Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2-го типа на разных стадиях диабетической нефропатии

На правах рукописи

КРЫЛОВА Ольга Львовна

СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

НЕФРОПАТИИ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С М Кирова Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Баранов Виталий Леонидович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна доктор медицинских наук Профессор Красильникова Елена Ивановна

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И И. Мечникова.

Защита диссертации состоится Л ноября 2005 года в асов на заседании диссертационного совета Д 215.002 06 в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194004, Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан « октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Шуленин Сергей Николаевич

¿0p£- *

2/4 i 3

m 07и

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования:

В настоящее время на земном шаре насчитывается более 135-150 миллионов больных сахарным диабетом (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2001; Остроумова О.Д. и соаят, 2003, Чазова И.Е., 2003). При этом сахарный диабет и его осложнения занимают одно из лидирующих мест среди причин смертности и инвалидизации населения(Балаболкин М.И. и др., 2001; Шустов С.Б.,1999).

Развитие сахарного диабета сопровождается целым рядом осложнений, ведущих к нарушению функций организма и, в конечном итоге, к снижению качества жизни больных (Ворохобина Н.В., 1998). Одним из серьезных и частых осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия.

Диабетическое поражение почек встречается с частотой от 40 до 50 процентов у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и от 15 до 30 процентов у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом (Дедов И.И. и др., 1993; Дедов И.И. и др., 1998; Добронравов В.А. и др., 1998). Частота диабетической нефропатии нарастает по мере увеличения длительности сахарного диабета (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Диабетическая нефропатия занимает ведущее место в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности (Добронравов В.А., 2002).

Наиболее ранним маркером поражения почек при сахарном диабете является микроальбуминурия (Баранов B.JI., Нагибович О.А., 2003; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Причем уровень экскреции альбумина рассматривается как предиктор поражения сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом (Rius F. et al., 2000; Salgado X. et al., 1998; Viberti G-C., 1997).

Кардиальная патология составляет основную причину смерти у больных сахарным диабетом 2 типа (Балаболкин М.И. и соавт., 2001; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003; Кудрякова C.B., Сунцов Ю.И., 2001 ). Доказано, что риск развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа в

3 раза выше по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена (Красильникова Е.И., 2001).

Имеются указания на наличие связи между поражением сердечнососудистой системы и почек у больных сахарным диабетом, однако глубинные механизмы данной закономерности не изучены (Баранов ВЛ., Нагибович О.А., 2003; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). В ряде исследований продемонстрирована зависимость между уровнем альбумина в моче и состоянием сердечно-сосудистой системы (Rius F. et al., 2000, Salgado X. et al., 1998). Кроме того, показана взаимосвязь окислительного стресса с поражением сердца (Шляхто Е.В., 2003).

Подчеркивается закономерное появление нарушений в состоянии перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом и диабетической нефропатией (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Балашова Т.С., Балаболкин М.И., 1993; Бондарь И.А., Климонов В.В., 2001). Однако большинство таких исследований посвящено оценке состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа. Данные ученых, обследовавших больных с сахарным диабетом 2 типа, немногочисленны и порой противоречивы. Вопросы, посвященные изучению вклада различных факторов антиоксидантной защиты в развитие и особенно прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, в литературе освещены недостаточно. Нет отчетливых указаний на то, какой динамике подвержены уровни восстановленного глутатиона, каталазы, глутатион-пероксидазы, глутатион-редуктазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и сульфгидрильных групп по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

В связи с этим представляется актуальным изучить нарушения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефропатии, а также исследовать взаимосвязи между этими нарушениями и патологией сердца и почек у данных категорий больных.

Цель исследования:

Изучить состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Задачи исследования:

1. Изучить структурные характеристики почек и оценить состояние сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от стадии диабетической нефропатии.

2. Исследовать показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным д иабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефропатии.

3. Исследовать взаимосвязь между состоянием перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и поражением сердца и почек у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.

Научная новизна.

Впервые у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, на разных стадиях ее развития проведена комплексная оценка состояния перекисного окисления липидов в антиоксидантной защиты с учетом целого ряда показателей (малоновый диальдегид, катал аза, восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, сульфгидрильные группы, глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназа).

Показано, что на протеинурической стадии диабетической нефропатии по сравнению с группой контроля происходит угнетение всех компонентов системы антиоксидантной защиты. Тогда как на стадии микроальбуминурии наблюдается компенсаторная активация ряда ферментов (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы).

В качестве одного из признаков, разграничивающих нормоальбуминурическую стадию диабетической нефропатии от

а

микроальбуминурической и протеинурической, предлагается использовать величину систолического индекса (<3"П).

У больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефропатии впервые исследована взаимосвязь между ультразвуковыми характеристиками почек и сердца с одной стороны и состоянием перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с другой.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования показывают целесообразность изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с целью ранней диагностики диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Своевременное выявление нарушений в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты позволяет осуществить мероприятия по их коррекции с целью профилактики диабетической нефропатии.

Включение в план обследования больных сахарным диабетом вычисления величины СГП по данным рутинного электрокардиографического исследования позволит облегчить комплексную диагностику микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных сахарным диабетом 2 типа почки достоверно увеличены на всех стадиях диабетической нефропатии по сравнению с группой'контроля. На стадиях микроальбуминурии и протеинурии у больных сахарным диабетом 2 типа в отличие от группы контроля отмечается изменение электрической систолы сердца. В состоянии сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечаются изменения в виде гипертрофии миокарда, нарушения диастолической функции левого желудочка, а в группе больных с протеинурией - также и систолической.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа во всех группах отмечается активация перекисного окисления липидов, при этом показатели состояния системы антиоксидантной защиты меняются разнонаправленно, что говорит о сложных механизмах патогенеза окислительного стресса.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа имеется прямая зависимость между показателями перекисного окисления липидов и содержанием гликированного гемоглобина, а также обратная зависимость между уровнем экскреции альбумина с мочой и уровнями ферментов антиоксидантной защиты, что указывает на роль окислительного стресса в патогенезе сахарного диабета и его осложнений.

Реализация работы.

Теоретические и практические данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены и используются в научной и диагностической работе клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии. Полученные в ходе исследования результаты широко используются в процессе изложения курса эндокринологии на 1 кафедре (терапии усовершенствования врачей) им. проф. Н.С.Молчанова, а также при проведении практических занятий по эндокринологии на факультетах подготовки и усовершенствования врачей Военно-медицинской академии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции: "Кардиология XXI век" (г. Санкт-Петербург) в 2001 году, на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения профессора Д.Я.Шурыгина (г. Санкт-Петербург) в 2003 году, на Третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (г. Москва) в 2004 году, на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (г. Санкт-Петербург) в 2003 году. Основные результаты проведенного исследования представлены в виде

стендового доклада на международном конгрессе кардиологов в Томске в 2004 году.

