Особенности системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью

Котлярова, Галина Владимировна

Диссертации по медицине → Нефрология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.29) на тему:Особенности системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Котлярова, Галина Владимировна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью

На правах рукописи

КОТЛЯРОВА Галина Владимировна

ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ТЕРМИНАЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.29 - нефрология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

4847777

Москва 201

4847777

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Евгений Михайлович Шилов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Людмила Семеновна Бирюкова

доктор медицинских наук, профессор Алексей Юрьевич Николаев

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится 2011г. в ^^часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д,49)

Автореферат разослан « ¿С 1г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Гемокоагуляционные нарушения у больных терминальной почечной недостаточностью (ТПН) обусловливают развитие тромбофилического состояния, вклад в которое вносят дисфункция тромбоцитов и эндотелия, гиперфибрино-генемия, снижение концентрации естественных антикоагулянтов [Faioni Е.М. et al., 1991; Sagripanti А., 1993]. Патологические изменения в системе гемостаза приводят к развитию тромботических осложнений, обеспечивающих высокую сердечно-сосудистую летальность, достигающую у этой категории больных 4055% [Foley R.N. et al., 1998; Cheung A.K. et al., 2004; БикбовБ.Т., 2009]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивает позднее начало заместительной почечной терапии (ЗПТ) [Kausz А.Т., 2000], ассоциированное с летальностью не менее 20% именно в первый год лечения гемодиализом (ГД) [Walters G. et al., 2000; Wallen M.D. et al., 2001]. При этом, по данным Российского регистра заместительной почечной терапии за 2003-2007 гг., максимальная летальность наблюдается в первые три месяца от начала лечения ГД, что отражает тяжелое состояние больных ТПН, поступающих для начала лечения ГД в нашей стране [Бикбов Б.Т., 2009]. Действительно, в РФ около 70% больных с ТПН начинают лечение ГД в экстренном порядке при развитии угрожающих жизни осложнений уремии [Дуничева О.В., 2006; Бикбов Б.Т., 2009]. Причинами столь высокой летальности в начале терапии ГД, по всей вероятности, являются не только осложнения самой уремии, но и нарушения в системе гемостаза как основа кардиоваскулярных катастроф. Однако исследования, оценивающие гемокоагуляционный потенциал крови у больных ТПН в зависимости от тяжести уремического синдрома на момент начала и в течение первого года лечения программным ГД, отсутствуют как в нашей стране, так и за рубежом.

Процедуры ГД служат дополнительным фактором, усиливающим тром-богенный потенциал за счет контактной активации свертывания при взаимодействии потока крови с диализной мембраной, материалом сосудистых проте-

зов и магистралей экстракорпорального контура, однако, стандартная антикоа-гулянтная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) недостаточно эффективно подавляет образование тромбина во время процедуры ГД [Ambühl Р. et al., 1997]. Альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), применяемые во время процедур ГД с 1985 года [Ljungberg В., 1985]. Несмотря на продемонстрированную в многочисленных исследованиях [Perrone В. et al., 1996; Ильин А.П. и соавт, 2001; Klingel R. et al., 2002; Шило В.Ю. и соавт., 2006] сходную по эффективности и отсутствию геморрагических осложнений при применении во время ГД антикоагуляцию как НМГ, так и НФГ, до настоящего времени практически отсутствуют сравнительные исследования воздействия этих групп препаратов на параметры внутрисосудистого свертывания крови при их длительном использовании у больных на ГД. Поиск наиболее эффективного и безопасного метода антикоагуляции поможет не только избежать ги-перкоагуляционных осложнений во время процедур ГД, а также тромбозов сосудистого доступа, но и уменьшить частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Проведение подобных исследований позволит разработать подходы к профилактике гемокоагуляционных осложнений и может способствовать уменьшению смертности больных с ТПН.

Цель работы: оценить параметры системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью в зависимости от длительности лечения гемодиализом и характера начала диализной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели системы гемостаза и маркеры активации

свертывания крови у больных ТПН при плановом и экстренном начале ЗПТ;

2. Уточнить характер гемокоагуляционных осложнений у больных ТПН, экстренно и планово начинающих лечение ГД;

3. Сравнить параметры системы гемостаза у больных, получающих лечение ГД более и менее 1 года;

4, Оценить влияние нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов на параметры системы гемостаза в динамике у больных, получающих лечение программным ГД.

Научная новизна результатов

Впервые установлено, что у больных ТПН, поступавших для экстренного

начала лечения ГД, частота тромботических осложнений более чем восьмикратно превышала таковую у поступавших для планового начала ГД. Подавляющее большинство пациентов, нуждающихся в экстренном проведении ГД, имело признаки активации свертывания крови. Показана эффективность НМГ в профилактике тромботических осложнений у больных ТПН с признаками ги-перкоагуляционного синдрома и высоким риском развития тромбозов; продемонстрирована ее зависимость от применяемых доз, варьировавших в широком диапазоне от профилактических для больных ХБП стадий до терапевтических для пациентов без нарушения функции почек. Установлено, что при сходных проявлениях уремического синдрома больные, получавшие лечение ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно лечеными пациентами, имели выраженное прокоагулянтное состояние, проявляющееся признаками активации внутрисосудистого свертывания крови. Впервые показано, что длительное применение во время процедур ГД НМГ сопровождается более эффективным подавлением гиперкоагуляционного состояния, чем использование НФГ.

Практическая значимость

ЗПТ ГД. Результаты работы обосновывают необходимость расширения спектра исследуемых показателей гемостаза с включением в него параметров, характеризующих активацию внутрисосудистого свертывания крови, у больных, поступающих для начала ЗПТ.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ТПН в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционного курса для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы проведена 08 декабря 2010 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования, кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005 г.); заседании секции нефрологии и иммунопатологии Московского Городского Научного Общества Терапевтов (Москва, апрель 2010 г.); "Неделе нефрологии в Москве" (Москва, май-июнь 2010 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Пациенты с ТПН, особенно начинающие лечение ГД в экстренном порядке, имеют выраженную активацию свертывания крови, являющуюся фактором риска тромбозов;

2. Больным с выраженной активацией свертывания крови, экстренно начинающим лечение ГД, для профилактики тромботических осложнений показана антикоагулянтная терапия;

3. У всех больных ТПН независимо от длительности лечения ГД имеется активация внутрисосудистого свертывания крови, более выраженная у пациентов, получавших лечение ГД менее 1 года;

4. Во время однократной процедуры ГД как НФГ, так и НМГ в равной степени не могут полностью подавить активацию внутрисосудистого свёртывания крови. При длительном применении НМГ более эффективно подавляют гиперкоагуляционное состояние, чем нефракционированный гепарин.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах, включает в себя введение, обзор

литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 219 наименований (9 работ отечественных и 210 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами и 25 рисунками.

