно революционные изменения происходят в области лечения ИБС (острой коронарной недостаточности) в связи с применением статинов. К настоящему времени появилось достаточно данных, свидетельствующих об антиатерогенных и противовоспалительных свойствах статинов, а также о возможности их включения в терапию больных с острой коронарной недостаточностью (Н.А.Грацианский, Е.В.Покровская, 2001; Г.П.Арутюнов, 2002). Доказывается безопасность и клиническая эффективность раннего применения статинов при остром коронарном синдроме - ОКС (GUSTO, 1996; PERSUIT, 1997; MIRAKL, 1998; APCAPS/TexCAPS, 1998; RECIFE, 1999). В отечественной литературе подобные оригинальные наблюдения единичны (Н.А.Ваулин и др., 2001). Практически отсутствуют свидетельства о совместном использовании бета-адреноблокаторов и статинов у больных как с острым коронарным синдромом, так и во время последующего лечения больных ИБС на амбулаторном этапе реабилитации. При этом не изучено влияние сочетанно-го применения БАБ и статинов на основные клинические проявления ИБС, состояние внутрисердечной гемодинамики, метаболические аспекты, а также на возможный совместный потенцирующий антиоксидантный эффект.

Таким образом, применение бета-адреноблокатора и статина при лечении ИБС (как при обострении заболевания, так и при стабильном течении) предполагает активное патогенетическое вмешательство с последующим вероятным блокированием взаимосвязанных метаболических и гемодинамических нарушений.

Цель работы

Оценить эффективность и обосновать применение кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола и его сочетания с симвастатином в комплексной терапии больных ИБС.

Задачи исследования 1 .Оценить динамику клинических симптомов и функционального статуса больных как с острой коронарной недостаточностью, так и при стабильном течении стенокардии в связи с сочетанным применением бисопролола (конко-ра) и симвастатина (вазилипа).

2.Проанализировать изменения основных показателей Холтеровского мо-ниторирования ЭКГ, реполяризации желудочков и велоэргометрии после длительной курсовой терапии больных ИБС бета-адреноблокатором и статином.

3.Изучить динамику основных параметров ремоделирования левого желудочка после использования бисопролола и симвастатина.

4.Оценить метаболические эффекты комбинированной пролонгированной терапии на основе применения бета-адреноблокатора и статина у больных ИБС.

5.У больных прогрессирующей стенокардией с исходной гиперхолесте-ринемией обосновать включение бисопролола, симвастатина и их сочетания в комплексную терапию больных в условиях стационара и на амбулаторном этапе реабилитации.

Научная новизна исследования

Впервые оценены клинические и метаболические эффекты длительной комбинированной терапии на основе симвастатина и получены доказательства эффективности назначения симвастатина в ранние сроки острой коронарной недостаточности.

Впервые обоснована целесообразность сочетанного применения Ь]-селективного адреноблокатора и статина для раннего применения у больных острой коронарной недостаточностью в стационаре и на амбулаторном этапе реабилитации в режиме пролонгированной медикации больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией.

Показано благоприятное влияние сочетанной терапии (бисопролол и сим-вастатин) на основные параметры ЭКГ (Холтеровское мониторирование), велоэргометрии и реполяризации желудочков.

Доказано корригирующее влияние бисопролола и симвастатина на основные геометрические изменения левого желудочка и регресс функциональных нарушений (уменьшение выраженности дилатации полости ЛЖ, увеличение его сократимости и восстановление релаксации).

Практическая значимость

В работе впервые представлено обоснование включения комбинации /Зг селективного адреноблокатора и статина в комплексную раннюю терапию больных прогрессирующей стенокардией. Установлена целесообразность длительного использования бисопролола и симвастатина в комплексе медикаментозной терапии больных стабильной стенокардией на этапе амбулаторного лечения в поликлинике. На основе результатов проведенного исследования предложен диагностический алгоритм, включающий (наряду с Холтеровским и ве-лоэргометрическим контролем) определение типа ремоделирования и характера диастолической дисфункции, динамики показателей реполяризации ЛЖ, а также некоторых параметров метаболических нарушений (липидный профиль, уровень перекисного окисления липидов и устойчивость клеточных мембран). По итогам работы определены показания для назначения бисопролола и симвастатина у больных ИБС (острая коронарная недостаточность и стабильная стенокардия напряжения) с гиперхолестеринемией.

Основные положения, выносимые на защиту

ИБС (прогрессирующая и стабильная стенокардия напряжения) сопровождается комплексом взаимосвязанных функциональных, гемодинамических и метаболических нарушений. Для оценки выраженности атеросклеротического повреждения в комплекс обследования больных ИБС наряду с метаболическими параметрами целесообразно включать определение типа ремоделирования и диастолической дисфункции левого желудочка.

Применение бета-адреноблокатора и его сочетание со статином является целесообразным у больных острой коронарной недостаточностью. Комбинированная терапия бисопрололом и симвастатином способствует выраженному антиангинальному, антиишемическому и антиаритмическому эффекту, уменьшает электрическую нестабильность миокарда, увеличивает переносимость физических нагрузок и повышает функциональный класс (ФК) стенокардии.