Публикации.

По результатам работы опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертационной работы.

Работа изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 22 информативными таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает в себя 240 библиографических описаний, в том числе 144 отечественных и 96 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалами для работы послужили 117 больных сахарным диабетом 2 типа, находившиеся на стационарном лечении и обследовании в эндокринологическом отделении клиники тергпии усовершенствования врачей имени Н.С.Молчанова в период с января 2002 года по январь 2004 года. Диагноз сахарного диабета 2 типа устанавливался на основании критериев, рекомендованных ВОЗ (1981). Группу контроля составили лица, не имеющие нарушений углеводного обмена, сопоставимых с больными по возрасту и проходивших обследование в тех же условиях. Обследование организовано на 5-7 день пребывания в стационаре. № исследования были исключены лица, имеющие тяжелую сопутствующую патологию и пациенты, у которых сахарный диабет был осложнен нейро- или ретинопатией. Больные, имеющие заболевания почек (за исключением диабетической нефропатии), также не были включены в исследование.

Всем пациентам, включенным в исследование, и лицам группы контроля проведено измерение антропометрических показателей, выполнены клинический и биохимический анализ крови, общий и биохимический анализ мочи в соответствии с общепринятыми методиками. Для проведения клинической части исследования у больных и здоровых доноров забирали кровь из локтевой вены по стандартно? методике и стабилизировали гепарином. Исследование глюкозы в крови определяли глюкозоксидазным

методом. При этом за норму принимали величину 3,5 -6,1 ммоль/л натощак и 3,5- 7,8 ммоль/л через 2 часа после еды. Величину гликированного гемоглобина (HbAlc) оценивали методом хромотографии с использованием микроколонок фирмы «Boehringer Manheim» (Германия) при поступлении в стационар. Нормальными считались величины 4,5-6,1 %.

Креатинин в сыворотке крови и в моче определяли по цветной реакции Яффе методом Поппера (Arbutler, 1976). Измерение его концентрации проводили на анализаторе креатинина фирмы BECKMAN (США). При этом за норму принимались величины 0,053-0,124 ммоль/л для креатинина крови и 4,4-17,6ммоль/сутки для креатинина мочи.

Для проведения биохимического анализа крови использовался аппарат «СПЕКТРУМ» производства фирмы «Abbot» (США).

Оценка функционального состояния клубочков почек основывалось на исследовании скорости клубочковой фильтрации в модификации Е.М. Тареева. Количественная оценка основывалась на определении степени очищения от эндогенного креатинина крови, прошедшей через почки за 1 минуту. Скорость клубочковой фильтрации вычислялась по формуле Van Styke (Гребенев А.Л., 1995).

Содержание альбумина в моче определяли методом конкурентного иммуно-рецепторного анализа замены антител на рекомбинантный альбуминсвязывающий рецепторный белок стрептококка группы G.

Концентрацию восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, продуктов перекис ного окисления липидов и активность вышеперечисленных ферментов проводили спектрофотометрическими методами. Для получения материалов исследования системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты осуществлялся забор крови из вены у всех обследованных. Для определения перечисленных ниже биохимическихпоказателей проводили выделение эритроцитов и их гемолиз по стандартным методикам.

Концентрацию восстановленного глутатиона в гомогенатах исследуемых тканей и гемолизате эритроцитов определяли с использованием 5,5'-ди-тио-

бис(-2-нитробенэойной) кислоты (ДТНБ) по методике СХ.ЕИшап (1959) с использованием раствора сульфосалициловой кислоты для осаждения белка. Содержание сульфгидрильных групп белков в эритроцитах производили по методу С.ВеПошо (1990). Активность глутатионпероксидазы определяли по методу А.Н.Гавриловой (1986) с использованием в качестве субстрата гидроперекиси трет-бутила (ГПТБ). Активность глутатионредуктазы

определяли методом 1.Саг1Ье^ и В.Маппепчк (1985). Активность ппокозо-6-фосфатдегидрогеназы определяли по методу А.КогпЬе^ и соавт. (1955). Активность каталазы определяли методом М.А.Королюка (1988). Концентрацию малонового диальдегида определяли по методу М.ТЛсЫуата (1978) в нашей модификации.

Содержание гемоглобина в гемолизатах эритроцитов определяли с помощью стандартных наборов "ЭКОлаб" (Россия) гемиглобинцианидным методом.

Каждому из больных проведено рентгенологическое исследование легких. Все обследованные были осмотрены окулистом и невропатологом для исключения диабетической нейро- и ретинопатии. Также оценены клинические характеристики состояния сердечно-сосудистой системы, проведены электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, ультразвуковое исследование почек по стандартным методикам.

Лечение, получаемое пациентами до госпитализации и во время пребывания в клинике, проводилось сахароснижающими препаратами.

В интересах решения поставленных целей все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от количества альбумина, выделяемого с мочой. Уровень альбумина в моче служил маркером наличия диабетической нефропатии и определял ее стадию. В первую группу вошли 72 пациента с нормоальбуминурней (содержание альбумина в моче не превышало 20 мг/л). Во вторую группу были включены 30 больных с микроальбуминурией, у которых (уровень альбумин я в моче составил от 20 до 200 мг/л). Третью группу составили 25 пациентов с протеинурией (уровень альбумина в моче превышал 200 мг/л). Согласно классификации С.Е. \^еп$еп (1983) у больных второй

группы отмечалась 3, а у больных третьей группы 4 стадия диабетической нефропатии.

Для регистрации электрокардиограммы использовались стандартные одноканальные и многоканальные электрокардиографы со скоростью движения ленты 25 мм/с. Изучались следующие параметры электрокардиограммы: интервалы RR, PQ, QRS, QT. Кроме того, оценивались суммарная амплитуда зубцов комплекса QRS в 1-3 стандартных отведениях, суммарная амплитуда зубцов Т в грудных отведениях. Также на основании комплексной оценки электрокардиограммы определялось наличие экстрасистол, блокады левой и правой ножек пучка Гиса и признаков гипертрофии левого желудочка.

Должная продолжительность интервала QT определялась по формуле Базетга: QT=k х V RR ( где к= 0,37 для мужчин и 0,4 для женщинХМурашко В.В., Струтынский А.В., 1987). Для того, чтобы нивелировать зависимость продолжительности QT от частоты сердечных сокращений и пола обследуемого, использовался показатель систолический индекс QTÎ, при этом 0Т1=0Тфакгичес1сии/<ЗТдолжный (Б.А.Коган по книге Летунова C.IL, 1950; Chou Т.С., 1979; Chung Е.К., 1985).

