Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности состояния системы глутатиона, перекисного окисления липидов и метаболизма лимфоцитов крови в патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Гершкорон, Фрима Ароновна :: 2005 :: Красноярск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1.
1.1. 1.2.
ГЛАВА 2.
2.1. 2.2. 2.2.1. 2.2.2. 2.2.2.1. 2.2.2.2. 2.2.2.3.
2.2.3.
2.2.3.1.
2.2.3.2.
2.2.4.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Инсулинзависимый сахарный диабет
Аутоиммунные аспекты инсулинзависимого сахарного диабета
Биологическое действие инсулина и нарушение обмена веществ при сахарном диабете
Активные формы кислорода: образование, биологическое и токсическое действие. Перекисное окисление липидов: общая характеристика процесса и продуктов
Антиоксидантная система: общая характеристика, система глутатиона
Лимфоциты: функциональные и биохимические характеристики
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объект исследования Методы исследования Выделение лимфоцитов
Определение показателей системы глутатиона Определение содержания восстановленного глутатиона Определение активности глутатионпероксидазы Определение активности глутатион-8-трансферазы Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов
Определение содержания диеновых конъюгатов Определение содержания малонового диальдегида Биолюминесцентный метод определения активности
НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ
2.2.5. Статистические методы анализа
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Состояние системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в лимфоцитах крови больных 45 инсулинзависимым сахарным диабетом
3.2. Метаболический статус лимфоцитов крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом *
3.3. Зависимость состояния системы глутатиона, процессов перекисного окисления липидов и уровней метаболических ферментов лимфоцитов крови от пола
3.4. Зависимость состояния системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов лимфоцитов от длительности инсулинзависимого сахарного диабета
3.5. Зависимость метаболического статуса лимфоцитов от длительности инсулинзависимого сахарного диабета
3.6. Зависимость состояния системы глутатиона, процессов перекисного окисления липидов и уровней активности метаболических ферментов лимфоцитов крови от возраста обследованных
3.7. Зависимость состояния системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов лимфоцитов крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом от степени компенсации
3.8. Зависимость метаболического статуса лимфоцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом от степени компенсации
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Гершкорон, Фрима Ароновна, автореферат
Актуальность проблемы. В последние 30 лет отмечается резкий рост заболеваемости сахарным диабетом (Балаболкин М.И., 2000). Сахарный диабет занимает третье место среди причин смертности после сердечнососудистых заболеваний и рака. В настоящее время в мире насчитывается около 160 млн больных сахарным диабетом, каждые 10-15 лет число больных во всех странах мира удваивается. Предполагается, что к 2010 году количество больных диабетом превысит 230 млн человек (Биохимические основы патологических 2000, Imura Н., 2000, Пашинцева Л.П. с соавт., 2001, Аметов А.С., 2002), Сахарным диабетом 1 типа (инсулинзависимый сахарный диабет) страдают 0,25% людей в возрасте до 20 лет. Дети составляют 54% всех больных (Дедов И.И. с соавт., 2000).
Сахарный диабет - заболевание, возникающее в результате абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности и сопровождающееся нарушением обмена веществ, главным образом углеводного (Шилов С.Н., 2003).
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) - аутоиммунное заболевание, которое может быть индуцировано вирусной инфекцией, а также рядом других острых и хронических факторов внешней среды, действующих на фоне определенной генетической предрасположенности. В ответ на изменение структуры поверхностных антигенов Р-клеток поджелудочной железы развивается аутоиммунный процесс. Он проявляется в воспалительной инфильтрации панкреатических островков иммунокомпетентными клетками (инсулит) и приводит к деструкции измененных Р-клеток. Описаны антитела к эндогенному инсулину и аутоантитела, направленные против клеток островков Лангерганса. Специфические противоорганные аутоантитела были обнаружены у 60-85% детей, у которых инсулинзависимый сахарный диабет только что был выявлен. Кроме того, некоторые исследователи высказали предположение, что продолжительное лечение инсулином может вызвать образование антител не только к эндогенному, но и к экзогенно вводимому инсулину (Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И., 1981, Жук Е.А., Галенок В.А., 1999, Дедов И.И. с соавт., 2000, De Stefano F. et al., 2001, Fineberg S.E. et al., 2003).
В живых организмах в ходе нормального клеточного метаболизма постоянно протекают реакции с образованием активных форм кислорода (АФК) (Forman H.J., Boveris А., 1992, Зенков Н.К. с соавт., 2001, Георгиеьа Н., Гаджева В., 2002, Schafer G. et al., 2003). В физиологических условиях образование АФК в клетках поддерживается на низком уровне системой ферментативных и неферментативных антиоксидантов (Микаэлян Н.П. с соавт., 2002, Но Y.-S., 2002).
При патологических состояниях баланс в системе АФК — антиоксиданты может нарушаться; преобладание продукции АФК в результате повышения их образования или истощения антиоксидантов сопровождается активацией деструктивных процессов, что получило название окислительный стресс (Мартинчик А.Н., Бондарев Г.И., 1986, Кулинский В.И., 1999, Betteridge D.J., 2000, Mayne S.T., 2003).
Окислительный стресс является характерным звеном патогенеза ряда заболеваний, включая диабет. При состояниях окислительного стресса наблюдаются глубокие изменения в метаболизме белков, жиров, нуклеиновых кислот, углеводов, водно-электролитном обмене, которые могут являться причиной тяжелых поражений тканей при р"де патологических состояний. Ключевую роль в запуске и поддержании свойственных диабету патологических проявлений играет повышенный уровень глюкозы в крови. Аутоокисление глюкозы, приводящее к повышению уровня крайне реакционноспособных свободных радикалов, осуществляет запуск каскада реакций со стороны иммунной системы (Кочемасова Т.В., 2000, Дубинина Е.Е., 2001, Yasunari К. et al., 2002).
Установлено, что на всех этапах иммунного реагирования свободные радикалы и их производные осуществляют регуляторную функцию и могут способствовать ограничению либо активации иммунных реакций. Это осуществляется за счет двух основных механизмов: изменения состояния клеточных мембран и прямого ингибирующего действия свободных радикалов на синтез ДНК (Афонина Г.Б. с соавт., 1998).
Повреждающим действием свободных радикалов в значительной степени обусловлены нарушения в системе иммунитета на молекулярном уровне. Интенсификация свободнорадикальных реакций приводит к повреждению жизненноважных структур и макромолекул, в первую очередь биомембран клеток и нуклеиновых кислот. Активация иммунокомпетентных клеток связана с изменением структуры и состава липидного бислоя их мембран. Кислородзависимые процессы метаболизма липидов обеспечиваю^ энергетические и пластические потребности лимфоцитов и опосредуют выработку широкого спектра биологически активных метаболитов, регулирующих интенсивность и направленность иммунного ответа. Нарушения свойств липидного бислоя во многих случаях является первопричиной развития патологического процесса в клетках, тканях и организме в целом. Следствием повреждающего действия свободных радикалов могут быть многочисленные внутриклеточные дефекты иммунокомпетентных клеток, ведущие, в том числе, к развитию аутоиммунитета (Садовникова И.П., 1986, Афонина Г.Б., Бордонос В.Г.; 1990, Булыгин Г.В. с соавт., 1999).
Характер метаболизма лимфоцитов является основой их функциональной деятельности, определяет иммунологическую реактивность организма, суть иммунной функции, изменяясь в ходе иммунной реакции. Нарушения метаболизма лежат в основе иммунопатологических процессов (Труфакин В.А., Робинсон М.В., 1989, Захарова Л.Б. с соавт., 1999). Было показано, что внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс является регуляторным фактором в процессах Т-клеточной активации (Новоселова Е.Г. с соавт., 1998). Ферментативная активность чувствительный показатель функционального состояния лимфоцитов.
Дегидрогеназы цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), пентозофосфатного цикла (ПФП), гликолиза, координируя сопряженные метаболические пути, характеризуют два типа обменных процессов, от которых зависит функционирование клетки - энергетику и синтез (Булыгин Г.В. с соавт., 1999).
Однако работы по исследованию антиоксидантного статуса, активности метаболических ферментов лимфоцитов крови при ИЗСД являются единичными, отсутствуют данные по комплексной оценке состояния антиоксидантной системы (АОС), процессов свободнорадикального окисления и метаболической системы лимфоцитов больных ИЗСД.
Цель исследования. Изучить функциональную активность системы глутатиона, интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и метаболический статус лимфоцитов крови детей и подростков в патогенезе ИЗСД в зависимости от степени компенсации и продолжительности заболевания.
Задачи исследования:
1. Исследовать состояние системы глутатиона и процессов ПОЛ в лимфоцитах детей и подростков, больных ИЗСД.
2. Исследовать активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови детей и подростков, больных ИЗСД.
3. Оценить зависимость уровней компонентов системы глутатиона, продуктов ПОЛ, метаболических ферментов лимфоцитов больных ИЗСД от длительности заболевания.
4. Оценить зависимость уровней компонентов системы глутатиона, продуктов ПОЛ, метаболических ферментов лимфоцитов больных ИЗСД от степени компенсации.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование метаболического статуса, системы глутатиона и интенсивности процессов ПОЛ в лимфоцитах крови в патогенезе ИЗСД.
Впервые показано, что в лимфоцитах крови ИЗСД сопровождается возрастанием активности глутатионредуктазы (ГР), снижением активности глутатион-Б-трансферазы (ГБТ) и глутатионпероксидазы (ГП), сохранением уровня восстановленного глутатиона (ГБН) в пределах контрольного диапазона.
Установлено, что в лимфоцитах крови детей и подростков, больных ИЗСД, повышается уровень активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ, активируется ПФП окисления глюкозы, снижается уровень реакций гликолиза, ЦТК, аминокислотного обмена.
Показано, что различные периоды длительности ИЗСД характеризуются изменением в лимфоцитах уровней ферментов ЦТК, аминокислотного и липидного обмена, НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы (НАДФИЦДГ), фермента АОС - TST.