Автор выражает глубокую благодарность д.м.н., профессору Е.М. Шилову и д.м.н., профессору H.JI. Козловской за поддержку и повседневную помощь в работе над диссертацией. Отдельная благодарность коллективу врачей клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М, Та-реева, врачам ГКБ им. С.П. Боткина Ю.В. Комягину и C.B. Лашутину, сотрудникам и заведующей межклинической коагулогической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова С.Г. Нестеровой.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 102 больных: 46 женщин (45%) и 56 мужчин

(55%) в возрасте от 18 до 86 лет (средний возраст 50±16 лет), наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Та-реева в период с 2004 по 2010 гг. У всех больных на момент включения в исследование диагностирована ТПН, что соответствовало V стадии хронической болезни почек (ХБП) согласно критериям клинических практических рекомендаций по ХБП (КЛЭООСЮ от 2002 года. Причины ТПН приведены в Табл. 1.

Таблица 1. Причины ТПН в общей группе больных, включенных в исследование.

Причины ТПН: Общая группа больных, п

Хронический гломерулонефрит 42

Сахарный диабет 1 типа 11

Сахарный диабет 2 типа 10

Системные заболевания 9

Поликистоз почек 8

Гипертонический нефроангиосклероз 5

Аномалии почек 4

Множественная миелома 4

Хронический пиелонефрит 4

Обструктивная нефропатия 3

Уратная нефропатия 2

Всего больных: 102

Дизайн исследования

Исследование проводилось в 3 этапа.

На I этапе выполнено ретроспективно-проспективное исследование, целью которого было сравнение гемокоагуляционных параметров у больных, экстренно (Гр.1) и планово (Гр.2) начинающих лечение ГД. Экстренное лечение ГД в связи с развитием угрожающих жизни осложнений уремии начинали всем больным Гр.1 в течение первых 3 суток после госпитализации. Больным Гр.2

начинали ЗПТ в плановом порядке после создания постоянного сосудистого доступа. Характеристика больных представлена в Табл. 2.

Таблица 2. Характеристика больных, экстренно и планово начинавших лечение ГД.

Группа 1 (экстренное начало) Группа 2 (плановое начало)

Количество больных, п 31 16

Пол (м:ж) 18 (58%): 13(42%) 7(44%):9(56%)

Длительность ХБП до развития ТПН, годы 1-38 (10±9) 4-32 (19±10)

Отеки, п (%) Отеки и/к - 14 (45%), отек легких - 5 (16%), асцит - 2 (7%) Отеки н/к - 6 (37,5%)

Перикардит, п (%) 1 (3%) -

Синдром диспепсии, п (%) 26 (84%) 4 (25%)

Пневмония, п (%) 6 (19%) -

Неврологические симптомы, п (%) 10(32%), ОНМК-2 (6,5%) 2(13%)

Временный сосудистый доступ, п (%) 100% -

Тромбозы ЦВК, п (%) 4(13%), рецидивы - 1 (3%) -

Кровотечения из места катетеризации, п (%) 3 (9%) -

Время от поступления до начала ЗПТ, дни 0-3 18-183 (59±39)

Примечание: ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ЦВК - центральный венозный катетер, отеки н/к - отеки нижних конечностей.

Всем больным, имевшим высокий риск тромбозов, проводилась антикоа-гулянтная терапия.

Показаниями для назначения антикоагулянтов были:

1) первичная профилактика тромбоза впервые созданной артерио-венозной

фистулы (АВФ) в раннем послеоперационном периоде у больных с выраженной активацией внутрисосудистого свертывания;

2) профилактика рецидива тромбоза сосудистого доступа в раннем послеоперационном периоде (при тромбозе первого и последующих АВ-доступов).

Назначаемые первоначальные дозы НФГ и НМГ были скорректированы в соответствии с данными предшествующих исследований по применению гепа-

ринов у пациентов с ХБП IV и V стадий, а также у пациентов на ГД. За терапевтическую дозу НМГ у больных с ТПН принимали 'Л суточной общетерапе в-тической дозы НМГ, принятой для лечения тромбозов глубоких вен голеней, за профилактическую дозу - V* суточной общетерапевтической дозы НМГ, принятой для лечения тромбозов глубоких вен голеней.

Целью II этапа исследования было сравнение параметров гемокоагуля-ции у больных, получающих лечение ГД более 1 года и менее 1 года. В эту часть исследования было включено 88 больных, разделенных на 2 группы в зависимости от длительности диализной терапии (Рис.1).

Всего обследовано: п=88

18-86 (51 ± 15) лет М:Ж=58:42

Группа Б (п=33)

ГД <1 года

I этап (п=47)

В другие центры ГД (п=14)

Рисунок 1. Характеристика групп на II этапе исследования.

Целью III этапа исследования было сравнение параметров гемокоагуля-ции в динамике во время стандартной антикоагуляции НФГ и НМГ на процедурах ГД. В исследование (продольное, проспективное, рандомизированное) было включено 58 больных в возрасте от 18 до 79 лет (50±15 лет), находящихся на лечении программным ГД.

Критериями включения в исследование были: все пациенты, получавшие лечение программным ГД в отделении «искусственная почка» клиники нефрологии к моменту начала исследования.

Критериями исключения из исследования были: геморрагические осложнения в сроки менее 1 месяца до начала исследования, тромботические ос-

ложнения, требующие лечения гепарином между процедурами ГД, лечение оральными антикоагулянтами (варфарин, фенилин) или антиагрегантами (аспирин, тиклопидин, клопидогрель).

Критериями прекращения исследования были: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании, появление нежелательных реакций, требующих отмены препарата.

Больные были разделены на две группы в зависимости от режима анти-коагулянтной терапии во время процедуры ГД: НФГ или НМГ. Деление больных на группы было выполнено с помощью рандомизации методом "минимизации" с учётом пола, возраста, продолжительности ЗПТ и причины ТПН:

• возраст (18-45 лет, старше 45)

• продолжительность лечения ГД (до 1 года, более 1 года)

• наличие или отсутствие сахарного диабета (СД+/СД-)

• наличие или отсутствие системных болезней соединительной ткани.