Наличие гипертрофии левого желудочка устанавливалось на основании критериев Корнелла (Фрид М., Грайнс С., 1996).

Всем больным было проведено эхокардиографическое исследование в покое. Ультразвуковое сканирование выполняли на ультразвуковом аппарате SIM 5000 с использованием датчика 2,5 МГц в М, В и D- режимах. Структуру миокарда правого желудочка оценивали по конечному диастолическому размеру правого а.члудочка (КДРПЖ). Структуру миокарда левого желудочка оценивали по толщине межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщине задней стенке левого желудочка (ТЗС) в диастолу, конечному диастолическому (КДР) и конечному систолическому (КСР) размерам. Диастолическую функцию левого желудочка определяли по соотношению пика быстрого наполнения к пику активного наполнения (Ve/Va) (Алехин М.Н., Седов В.П.,1996). Систолическая функция оценивалась по значению фракции укорочения (ФУ) и

to

фракции выброса (ФВ). Ультразвуковое исследование почек проводилось по стандартным методикам [Пальмер П.Е.С., 2000) с использованием аппарата «Diascan», производилась оценка ряда общепринятых показателей, характеризующих состояние почек (Игнашин Н.С., 1997; В.В. Митьков, 1996; Строкова JI.A., Деггерева O.A., 1995; Чиж A.C., Пилович B.C., Колб В.Г., 1992).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ для ПЭВМ «STATISTICА 5,5" на персональном компьютере типа Pentium 3 методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и корреляционного анализа. Результаты представлены в виде М+ш. где М - средняя величина изучаемого параметра, m - с? средняя ошибка. Также для дополнительной оценки диагностической значимости полученных данных проведен дискриминантный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Для оценки состояния почек у больных сахарным диабетом 2 типа использовалось ультразвуковое исследование. Согласно результатам исследования на всех стадиях диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа отмечается повышение длины, ширины и объема почек. При этом между группами по данным показателям значимых различий не выявлено. Следует отметить, что во всех группах больных сахарным диабетом отмечалось значимое увеличение размера почек, максимально выраженное у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и несколько снижающееся у больных с прогеинурией, что вероятно обусловлено нарастанием склеротических изменений.

В процессе исследования показатели, отражающие состояние сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа, анализировались на разных стадиях диабетической нефропатии. У больных сахарным диабетом на всех стадиях диабетической нефропатии чаше, чем в контрольной группе выявляются экстрасистолия и признаки гипертрофии левого желудочка. Частота экстрасистолии увеличивается по мере нарастания диабетической нефропатии и достигает максимума в группе больных с протеинурией.

Величина систолического индекса (СУП) во всех группах больных сахарным диабетом 2 типа превышает 100%, что вероятно свидетельствует об изменении электрофнзиологических характеристик у лиц с сахарным диабетом. Следует отметить, что величина систолического индекса (<3"П) повышена во всех группах, при этом в группах больных с микроальбуминурией и протеинурией данное повышение носит значимый характер.

Обследованные больные сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатии по ряду эхокардиографических показателей имели значимые отличия от контрольной группы. Так, во всех группах больных выявлено значимое повышение размеров левого и правого предсердий, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки. Данные изменения указывают на наличие гипертрофии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа на всех стадиях диабетической нефропатии. У больных сахарным диабетом 2 типа отмечено значимое снижение отношения Уе/Уа по сравнению с группой контроля, что указывает на нарушение диастолического наполнения левого желудочка. При этом наиболее выраженные нарушения диастолического наполнения левого желудочка отмечались в группе больных с протеинуричесской стадией диабетической нефропатии. В группе больных с протеинурической стадией диабетической нефропатии установлено значимое снижение фракции укорочения и фракции выброса по сравнению с группой контроля. Изменение эхокардиографических параметров указывает на наличие признаков нарушения диастолической, а в группе больных с протеинурией - и систолической функции миокарда. Увеличение размеров предсердий по мере нарастания альбуминурии, видимо, служит одной из причин повышения частоты нарушений ритма у больных сахарным диабетом 2 типа по мере развития диабетической нефропатии. Снижение фракции выброса однозначно указывает на ухудшение систолической функции левого желудочка в группе больных с протеинурической стадией диабетической нефропатии.

Таким образом, результаты исследования сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа выявили изменения в показателях, характеризующих систолическую и диастолическую функцию миокарда, его

структуру и электрофизиологические характеристики. При этом выраженность данных изменений имеет конкретные особенности в каждой группе больных. Так, на стадии нормоальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа уже отмечается целый ряд изменений. В частности имеется тенденция к нарастанию систолического индекса (QTi), нарастание гипертрофии миокарда (по электрокардиографическим и эхокардиографическим признакам), а также отмечается достоверное снижение Ve/Va, отражающее нарушение диастолической функции левого желудочка. Стадия микроальбуминурии характеризуется значимым нарастанием величины QTi, увеличением частоты признаков ' гипертрофии миокарда и ухудшением параметров, характеризующих сократительную функцию миокарда, а также увеличением частоты нарушений ритма и проводимости. На протеинурической стадии диабетической нефропатии величина QTi достоверно повышена по сравнению с группой контроля и не имеет значимых отличий от группы микроальбуминурии. Фракция выброса у больных с протеинурической стадией диабетической нефропатии достигает минимальных значений, что указывает на наибольшую выраженность нарушений систолической функции в данной группе больных. Следует отметить, что достоверные признаки нарушения диастолической функции отмечаются на всех стадиях диабетической нефропатии, при этом систолическая функция значимо снижена лишь на стадии протеинурии.

Таким образом, проведенные исследования демонстрирукгг различия в характеристиках миокарда у больных с разными стадиями диабетической нефропатии. В целом прослеживается тенденция к ухудшению состояния миокарда по мере появления и нарастания альбуминурии.

Связь между состоянием сердечно-сосудистой системы и стадией диабетической нефропатии подтверждается также корреляционным и дискриминантным анализом. Так, во всех группах больных установлена сильная обратная корреляционная зависимость между уровнем альбуминурии и фракцией укорочения. Этот факт свидетельствует в пользу ухудшения сократительной способности миокарда, которая нарастает по мере появления

диабетической нефропатии. Кроме того, в группе больных с нормоальбуминурией наблюдается средней силы прямая корреляционная зависимость между уровнем экскреции альбумина с мочой и размером правого желудочка (г=0,4, р<0,05). В группе больных с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии прослеживается средней силы прямая корреляционная зависимость между уровнем альбуминурии и наличием гипертрофии левого желудочка (г=0,61, р<0,05). Данные факты подтверждают, что у больных сахарным диабетом 2 типа по мере нарастания уровня экскреции альбумина с мочой состояние миокарда ухудшается.