Обнаружена динамика уровней ферментов ЦТК, аминокислотного обмена, НАДФИЦДГ, первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК) в лимфоцитах в зависимости от степени компенсации.
Практическаязначимость. Комплексное исследование прооксидантных, антиоксидантных и метаболических систем лимфоцитов больных ИЗСД позволяет составить представление о состоянии внутриклеточных процессов иммунокомпетентных клетках, что в свою очередь может быть использовано при разработке методов диагностики и терапии данного заболевания.
Динамика определенных показателей в зависимости от длительности заболевания, в частности: снижение активности TST в лимфоцитах больных ИЗСД менее года, достижение НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназой (НАДИЦДГ) уровня контрольных значений в лимфоцитах больных ИЗСД более 5 лет позволяет использовать указанные изменения в качестве дополнительных параметров, характеризующих определенные периоды длительности заболевания.
Снижение содержания первичных продуктов ПОЛ - ДК в фазу субкомпенсации может быть использовано при установлении степени компенсации.
Определение окислительно-восстановительного индекса, представляющего собой соотношение уровней активности дегидрогеназ в НАДФ- и НАДФН-зависимых реакциях, позволяет оценить состояние процессов восстановительного синтеза в лимфоцитах крови в патогенезе ИЗСД.
Методы проведенных исследований внедрены в практику работы Краевой детской клинической больницы (г. Красноярск) и ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (г. Красноярск). Положения, выносимые на защиту.
1. Патогенез ИЗСД характеризуется повышением активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови при снижении уровней интенсивности дег идрогеназных реакций гликолиза, ЦТК и аминокислотного обмена. Повышение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) и ГР способствует сохранению концентрации TSH в пределах контрольных значений, в результате чего предотвращается накопление первичных и вторичных продуктов ПОЛ.
2. Независимо от длительности заболевания патогенетические процессы ИЗСД сопровождаются повышением активности Г6ФДГ, НАДФМДГ и ГР, снижением уровней терминальных реакций гликолиза, подавлением активности ГДГ лимфоцитах крови. В группе с длительностью заболевания менее года снижается уровень активности TST. Активность НАДИЦДГ, пониженная у детей с длительностью ИЗСД менее 5 лет, при длительности заболевания более 5 лет достигает уровня контрольных значений.
3. Стадия субкомпенсации характеризуется снижением содержания первичных продуктов ПОЛ - ДК, стадия декомпенсации достижением концентрации ДК уровня контрольных значений, повышением активности НАДФИЦДГ. Как стадия субкомпенсации, так и стадия декомпенсации сопровождаются повышением уровней активности Г6ФДГ, НАДФМДГ, ГР, подавлением реакций гликолиза, ЦТК, аминокислотного обмена в лимфоцитах крови больных ИЗСД. Апробация материалов диссертации.
Основные положения диссертации обсуждены на: 1 Всероссийской конференции «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека» (Тюмень, 2001); Южно-Сибирской международной научной конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2001); 2-ой научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); Научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развитья здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2002); 4-ом Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003); Конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здравоохранения регионов Сибири» (Красноярск, 2003); 3-ей Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины.» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Красноярском крае: Метаболические механизмы иммунореактивности» (Красноярск, 2004).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 11 печатных работах.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключения, выводов и списка литературы; содержит 3 таблицы и 33 рисунка. Список литературы включает 265 библиографических источников (158 отечественных и 107 иностранных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности состояния системы глутатиона, перекисного окисления липидов и метаболизма лимфоцитов крови в патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета"
104 ВЫВОДЫ
1. В патогенезе ИЗСД в лимфоцитах крови установлено изменение уровней компонентов системы глутатиона: снижение активности TST, ГП, повышение активности ГР. Обнаружено снижение содержания первичных продуктов ПОЛ - ДК.
2. Метаболизм лимфоцитов крови детей и подростков, больных ИЗСД, характеризуется активацией ПФП, повышением уровней активности ферментов, участвующих в генерации НАДФН, подавлением реакций гликолиза, ЦТК и аминокислотного обмена.
3. Состояние системы глутатиона в первый год длительности ИЗСД определяется снижением активности TST. Повышение уровней активности ГР, Г6ФДГ на протяжении всего исследуемого срока длительности ИЗСД способствует сохранению концентрации TSH в пределах контрольного диапазона.
4. Периоды длительности ИЗСД менее года и от года до 5 лет характеризуются подавлением уровня реакций ЦТК. При длительности ИЗСД более 5 лет активность ключевого фермента ЦТК - НАДИЦДГ достигает уровня контрольных значений, повышается активность НАДФИЦДГ, ГЗФДГ. Повышение активности НАДФМДГ, снижение уровня реакций гликолиза и аминокислотного обмена обнаруживается на протяжении всего исследуемого периода течения ИЗСД. При длительности заболевания от года до 5 лет подавление уровня реакций обмена аминокислот усиливается снижением активности НАДГДГ.
5. Снижение содержания ДК в условиях субкомпенсации, повышение уровня данного показателя до контрольного в условиях декомпенсации, соответствие концентрации МДА уровню контрольных значений как в условиях субкомпенсации, так и в фазу декомпенсации может являться следствием эффективности функционирования АОС, состояние которой в условиях субкомпенсации и декомпенсации характеризуется сохранением концентрации TSH в пределах контрольного диапазона, повышением уровней активности ГР и Г6ФДГ.
6. Метаболическая активность лимфоцитов в условиях субкомпенсации определяется снижением уровня реакций обмена аминокислот, в условиях декомпенсации — повышением активности НАДФИЦДГ, усилением подавления реакций аминокислотного обмена. Снижение уровня реакций ЦТК, гликолиза, повышение активности НАДФМДГ характерно как для стадии субкомпенсации, так и для условий декомпенсации.
7. Выявленные специфические, характерные для группы больных ИЗСД и не наблюдающиеся в контрольной группе, корреляционные связи в изменении уровней метаболических ферментов и компонентов системы глутатиона указывают на основополагающую роль ГП в восстановлении перекисных соединений с вовлечением TSH, а также на возможность НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназной реакции поставлять НАДФН для реакции восстановления глутатиона.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В манифестации ИЗСД, его течении и развитии осложнений одно из основных мест отводится изменениям в иммунном статусе организма. В деструкции Р-клеток островков Лангерганса участвуют как клеточные, так и гуморальные звенья иммунитета. Подтверждением аутоиммунных механизмов развития диабета служит высокая частота определяемости аутоантител к (3-клеткам (Шишко П.И. с соавт., 1993, Escobar-Morreale H.F. et al., 2000, Kawasaki E. et al., 2000, Stene L.C. et al., 2001, Колесник Ю.М., Орловский M.A., 2004).
При сахарном диабете имеет место значительное нарушение снабжения тканей кислородом. Изменение баланса кислорода в клетках сказывается на скорости образования его свободных радикалов, участвующих в инициации ПОЛ биологических мембран (Сальникова Л.А. с соавт., 1990, Chevion S. et al., 2003). Процессы ПОЛ являются одними из инициирующих звеньев в процессе формирования функциональной неполноценности иммунокомпетентных клеток (Булыгин Г.В. с соавт., 1998).
Защиту организма от необратимых перекисных процессов осуществляет целая система ферментов и других биологических веществ — антиоксидантов, обеспечивающих постоянство антирадикального и антиперекисного потенциалов клеток (Никифоров О.Н. с соавт., 1997, Gilgun-Sherki Y. et al., 2002, Lee S.M. et al., 2002, Wu A. et al., 2003).
В стабилизации гомеостаза антиоксидантов огромное значение имеют ферментативные механизмы редукции их окисленных форм. Центральное звено этих механизмов — каталитическое дегидрирование субстратов биологического окисления, осуществляемое в первой фазе ПФП, в ЦТК и в процессе Р-окисления высших жирных кислот. Срыв работы АОС может быть вызван не только снижением уровня антиоксидантов и ингибированием антиперекисных ферментов, но и блокированием поставляющих водород процессов при действии метаболических ядов или иных факторов
Соколовский В.В., 1988, Spolarics Z., 1998, Вартанян JI.С. с соавт., 2001). Функциональная активность лимфоцитов целиком определяется их метаболизмом. Именно на уровне метаболической системы клеток формируются ответные реакции на воздействия (Хаитов P.M. с соавт., 1996, Савченко А.А. с соавт., 1998).
Целью данной работы являлось исследование метаболического статуса, интенсивности процессов ПОЛ, состояния системы глутатиона лимфоцитов крови детей и подростков, больных ИЗСД, а также зависимости исследуемых параметров от степени компенсации и длительности заболевания.
Было обследовано 99 детей и подростков с ИЗСД в возрасте от 7 до 14 лет. Группу контроля составили 109 здоровых детей и подростков того же возрастного диапазона.
С целью исследования метаболического статуса лимфоцитов определяли активность ключевого фермента ПФП - Г6ФДГ; ферментов гликолиза - ЛДГ в НАДН- и НАД-зависимой реакции; ферментов ЦТК -НАДИЦДГ, МДГ в НАД- и НАДН-зависимой реакции; ферментов аминокислотного обмена - НАД- и НАДНГДГ, НАДФ- и НАДФНГДГ; а также НАДФМДГ и НАДФИЦДГ. Состояние АОС оценивали на основании определения уровней компонентов системы глутатиона: концентрации TSH, активности ГП, TST и ГР. Об интенсивности процессов ПОЛ судили по содержанию продуктов ПОЛ - ДК и МДА.