После рандомизации 28 больных во время процедур ГД продолжили получать НФГ (Группа НФГ), 30 больных были переведены на лечение НМГ (Группа НМГ). Обе группы были сопоставимы по демографическим показателям, массе тела больных и причинам ТПН. Характеристика больных, получавших разные режимы антикоагулянтной терапии во время процедуры ГД, представлена в Табл. 3.

Все больные были обследованы по единому плану, предусматривавшему: первичное обследование, обследование в течение первой и каждой последующей процедуры ГД на протяжении всего времени исследования, а также забор образцов крови для лабораторных исследований при первичном обследовании, после первой процедуры ГД, через 1, 3, 6 и 12 месяцев наблюдения (Рис. 2).

Таблица 3. Характеристика больных на разных режимах антикоагулянтной терапии.

Показатель НМГ (п=30) НФГ (п=28)

м:ж, п (%) 21:9(70:30%) 16:12(57:43%)

Возраст, годы 48± 15 (27-78) 52±15 (18-79)

Вес, кг 70±10,7 (52,2-88,3) 70±14,5 (42-101,5)

Длительность ГД, мес. 20±17 (3-57) 40±51 (3-235)

до 1 года, п (%) 13(43,3%) 11 (39,3%)

более 1 года, п (%) 17(56,7%) 17(60,7%)

Число больных, закончивших исследование через 12 месяцев, п 12 9

Причины, по которым пациенты были исключены из исследования:

Трансплантация почки,п 2 3

Перевод в другой центр, п 11 13

Отказ от участия в исследовании, п 2 1

Смерть, п 3 2

Общеклиническое обследование

102 больных

Стандартная коагулограмма (ПИ, АЧТВ, фибриноген, ТВ)

Определение маркеров активации свертывания крови (РКФМ. д-димер, РМ-тест)

Определение антитромбина

Оценка тромбообразования во время и после процедуры ГД по методу 5адес1а1.2001

-V

-Д.

102 больных

58 больных

Рисунок 2. Методы исследования. Схема гепаринизации во время процедур ГД

Схема антикоагуляции у больных с ТПН, получающих экстренный диализ

При проведении процедур экстренного ГД применяли только НФГ. Препарат вводили при подключении однократно болюсно в инъекционный порт артериальной магистрали из расчета 1500-2500 ЕД на каждый час процедуры.

Схема антикоагуляции гепарипами у больных с ТПН па программном ГД

НФГ вводили в стандартном режиме, принятом в отделении «искусственная почка»: однократно болюсно в инъекционный порт артериальной магистрали при подключении из расчета 2500 ЕД на каждый час процедуры. Модификацию дозы НФГ проводили при наличии тромбообразования в диализных мембранах, ловушках и магистралях во время процедур ГД, а также при наличии остаточной крови в диализаторах в конце процедуры ГД, после промывания физиологическим раствором, при длительном кровотечении из мест пункции после окончания ГД, при наличии геморрагических осложнений в междиализном периоде.

Использовали также два вида НМГ: эноксапарин (Клексан, Aventis Pharma Интерконтиненталь) и надропарин (Фраксипарин, Glaxo Smith Klein). НМГ вводили перед началом ГД однократно болюсно. При обнаружении признаков тромбирования экстракорпорального контура или развитии геморрагических осложнений дозу препарата корректировали.

Статистическая обработка результатов

Для описания полученных данных рассчитывали среднее значение X и

стандартное отклонение (а) исследуемых показателей. Достоверность различий исследуемых показателей рассчитывали с использованием методов непараметрической статистики: между независимыми выборками по Mann-Whitney, для парных рядов (при оценке динамики исследуемых показателей) - по Wilcoxon. Определения корреляций проводили по методу Spearman. Достоверными считали различия при р<0,05. Все расчеты проводили на персональном компьютере с использованием пакетов программ SPSS 10 for Windows.

Проведенное исследование одобрено этическим комитетом Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол № 01 -11 от 20.01.11 г.).

Результаты исследования

В группах больных, экстренно (Гр. 1) и планово (Гр. 2) начинавших лечение ГД, выраженность азотемии, гиперкалиемии и анемии была практически одинаковой. Однако у пациентов Гр. 1 были более тяжелыми АГ, нарушения нутриционного статуса и жирового обмена, проявления гипергидратации и ги-перволемии. У них же чаще выявлялись неврологические нарушения, инфекционные осложнения и проявления гастроэнтерита (Рис. 3).

Гипергидратация, гиперволемия Уремический гастроэнтерит Неврологические нарушения Инфекционные осложнения Ц

Плановый ГД я Экстренный ГД

Гипоальбуминемия 28-бК£

. ....... Уа'-'

Нормальное АД г5-0%

Артериальная Умеренная АГ гипертония " ТяжелаяДГ

Рисунок 3. Клинические проявления ТПН в группах экстренного и планового начала ГД. "Рутинные" показатели коагулограммы (ПИ, АЧТВ и ТВ) не отклонялись от нормы и были сравнимыми в обеих группах. Частота и выраженность гипер-фибриногенемии оказались большими у больных Гр. 1 (Рис. 4).

8,0 Фибриноген, г/л 7,0

Рисунок 4. Уровни фибриногена (а) и частота гиперфибриногенемии (б) при начале ЗПТ,

Несмотря на то, что в обеих группах среднее число тромбоцитов находилось в пределах нормальных значений, у больных Гр.1 оно было достоверно ниже, чем в Гр.2. При этом более чем у половины больных группы экстренного начала ГД отмечалась тромбоцитопения (Рис. 5).

Тромбоциты. '¡О"

а) 100%

300,0

0,0

Экстренный ГД Плановый ГД

I Экстренный ГД Плановый ГД

93,8%

<150000

>150 000

Рисунок 5. Количество тромбоцитов (а) и частота тромбоцитопении (б) в сравниваемых группах.

Уровни РКФМ, повышенные в обеих группах, оказались почти на 50% выше у больных, экстренно начинавших лечение ГД. Высокие уровни РКФМ отмечены у подавляющего большинства (75%) больных Г р. 1 (Рис. 6).

РКФМ, ед экст.

1,6 I

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

а) 100%

0,710,06 Экстренный ГД

0.5±0.09 Плановый ГД

в Экстренный ГД Плановый ГД

56,25%

43,75%

Рисунок 6. Уровни РКФМ (а) и частота "РКФМ-емии" (б) при экстренном и плановом начале ЗПТ.