Среди электрокардиографических показателей, изученных у больных сахарным диабетом 2 типа, представляется необходимым особо отметить изменения величины систолического индекса (^П (рис 1). Анализ данных электрокардиографического исследования позволил установить связь данного показателя с состоянием углеводного обмена. Так выявлена прямая корреляционная зависимость средней силы (>=0,5, р<0,05) между уровнем гликированного гемоглобина и величиной (^П у больных сахарным диабетом 2 типа. Особый интерес к такому показателю как систолический индекс (ОЛ) объясняется еще и тем, что электрокардиграфия представляет собой простой, дешевый и, практически, общедоступный метод.

ч*

1151101051009590

контроль НАУ МАГ ПУ*

Рис. 1. Изменения величины систолического индекса 0"П (%) в выделенных группах.

По-видимому, использование электрокардиографии с рассчетом 0"П в практической работе с больными сахарным диабетом 2 типа может стать простым и надежным дополнительным методом диагностики различных стадий диабетической нефропатии. Признаком наступ пения микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии следует считать повышение (^П до 114% (что значимо выше, чем в группе контроля). Расчет систолического индекса может также использоваться и в диагностике нормоапьбуминурической стадии нефропатии, так как уже на этой стадии величина <ЗТ"1 превышает 100%. В то время как у здоровых лиц величина ОН составила 99%.

Анализ показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты выявил достоверные отличия у больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефропатии. Изменения в уровнях малонового диальдегида, восстановленного глутатиона, глутатионпероксидазы и

глутатионредуктазы свидетельствуют о диагностической значимости данных параметров и целесообразности их использования в выявлении ранних стадий диабетической нефропатии.

Условной моделью изменения каждого из выделенных параметров по мере возникновения сахарного диабета 2 типа и развития нефропатии служат представленные диаграммы.

Уровень малонового диальдегида во всех группах больных был значимо выше, чем в группе контроля, после резкого его подъема у больных с нормоальбуминурией следует некоторый спад в группе пациентов с микроальбуминурией, максимальное повышение отмечается в группе больных с протеинурией (рис. 2). Видимо, подобная картина изменений связана с тем, что появление окислительного стресса на фоне сахарного диабета проявляется подъемом малонового диальдегида; затем, в силу компенсаторной активации факторов антиоксидантной защиты, наступает его небольшое снижение. Однако, вскоре баланс перекисиого окисления липидов - антиоксидантной защиты вновь смещается в сторону перекисного окисления липидов и изучаемый показатель вновь нарастает, достигая своего максимума на стадии протеинурии. Полученные результаты мы можем рассматривать как условную схему проявления окислительного стресса у больных сахарным диабетом 2 типа по мере присоединения и нарастания диабетической нефропатии.

Малоновый диальдегид

1 2 3 4

Уро—III. мскр*ции альбумина с мочой, иг/я

Рис. 2. Изменение малонового диальдсгида у лиц контрольной группы, больных с нормоальбуминурией, микроальбуминурией и протеинурией. Примечание: По оси ординат 1 - группа контроля, 2 - группа больных сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурической стадией диабетической нефропатии, 3 - группа больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии, 4 - группа больных сахарным диабетом 2 типа с протеинурической стадией диабетической нефропатии.

Активность глутатионпероксидазы у больных сахарным диабетом 2 типа на стадии нормоальбуминурии несколько снижается, что, видимо, является следствием нарастания уровня малонового ди альдегида (рис. 3). Затем на стадии микроальбуминурии, вероятно, компенсаторно в ответ на окислительный стресс уровень глутатионпероксидазы нарастает, достоверно превышая ее уровень на стадии нормоальбуминурии. На стадии протеинурии активность глутатионпероксидазы имеет минимальное значение, значимо снижаясь по сравнению с микроальбуминурической стадией, что говорит о нарастании окислительного стресса. Снижение уровня глутатионпероксидазы происходит, как нам представляется, вследствие истощения компенсаторных

возможностей системы антиоксидантной защиты Это согласуется с тем фактом, что у больных с протеинурией величина малонового диальдегида достигает своего максимума В целом кривые, отражающие динамику изменений малонового диальдегида и глутатионпероксидазы, имеют противоположную направленность.

Глугатионпероксидаза

7

12 3 4

Уроинь жсирсчин альбрют е мочой, мг*л

Рис. 3. Изменение глутатионпероксидазы улиц контрольной группы, больных с нормоальбуминурией, микроальбуминурией и протеинурией. Примечание: см. рис. 2.

Уровень глутатионредуктазы несколько снижен у больных с нормоальбуминурией (рис 4). Затем на стадии микроальбуминурии он значимо повышается по сравнению с группой контроля и с группой больных с нормоальбуминурией и достигает своего максимума (это связано вероятно с компенсаторным повышением активности данного звена системы антиоксидантной защиты в ответ на окислительный стресс). На стадии протеинурии уровень фермента значимо снижается по сравнению с микроальбуминурической стадией и достигает своего минимума. Выше описанные закономерности в изменении глутатионредуктазы и их трактовка

сходны с таковыми у глугатионпероксидазы и практически обратны динамике изменений уровня малонового диальдегида.

Глутатиоиредуктаэа

350

300 1-

х

250 -ь-

*

■аида _

2oa.es

1

2

3

4

Уромиь мсцмцми альбумина с мочой, мгУл

Рис. 4. Изменение уровня глутатионредуктазы у лиц контрольной группы, больных с нормоальбуминурией, микроальбуминурией и протеинурией. Примечание: см. рис. 2.

Несколько иная картина представляется при изучении изменений уровня восстановленного глутатиона (рис. 5). На стадии нормоальбуминурии уровень данного фермента резко снижен, на стадии микроальбуминурии происходит еще некоторое его снижение, фермент достигает в этой точке своего минимума. Это указывает на максимальное угнетение восстановленного глутатиона на стадии микроальбуминурии. На протеинурической стадии уровень восстановленного глутатиона незначительно нарастает, превыщая значения в группах больных с нормоальбуминурией и микроальбуминурией, но не достигая значения группы контроля. Данный подъем уровня восстановленного глутатиона на стадии протеинурии, видимо, связан с компенсаторным нарастанием данного звена антиоксидантной защиты в ответ на активацию окислительного стресса на данной стадии нефропатии. В целом на всех стадиях диабетической нефропатии уровень восстановленного глутатиона значимо снижен по сравнению с контрольной группой.