Бисопролол, способствуя достижению целевого уровня АД и нивелируя исходную синусовую тахикардию, оказывает благоприятное влияние на показатели геометрии ЛЖ у пациентов с концентрическим типом гипертрофии и способствует восстановлению релаксации левого желудочка.

Симвастатин уменьшает клинические проявления ИБС, потенцирует анти-ангинальный эффект стандартной терапии, проявляет антиишемическое и антиаритмическое действие, что благоприятно влияет на процессы ремоделирова-ния ЛЖ.

Сочетанная терапия (3\-селективным адреноблокатором и симвастатином является наиболее обоснованной на постгоспитальном этапе реабилитации больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией, оказывая положительное влияние на внутрисердечную гемодинамику, позволяя добиться регрессии нарушенной геометрии ЛЖ, оптимизируя липидные показатели, снижая перокси-дацию липидов и восстанавливая стабильность клеточных мембран.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений РКБ №3 города Ижевска.

Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ИГМА.

На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики: «Эффективность применения бисопролола в сочетании с симвастатином у больных ишемической болезнью сердца».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на II Российской научно-практической конференции «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности» (Москва, 2001), на Научно-практической конференции молодых ученых России (Ижевск, 2000), на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, терапии и военно-полевой терапии, внутренних болезней ФПК и ПП с курсом поликлинической терапии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского кардиологического клинического диспансера в 2000-2003 гг.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 6 - в центральной печати и 7- в местных научных сборниках.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы включает 211 библиографических источников (104 отечественных и 107 зарубежных), занимает 21 страницу.

ВЫВОДЫ

1. У больных прогрессирующей стенокардией с исходной гиперхолесте-ринемией применение бисопролола и симвастатина и их сочетанное использование способствует редукции болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению ФК стенокардии. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности раннего назначения бета-адреноблокаторов и статинов при острой коронарной недостаточности.

2. Длительная шестимесячная терапия бисопрололом, симвастатином и, особенно, их комбинацией оказывает выраженный антиишемический и антиаритмический эффект, уменьшает электрическую негомогенность миокарда и повышает толерантность к физическим нагрузкам.

3. Бисопролол, способствуя достижению целевых цифр артериального давления и устраняя исходную синусовую тахикардию, восстанавливает электрическую однородность миокарда, уменьшает структурно-геометрические нарушения, способствует повышению скорости диастолического расслабления и увеличению сократительной функции левого желудочка.

4. Симвастатин у больных ИБС с гиперхолестеринемией, демонстрируя выраженный антигиперлипидемический эффект, снижает окислительный потенциал плазмы и оказывает умеренное цитопротекторное действие. Бисопролол, уменьшая интенсивность перекисного окисления липидов и повышая устойчивость эритроцитарных мембран, усиливает антиоксидантные и мембрано-стабилизирующие свойства симвастатина.

5. Комбинированное использование бета-адреноблокатора и статина является наиболее обоснованным в комплексной терапии больных ИБС (на стационарном и постгоспитальном этапе реабилитации), способствуя обратному развитию клинических признаков заболевания и гипертрофии левого желудочка, благоприятно влияя на внутрисердечную гемодинамику (уменьшение диастолической дисфункции и увеличение сократительной способности миокарда), показатели липидного спектра, пероксидацию липидов и устойчивость клеточных мембран.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .В комплекс обследования больных острым коронарным синдромом целесообразно включать (наряду с Холтеровским и ВЭМ — контролем) определение типа ремоделирования и характера диастолической дисфункции (данные ЭхоКГ), динамику показателей реполяризации ЛЖ (дисперсия интервала QT и QTc), липидного спектра, перекисного окисления липидов и устойчивости клеточных мембран.

2.У больных прогрессирующей стенокардией на раннем этапе стационарного лечения и при стабилизации процесса целесообразно использовать /5]-селективный адреноблокатор бисопролол (в суточной дозе от 5 до 10 мг), который способствует более выраженной стабилизации стенокардии при острой коронарной недостаточности, достижению целевого уровня артериального давления и, нивелируя исходную синусовую тахикардию, восстанавливает релаксацию левого желудочка, оказывает благоприятное влияние на показатели геометрии левого желудочка у пациентов с концентрическим типом гипертрофии.

3.У больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией на госпитальном и постгоспитальном этапе реабилитации предлагается использование симвастатина (в суточной дозе 10-40 мг, в зависимости от исходного уровня общего холестерина), который потенцирует антиангинальный эффект стандартной терапии, проявляет антиишемическое действие, способствует повышению толерантности к физическим нагрузкам, что благоприятно влияет на процессы ре-моделирования левого желудочка. Установлен гиполипидемический, антиокси-дантный и цитопротекторный эффект препарата.

4.Сочетанная терапия бисопрололом (от 5 до 10 мг/с) и симвастатином (от 10 до 40 мг/с) является наиболее обоснованной как при острой коронарной недостаточности, так и при стабильной стенокардии напряжения у больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией, благодаря положительному влиянию на внутрисердечную гемодинамику, основные показатели ремоделирования левого желудочка, способствуя достижению целевого уровня ХС ЛПНП, снижению пероксидации липидов и восстанавлению стабильности клеточных мембран.