В результате исследования метаболического статуса лимфоцитов крови детей и подростков, больных ИЗСД, обнаружено повышение активности Г6ФДГ, НАДФ-зависимых МДГ, ИЦДГ. Возрастание уровней активности ферментов, участвующих в образовании НАДФН, вероятно, выявляет необходимость интенсификации процессов восстановительного синтеза, в частности глутатиона (Jo S.-H. et al., 2001). Свидетельством потребности клетки в усилении генерации фонда НАДФН являются положительные корреляционные взаим освязи НАДФ-зависимых дегидрогеназ: Г6ФДГ и
НАДФИЦДГ, НАДФИЦДГ и НАДФМДГ, а также повышение ОВИ в общей группе больных ИЗСД.
Подавление активности ИЦДГ и ГДГ в НАД-зависимых реакциях свидетельствует о снижении уровня реакций ЦТК и аминокислотного обмена, и, возможно, способствует включению в процесс катализа аналогичных НАДФ-зависимых дегидрогеназ, в результате чего возрастает уровень образования НАДФН.
Повышение активности НАДМДГ и снижение активности НАДНМДГ, по-видимому, будет усиливать подавление реакций ЦТК, так как оксалоацетат, образующийся в ходе НАД-зависимой малатдегидрогеназной реакции, является ингибитором сукцинатдегидрогеназы, а НАДН-зависимая реакция МДГ препятствует накоплению оксалоацетата. При этом многочисленные положительные корреляционные связи: НАДЛДГ-НАДФИЦДГ, НАДЛДГ-НАДМДГ, НАДЛДГ-НАДИЦДГ, НАДЛДГ-НАДГДГ, НАДФМДГ-НАДИЦДГ, НАДНМДГ-НАДФГДГ, НАДФИЦДГ-НАДГДГ, НАДИЦДГ-НАДГДГ, НАДМДГ-НАДГДГ - выявляют зависимость активности ферментов ЦТК от уровня поступления субстратов с реакций гликолиза, аминокислотного обмена, а также с НАДФ-зависимой малатдегидрогеназной реакции.
Учитывая повышение уровней активности ферментов, участвующих в наработке фонда НАДФН, в группе больных ИЗСД можно также предположить, что НАДН, образующийся в ходе малатдегидрогеназной реакции, используется как донор атомов водорода для НАДФ+ в трансгидрогеназной реакции.
Значительное снижение активности НАДФНГДГ, способствующей оттоку субстратов из цикла Кребса на процессы обмена аминокислот, по-видимому, влечет снижение уровня последних. Регуляция интенсивности поступления интермедиатов ЦТК на процессы аминокислотного обмена осуществляется, в частности, посредством прямой зависимости НАДНГДГ-НАДФНГДГ.
Понижение уровня активности ЛДГ в НАДН- и НАД-зависимой реакции, вероятно, является следствием повышения активности Г6ФДГ, а соответственно и уровня реакций ПФП в целом. При этом положительные корреляционные связи Г6ФДГ с НАДНМДГ и НАДИЦЦГ свидетельствуют о возможности включения продуктов ПФП в аэробный путь расщепления глюкозы через гликолиз, ОДП и ЦТК.
Вследствие снижения активности НАДН- и НАДЛДГ вероятным является повышение уровня образования пирувата в ходе НАДФ-зависимой малатдегидрогеназной реакции, с чем, возможно, и связано повышение уровня активности НАДФМДГ.
Подтвержденная с помощью нейросетевого классификатора высокая информативность НАДФНГДГ, НАДНМДГ, НАДЛДГ, Г6ФДГ, НАДФИЦЦГ в общей группе детей и подростков, больных ИЗСД, по-видимому, свидетельствует об определяющей роли изменений уровней активности указанных ферментов в общей направленности обменных процессов в лимфоцитах крови при данной патологии.
Исследование системы глутатиона в лимфоцитах больных ИЗСД показало снижение активности важнейшего компонента АОС — TST, что может либо являться следствием повреждающего действия АФК, либо происходить в результате ингибирования фермента, в частности СЖК или продуктами реакций конъюгации глутатиона с электрофильными токсическими агентами.
Повышение активности ГР, вероятно, свидетельствует о повышении уровня образования окисленной формы глутатиона, что может происходить как при непосредственном взаимодействии TSH с АФК, так и в процессе функционирования ферментов глутатионового цикла - ГП и TST (Кения М.В. с соавт., 1993, Wheeler C.L. et al., 2003).
Основным глутатион-зависимым ферментом, участвующим в нейтрализации перекисных соединений, в лимфоцитах крови больных ИЗСД является ГП, на что указывает прямая корреляционная зависимость ГП-TSH.
При этом уровень активности ГП в общей группе больных ИЗСД соответствует контрольному.
Сохранению концентрации TSH в пределах контрольного диапазона, помимо ГР, способствует также активация Г6ФДГ, так как функционирование глутатионредуктазной/глутатионпероксидазной системы определяется уровнем НАДФН в клетке, обеспечивающим поддержание глутатиона в восстановленном состоянии (Медведева JI.B. с соавт., 2002). Возможно также участие НАДФИЦДГ в наработке фонда НАДФН для регенерации глутатиона (Comte В. et al., 2002).
Обнаруженная в группе больных ИЗСД прямая зависимость в изменении уровней активности ГП и НАДФГДГ, по-видимому, свидетельствует о том, что реакция окисления глутаминовой кислоты может также являться источником ко-фермента для восстановления дисульфидной формы глутатиона, образующейся в ходе глутатионпероксидазной реакции.
Снижение содержания первичных продуктов ПОЛ - ДК и соответствие концентрации вторичного продукта ПОЛ - МДА контрольным значениям может свидетельствовать о высоком уровне функционирования АОС.
Таким образом, манифестация ИЗСД сопровождается повышением уровня активности ферментов, участвующих в наработке фонда НАДФН, активацией НАДФН-поставляющих процессов, в частности ПФП, снижением уровней активности ферментов, катализирующих терминальную реакцию гликолиза, ключевого фермента ЦТК - НАДИЦДГ, а также НАДНМДГ, ферментов аминокислотного обмена в лимфоцитах крови. Обнаружено снижение уровня уровня первичных продуктов ПОЛ - ДК, активности TST, повышение активности ГР.
Сравнительный анализ групп здоровых детей и больных ИЗСД, разделенных по половому признаку, не выявил существенных различий в состоянии метаболизма, системы глутатиона и процессов ПОЛ в лимфоцитах крови.
Изменение уровней исследованных показателей в лимфоцитах крови в патогенезе ИЗСД может быть использовано для характеристики определенных периодов длительности заболевания.
Так повышенный уровень активности Г6ФДГ, НАДФМДГ, снижение активности ЛДГ в НАДН- и НАД-зависимой реакции, НАДФНГДГ, наблюдающиеся во всех группах больных ИЗСД с различной продолжительностью заболевания, свидетельствуют о повышении уровня реакций ПФП и подавлении реакций гликолиза, о необходимости интенсификации процессов, протекающих с вовлечением НАДФН, о сниженном участии интермедиатов ЦТК в реакциях аминокислотного обмена на протяжении всего исследуемого срока заболевания.
При этом, вероятно, основным акцептором НАДФН, образующегося в реакции, катализируемой Г6ФДГ, является ГР, уровень которой также повышен на протяжении всего периода длительности ИЗСД.
Снижение уровня активности TST происходит лишь в группе больных ИЗСД менее года.
Повышение активности НАДФИЦДГ в группе с длительностью ИЗСД более 5 лет (как по сравнению с контрольной группой, так и с группой больных ИЗСД менее 5 лет), вероятно, свидетельствует о возрастании потребности в интенсификации процессов восстановительного синтеза у больных с длительностью ИЗСД более 5 лет.
Увеличение продолжительности ИЗСД сопровождается повышением уровня реакций ЦТК, о чем свидетельствует изменение активности ферментов цикла: повышение активности НАДИЦДГ до уровня контрольных значений в группе с длительностью ИЗСД более 5 лет, повышение уровня активности НАДМДГ в группе больных ИЗСД более года, достижение НАДНМДГ уровня контрольных значений при длительности ИЗСД более года.
Снижение активности НАДГДГ в группе детей и подростков, больных ИЗСД от года до 5 лет, вероятно, выявляет подавление реакций ЦТК и аминокислотного обмена.
Повышение уровня активности ГЗФДГ в группе больных ИЗСД более 5 лет по сравнению со значениями активности фермента в группе с длительностью заболевания менее года, вероятно, указывает на компенсаторную роль фермента в повышении уровня реакций гликолиза в данный период течения заболевания.
В модели нейросетевого предиктора, определяющего длительность ИЗСД, наиболее информативными оказались уровни активности: ГЗФДГ, Г6ФДГ, НАДФГДГ, НАДНГДГ.
Установлено повышение значения ОВИ во всех группах больных ИЗСД с различной длительностью заболевания; повышение данного показателя в группе больных ИЗСД более 5 лет по сравнению с данными в группе с длительностью заболевания от года до 5 лет, вероятно, определяется изменением уровня активности НАДФ-зависимой ИЦДГ.
Таким образом, выявлена патогенетическая связь между длительностью ИЗСД и изменением уровней активности ферментов ЦТК, НАДФИЦДГ, аминокислотного обмена, липидного обмена, а также фермента АОС - TST в лимфоцитах крови.
Обнаруженные изменения уровней метаболических ферментов (НАДФГДГ, НАДНМДГ), компонентов системы глутатиона (TST, ГП, ГР), продуктов ПОЛ (ДК) в возрастных группах больных ИЗСД в большей степени определяются длительностью заболевания, чем возрастом обследованных.
Выяснение состояния окислительно-восстановительных процессов при сахарном диабете в зависимости от степени компенсации углеводного обмена позволяет оценить эффективность проводимой терапии (Билич И.Л., Тригулова B.C., 1982).
Возрастание активности НАДФ-зависимых Г6ФДГ и МДГ, а также снижение активности ЛДГ в НАДН- и НАД-зависимой реакции происходит в условиях субкомпенсации и декомпенсации.
Повышение активности НАДМДГ, возможно, способствующей участию восстановленной формы НАД* в передаче протонов на НАДФ+, также происходит в условиях субкомпенсации и декомпенсации.