Восстановленный глуптмои

11---

, о ^--—-,-----------------

12 3 4

Уромиь мофоимм альбушма с мочой, ыг1п

Рис. 5. Изменение уровня восстановленного глутатиона у лиц контрольной группы, больных с нормоальбуминурией, микроальбуминурией и протеинурией. Примечание: см. рис. 2.

Таким образом, подводя итог анализа показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, можно отметить следующее. Минимальные значения величины малонового диальдегида наблюдаются в группе контроля. У больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией уровень малонового диальдегида достоверно повышен, причем максимальных значений он достигает в группе больных с протеинурической стадией диабетической нефропатией. Более сложные и разнонаправленные изменения претерпевают факторы антиоксидантной защиты. Колебания уровня каждого из них индивидуальны и определяются, по нашему мнению, временем проявления компенсаторного повышения активности и истощения конкретного звена системы антиоксидантной защиты. Каждый из показателей имеет свои точки минимума н максимума. Так, уровень восстановленного глутатиона максимален в группе контроля, при этом у больных даже в точках компенсаторного повышения он не достигает исходного уровня. В свою

очередь, глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза максимальны у больных с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии, что говорит об их компенсаторной активации на 3 стадии диабетической нефропатии. Значения минимума отражают стадию наибольшего угнетения выделенного звена системы антиоксидантной защиты. У восстановленного глутатиона минимум приходится на стадию микроальбуминурии. У других показателей системы антиоксидантной защиты (глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы) минимальные значения выявлены на протеинурической стадии диабетической нефропатии.

Таким образом, у больных сахарным диабетом 2 типа происходит нарастание окислительного стресса, о чем свидетельствует повышение содержания малонового диальдегида. Это соответствует данным большинства представленных в литературе исследований, авторы которых также отмечали нарастание продуктов перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом (Балаболкин М.И. с соавт., 1994; Дедов И.И. с соавт., 199S; Ержанова Ш.А., 1994; Ляпис М.А., Казибродо Л.И., 1994; Frantisek V. Stozicky с соавт., 2000; Skrha J., Kvasnica J., 2000; Matteucci E с соавт., 2000;).

Более сложным изменениям, судя по полученным нами данным, подвержена система антиоксидантной защиты. Как было отмечено выше, изменения ее показателей разнообразны и носят индивидуальный характер. Разнонаправленностью изменений и их различием в разных группах объясняется противоречивость данных литературы, посвященных изучению системы антиоксидантной защиты (Лебедева Е.А., 1996; Лебедева Е.А., 1997; Shiamsunder Р. с соавт., 2000). Авторы большинства работ, с которыми нам удалось ознакомиться, оценивая показатели антиоксидантной защиты, не определяли уровень альбуминурии и не учитывали наличие у больных диабетической нефропатии и ее стадию. Таким образом, в их исследования могли попасть лица с различным уровнем альбуминурии (который, как видно из наших данных, имеет прямое отношение к уровню показателей системы антиоксидантной зашиты). Возможно, именно с этим связан тот факт, что представленные авторами результаты столь различны и во многом

противоречивы (Билич И.И., Тригулова B.C.. 1982; Yildiz Dincer с соавт., 2002; Majchrzak А с соавт., 1998) Этим, во многом, диктуется необходимость определения у больных сахарным диабетом 2 типа уровня экскреции альбумина с мочой.

Представленные результаты исследования показателей перекисного окисления липидов и факторов антиоксидантной защиты указывают на целесообразность определения данных показателей у больных сахарным диабетом 2 типа. Это позвонило бы не только дополнить комплексную диагностику диабетической нефропатии и осуществлять ее на ранних стадиях, но и попутно оценивать выраженность окислительного стресса у больных сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, полученные данные обосновывают включение в комплексную терапию сахарного диабета антиоксидантов. Эффективность данной TepanHF можно было бы оценивать путем исследования показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в динамике.

Наличие связи между стадией диабетической нефропатии и активностью перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты подтверждается также данными корреляционного и дискриминантного анализа.

Так, у больных сахарным диабетом 2 типа выявлена средней силы прямая корреляционная зависимость (г=0,7, р<0,05) между уровнем малонового диапьдегида и уровнем экскреции альбумина с мочой, а также между уровнем малонового диальдегида и суточной потерей белка с мочой (г=0,4, р<0,05). Отмечена средней силы обратная корреляционная зависимость между содержанием глутатионпероксидазы и уровнем экскреции альбумина (г=-0,3, р<0,05), а также между содержанием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и уровнем экскреции альбумина (р=-0,32, р<0,05).

Проведение дискриминантного анализа позволило подтвердить тесную взаимосвязь между наличием и стадией диабетической нефропатии с одной стороны и уровнем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты - с другой. Так, выяснено, что по данным изучения выделенных нами параметров перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с 86%

вероятностью можно определить, к какой из четырех выделенных групп (контрольной, больных с нормоальбуминурией, микроальбуминурией или протеинурией) принадлежит конкретный больной. Наиболее высокие уровни значимости выявлены у восстановленного глутатиона, малонового диальдегида, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, что подтверждает важность их определения у больных сахарным диабетом 2 типа.

В связи с вышеизложенным представляется полезным включить исследование факторов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в комплексную диагностику диабетической нефропатии.

Для изучения взаимосвязей между ультразвуковыми показателями почек, электрокардиографическими и эхокардиографическими характеристиками сердца, а также показателями перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа проведен корреляционный анализ объединенной группы больных, а также отдельно в каждой из групп.

Сведений о связи между показателями перекисного окисления липидов и размером почек у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, в доступной литературе нами встречено не было. Согласно данным наших исследований, подобная связь существует. Так в группе, объединяющей всех обследованных больных, отмечены сильные прямые корреляционные зависимости между уровнем малонового диальдегида и объемом почек, а также между уровнем малонового диальдегида и толщиной

почек. В группе больных с микроальбуминурической стадией диабетической

«

нефропатии выявлена сильная прямая корреляционная зависимость между уровнем малонового диальдегида и целым рядом показателей, а именно длиной, толщиной, шириной и объемом почек. Полученный результат подтверждает наличие связи между выраженностью окислительного стресса и структурными изменениями, происходящими в почках у больных сахарным диабетом 2 типа, что максимально проявляется на микроальбуминурической стадии диабетической нефропатии. Вероятно, эта связь является результатом

того, что именно окислительный стресс и его повреждающее действие ведут к изменениям в почках у больных сахарным диабетом 2 типа.

Состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом также связано с выраженностью перекисного окисления липидов и активностью антиоксидантной защиты (Дедов И.И, 2003; Lalic N.M. et al., 2000). Полученные нами данные подтверждают этот факт. Тале, в объединенной группе больных выявлена сильная обратная корреляционная зависимость между уровнем восстановленного глутатиона и конечным диастолическим размером. Кроме того, аналогичная зависимость отмечается между уровнем сульфгидрильных групп и конечным диастолическим размером. Также сильная обратная корреляционная зависимость в объединенной группе больных выявлена между уровнем восстановленного глутатиона и конечными диастолическим и систолическим объемами. Отмечена сильная прямая корреляционная зависимость между уровнем восстановленного глутатиона и отношением Ve/Va в объединенной группе больных. Описанные связи между активностью компонентов системы антиоксидантной защиты и показателями эхокардиографического исследования указывают на ухудшение как диастолической, так и систолической функций сердца при истощении факторов антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа.

Из электрокардиографических показателей особый интерес представляет величина систолического индекса (QTi). Согласно полученным нами данным, в группе больных с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии выявлена сильная обратная корреляционная зависмость между данным показателем и уровнем восстановленного глутатиона. Это свидетельствует об ухудшении электрофизиологических характеристик миокарда по мере снижения активности антиоксидантной защиты. Полученные результаты позволяют сделать вывод о существовании патогенетической связи между поражением сердца и состоянием системы антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа.

Наличие связи между поражением почек и сердца у больных сахарным диабетом 2 типа неоднократно отмечалось рядом исследователей (М J.Carrera et

а1.,1998; Р. Яшк « а!., 1998; Х.8а^а<к> Л а1., 1998). Между размером почек и состоянием сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа также существует тесная взаимосвязь. Так, в объединенной группе больных отмечена сильная прямая корреляционная зависимость между объемом почек и величиной ОТ, а также (уП. Это указывает на увеличение размера почек по мере удлиннения электрической систолы сердца. Показатели эхокардиографического исследования также связаны с размером почек у больных сахарным диабетом 2 типа. В частности, выявлена прямая корреляционная зависимость средней силы между объемом почек и размерами как правого, так и левого предсердий. Кроме того, отмечена сильная прямая корреляционная зависимость между объемом почек и толщиной задней стенки, а также межжелудочковой перегородки. Полученный результат свидетельствует о синхронном развитии гипертрофии почек и миокарда у выделенной группы больных. Также следует отметить существование сильной обратной корреляционной связи между объемом почек и как фракцией выброса, так и фракцией укорочения, что указывает на нарастание нарушений сократительной функции миокарда по мере увеличения размера почек у больных сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, следует говорить о тесной взаимосвязи между состоянием сердца, почек, перекисным окислением липидов и антиоксидантной защитой у больных сахарным диабетом 2 типа. При этом указанная взаимосвязь наиболее четко прослеживается в группе лиц с микроальбуминурической »

стадией диабетической нефропатии. Полученные результаты подчеркивают роль окислительного стресса в патогенезе сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

ВЫВОДЫ.

1 У больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей диабетической нефропатией ра'1меры почек достоверно увеличены, отмечается гипертрофия левого желудочка. Развитие микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии сопровождается достоверным повышением величины систолического индекса (ОТ!) на электрокардиограмме. К нарушению диастолического наполнения левого желудочка, имеющемуся на нормоальбуминурической и микроальбуминурической стадиях диабетической нефропатии на стадии протеинурии присоединяются нарушения систолической функции левого желудочка.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, на всех ее стадия): происходит активация перекисного окисления липидов, достигающая своего максимума при появлении протеинурии.

3. На разных стадиях диабетической нефропатии имеется разнонаправленная динамика показателей антиоксидантной защиты. На стадии микроальбуминурии, в отличие от нормоальбуминурической стадии, компенсаторно повышены уровни глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы, а на протеинурической стадии происходит истощение данных ферментов, свидетельствующее о максимальном угнетении системы антиоксидантной защиты. Содержание восстановленного глутатиона снижено на всех стадиях диабетической нефропатии, компенсаторный подъем восстановленного глутатиона на стадии микроальбуминурии отсутствует.

4. Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты тесно 'связана с состоянием сердечно-сосудистой системы, почек и развитием диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, что указывает на роль окислительного стресса в Патогенезе осложнений сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью ранней и успешной диагностики микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии следует включить в комплексное обследование больных сахарным диабетом 2 типа определение величины QTi.

2. С целью профилактики развития диабетической нефропатии при обследовании и лечении больных сахарным диабетом 2 типа целесообразно уделять внимание состоянию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и возможностям его коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Интервал QT при диабетической нефропатии// Сборник тезисов докладов Всероссийской научной конференци: "Кардиология XXI век" СПб., Человек, 2001.- С.326. (совместно с Нагибовичем O.A., Гупаловой Т.В., Палагнюк ВГ.).

2. Состояние миокарда желудочков у больных сахарным диабетом 2 типа в различные стадии диабетической нефропатии// Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Академии.-СПб., 2002.-С.169. (совместно с Поповым C.B.)

3. Состояние левого желудочка при диабетической нефропатии// Российский научно-практический журнал «Вестник аритмологии». Приложение А. Т.26. Материалы конференции и научной сессии «Профилактика. и лечение сердечно-сосудистых заболеваний» 29-30 мая 2002 года. Под ред. Е.К.Шляхто.- Спб, 2002. - С.160-161. (совместно с Нагибовичем O.A., Гупаловой Т.В., Палагнюк В.Г. Локшиной Т.Р.)

4. Кардиальные нарушения при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа// Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения/ Тезисы докладов второго российского диабетологическо-го конгресса.- Москва, 2002.-С.231- 232. (совместно с Шустовым С.Б., Нагибовичем O.A., Гупаловой Т.В., Палагнюк В.Г.).

5 Функциональный почечный резерв и размеры почек у больных сахарным диабетом 2 типа //"Актуальные вопросы эндокринологии" / Тезисы докладов 4-й Всероссийской научно-практической конференции. - Пермь.: ГОУ ВПО "ГТГМА МЗ РФ ", 2002,- С. 12 (совместно с Нагибовичем O.A., Утяновой О.В., Захарченко В.М., Барановым В.Л.).

6. Динамика состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии сахароснижающими препаратами// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2003, т.2.-№3.-С.25. (Приложение).// «От исследований к стандартам лечения»/Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов.- Москва, 2003. (совместно с Барановым В.Л., Нагибовичем O.A., Глушковым С.И., Новиковой Т.М.).

7 Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета типа 211 Научно-практический журнал «Кардиология СНГ»/ Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ,- Санкт-Петербург, 2003.-С.21. (совместно с Барановым В.Л., Нагибовичем O.A., Глушковым С.И., Новиковой Т.М.).

8. Влияние гипергликемии на продолжительность интервала QT у больных сахарным диабетом типа 2 // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященная 80-летю со дня рождения проф.