Геморрагические осложнения, наблюдавшиеся только в группе экстренного начала лечения ГД, отмечались у 3 больных. Тромботические осложнения имели более половины больных Гр.1 (51,5%), причем у большинства больных (14

больных; 45%) отмечались тромбозы сосудистого доступа, у 2 больных - артериальные тромбозы сосудистого русла головного мозга. В группе планового начала ГД тромботические осложнения наблюдались лишь у ] больной (тромбоз впервые созданной АВФ) (Рис. 7).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Кровотечения

Экстр гд

.......О......-........

План ГД

Тромбозы

Экстр ГД

Неуфомбоэов «¡ОНМК

« Тромбозы Ц&К ш Тромбозы АВФ

План ГД

Рисунок 7. Частота тромботических и геморрагических осложнений у больных в начале ЗПТ.

Антикоагулянтная терапия гепаринами проводилась 14 (45%) из 31 больного Гр. 1. Двое больных получали НФГ, 10 больных - один из НМГ, 2 - НФГ с последующим переходом на НМГ. Из 14 больных у 6 (42,8%) оказались эффективными терапевтические и у 4 (28,6%) - профилактические дозы НМГ, рассчитанные с поправкой на ХБП V стадии, у 2 (14,3%) - терапевтические дозы НМГ, применяемые у больных без нарушения функции почек, у 2 (14,3%) -терапевтические дозы НФГ. В Гр. 2 антикоагулянтная терапия проводилась 5 (31%) из 16 больных, причем 1 (20%) больной в послеоперационном периоде продолжил прием варфарина в дозе 2,5-5 мг/сут под контролем MHO (1,5-2,5); 2 (40%) - назначали профилактические дозы и 1 (20%) - терапевтические дозы НМГ, рассчитанные с поправкой на ХБП V стадии; 1 (20%) - НФГ в профилактической дозе (10000 ЕД/сут). Антикоагулянтная терапия была эффективной у всех, за исключением больного, которому назначили НФГ. В этом случае была эффективна модификация дозы НФГ в сторону её увеличения до 20000 ЕД/сут.

Таким образом, 15 (83%) из 18 больных обеих групп получали НМГ. Профилактические и терапевтические дозы НМГ с поправкой на ХБП V стадии были эффективными у 6 (40%) и 7 (47%) больных, соответственно. У 2 (13%) больных с рецидивированием тромбозов АВФ на фоне сохраняющегося выраженного гиперкоагуляционного синдрома были эффективными только терапевтические дозы НМГ, применяющиеся у больных без ХБП (Рис. 8).

Профилактические дозы

{ХБП 1УУст.) $

Терапевтические дозы

{ХБП 1УЛ/ст.) |

Терапевтические дозы

Рисунок 8. Режимы антикоагулянтной терапии и дозы НФГ и НМГ у больных в группах экстренного и планового начала ГД.

На II этапе работы к моменту включения в исследование общее состояние всех больных, получавших лечение ГД более 1 года (Гр. А) и менее 1 года (Гр. Б), было стабильным. У них не отмечалось отеков, признаков поражения нервной системы, проявлений диспепсического синдрома, инфекционных осложнений, тяжелой АГ и анемии. Больные обеих групп не отличались по показателям креатинина, калия, фосфорно-кальциевого обмена и нутриционного статуса.

ПИ, АЧТВ, ТВ, уровни АТ и тромбоцитов были нормальными и схожими в обеих группах. Частота тромбоцитопении была небольшой, составив 14,5% и 9,1% в Гр. А и Б, соответственно. Независимо от длительности лечения ГД у больных двух групп отмечалась активация внутрисосудистого свертывания крови, о чем свидетельствуют высокие уровни РКФМ (Рис. 9). Средние значе-

ния РКФМ в Гр. Б более чем на 50% превышали таковые в Гр. А (р=0,03), причем высокие показатели "РКФМ-емии" определялись у подавляющего большинства больных Гр. Б (р<0,05).

1,4 РКФМ. сдэксг. 1Д 1,0 0,3 ■! 0,6 ■ 0,4 0,2 0,0 ■■■

а)

И > 1 ГОДа < 1 ГОД.1

0,5540,2

шйя

нн * .4 № Ц

им : ■ ¡Ц «

И "'4%

«0,47 гам

Рисунок 9. Уровни РКФМ (а) и частота "РКФМ-емии" (б) у пациентов, получавших лечение

ГД более и менее 1 года.

Концентрация фибриногена и частота гиперфибриногенемии оказались также выше у больных с более коротким сроком лечения ГД (Рис.10).

Рисунок 10. Уровни фибриногена (а) и частота гиперфибриногенемии (б) у больных, получавших ГД более и менее 1 года.

Структура изменений д-димера оказалась сходной в обеих группах, но частота высоких его значений в группе больных, получавших лечение ГД менее 1 года, была несколько выше (р>0,05) (Рис. 11).

Гр. Б(л-ЗЗ) 36,4% 12,1% 39,4% 12,1%

Рисунок 11. Частота различных значений д-димера у пациентов в зависимости от сроков лечения ГД.

Таким образом, наши данные позволяют заключить, что больные с более коротким сроком пребывания на ГД имеют выраженную активацию свертывающей системы крови, по-видимому, обусловленную в большей степени влиянием уремии, чем фактом лечения ГД.

На III этапе исследования мы сравнили два режима антикоагулянтной терапии во время процедуры ГД: НМГ и НФГ. Рутинные показатели коагуло-граммы в обеих группах до проведения 1-ой процедуры ГД были в пределах нормы. После 1-ой процедуры ГД в обеих группах уровень фибриногена практически не изменился, продолжительность АЧТВ возросла больше (р<0,05) в гр. НМГ, тромбиновое время увеличилось в 2,5 раза (р<0,05). Изменения уровня AT в исследуемых группах оказались разнонаправленными (р<0,05): в гр. НМГ отмечалось увеличение, а в гр. НФГ - значимое снижение начального уровня AT (Табл. 4).

Уровни д-димера до процедуры ГД в сравниваемых группах были сопоставимы. В обеих группах около одной трети больных имели нормальные значения, почти две трети - высокие и очень высокие значения д-димера. После 1-ой процедуры ГД число больных с нормальными уровнями д-димера удвоилось как в группе НМГ, так и в группе НФГ (Рис. 12).

60,0%

Гр. А(п-55) <0,5 • норма 52,0%

»0,5-высокий 12,0%

а 0,5-3,0 - очень высокий 29,0%

■ >3,0 - крайне высокий 7,0%

Таблица 4. Показатели системы гемостаза до и после проведения 1-ой процедуры ГД у больных при разных режимах антикоагулянтной терапии.