Уровень активности НАДФ-зависимой ИЦДГ возрастает лишь в фазу декомпенсации, что, по-видимому, выявляет необходимость интенсификации процессов восстановительного синтеза в условиях инсулиновой недостаточности.
Подавление реакций ЦТК, определяемое снижением активности ключевого фермента - НАДИЦДГ (Ceccarelly С. et al., 2002, Lin А.-Р., McAlister-Henn L., 2002), происходит в условиях субкомпенсации и декомпенсации.
Снижение активности НАДГДГ в стадию декомпенсации усиливает снижение уровня реакций ЦТК недостаточностью субстратного наполнения и, возможно, является следствием подавления транспорта аминокислот в клетку, регулируемого инсулином (Кононяченко В.А., 1986, Лейкок Дж.Ф., 2000).
В целом низкий уровень реакций ЦТК в условиях декомпенсации отражается и в подавлении активности НАДНМДГ, а также НАДФНГДГ, пониженный уровень активности которой наблюдается уже в фазу субкомпенсации, однако в условиях декомпенсации происходит дальнейшее снижение активности фермента, что, возможно, будет сказываться на подавлении реакций аминокислотного обмена, в частности синтеза глутаминовой кислоты, а соответственно и синтеза глутатиона de novo.
Снижение уровней активности дегидрогеназ в условиях субкомпенсации и декомпенсации может быть также связано с подавлением процессов анаболизма белков, стимулируемых инсулином (Fryburg D.A. et al., 1995, Клиническая эндокринология, 2002, Zhang X.-J. et al., 2002).
ОВИ возрастает как в условиях субкомпенсации, так и в условиях декомпенсации, что: либо выявляет повышенную потребность в генерации фонда НАДФН, либо является следствием значительного снижения активности НАДФН-зависимой ГДГ.
В модели нейросетевого предиктора, вычисляющего концентрацию гликозилированного гемоглобина, в условиях субкомпенсации наиболее значимыми оказались изменения уровней активности Г6ФДГ, НАДНМДГ, НАДИЦДГ, в условиях декомпенсации - ГР, НАДФГДГ, НАДГДГ, Г6ФДГ. О различиях в направленности внутриклеточных метаболических процессов в фазы субкомпенсации и декомпенсации свидетельствует также изменение фактической и вычисленной по уровню активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ концентрации гликозилированного гемоглобина в модели нейросетевого предиктора.
В АОС наблюдаются лишь изменения в активности ГР, уровень которой повышается как в стадию субкомпенсации, так и в условиях декомпенсации.
Уровень процессов ПОЛ, показателем которого в данном случае является содержание ДК, у больных ИЗСД, находящихся в состоянии субкомпенсации, понижен. В условиях декомпенсации уровень первичных продуктов ПОЛ повышается до контрольного, что, вероятно, объясняется усилением процессов липолиза, вызваным дефицитом инсулина, в результате чего возрастает концентрация субстратов ПОЛ - СЖК (Кендыш И.Н., 1985, Остапова В.В., 1994). Изменения содержания МДА в условиях субкомпесации и декомпенсации не установлено.
Таким образом, фазы субкомпенсации и декомпенсации в лимфоцитах крови больных ИЗСД сопровождаются активацией ПФП, повышением уровня активности НАДФ-зависимых дегидрогеназ, подавлением активности ферментов гликолиза, ЦТК, аминокислотного обмена, изменением содержания первичных продуктов ПОЛ - ДК, возрастанием активности ГР.
Установленные изменения уровней активности ферментов гликолиза, ЦТК, ПФП, аминокислотного и липидного обмена, ферментов системы глутатиона, зависимость указанных изменений от степени компенсации и длительности заболевания, а также специфический характер взаимосвязей исследуемых показателей в лимфоцитах крови больных ИЗСД могут являться факторами, определяющими проявление иммунного ответа при данной патологии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гершкорон, Фрима Ароновна
1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества/ Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксегендлер. — 1985. 230 с.
2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороныодной медали/ А.С. Аметов// Пробл. эндокринологии. 2002. — Т. 48, № 3.-С. 31-37.
3. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой/ Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун// Лаб. дело. 1988. - № 11. - С. 41-43.
4. Астамирова X. Настольная книга диабетика/ X. Астамирова, М. Ахманов.- М.: Изд-во Эксмо-Пресс, 2000. 400 с.
5. Афонина Г.Б. Изучение антиоксидантной устойчивости иммунокомпетентных клеток/ Г.Б. Афонина, Е.В. Русин, Т.С. Брюзгина// Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 6. - С. 35-37.
6. Афонина Г.Б. Роль свободнорадикального окисления мембранных липидов лимфоцитов в развитии иммунологической недостаточности и ее коррекция токоферолом/ Г.Б. Афонина, В.Г. Бордонос// Иммунология. -1990.-№5.-С. 33-35.
7. Ахмедова Ш.У. Состояние показателей клеточного иммунитета у детей/ Ш.У. Ахмедова, Г.Н. Рахимова, Д.А. Рахимова и др.// Имунология. 2003. -№1.-С. 51-53.
8. Балаболкин М.И. Диабетология/ М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000.- 672 с.
9. Ю.алаболкин М.И. Сахарный диабет/ М.И. Балаболкин// Приложение к ж-лу «Здоровье».- 1999. № 4. - 64 с.
10. Балаболкин М.И. Этиология и патогенез сахарного диабета/ М.И. Балаболкин, Л.И. Гаврилюк// Казан, мед. журнал. 1981. - Т. 62, № 4. - С. 60-63.
11. Билич И.Л. Состояние окислительно-восстановительных процессов при сахарном диабете/ И.Л. Билич, B.C. Тригулова// Пробл. эндокринологии. — 1982.-Т. 28, №4.-С. 3-6.
12. Биохимические основы патологических процессов/ Под ред. Е.С. Северина. М.: Медицина, 2000. - 304с.
13. Биохимия/ Под ред. Е. Северина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 784 с.
14. Биохимия мембран/ Под ред. А.А. Болдырева. М., 1989. - Т. 6. - 271 с.
15. Биронайте Д.А. Нейрофизиологические редокс-агенты восстанавливаются в центре связывания НАДФ(Н) глутатионредуктазой/ Д.А. Биронайте, Н.К. Ченас, Ю.Ю. Кулис// Биохимия. 1992. - Т. 57, вып. 8. - С. 11921195.
16. Бобырев В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантами/
17. B.Н. Бобырев, В.Ф. Почерняева, С.Г. Стародубцев и др.// Эксперим. и клинич. фармакол. 1994. - Т. 54, № 1. - С. 47-54.
18. Бобырев Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии/ Л.Е. Бобырев// Пробл. эндокринологии. -1996. Т. 42, № 6. - С. 14-20.
19. Бондарь И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета/ И.А. Бондарь, В.В. Климонтов// Сахарный диабет. 2001. - №1.1. C. 11-12.
20. Бондарь Т.Н. Восстановление органических гидропероксидов глутатионпероксидазой и глутатион-8-трансферазой: влияние структуры субстрата/ Т.Н. Бондарь, В.З. Ланкин, В.Л. Антоновский// Докл. АН СССР. 1989.-Т. 304, № 1. - С. 217-220.
21. Булыгин Г.В. Клиническая иммунология/ Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, И.В. Кольниченко и др. Красноярск, 1998. - 88 с.
22. Булыгин Г.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа/ Г.В. Булыгин, Н.И. Камзалакова, А.В. Андрейчиков. — Новосибирск, 1999. -346 с.
23. Булыгин Г.В. Особенности структурно-метаболических параметров Т- и В-лимфоцитов здорового человека и при некоторых патологических состояниях/Г.В. Булыгин, Г.Н. Казакова, Э.В. Каспаров. Красноярск, 1998.- 127 с.
24. Булыгин Г.В. Структурно-метаболический статус лимфоцитов крови в динамике начального периода адаптации человека к условиям Заполярья/ Г.В. Булыгин// Вестник РАМН. 1993. - № 8. - С. 43-46.
25. Ванин А.Ф. Оксид азота: регуляция клеточного метаболизма без участия системы клеточных рецепторов/ А.Ф. Ванин// Биофизика. 2001. - Т. 46, вып. 4.-С. 631-641.
26. Вартанян Н.Л. Определение аутоантител к антигенам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 1 и детей из группы риска/ Н.Л. Вартанян, А. А. Соминина, В.В. Зарубаев и др.// Пробл. эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 3. - С. 3-7.
27. Великий Н.Н. Никотинамидные коферменты в регуляции клеточного метаболизма при разных типах диабета/ Н.Н. Великий, И.Г. Обросова А.С. Ефимов и др.// Вопр. мед. химии. 1992. - № 4. - С. 45-52.
28. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах/ Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. — М.: Медицина, 1972. -252с.31 .Владимиров. Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты/ Ю.А. Владимиров// Вестн. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.
29. Власов А.П. Влияние продуктов радиационно-индуцированной свободнорадикальной фрагментации фосфолипидов и температуры на липидные мембраны/ А.П. Власов, М.А. Кисель, О.И. Шадыро// Биофизика. 2000. - Т. 45, вып. 4. - С. 666-670.
30. Внотченко C.JL О сочетании сахарного диабета с атрофией зрительных нервов, нейросенсорной глухотой и несахарным диабетом/ C.JI. Внотченко// Пробл. эндокринологии. 1987. - Т. 33, № 4. - С. 35-37.
31. Внутренние болезни./ Под ред. М.И. Мартынова, Н.А. Мухина, B.C. Моисеева и др. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - Т. 2. - 648 с.
32. Воеводин Д.А. Роль иммунологической реакции в адаптивном процессе у детей с сахарным диабетом типа 1, филогенетическая концепция антистрессорной адаптации/ Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова, М.А. Стенина и др.// Иммунология. 2003. - № 2. - С. 103-107.