Д.Я.Шурыгина,- СПб., 2003. - С. 69 (совместно с Нагибовичем O.A.,

*

Сергеевым А.И.).

9. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у лиц с сахарным диабетом типа 2, осложненным нефропатией// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Материалы научно-практической конференции молодых ученых. -СПб, 2004.-С.130-131.

10. Баланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с нефропатией на фоне сахарного диабета 2 типа Л Третий

Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов.- Москва, 2004.-С. 471. (совместно с Барановым B.JI., Нагибовичем O.A.).

11. Состояние перекисного окисления липидов и актиоксидантной зашиты у лиц, страдающих гипертонической болезнью.// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Апмазова. - СПб, 2004.- №1, Т.2. - С. 171. (совместно с Барановым В.Л.).

12. Оксидативный стресс у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2У/ Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. - СПб, 2004.- №1, Т.2. - С. 188.

13. Интервал QT и некоторые другие электрокардиографические показатели у больных сахарным диабетом типа 2.// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. - СПб, 2004,- №1, Т.2. - С. 49 -52.

14. Влияние гипергликемии на выраженность сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2Л Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. Приложение 2 к журналу «кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2004, т.З, №4. Томск. - С. 262.

15. Изменение соотношения между перекисным окислением липидов и антиоксидантной защитой у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2 .// Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. Приложение 2 . к журналу «кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2004, т.З, №4. Томск. - С. 262-263.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВГ - восстановленный глутатион

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГП - глутатионпероксидаза

ГР - глугатионредуктаза

ДН - диабетическая нефропатия

ИМТ - индекс массы тела

КДРПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка

ЛКФ - линейная классификационная функция

ЛП - размер левого предсердия

ЛП - размер левого предсердия

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

НАУ - нормоальбуминурия

ПП - размер правого предсердия

ПУ - протеинурия

СГ - сульфгидрильные группы белков

СД - сахарный диабет

ТЗС - толщина задней стенки

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

Уе - максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения левого желудочка

Уа - максимальная скорость кровотока в фазу активного наполнения левого желудочка

(}Тс - корригированный ОТ <УП - систолический индекс

№19674

РНБ Русский фонд

2006-4 21483

Подписано в печать it. /с о а Формат 60x84 '/,6.

Объем 1 пл._Тираж юо экз. _Заказ N>803,

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы.

В настоящее время на земном шаре насчитывается более 135-150 миллионов больных сахарным диабетом (Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2001; Остроумова О.Д. и соавт, 2003; Чазова И.Е., 2003). В 1997-1998 году их число составляло около 100 миллионов (Балаболкин М.И., 1993; Дедов И.И. и соавт., 1998). Данные цифры демонстрируют активный рост распостраненности сахарного диабета. В будущем прогнозируется сохранение этой тенденции, что к 2025 году должно привести к удвоению числа больных (Кузнецова О.Ю. и соавт., 2003; Чазова И.Е., 2003). Фактическое число больных сахарным диабетом 2 типа превышает число зарегистрированных в 2-4 раза (Ю.И.Сунцов с соавт., 1998). При этом сахарный диабет и его осложнения занимают одно из лидирующих мест среди причин смертности и инвалидизации населения (Балаболкин М.И. с соавт., 2001; Шустов С.Б., 1999).

Известно, что на долю больных сахарным диабетом 2 типа приходится 85-90% от общего числа больных сахарным диабетом (Дедов И.И. с соавт., 2003; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2001; Добронравов В.А., 2002). Уровень смертности среди больных сахарным диабетом в 2-4 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена (Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., 2001). Основными причинами летальных исходов у данной категории больных являются ишемическая болезнь сердца (50%), инсульт (15%), хроническая почечная недостаточность (8%) (Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., 2001).

Развитие сахарного диабета сопровождается целым рядом осложнений, ведущих к нарушению функций организма и, в конечном итоге, к снижению качества жизни больных (Ворохобнна Н.В., 1998). Одним из серьезных и частых осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия (Воронцов А.В., Шестакова М.В., 1996). Диабетическое поражение почек встречается с частотой от 40 до 50 проце1ггов у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и от 15 до 30 процентов у больных с инсулшшезависимым сахарным диабетом (Дедов И.И. с соавт., 1993; Дедов И.И. с соавт., 1998; Добронравов В.А. с соавт., 1998). Частота диабетической нефропатии нарастает по мере увеличения длительности сахарного диабета (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). Диабетическая нефропатия занимает ведущее место в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности (Добронравов В.А., 2002). На долю этого грозного осложнения приходится от 21,7 до 32,4 % случаев терминальной почечной недостаточности (Schena P.P., 2000). Приведенные данные указывают на необходимость своевременной диагностики диабетической нефропатии.

Наиболее ранним маркером поражения почек при сахарном диабете является микроальбуминурия (Баранов B.JI., Нагибович О.А., 2003; Шестакова М.В., 2003). Уровень экскреции альбумина является также предиктором поражения сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом (Rius F. et al., 2000; Salgado X. с соавт., 1998; Viberti G-C., 1997).

Развитие микроальбуминурии у больных сахарным диабетом тесно связано с отклонениями в системе гемостаза, коагуляции, состоянием обмена глюкозы и липидов (Н.Ш.Шамхалова, 1999). .

Поражение сердечно-сосудистой системы является основной причиной смерти у больных сахарным диабетом 2 типа (Балаболкин М.И. и соавт., 2001; Дедов И.И. и соавт., 2003; Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., 2001). Доказано, что риск развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа в 3 раза выше по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена (Красилышкова Е.И., 2001). Ряд авторов указывает на патогенетическую общность между атеросклерозом и инсулшшезависимым сахарным диабетом (Алмазов В.А. и соавт., 1999; Красилышкова Е.И., 2001).

Имеются указания на наличие связи между поражением сердечнососудистой системы и почек у больных сахарным диабетом, однако глубинные механизмы данной закономерности не изучены (Баранов B.JL, Нагибович О.А., 2003; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000).

Изменениям в системе перекисного окисления при патологических состояниях всегда уделялось значительное внимание (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Балашова Т.С. с соавт., 1992; Барабой В.А. с соавт., 1992; Шляхто Е.В., 2003). Так, установлено, что значительную роль в патогенезе сахарного диабета и его осложнений играет окислительный стресс (Бобырева JI.E., 1996; Дедов И.И., 2003; Киреев Р.А. с соавт., 2001; Фадеева Н.И. с соавт., 2001). Под этим термином большинством авторов принято понимать дисбаланс в системе обмена липидов, сопровождающийся активацией перекисного окисления липидов и угнетением системы антиоксидантной защиты. Возникновение окислительного стресса тесно связано с развитием осложнений сахарного диабета, в том числе и диабетической нефропатией (Дедов И.И., 2003; Шестакова М.В., 2003). Кроме того, показана взаимосвязь окислительного стресса с поражением сердца (Шляхто Е.В., 2003).