Гр. НМГ Гр. НФГ

До 1 ГД После 1 ГД До 1 ГД После 1 ГД

Фибриноген,г/л 3,5±1,3 3,5±0,5 N5 3,6±0,9 3,3±0,6 N8

АЧТВ, сек 43,1 ± 11,1 59,9±38,5 р=0,03 45,5±21,3 48,8±14,3 N8

ТВ, сек 32,4±3,4 82,6±59,1 р=0,008 32,1±5,0 85,0±69,8 р=0,05

АТ, % 124,7±41,4 134,5±34,6* 123,0±34,6 92,2± 11,5* р=0,023

Примечание: * - р=0,002 (между гр. НМГ и гр. НФГ после 1-ой процедуры ГД).

100% 80% 60% : 40% 20% 0%

Рисунок 12. Динамика д-димера до и после 1-ой процедуры ГД в гр. НМГ и НФГ.

В обеих группах на протяжении всего времени исследования уровни фибриногена были в пределах нормы, сопоставимы и не изменялись (Рис.13). Уровни АЧТВ также были нормальными и не различались во всех точках исследования, за исключением 6 и 12 месяцев, где в группе НМГ они были значимо (р<0,05) ниже, чем в начале исследования (Рис. 13).

Уровни ТВ в двух группах были в пределах нормы, не изменялись в динамике и практически не различались (Рис.14). Уровни АТ на протяжении всего исследования были выше в группе НМГ, оставаясь в диапазоне нормальных значений. Динамика изменения АТ в сравниваемых группах была схожей, что проявлялось сопоставимым снижением уровней АТ к концу исследования по сравнению с исходными уровнями (Рис. 14).

50„ 10.0%

40,0%

я ^1.0 ■ 0,5-5,о!

о 1 процедуры После 1 процедуры До 1 процедуры Поеле 1 процедуры НМГ НФГ

Рисунок 13. Уровни фибриногена и АЧТВ в группах НМГ и НФГ в динамике.

Тромбиновое время, сек

50 ,

Омсс 1 мсс Змее бмес 12 мое

Рисунок 14. Уровни ТВ и антитромбина в группах НМГ и НФГ в динамике.

В обеих группах мы также оценили маркеры внутрисосудистого свертывания крови в динамике. Нормальные уровни д-димера на протяжении всего исследования чаще наблюдались в группе НМГ, хотя различие между группами не было достоверным (Рис. 15).

100% 5? 75% а ш 5 50% г с! СГ 25% —~о— N5 "ф —-а

Омес 1 мое 3 мое Г ' " 6 мое 12 мсс |

-«-НМГ <0,5 31% 54% 31% 53% 50% 1

-О НФГ <0,5 40% 40% 27% 25% 20% |

Рисунок 15. Частота нормальных уровней д-димера в двух группах в динамике.

Частота тромбозов экстракорпорального контура в обеих группах была практически одинаковой, составив 1,8% в гр. НМГ и 1,9% в гр. НФГ. Частота и характер тромботических и геморрагических осложнений на фоне терапии НМГ и НФГ в течение всего времени исследования в обеих группах были сопоставимы и не различались (Табл. 5).

Таблица 5. Частота тромботических и геморрагических осложнений в двух группах за весь период исследования.

Тромбозы АВФ Кровотечения

"Большие" "Малые"

НМГ 7% 10% 17%

НФГ 11% 7% 21%

Выводы:

1. У больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, отмечались клинические проявления тяжелой уремии (АГ - у 100%, гипергидратация - у 68%, гастроинтестинальные симптомы - у 84%, гипоальбуминемия -у 58,5%, неврологические нарушения - у 32,3% и инфекционные осложнения - у 19,4% больных). Частота тромботических осложнений у них была в 8,3 раза выше, чем у больных, планово начинавших лечение ГД (51,5% и 6,25%; соответственно).

2. У 3/4 больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, выявлялись признаки активации свертывания крови (гиперфибриногенемия в

64,3% случаев, увеличение уровней РКФМ - в 74,2% случаев и тромбоцито-пения - в 51,6% случаев), ассоциированные с высокой частотой тромбозов, пятикратно превышавшей частоту геморрагических осложнений, (51,5% и 9,7%, соответственно).

3. Все больные ТПН, имевшие признаки гиперкоагуляционного синдрома, с высоким риском тромбозов, нуждаются в назначении профилактической ан-тикоагулянтной терапии. Применение НФГ оказалось эффективным у меньшинства больных (17%). У большинства (83%) требовалось назначение НМГ, которые были эффективны в профилактической для ХБП IV-V стадий дозе, у 40% больных; в терапевтической - у 47% больных. Для профилактики тромботических осложнений 13% пациентов потребовались терапевтические дозы НМГ, рекомендованные при нормальной функции почек.

4. Больные ТПН, леченные ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно получавшими терапию ГД, при сходных проявлениях уремического синдрома имели выраженное прокоагулянтное состояние, характеризовавшееся более высокими значениями фибриногена (4,5±1,1 и 3,8±0,9 г/л; р=0,004), большей частотой гиперфибриногенемии (67% и 36%; р=0,004) и маркеров активации свертывания крови: РКФМ (84,6% и 58,8% р=0,05) и д-димера (63,6% и 48%; р=0,3).

5. Проведение единственной процедуры ГД, несмотря на адекватную антикоагуляцию гепаринами (нефракционированным и низкомолекулярным), сопровождалось активацией внутрисосудистого свертывания крови с повышением уровня д-димера у 20% больных, получавших НФГ, и у 38,5% - НМГ. Постоянное применение во время процедуры ГД низкомолекулярного гепарина, в сравнении с нефракционированным гепарином, отличалось большей частотой нормальных значений д-димера, что ассоциировано с более эффективным подавлением гиперкоагуляционного состояния.

Практические рекомендации:

1. Пациентам с ТПН, поступающим для экстренного начала ГД и имеющим выраженный гиперкоагуляционный синдром, необходимо назначение анти-коагулянтных препаратов для профилактики тромботических осложнений, особенно - впервые созданного постоянного сосудистого доступа.

2. Всем больным, поступающим для начала заместительной почечной терапии, необходимо исследование не только "рутинных" показателей коагулограм-мы (фибриноген, АЧТВ, ПИ, ТВ), но и маркеров активации свертывания крови (РКФМ, д-димера и др.), а также количества тромбоцитов с целью диагностики гиперкоагуляционного синдрома и своевременного начала профилактической антикоагулянтной терапии.