33. Вольский Н.Н. Влияние супероксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогеном/ Н.Н. Вольский, Н.В. Кашлакова, В.А. Козлов// Цитология. 1988. - Т. 30, № 7. - С. 898-902.
34. Воскресенский О.Н. Антиоксидантная система организма, онтогенез и старение/ О.Н. Воскресенский, И.А. Жутаев, В.Н. Бобырев, Ю.А. Безуглый// Вопр. мед. химии. 1982. - № 1. - С. 14-27.
35. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови/ В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная// Лаб. дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.
36. Галенок В.А. Маркеры аутоиммунного процесса при инсулинзависимом сахарном диабете/ В.А. Галенок, Е.А. Жук// Пробл. эндокринологии. -1997.-Т. 43, № 3. С. 13-16.
37. Георгиева Н. Изоникотиноилгидразоновые аналоги изониазида: взаимосвязь между антиоксидантной активностью и бактериостатической активностью/ Н. Георгиева, В. Гаджева// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 5. -С. 705-710.
38. Гительзон И.И., Родичева Э.К., Медведева С.Е. и др. Светящиеся бактерии/ И.И. Гительзон, Э.К. Родичева, С.Е. Медведева и др. -Новосибирск: Наука, 1984. 278 с.
39. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды/ Н. Гольдштейн// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 2.-С. 194-204.
40. Горбань А.Н. Обучение нейронных сетей/ А.Н. Горбань.- М.: СП Параграф, 1990.- 160 с.
41. Гордеева А.В. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках/ А.В. Гордеева, Р.А. Звягильская, Ю.А. Лабас// Биохимия.-2003.-Т. 68, вып. 10.-С. 1318-1322.
42. Горелышева В.А. Использование никотинамида при лечении инсулинзависимого сахарного диабета в дебюте заболевания/ В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, И.И. Дедов// Пробл. эндокринологии. -1996. Т. 42, № 6. - С. 26-30.
43. Горожанская Э.Г. Роль глутатиона и глутатион-Б-трансферазы в лекарственной устойчивости опухолей/ Э.Г. Горожанская, Е.Ю. Королева// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998. - Т. 125, № 5. - С. 562-565.
44. Дедов И.И. Влияние антиоксидантов на состояние ПОЛ и функцию р-клеток у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом/ И.И. Дедов. В.А. Горелышева, О.М. Смирнова и др.// Пробл. эндокринологии. 1995. - Т. 41, № 5. - С. 16-20.
45. Дедов И.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментная защита у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом/ И.И. Дедов, В.А. Горелышева// Пробл. эндокринологии. 1992. - Т. 38, № 6. - С. 32-33.
46. Дедов И.И. Эндокринология. Краткий справочник/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Издат. дом «Русский врач», 1998. - 96 с.
47. Дедов И.И. Эндокринология: Учебник/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.51 .Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков/ Е.Е. Дубинина, И.В. Шугалей// Успехи совр. биол. 1993. - Т. 113, вып. 1. - С. 71-81.
48. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона/ Е.Е. Дубинина, С.В. Гавровская, Е.В. Кузьмич// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 3. - С. 413-421.
49. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса/ Е.Е. Дубинина// Вопр. мед. химии. 2001. - № 6. - С. 561 - 581.
50. Жук Е.А. Значимость расчетного показателя Т-клеточной активации при -инсулинзависимом сахарном диабете/ Е.А. Жук, В.А. Галенок// Тер. архив. 1999. - № 4. - С. 55-57.
51. Иванов А.Ю. Сравнительная эффективность антиоксидантов при защите бактериальной плазматической мембраны от активных форм кислорода/ А.Ю. Иванов, В.И. Новоселов, А.В. Гаврюшкин и др.// Биофизика. 2000. - Т. 45, вып. 4. - С. 660-665.
52. Калуев А.В. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке/ А.В. Калуев// Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 9. - С. 1303 - 1306.
53. Карпищенко А.И. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека/ А.И. Карпищенко, В.В. Смирнов, С.И. Глушков и др.// Клинич. лаб. диагностика. 1997. - № 12. - С. 41-42.
54. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена/ И.Н. Кендыш. М.: Медицина, 1985. - 272 с.
55. Кения М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном , стрессе/ М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов// Успехи совр. биол. -1993.-Т. 113, вып. 4.-С. 442-455.
56. Киреев Р.А. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1типа/ Р.А. Киреев, Н.А. Курмачева, В.В. Игнатов// Сахарный диабет. 2001.-№ 1.-С. 2-3.
57. Клиническая иммунология/ Под ред. Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998.-217 с.
58. Клиническая иммунология и аллергология/ Под ред. Г. Лолора. М.: Практика, 2000. - 806 с.71 .Клиническая эндокринология/ Под ред. Н.Т. Старковой. СПб.: Питер,2002.-576 с.
59. Кнорре Д.Г. Биологическая химия/ Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. М.: Высшая школа, 2000. - 479 с.
60. Козлова Н.М. Влияние восстановленного и окисленного глутатиона на физико-химическое состояние мембран эритроцитов/ Н. Козлва, Е.И. Слобожанин, А.Н. Антонович и др.// Биофизика. 2001. - Т. 46, вып. 3. -С. 467-469.
61. Колесник Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете 1 типа/ Ю.М. Колесник, М.А. Орловский// Пробл. эндокринологии. 2004. -Т. 50, №2.-С. 3-10.
62. Колесниченко Л.С. Влияние направленного изменения концетрации глутатиона на температуру тела и толерантность к ишемии мозга/ Л.С. Колесниченко, В.И. Кулинский, Т.В. Сотникова. В.Ю. Ковтун// Биохимия.- 2003. Т. 68. вып., 5. - С. 656-663.
63. Колесниченко Л.С. Глутатионтрансферазы/ Л.С. Колесниченко, В.И. Кулинский// Успехи совр. биол. 1989. - Т. 107, вып. 2. - С. 179-194.
64. Кольман Я. Наглядная биохимия/ Я. Кольман, К.-Г. Рем. М.: Мир, 2000.- 469 с.
65. Кононяченко В.А. Сахарный диабет проблема эндокринологии и кардиологии/ В.А. Кононяченко. - М.: Изд-во УДН, 1986. - 88 с.
66. Кочемасова Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете/ Т.В. Кочемасова// Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 12-13.
67. Кузьменко Д.И. Оценка резерва липидов сыворотки крови для перекисного окисления липидов в динамике окислительного стресса у крыс/ Д.И. Кузьменко, Б.И. Лаптев// Вопр. мед. химии. 1999. - № 1. - С. 47-52.
68. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред, защита/ В.И. Кулинский// Сорос, образов, журнал. 1999. - № 1. - С. 2-7.
69. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона/ В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко// Успехи совр. биол. 1990. - Т. 110, вып. 1/4 - С. 20-33.
70. Кулинский В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы/ В.И. Кулинский, Л.С. Колесничеснко// Успехи совр. биол.-1993.-Т. 113, вып. 1.-С. 107-122.
71. Кураева Т.Л. Последние достижения и перспективы профилактики сахарного диабета 1 типа/ Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, В.А. Петеркова// Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 6-7.
72. Куроптева З.В. Влияние аскорбиновой кислоты на продуцирование лимфоцитами оксида азота/ З.В. Куроптева, Л.М. Байдер, Т.Т. Жумабаева// Биофизика. 2000. - Т. 45, вып. 4. - С. 671-674.
73. Панкин В.З. Ферментативная регуляция перекисного окисления липидов в биологических мембранах: роль фосфолипазы Аг и глутатион-S-трансферазы/ В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Г. Осис и др.// Докл. АН СССР.- 1985.-Т. 281, № 1.-С. 204-204.
74. Лейкок Дж.Ф. Основы эндокринологии/ Дж. Ф. Лейкок, П.Г. Вайс. М.: Медицина, 2000. - 504 с.
75. Лимфоциты: Выделение, фракционирование и характеристика/ Под ред. Натвига Дж.Б. М.: Медицина, 1980. - 280 с.
76. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий/ В.И. Лущак// Биохимия. 2001. - Т. 66, вып. 5. - С. 592-609.
77. Ляшенко В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток/ В.А. Ляшенко, В.А. Дроженников, И.М. Молотковская. М.: Медицина. 1988.- 240 с.
78. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта/ В.К. Мазо// Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1998. - Т. 8, № 1 . - С. 47-53.
79. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии/ М.Т. МакДермот. — М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», 1998. 416 с.
80. Мартинчик А.Н. Активность глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы в печени крыс в зависимости от содержания глутатиона/ А.Н. Мартинчик, Г.И. Бондарев// Вопр. мед. химии. 1986. - № 2. - С. 39-43.
81. Мартынова М.И. Классификация сахарного диабета у детей/ М.И. Мартынова// Вопр. охраны материнства и детства. 1984. - № 8. — С. 7-12.
82. Мартынова М.И. Сочетание сахарного диабета у детей с другими эндокринными и соматическими заболеваниями аутоиммунного генеза/ М.И. Мартынова, В.В. Смирнов, Л.В. Сапелкина// Сахарный диабет. -2000.-№3.-С. 9-10.
83. Медведева Л.В. Интенсивность свободнорадикальных процессов и регуляция активности цитоплазматической НАДФ-изоцитратдегидрогеназы в кардиомиоцитах крысы в норме и при ишемии/
84. JI.B. Медведева, Т.Н. Попова, В.Г. Артюхов и др.// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 6.-С. 838-849.
85. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика/ Ф.З. Меерсон. — М.: Наука, 1981.-278 с.
86. Меиыцикова Е.Б. Антиоксидаиты и ингибиторы радикальных окислительных процессов/ Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков// Успехи совр. биол. 1993. - Т. 113, вып. 4. - С. 442-455.
87. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен)/ Под ред. проф. М.И. Прохоровой. — Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1982.-272 с.