Данные литературы указывают на зависимость между уровнем альбуминурии и состоянием сердечно-сосудистой системы (Rius F. с соавт., 2000, Salgado X. с соавт., 1998). Также выделяют различия в состоянии перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в зависимости от наличия сахарного диабета и диабетической нефропатии (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Балашова Т.С., Балаболкин М.И., 1993; Бондарь И.А., Климонов В.В., 2001). Однако большинство таких исследований посвящено оценке состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа. Данные ученых, обследовавших больных с сахарным диабетом 2 типа, немногочисленны и порой противоречивы. К большому сожалению, в литературе недостаточно освящены вопросы, касающиеся вклада различных факторов антиоксидантной защиты в развитие и прогрессирование диабетической нефропатии. Нет отчетливых указаний на то, какой динамике подвержены уровни восстановленного глутатиона, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и сульфгидрильных групп по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

Таким образом, изучение связи между наличием окислительного стресса и поражением сердца и почек при сахарном диабете направлено на решение задач ранней диагностики осложнений сахарного диабета, а также вносит вклад в изучение патогенеза данного заболевания.

Цель исследования:

Изучить состояние перекисного окисления лигшдов и антиоксидантной защиты и проследить взаимосвязь между ним и поражением сердца и почек у больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях развития и прогрессирования диабетической нефропатии.

Задачи исследования:

1. Изучить структурные характеристики почек и оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от стадии диабетической нефропатии.

2. Исследовать показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в группе больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Исследовать взаимосвязь между состоянием перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и поражением сердца и почек у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией.

Научная новизна.

Впервые у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, на разных стадиях ее развития проведена комплексная оценка состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с учетом целого ряда показателей (малоновый диальдегид, каталаза, восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, сульфгндрильные группы, глюкозо-6фосфатдегидрогеназа).

Показано, что на протеинурической стадии диабетической нефропатии по сравнению с группой контролля происходит угнетение всех компонентов системы антиоксидантной защиты. Тогда как на стадии микроальбуминурии наблюдается компенсаторная активация ряда ферментов (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы).

В качестве одного из признаков, разграничивающих нормоальбуминурическую стадию диабетической нефропатии от микроальбуминурической и протеинурической, предлагается использовать

• 4 * величину систолического индекса (QTi).

У больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях . диабетической нефропатии впервые исследована взаимосвязь между ультразвуковыми характеристиками почек и сердца с одной стороны и состоянием перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с другой.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования показывают целесообразность изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с целыо ранней диагностики диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Своевременное выявление нарушений в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты позволяет осуществить мероприятия по их коррекции с целью профилактики диабетической нефропатии.

Включение в план обследования больных сахарным диабетом вычисления величины QTi по данным рутинного электрокардиографического исследования позволит облегчить комплексную диагностику микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных сахарным диабетом 2 типа почки достоверно увеличены на всех стадиях диабетической нефропатии по сравнению с группой контроля. На стадиях микроальбуминурии и протеинурии у больных сахарным диабетом 2 типа в отличие от группы контроля отмечается изменение электрической систолы сердца. В состоянии сердечнососудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечаются изменения в виде нарушения диастолической функции левого желудочка, а в группе больных с протеинурией — также и систолической.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа во всех группах отмечается активация перекисного окисления липидов, при этом показатели состояния системы антиоксидантной защиты меняются разнонаправленно, что говорит о сложных механизмах патогенеза окислительного стресса.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа имеется прямая зависимость между показателями перекисного окисления липидов и содержанием гликированного гемоглобина, а также обратная зависимость между уровнем экскреции альбумина с мочой и уровнями ферментов антиоксидантной защиты, что указывает на роль окислительного стресса в патогенезе сахарного диабета и его осложнений.

Реализация работы.

Теоретические и практические данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены и используются в научной и диагностической работе клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии. Полученные в ходе исследования результаты широко используются в процессе изложения курса по эндокринологии на 1 кафедре (терапии усовершенствования врачей) им. проф. Н.С.Молчанова, а также при проведении практических занятий по эндокринологии на факультетах подготовки и усовершенствования врачей Военно-медицинской академии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции: "Кардиология XXI век" (г. Санкт-Петербург) в 2001 году, на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения профессора Д.Я.Шурыгина (г. Санкт-Петербург) в 2003 году, на Третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (г. Москва) в 2004 году, на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (г. Санкт-Петербург) в 2003 году. Основные результаты проведенного исследования представлены в виде стендового доклада на международном конгрессе кардиологов в Томске в 2004 году.

Публикации.

По результатам работы опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертационной работы.

Работа изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 22 информативными таблицами и 9 рисунками. Список литературы включает в себя 240 библиографических описаний, в том числе 144 отечественных и 96 зарубежных.

выводы.

1. У больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей диабетической нефропатией размеры почек достоверно увеличены, отмечается гипертрофия левого желудочка. Развитие микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии сопровождается достоверным повышением величины систолического индекса (QTi) на электрокардиограмме. К нарушению диастолического наполнения левого желудочка, имеющемуся на нормоальбуминурической и микроальбуминурической стадиях диабетической нефропатии на стадии протеинурии присоединяются нарушения систолической функции левого желудочка.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, на всех ее стадиях происходит активация перекисного окисления липидов, достигающая своего максимума при появлении протеинурии.

3. На разных стадиях диабетической нефропатии имеется разнонаправленная динамика показателей антиоксидантной защиты. На стадии микроальбуминурии, в отличие от нормоальбуминурической стадии, компенсаторно повышены уровни глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы, а на протеинурической стадии происходит истощение данных ферментов, свидетельствующее о максимальном угнетении системы антиоксидантной защиты. Содержание восстановленного глутатиона снижено на всех стадиях диабетической нефропатии, компенсаторный подъем восстановленного глутатиона на стадии микроальбуминурии отсутствует.

4. Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты тесно связана с состоянием сердечно-сосудистой системы, почек и развитием диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, что указывает на роль окислительного стресса в патогенезе осложнений сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью ранней и успешной диагностики микроальбуминурической и протеинурической стадий диабетической нефропатии следует включить в комплексное обследование больных сахарным диабетом 2 типа определение величины QTi.

2. С целью профилактики развития диабетической нефропатии при обследовании и лечении больных сахарным диабетом 2 типа целесообразно уделять внимание состоянию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и возможностям его коррекции.