3. Всем больным, получающим лечение ГД, особенно в первые 6 месяцев, необходимо мониторировать "рутинные" параметры коагулограммы и маркеры активации свертывания крови (д-димер, РКФМ и др.) в динамике для контроля не только над адекватностью проводимой гепаринотерапии, но и выраженностью гиперкоагуляционного состояния.

4. Пациентам, получающим заместительную почечную терапию гемодиализом и имеющим факторы риска тромбозов, во время процедуры ГД предпочтительнее назначение низкомолекулярных гепаринов, которые, при равной с нефракционированным гепарином эффективности и безопасности, способны более эффективно подавлять активацию внутрисосудистого свертывания крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Г.В. Котлярова, H.J1. Козловская, В.В. Сафонов, C.B. Лашутин, И.Ю. Макарова, М.А. Сурикова, А.Ю. Федорова, Е.М. Шилов. Эффективность режимов антикоагулянтной терапии нефракционированным и низкомолекулярным ге-паринами во время процедуры гемодиализа. IV конференция РДО (г. Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2005 г.). Нефрология и диализ 2005; 7(3) стр. 291

2. C.B. Лашутин, В.В. Сафонов, H.JI. Козловская, Г.В. Котлярова, Ю.В. Комя-гин, С.Г. Нестерова. Плановая антикоагулянтная терапия как средство профилактики тромбозов сосудистого доступа у больных терминальной почечной недостаточностью, экстренно начинающих лечение гемодиализом. IV конференция РДО (г. Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2005 г.). Нефрология и диализ 2005; 7(3) стр. 292

3. В.В. Сафонов, H.JI. Козловская, Г.В. Котлярова, Е.М. Шилов, И.А. Добро-смыслов, Т.Д. Егорова, С.Г. Нестерова. Активация внутрисосудистого свертывания крови на фоне стандартного режима антикоагулянтной терапии гепарином у больных, получающих лечение программным гемодиализом. IV конференция РДО (г. Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2005 г.). Нефрология и диализ 2005; 7(3) стр. 296

4. H.JI. Козловская, Г.В. Котлярова, В.В. Сафонов, C.B. Лашутин, С.Г. Нестерова, Е.М. Шилов. Влияние нефракционированного и низкомолекулярного ге-паринов на параметры внутрисосудистого свертывания крови у больных, получающих лечение программным гемодиализом. Нефрология и диализ 2007;9(1):92-96.

5. Н.Л. Козловская, Г.В. Котлярова, Л.А. Боброва, В.В. Сафонов, В.В. Кушнир, Е.В. Фоминых, C.B. Казаков. Двусторонняя окклюзия почечных артерий с восстановлением функции почек после длительной терапии программным гемодиализом у пациента с генетической формой тромбофилии. Нефрология и диализ 2008; 10(2):151-159.

6. Г.В. Котлярова, Н.Л. Козловская, C.B. Лашутин, В.В. Сафонов, Е.М. Шилов. Особенности системы гемостаза у больных с почечной недостаточностью, экстренно и планово начинающих лечение гемодиализом. Всероссийский конгресс нефрологов (г. Санкт-Петербург, 29 сентября - 1 октября, 2009 год). Нефрология 2009; 13(3), стр. 127.

7. Л.А. Боброва, Н.Л. Козловская, Е.Ю. Хафизова, Г.В. Котлярова, Т.В. Кирсанова, В.В. Шкарупо. Тромбофилия и окклюзия почечных артерий. Врач 2010; 5:12-16.

Список сокращений

АВФ - артерио-венозная фистула

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АТ - антитромбин ГД - гемодиализ

ЗПТ - заместительная почечная терапия

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НФГ - нефракционированный гепарин

ПИ - протромбиновый индекс

РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономеров

СД - сахарный диабет

ТВ - тромбиновое время

ТПН - терминальная почечная надостаточность

ХБП - хроническая болезнь почек

Заказ № 237-И/04/2011 Подписано в печать 02.03.2011 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,3

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.rii; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Котлярова, Галина Владимировна :: 2011 :: Москва

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Геморрагические осложнения

1.3. Причины уремического кровотечения

1.3.1. Нарушение взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой

1.3.2. Роль анемии

1.4. Тромботические осложнения

1.4.1. Роль тромбоцитов в развитии тромботических осложнений

1.4.2. Роль дисфункции эндотелия в развитии тромботических осложнений

1.4.3. Роль фибринолиза и активации системы свертывания крови в развитии тромботических осложнений

1.5. Антикоагулянтная терапия у больных ТПН

1.5.1. Прямые антикоагулянты

1.5.2. Применение профилактических и терапевтических доз НМГ у пациентов с ХПН

1.5.3. Применение антикоагулянтов непрямого действия и антиагрегантов у пациентов с ХПН

1.5.4. Антикоагулянтная терапия во время процедур ГД

Введение диссертации по теме "Нефрология", Котлярова, Галина Владимировна, автореферат

Актуальность темы

Гемокоагуляционные нарушения у больных терминальной почечной недостаточностью (ТПН) обусловливают развитие тромбофилического состояния, вклад в которое вносят дисфункция тромбоцитов и эндотелия, гиперфибриногенемия, снижение концентрации естественных антикоагулянтов [Faioni Е.М. et al., 1991; Sagripanti А., 1993]. Патологические изменения в системе гемостаза приводят к развитию тромботических осложнений, обеспечивающих высокую сердечнососудистую летальность, достигающую у этой категории больных 40-55% [Foley R.N. et al., 1998; Cheung A.K. et al., 2004; БикбовБ.Т., 2009]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивает позднее начало заместительной почечной терапии (ЗПТ) [Kausz А.Т., 2000], ассоциированное с летальностью не менее 20% именно в первый год лечения гемодиализом (ГД) [Walters G. et al., 2000; Wallen M.D. et al, 2001]. При этом, по данным Российского регистра заместительной почечной терапии за 2003-2007 гг., максимальная летальность наблюдается в первые три месяца от начала лечения ГД, что отражает тяжелое состояние больных ТПН, поступающих для начала лечения ГД в нашей стране [Бикбов Б.Т., 2009]. Действительно, в РФ около 70% больных с ТПН начинают лечение ГД в экстренном порядке при развитии угрожающих жизни осложнений уремии [Дуничева О.В., 2006; Бикбов Б.Т., 2009]. Причинами столь высокой летальности в начале терапии ГД, по всей вероятности, являются не только осложнения самой уремии, но и нарушения в системе гемостаза как основа кардиоваскулярных катастроф. Однако исследования, оценивающие гемокоагуляционный потенциал крови у больных ТПН в зависимости от тяжести уремического синдрома на момент начала и в течение первого года лечения программным ГД, отсутствуют как в нашей стране, так и за рубежом.