88. Микаэлян Н.П. Окислительный стресс у беременных больных сахарным диабетом/ Н.П. Микаэлян, А.Г. Максина, В.А. Петрухин// Пробл. эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 5. - С. 33-36.
89. Никанкина Л.В. Различия в активности НАДФН-оксидазы лейкоцитов новорожденных и взрослых доноров/ Л.В. Никанкина, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская// Иммунология. 2001. - № 4. - С. 29-32.
90. Никифоров О.Н. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных ИЗСД/ О.Н. Никифоров, О.В. Сазонова, О.В. Суханова и др.// Пробл. эндокронологии. 1997. - Т. 43, № 5.-С. 16-19.
91. Новицкий В.В. Патофизиология/ В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг. -Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001.-716 с.
92. Новоселова Е.Г. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммунитета/ Е.Г. Новоселова, В.Р. Макар, Н.В. Семилетова// Иммунология. 1998. - № 4. - С. 33-37.
93. Остапова В.В. Сахарный диабет/ В.В. Остапова. М., 1994. - 96 с.
94. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях/ И.Н. Пасечник// Вестник интенсивной терапии. 2001. - № 4. -С. 3-9.
95. Пашинцева Jl.П. Метаболические маркеры в диагностике и мониторинге/ Л.П. Пашинцева, О.В. Духарева, Т.А. Буданцева и др.// Клинич. лаб диагностика. 2001. - № 9. - С. 7.
96. Петрович Ю.А. Глутатионпероксидаза в системе антиоксидантной защиты мембран/ Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин// Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1981. - № 5. - С. 76-78.
97. Плакунов В.К. Основы энзимологии/ В.К. Плакунов. — М.: Логос, 2001. 128 с.
98. Подколзин АА. Система антиоксидантной защиты организма и старение/ А.А. Подколзин, А.Г. Мигреладзе, В.И. Донцов и др.// Профилактика старения. 2000. - Вып. 3.
99. Подопригорова В.Г. Научно-практическая конференция «Свободные радикалы и болезни человека»/ В.Г. Подопригорова// Клинич. медицина. -2001.-№8.-С. 66-69.
100. Полторак В.В. Аутоиммунные аспекты инсулинзависимого сахарного диабета/ В.В. Полторак, О.И. Бриндак, Е.В. Ладогубец// Пробл. эндокринологии. 1986. - Т. 32, № 3. - С. 81-87.
101. Потапович А.И. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов/ А.И. Потапович, В.А. Костюк// Биохимия. 2003. - Т. 68, вып., 5. - С. 632-638.
102. Расовский Б.Л. Диабетогенные вирусы и система гистосовместимости при инсулинзависимом сахарном диабете/ Б.Л. Расовский, Т.И. Северина, Н.Я. Бенедиктова и др.// Пробл. эндокринологии. 1998. - Т. 44, № 5. -С. 8-10.
103. Реброва Т.Ю. Стимуляция ц- и 5-опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль NO-синтазы/ Т.Ю. Реброва, Л.Н. Маслов, А.Ю. Лишманов// Биохимия. 2001. - Т. 66, вып. 4. -С. 520-528.
104. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала/ В.П. Реутов// Вестн. РАМН. 2000. - № 4.-С. 35-41.
105. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности/ В.П. Реутов// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 3. - С. 353-376.
106. Робинсон М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов/ М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин. -М.: Наука, 1986. 128с.
107. Ройт А. Иммунология/ А. Ройт. — М.: Мир, 2000. 582 с.
108. Румянцева Т.А. Диабет: диалог с врачом. СПб, 1999. - 352 с.
109. Савченко А.А. Нарушение метаболического статуса лимфоцитов и иммунноэндокринного взаимодействия в патогенезе вторичных иммунодефицитов и гиперактивного состояния иммунной системы: Автореф. дис. . докт. мед. наук/ А.А. Савченко. Томск, 1996. - 34 с.
110. Савченко А.А. Показатели иммунной системы и активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у лиц длительно контактирующих с радиоактивными и химическими веществами/ А.А. Савченко. А.Г. Борисов// Иммунология. 1996. - № 4. - С. 55-57.
111. Садовникова И.П. Влияние гетеропротекторов-антиоксидантов на иммунные реакции/ И.П. Садавникова// Итоги науки и техники. Сер. Общие проблемы биологии, 1986. Т. 5. - С. 69-201.
112. Сальникова Л.А. Активность антиокислительных ферментов и перекисное окисление липидов в эритроцитах детей, больных сахарным диабетом/ Л.А. Сальникова, Н.В. Мусатова, Н.И. Лопатина// Вопр. мед. химии.- 1990.-№ 1.-С. 39-41.
113. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло/ В.П. Скулачев// Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - Т. 9, № 1. -С. 12-18.
114. Смирнова О.М. Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 — развитие ремиссии/ О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, И.И. Дедов// Пробл. эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 14-16.
115. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте инсулинзависимого сахарного диабета/ О.М. Смирнова,
116. B.А. Горелышева// Сахарный диабет. 1999. - № 2. - С. 3-4.
117. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие/ В.В. Соколовский// Вопр. мед. химии. 1988. - № 6. — С. 211.
118. Сонмез X. Уровни РВТК, карнитина и восстановленного глутатиона при раке мочевого пузыря у человека/ X. Сонмез, Г. Озтурк, X. Экмеки и др.// Биохимия. 2003. - Т. 68., вып. 3.- С. 418-421.
119. Старостина Е.Г. Острая декомпенсация обмена веществ при сахарном диабете/ Е.Г. Старостина// Пробл. эндокринологии. 1998. - Т. 44, № 6.1. C. 32-39.
120. Строев Е.А. Биологическая химия/ Е.А. Строев. М.:Высш.школа, 1986.-479 с.
121. Субботина Т.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы крови детей и подростков с ИЗСД: Автореф. дис. . канд. биол. наук/ Т.Н. Субботина. Тюмень, 2003 - 27 с.
122. Сутковой Д.А. Перекисное окисление липидов как возможный фактор регуляции иммуногенеза/ Д.А. Сутковой// Молекулярно-клеточные механизмы иммунной регуляции гомеостаза и проблемы математического моделирования. Красноярск, 1990. - 159 с.
123. Суханова Г.А. Биохимия клетки/ Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров. — Томск: «Чародей», 2000. 184 с.
124. Телушкин П.К. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов, активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ и протеаз в мозге крыс при многократном введении инсулина/ П.К. Телушкин// Пробл. эндокринологии. 1998. - Т. 44, № 3. - С. 35-37.
125. Ткачук В.А. Клиническая биохимия/ В.А. Ткачук. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360 с.
126. Труфакин В.А. Внутрь лимфоцита: итоги и перспективы исследования/
127. B.А. Труфакин, М.В. Робинсон// Бюлл. СО РАМН СССР. 1989. - № 3.1. C. 12-18.
128. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспресии генов/ К.Т. Турпаев// Биохимия. 2002. - Т. 67, вып 3. - С. 339-352.
129. Тюлькова Н.А., Антонова Э.В. НАД(Ф)Н-реагент для биолюминесцентного анализа.-Красноярск: ИБФ, 1991. 18 с.
130. Уайт Л. Основы биохимии/ Л. Уайт, Ф Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл. -М.: Мир, 1981.-534 с.
131. Уоткинс Дж. Сахарный диабет/ Дж. Уоткинс. М. - СПб., 2000. - 96 с.
132. Фадеева Н.И. Влияние арбидола на перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом/ Н.И. Фадеева, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева и др.// Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 8-9.
133. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1/ М.А. Флеров, Н.Н. Смирнова, З.В. Светлова// Пробл. эндокринологии. 2003. - Т. 49, № 4. - С. 3-4.
134. Хаитов P.M. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства/ P.M. Хаитов, A.M. Земсков, В.М. Земсков// Иммунология. 1996. - № 3. - С. 710.
135. Хаитов P.M. Иммунология/ P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. — 432 с.
136. Чистяков Д.А. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету/ Д.А. Чистяков, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов и др.// Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 1-2.
137. Шакиров Д.Ф. Состояние системы перекисного окисления липидов в организме экспериментальных животных после воздействия циклический нуклеотидов/ Д.Ф. Шакиров, Д.А Еникеев// Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2003. - № 1 . - С. 26-28.
138. Шатаева Л.К. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)/ Л.К. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова. СПб.: Наука, 2003.-222с.
139. Шилов С.Н. Избранные вопросы общей и клинической патофизиологии: Курс лекций/ С.Н. Шилов. Красноярск, 2003. - 416 с.
140. Шишко П.И. Иммунологические характеристики больных инсулинзависимым сахарным диабетом с различной длительностью заболевания/ П.И. Шишко, А.В. Древаль, Р.Е. Садыкова и др.// Пробл. эндокринологии. 1993. - Т. 39, № 1. - С. 8-11.
141. Щербачева Л.Н. Активность ферментов антиоксидантной защиты у детей/ Л.Н. Щербачева, Н.Б. Лебедев, А.П. Князева, Б.П. Мищенко// Пробл. эндокринологии. 1994. - Т. 40, № 5. - С. 7-9.
142. Элементы патологической физиологии и биохимии/ Под ред. И.Н. Ашмарина. Изд-во МГУ, 1997. - 238 с.
143. Эндокринология и метаболизм/ Под ред. Ф. Фелига. М.: Медицина, 1985.-416 с.
144. Berzino L. DR3 Is associated with type 1 diabetes and blood group ABO incompatibility/ L. Berzino, J. Ludvigsson, V. Sadauskaite- Kuehne et al.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 958. - P. 345 - 348.
145. Betteridge D.J. What is oxidative stress/ D.J. Betteridge// Metabolism. -2000. Vol. 49. - P. 1865-1874.
146. Binda M.M. Reactive oxygen species and adhesion formation: Clinical implications in adhesion prevention/ M.M. Binda, C.R. Molinas, P.R. Koninckx// Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - P. 2503 - 2507.
147. Blankenberg S. Glutathion peroxidase 1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease/ S. Blankenberg// N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349. - P. 1605-1613.
148. Boden G. Effect of acute insulin excess and deficiency on gluconeogenesis and glycogenolysis in type 1 diabetes/ G. Boden, P. Cheung, C. Homko// Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 133-137.
149. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow/ A. Boyum// Scand. J. Clin. Lab. Invest. Supple. 1968. - Vol. 97. - 7 p.
150. Brown L.J. Normol thyroid thermogenesis but reduced viability and adiposity in mice laehing the mitochondrial glycerolphosphate dehydrogenase/U L.J. Brown, R.A. Koza, C. Everett et al.// J. Biol. Chem., 2002. Vol. 277. -Issue 36.-P. 32892-32898.
151. Burcham P.C. Mutations at G:C base pairs predominate after replication of peroxyl radical-damaged pSP189 plasmids in human cells/ P.C. Burcham, L.A. Harkin// Mutagenesis 1999. - Vol. 14. - P. 135-140.
152. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediate of apoptosis/ T.M. Buttke, P.A. Sandstrom// Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 7-10.
153. Campbell I.L. Reovirus infection enhances expression of class I MHC proteins on human beta-cell and rat RINm5F cell/ .L. Campbell, L.C. Harrison, R.G. Ashcroft et al.// Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 362 - 365.
154. Ceccarelly C. Crystal structure of porcine mitochondrial NADP+-dependentл Iisocitrate dehydrogenase complexed with Mn and isocitrate/ C. Ceccarelly, N.B. Grodsky, N. Ariyaratne et al// J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - Issue 45.-P. 43454-43462.
155. Chehade J. Age-related changes in the thyroid hormone effects on malondialdehyde modified proteins in the rat heart/ J. Chehade, J. Kim, J.L. Pinnas et al.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 222. -P. 59-64.
156. Chevion S. Plasma antioxidant status and injary after severe physical exercise/ S. Chevion, D.S. Moran, Y. Heled et al.// PNAS. 2003. - Vol. 100. -P. 5119-5123.
157. Chung S.S.M. Contribution of polyol pathway to diabetes-induced oxidative stress/ S.S.M. Chung, E.C.M. Ho, K.S.L. Lam et al.// J. Am. Soc. Nephrol. -2003. Vol. 14. - P. 233 - 236.
158. Classen J.B. Association between type 1 diabetes and Hib vaccine/ J B. Classen, D. C. Classen, H. White//BMJ. 1999.-Vol. 319.-P. 1133 - 1133.
159. Comte B. Reverse flux through cardiac NADP+-isocitrate dehydrogenase under normoxia and ishemia/ B. Comte, C. Vincent, B. Bouchard et al.// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. HI505-1514.
160. Descamps-Latscha B. Oxidative stress in chronic renal failure and hemodialysis/ B. Descamps-Latscha, V. Witro-Sarsat// Nephrologie. 2003. -Vol. 24.-P. 377-379.
161. Desco M.-C. Xanthine oxidase is involved in free radical production in type 1 diabetes: protection by allopurinol./ M.-C. Desco, M. Asensi, R. Marquez et al.// Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 1118 - 1124.
162. DeStefano F. Childhood vaccinations, vaccination timing, and risk of type 1 diabetes mellitus/ F. DeStefano, J.P. Mullooly, C.A. Okoro et al.// Pediatrics. -2001.-Vol. 108.-P. 112.
163. Devendra D. Type 1 diabetes: recent developments/ D. Devendra, E. Liu, G.S. Eisenbarth// BMJ. 2004. - Vol. 328. - P. 750 - 754.
164. Di Mascio P. Antioxidant defense systems: the role of carotenoids,tocopherols, and thiols/ P. Di. Mascio, M.E. Murphy, H. Sies// Am. J. Clinical
165. Nutrition.-1991.-Vol. 53.-P. 194-200.
166. Dixit R. Studies on the role of reactive oxygen species in mediating lipidperoxide formation in epidermal microsomes of rat skin/ R Dixit, H Mukhtar,-D.R. Bickers// J. Invest. Dermatol. 1983 - Vol. 81. - P. 369 - 375.
167. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function/ W. Droge// Physiological Reviews. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.
168. Durinovic—Bello I. Relationship between T and В cell responses to proinsulin in human type 1 diabetes/ I. Durinovic—Bello, N. Maisel, M. Schlosser et al.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 1005. - P. 288 - 294.
169. Escobar-Morreale H.F. High prevalence of the polycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus/ H.F. Escobar-Morreale,
170. B. Roldan, R. Barrio et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P.4182-4187.
171. Evans J.L. Oxidative stress and stress activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes/ J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux et al.// Endocr. Rev. 2002. - Vol. 23. - P. 599-622.
172. Fineberg S.E. Effect of long-term exposure to insulin lispro on the induction of antibody response in patients with type 1 or type 2 diabetes/ S. E. Fineberg, J. Huang, R. Brunelle et al.// Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 89 - 96.
173. M H.J. Forman, A. Boveris// Free Radicals in Biology. 1992. - Vol. 4. - P. 6590.
174. Frederiks W.M. Post-translational regulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in (pre)neoplastic lesions in rat liver/ W.M. Frederiks, K.S. Bosch, J. Jong et al.// J. of Histochemistry and Cytochemistry. 2003. -Vol. 51.-P. 105-112.
175. Fryburg D.A. Insulin and insulin-like growth factor-1 enhance human skeletal muscle protein anabolism during hyperaminoacidemia by different mechanisms/ D.A. Fryburg, L.A. Jahn, S.A. Hill et al.// J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 96.-P. 1722-1729.
176. Gastaldelli A. Effect of physiological hyperinsulinemia on gluconeogenesis in nondiabetic subjects and type 2 diabetic patients/ A. Gastaldelli, E. Toschi, M. Pettiti et al.//Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 1807-1812.
177. Gilgun-Sherki Y. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: Current state/ Y. Gilgun-Sherki, Z. Rosenbaum, E. Melamed et al.// Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. - P. 271 - 284.
178. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems/ A. W. Girotti// The Journal of Lipid Research. 1998. -Vol. 39.-P. 529-1542.
179. Greenbaum C.J. Impaired J3-cell function, incretin effect, and glucagon suppression in patients with type 1 diabetes who have normal fasting glucose/ C.J. Greenbaum, R.L. Prigeon, D.A. D'Alessio// Diabetes. 2002. - Vol. 51. -P. 951 -957.
180. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine/ B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. Oxford University Press, 2003. - 936 p.
181. Hamberg M. Discovery of a bis-allylic hydroperoxide as product and intermediate in a lipoxigenase reaction/ M. Humberg, C. Su, E. Oliw// J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P 13080-13088.
182. Hathout E.H. Clinical, autoimmune, and HLA characteristics of children diagnosed with type 1 diabetes before 5 years of age/ E.H. Hathout, N. Hartwick, O.R. Fagoaga et al.// Pediatrics. 2003. - Vol. 111. -P. 860 - 863.
183. Ho Y.-S. Transgenic and knockout models for studying the role of lung antioxidant enzymes in defense against hyperoxia/ Y.-S. Ho// Am. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 51-56.
184. Hoidal J.R. Reactive oxygen specils and cell signaling/ J.R. Hoidal// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol. 25. - P. 661-663.
185. Imura H. Diabetes: Current perspectives/ H. Imura// N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 342.-P. 1533.
186. Jaeschke H. Mechanism of oxidant stress-induced acute tissue injury/ H. Jaeschke// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - Vol. 209. - P. 104-111.
187. Jankov R.P. Endothelin-1 and (^-mediated pulmonary hypertension in neonatal rats: a role for products of lipid peroxidation/ R.P. Jankov, X. Luo, J. Cabacungan et al.// Pediatr. Res. 2000. - Vol. 48. - P. 289-298.
188. Jo S.-H. Control of mitochondrial redox balance and cellular defense against oxidative damage by mitochondrial NADP-dependent isocitrate dehydrogenase/ S.-H. Jo, M.-K. Son, H.-J. Koh et al.// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 16168-16176.
189. Jonas C.R. Plasma antioxidant status after highdose chemotherapy: a randomized trial of parenteral nutrition in bone marrow tansplantation patients/ C.R. Jonas, A.B. Puckett, D.P. Jones et al.// Am. J. Clinical Nutrition. 2000. -Vol. 72.-P. 181-189.
190. Kimpimaki T. Disease-associated autoantibodies as surrogate markers of type 1 diabetes in young children at increased genetic risk/ T. Kimpimaki, P.
191. Kulmala, К. Savola, P. Vahasalo et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -Vol. 85.-P. 1126- 1132.
192. Kot J. Oxidative stress during oxygen tolerance test/ J. Kot, Z. Sicko, M. Wozniak// Int. Marit. Health. 2003. - Vol. 54. - P. 117-126.
193. Lee J. H. Inactivation of NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase by peroxynitrite/ J.H. Lee, E.S. Yang, J.-W. Park// J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278.-P. 51360-51371.
194. Lee S.M. Cytosolic NADP(+)-dependent isocitrate dehydrogenase status modulates oxidative damage to cells/ S.M. Lee, H.J. Koh, D.C. Park et al.// Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 32. - P. 1185-1196.
195. Lenton K.J. Direct correlation of glutathion and ascorbate and their dependence on age and season in human lymphocytes/ K.J. Lenton, H. Therriault, A.M. Cantin et al.// Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71. - P. 11941200.
196. Lin A.-P. Isocitrate binding at two functionally distinct sites in yeast NAD+-specific isocitrate dehydrogenase/ A.-P. Lin, L. McAlister-Henn// J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 22475-22483.
197. Lokesh B.R. Effect of fatty acid saturation on NADPH-dependent lipid peroxidation in rat liver microsomes/ B.R. Lokesh, S.N. Mathur, A.A. Spector// Journal of Lipid Research. 1981. - Vol 22. - P. 905-915.