Процедуры ГД служат дополнительным фактором, усиливающим тромбогенный потенциал за счет контактной активации свертывания при взаимодействии потока крови с диализной мембраной, материалом 6 сосудистых протезов и магистралей экстракорпорального контура, однако, стандартная антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) недостаточно эффективно подавляет образование тромбина во время процедуры ГД [Ambühl Р. et al., 1997]. Альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), применяемые во время процедур ГД с 1985 года [Ljungberg В., 1985]. Несмотря на продемонстрированную в-многочисленных исследованиях [Perrane В. et al., 1996; Ильин А.П. и соавт., 2001; Klingel R. et al., 2002; Шило В.Ю. и соавт., 2006] сходную по эффективности и отсутствию геморрагических осложнений при применении во время ГД антикоагуляцию как НМГ, так и НФГ, до настоящего времени практически отсутствуют сравнительные исследования воздействия этих групп препаратов на параметры внутрисосудистого свертывания крови при их длительном использовании у больных на ГД. Поиск наиболее эффективного и безопасного метода антикоагуляции поможет не только избежать i иперкоагуляционных осложнений во время процедур ГД, а также тромбозов сосудистого доступа, но и уменьшить частоту сердечнососудистых заболеваний. Проведение подобных исследований позволит разработать подходы к профилактике гемокоагуляционных осложнений и может способствовать уменьшению смертности больных с ТПН.

Задачи исследования:

1. Изучить основные показатели системы гемостаза и маркеры активации свертывания крови у больных ТПН при плановом и экстренном начале ЗПТ;

2. Уточнить характер гемокоагуляционных осложнений у больных ТПН, экстренно и планово начинающих лечение ГД;

3. Сравнить параметры системы гемостаза у больных, получающих лечение ГД более и менее 1* года;

4. Оценить влияние нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов на параметры системы гемостаза в динамике у больных, получающих лечение программным ГД.

Научная новизна результатов

Впервые установлено, что у больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, частота тромботических осложнений более чем восьмикратно превышала таковую у поступавших для планового начала ГД. Подавляющее большинство пациентов, нуждающихся в экстренном проведении ГД, имело признаки активации свертывания крови. Показана эффективность НМГ в профилактике тромботических осложнений у больных ТПН с признаками гиперкоагуляционного синдрома и высоким риском развития тромбозов; продемонстрирована ее зависимость от применяемых доз, варьировавших в широком диапазоне от профилактических для больных ХБПIV-V стадий до терапевтических для пациентов без нарушения функции почек. Установлено, что при сходных проявлениях уремического синдрома больные, получавшие лечение ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно лечеными пациентами, имели выраженное прокоагулянтное состояние, проявляющееся признаками активации внутрисосудистого свертывания крови. Впервые показано, что длительное применение во время процедур ГД НМГ сопровождается более эффективным подавлением гиперкоагуляционного состояния, чем использование НФГ.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют у больных ТПН, начинающих лечение ГД, выделить гиперкоагуляционный синдром в самостоятельный фактор риска развития тромбозов и могут способствовать выработке дополнительных критериев для определения групп больных ТПН 8 с высоким риском тромбообразования, в том числе — во впервые созданном сосудистом доступе. Полученные данные могут стать основой для разработки подходов к профилактике и лечению тромботических осложнений у больных с выраженным гиперкоагуляционным синдромом и факторами риска тромбозов, получающих ЗПТ ГД. Результаты работы обосновывают необходимость расширения спектра исследуемых показателей гемостаза с включением в него параметров, характеризующих активацию внутрисосудистого свертывания крови, у больных, поступающих для начала ЗПТ.

Внедрение результатов работы в практику

1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

У больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) имеются структурные и функциональные изменения как в тромбоцитарном, так и в плазменных звеньях системы свертывания крови, которые могут приводить и к кровотечениям, и к тромбозам [149].

В норме тромбообразование начинается с адгезии тромбоцитов к сосудистому эндотелию. Для осуществления этого процесса необходимы сужение просвета кровеносного сосуда, наличие неизмененных гликопротеинов (ГП) тромбоцитов и достаточное количество мультимеров фактора фон Виллеб-ранда (ФВ). Основными ГП являются: ГП lb - тромбоцитарные рецепторы к ФВ и ГП Ilb/IIIa, тромбоцитарные рецепторы к фибриногену, участвующие соответственно в процессах адгезии и агрегации. При неповрежденной сосудистой стенке ГП lb и ФВ не имеют аффинитета друг к другу. Однако в условиях напряженного равновесия (shear stress) возникает их специфический аффинитет друг к другу, что ведет к адгезии тромбоцитов.

Тромбоцитарно-фибриногеновая сетка является поверхностью связывания плазменных факторов свертывания крови, где они взаимодействуют с тканевым фактором (ТФ), активируются и запускают каскад реакций, приводящих к образованию фибрина. Последующее образование сетчатой структуры (структурирование, полимеризация) нерастворимого фибрина приводит к образованию стабильной гемостатической пробки, то есть тромба [2].

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью"

V. ВЫВОДЫ:

1. У больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, отмечались клинические проявления тяжелой уремии (АГ — у 100%, гипергидратация — у 68%, гастроинтестинальные симптомы - у 84%, гипоальбуми-немия - у 58,5%, неврологические нарушения — у 32,3% и инфекционные осложнения - у 19,4% больных). Частота тромботических осложнений у них была в 8,3 раза выше, чем у больных, планово начинавших лечение ГД (51,5% и 6,25%; соответственно).

111

64,3% случаев, увеличение уровней:РКФМ — в- 74,2% случаев и тромбоци-топения — в 51,6% случаев), ассоциированные с высокой частотой тромбозов, пятикратно» превышавшей, частоту геморрагических, осложнений, (51,5% и 9,7%. соответственно).

3;\ Все. больные.иТ1Ш1,.имевпше::1ф^ высоким; риском тромбозов, нуждаются в назначении профилактической? антикоагулянтной терапии. Применение НФГ оказалось эффективным у меньшинства больных; (17%). У большинства (83%) требовалось,назначение НМГ, которые были эффективны в профилактической для ХБП IV-V стадий дозе, у 40% больных; в терапевтической — у 47% больных. Для профилактики тромботических осложнений 13% пациентов потребовались терапевтические дозы НМГ, рекомендованные при нормальной функции почек.