198. Marra G. Early increase of oxidative stress and reduced antioxidant defenses in patients with uncomplicated type 1 diabetes: a case for gender difference/ G. Marra, P. Cotroneo, D. Pitocco et al.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 370-375.
199. Matsunaga S. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase P22 Phox C242T gene polymorphism in type 1 diabetes/ S. Matsunaga, T.
200. Maruyama, S. Yamada et al// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 1005. - P. 324-327.
201. Mayne S.T. Antioxidant nutrients and chronic desease: use of exposure and oxidative stress status in epidemiologic research/ S.T. Mayne// J. Nutr. 2003. -Vol. 133.-P. 933-940.
202. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injary/ J.M. McCord//New Engl. J. Med. 1985. -Vol. 312. -P. 159-163.
203. Meister A. Glutathion/ A. Meister// Annu. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 55. -P. 711-760.
204. Meister A. Glutathion metabolist modification/ A. Meister// J. Biol. Chem. -1988.-Vol. 263.-P. 17205-17208.
205. Meszaros В. A. P. K. Superoxide anion generation in the liver during the early stage of endotoxemia in rats/ A.P. К. B. Meszaros, J. Bojta, J. J. Spitzer et al.// J. Leukoc. Biol. 1990. - Vol. 48. - P. 123-128.
206. Nogae I. Isolation and characterization of the ZWF1 gene of Saccharomyces cerevisiae, encoding glucose-6-phosphate dehydrogenase/ I. Nogae, M. Johnston// Gene. 1990. - Vol. 96. - P. 161- 169.
207. Nuttall S.L. Antioxidant therapy for the prevention of cardiovascular disease/ S.L. Nuttall, M.J. Kendall, U. Martin// QJM. 1999. - Vol. 92. - P. 239-244.
208. Oe T. A novel lipid hydroperoxide-derived cyclic covalent modification to histone Н4/ T. Oe, Y.S. Arora, H. Lee et al.// J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 42098-40105.
209. Pessin J.E. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance/ J.E. Pessin, A.R. Saltiel// J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106. - P. 165-169.
210. Pokicki W. Antioxidant status in newborns and infants suffering from congenital heart defect/ W. Pokikci, A. Strzal kowsky, B. Klapcinska et al.// Wid. Lek. 2003. - Vol. 56. - P. 337-340.
211. Pratico D. Increased lipid peroxidation precedes amyloid plague formation in an animal model of Alzheimer amoloidosis/ D. Pratico, K. Uryu, S. Leightet et al.// J. Neurosci. 2001. - Vol. 21. - P. 4183-4187.
212. Puskas F. Stimulation of the pentose phpsphate pathway and glutathion levels by dehydroascorbate, the oxidized form of vitamin C/F. Puskas, P. Gergely, K. Banki et al.// The FASEB Journal. 2000. - Vol. 14. - P. 13521361.
213. Rahman I. Lung glutathione and oxidative stress: implications in cigarette smoke-induced airway disease/1. Rahman, W. MacNee// Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P.L1067-L1088.
214. Rohrdanz E. The phytoestrogen daidzein affects the antioxidant enzyme system of rat hepatoma H4IIE cells/ E. Rohrdanz, S. Ohler, Q.-H. Tran-Thi et al.// J. Nutr. 2002. - Vol. 132. - P. 370 - 375.
215. Rudin C.M. Inhibition of glutathion synthesis reverses Bcl-2-mediated cisplatin resistance/ C.M. Rudin, Z. Yang, L.M. Schumaker et al.// Cancer Res. -2003.-Vol 63.-P. 312-318.
216. Saltiel A.R. Putting the brakes on insulin signaling/ A.R. Saltiel// N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 2560-2562.
217. Salvemini F. Enhanced glutathione levels and oxidoresistance mediated by increased glucose-6-phosphate dehydrogenase expression/ F. Salvemini, A. Franze, A. Iervolino et al.// J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 2750-275.
218. Sen C.K. Nutritional biochemistry of cellular glutathione/ С. K. Sen// The J. Nutr. Biochem. 1997. - Vol. 8. - P. 660-672.
219. Schafer G. Oxidative stress regulates vascular endothelial growth factor-A gene transcription through Spl- and Sp3-dependent activation of two proximal
220. GC-rich promoter elements/ G. Schafer, T. Cramer, G. Suske et al.// J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 8190-8198.
221. Shibuki H. Lipid peroxidation and peroxynitrite in retinal ischemia-reperfusion injury/ H. Shibuki, N. Katai, J. Yodoi et al.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.b-2000.-Vol. 41.-P. 3607-3614.
222. Singh R. Lobe-specific increases in malondialdehyde DNA product formation in the livers of mice following infection with Helicobacter hepaticus/ R. Singh, C. Leuratti, S. Josyla et al.// Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22.- P. 1281-1287.
223. Skrha J. Pathogenesis of insulin resistance/ J. Skrha// Vnitr. Lek. 2003. -Vol. 49. - P. 894-899.
224. Spolarics Z. Endotoxemia pentose cycle, and the oxidant/antioxidant balance in the hepatic sinusoid/ Z. Spolarics// J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 63. - P. 534-541.
225. Spolarics Z. Role of glutathione and catalase in H2O2 detoxification in LPS-activated hepatic endothelial and Kupffer cells/ Z. Spolarics, J.-X. Wu// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1997. - Vol. 273. - P.G1304-G1311.
226. Stadtman T.C. Selenium biochemistry. Mammalian selenoenzymes/ T.C. Stadtman// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 899. - P. 399-402.
227. Stene L.C. Birth weight and childhood onset type 1 diabetes: population based cohort study/ L.C. Stene, P. Magnus, R.T. Lie et al.// BMJ. 2001. - Vol. 322.-P. 889-892.
228. Tan C. Role of NADH shuttles in glucose-induced insulin secretion from fetal р-cells/ C. Tan, B.E. Tuch, J.T. Tu et al.// Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2989-2996.
229. Thomas H.E. Interleukin-1 plus {gamma}-interferon-induced pancreatic {beta}-cell dysfunction is mediated by {beta}-cell nitric oxide production/ H. E. Thomas, R. Darwiche, J. A. Corbett et al.// Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 311-316.
230. Tian W. Importance of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in cell death/ W. Tian, L.D. Braunstein, K. Apse et al.// Am. J. Physiol. Cell Physiol. -1999.-Vol. 276.-P. 1121-1131.
231. Twisselmann B. Website of the week: Living with diabetes/ B. Twisselmann // BMJ. 2002. - Vol. 325. - P. 976.
232. Valabhji J. Total antioxidant status and coronary artery calcification in type 1 diabetes/ J. Valabhji, A.J. McColl, W. Richmond et al.// Diabetes Care. -2001.-Vol. 24.-P. 1608-1613.
233. Vega M.C. The three-dimensional structure of Cys-47-modified mouse liver glutathion-S-transferase Р1-1/ M.C. Vega, S.B. Walsh, T.J. Mantle et al.// J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 2844-2850.
234. Virtanen S.M. Nutritional risk perdictors of beta-cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age/ S.M. Virtanen, M. Knip// Am. J. Chemical Nutrition. -2003.-Vol. 78.-P. 1053-1067.
235. Wang W. Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological functions/ W. Wang, N. Ballatori// Pharmacol. Rev. 1998. - Vol. 50. - P. 335 -356.
236. Westerholm-Ormio M. Immunologic activity in the small intestinal mucosa of pediatric patients with type 1 diabetes/ M. Westerholm-Ormio, O. Vaarala, P. Pihkala et al.// Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 2287 - 2295.
237. Wheeler C.L. Coupling of the transcriptional regulation of glutathion biosynthesis to the availability of glutathion and methionine via the Met 4 Yap
238. Transcription factors/ C.L. Wheeler, E.W. Tratter, I.W. Dawes et al.// J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 49920-49928.
239. Wrenger C. Isocitrate dehydrogenase of Plasmodium falciparum/ C. Wrenger, S. Muller// Eur. J. Biochim. 2003. - Vol. 270. - P. 1775-1783.
240. Wu A. Modulations by dietary restriction on antioxidant enzymes and lipid peroxidation in developing mice/ A. Wu, X. Sun, F. Wan et al.// J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 94.- P. 947-952.
241. Yahia D.A. Tissue antioxidant status differs in spontaneously hypertensive rats fed fish protein or casein/ D.A. Yahia, S. Madani, E. Prost et al.// J. Nutr. -2003. Vol. 133. - P. 479-482.
242. Yasunari K. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reacting protein/ K. Yasunari, K. Maeda, M. Nakamura et al.// Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 777 - 780.
243. Yigit S. Serum malondialdehyde concentration in babies with hyperbilirubinemia/ S. Yigit, M. Yurdakok, K. Killinc et al.// Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1999. - Vol. 80. - P. 235-237.
244. You D. A seborium-containing single-chain with abzyme potent antioxidative actvity/ D. You, X. Ren, Y. Xue// Eur. J. Biochem. 2003. - Vol. 270.-P. 4326-4331.
245. Zable A.C. Glutathion modulates ryanodine receptor from skeletal muscle sarcoplasmic reticulum/ A.C. Zable, T.G. Favero, J.J. Abramson// J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 7069-7077.
246. Zhang X.-J. Anabolic action of insulin on skin wound protein is augmented by exogenous amino acids/ X.-J. Zhang, D.L. Chinkes, O. Irtun et al.// Am. J. Physiol.-Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 282. - P. 1308-1315.
247. Zhang Y. Overexpression of copper zinc superoxide dismutase supresses human glioma cell growth/ Y. Zhang, W. Shao, H.J. Zhang et al.// Cancer Research. 2002. - Vol. 62. - P. 1205-1212.
248. Zhao W.-N. Affinity purification and kinetic analysis of mutant forms of yeast NAD+-specific isocitrate dehydrogenase/ W.-N. Zhao, L. McAlister-Henn// J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 21811 -21817.