4. Больные ТПН, леченные ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно получавшими терапию ГД, при сходных проявлениях, уремического синдрома имели выраженное прокоагулянтное состояние, характеризовавшееся: более высокими значениями фибриногена (4,5±1',1 и 3,8±0.9 г/л;. р=0,004), большей частотой гиперфибриногенемиш (67% и 36%; р=0,004) и маркеров активации свертывания, крови: РКФМ (84,6% и 58,8?/о р=0,05) и д-димера (63-6% и48%; р=0;3).

5. Проведение единственной процедуры, ГД; несмотря; на адекватную; антикоагуляцию гепаринами (нефракционированным и низкомолекулярным), сопровождалось активацией- внутрисосудистого свертывания; крови с повышением уровня д-димера у 20% больных, получавших НФГ, и у 38,5% — НМГ. Постоянное применение во время процедуры ГД низкомолекулярного гепарина, в сравнении с нефракционированным гепарином, отличалось большей частотой нормальных значений д-димера; что ассоциировано с более эффективным подавлением гиперкоагуляционного/состояния.

VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Пациентам с ТПН, поступающим для экстренного начала ГД и имеющим выраженный гиперкоагуляционный синдром, необходимо назначение ан-тикоагулянтных препаратов для профилактики тромботических осложнений, особенно - впервые созданного постоянного сосудистого доступа.

2. Всем больным, поступающим для начала заместительной почечной терапии, необходимо исследование не только "рутинных" показателей коагу-лограммы (фибриноген, АЧТВ, ПИ, ТВ), но и маркеров активации свертывания крови (РКФМ, д-димера и др.), а также количества тромбоцитов с целью диагностики гиперкоагуляционного синдрома и своевременного начала профилактической антикоагулянтной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Котлярова, Галина Владимировна

1. Алексеева JI.A., Рагимов А. А. ДВС-синдром. Москва, ГЭОТАР — Медиа, 2010; 61.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва, «Ньюдиамед», 2001;420.

3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Тверь, Триада, 2005; 199.

4. Дуничева О.В. Роль регистра в организации помощи больным хронической почечной недостаточностью. Автореферат дисс. кандидата мед наук. Новосибирск, 2006.

5. Земченков А.Ю., Команденко М.С., Константинов Ю.В. и соавт. Санкт-Петербургский регистр больных на диализной терапии, Санкт-Петербург, 1999.

6. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф. Тромбофилия при гемодиализе у больных хронической почечной недостаточностью. Пособие для врачей. 2-е изд. Казань; 2001.

7. Лашутин C.B. Длительное лечение анемии эритропоэтином у больных с хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе. Автореф. дисс. кандидата мед наук. Москва, 1993; 45.

8. Шило В.Ю., Козлова Т.В., Денисов А.Ю. Опыт применения фрагмина у больных на программном гемодиализе. Фарматека, 2005; 6:1-5

9. Adler S., Szczech L., Qureshi A. et al. IgM anticardiolipin antibodies are associated with stenosis of vascular access in hemodialysis patients but do not predict thrombosis. Clin Nephrol 2001; 56: 428^134.

10. AmbuhlP.M., WuthrichR.P., Körte W. et al. Plasma hypercoagulability in haemodialysis patients: impact of dialysis and anticoagulation. Nephrol Dial

11. Transplant 1997; Ï2 (l 1): 2355-2364."

12. Ando M., Iwata A., Ozeki Y. et al. Circulating platelet-derived microparticles with procoagulant activity may be a potential cause of thrombosis in uremic patients. Kidney Int 2002; 62:1757-1763.

13. Andrassy K., Ritz E. Uremia as a cause of bleeding: Am J Nephrol 1985; 5:313-319.

14. Atac B., Yakupoglu U., Ozbek N. et al. Role of genetic mutations in vascular access thrombosis among hemodialysis patients waiting for renal transplantation. Transplant Proc 2002; 34: 2030-2032.

15. Attman P.O., Alaupovic P. Lipid and apolipoprotein profiles of uremic dyslipoproteinemia relation to renal function and dialysis. Nephron 1991; 57: 401-410.

16. Baskin E., Duman Ö., Besas N., Ozen S. Hypercoagulopathy in a Hemodialysis Patient: Are Elevations in; Factors VII and: VIII Effective? Nephron 1999;83:180-180.

17. Basmadjian; DV, Sefton M.V., Baldwin S^A. Coagulation on biomaterials in flowing blood: Some theoretical considerations. Biomaterials. 1997; 18:1511— 1522.

18. Bassilios N., Menoyo V., Berger A. et al. Mesenteric ischaemia in. haemodialysis patients: a case-control study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:911-917.

19. Bechar M., Lakke J.P., van der Hem G.K. et. al. Subdural hematoma during long tenn hemodialysis. Arch Neurol 1972; 26:513-516.

20. Benigni A., Boccardo P., Galbusera M. et al. Reversible activation defect of the platelet glycoprotein Ilb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis 1993;22:668-676.

21. Bonomini M., Sirolli V., Merciaro G. et al. Red blood cells may contribute to hypercoagulability in uraemia; via enhanced surface exposure of phosphatidylserine. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 361-366.

22. Bonomini M., Sirolli V., Stuard S., et al. Interactions between platelets and leukocytes during hemodialysis. Artif Organs. 1999; 23:23-28.

23. Borra S. Gavani S., Rleinfeld M. Giant peptic ulcers in patients with chronic renal failure. Mt Sinai J Med. 1990; 57(2):97-101.

24. Borra S., Kleinfeld M. Subscapular liver hematoma in a patient on chronic hemodialysis. Ann Int Med 1980; 93:574-575.

25. Brommer E.J.P., Schicht I., Wijngaards G. et al: Fibrinolytic activators and inhibitors in terminal renal insufficiency and in anephric: patients. Thromb Haemost 1984; 52:311-314.

26. Buck J., Baker R., Cannaby A.M. et al. Why do patients known to renal services still undergo-urgent dialysis initiation? A: cross-sectional survey. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(ll):3240-5.

27. Castillo R., Lozano T., Escolar G. et al. Defective platelet adhesion on vessel subendothelium in uremic patients. Blood 1986; 65:337-342.

28. Crowther M.A., Clase C.M., Margetts P.J. et al. Low-intensity warfarin issineffective for the prevention of PTFE graft failure in patients on hemodialysis: a randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2002 Sep;13(9):2331-7.

29. Culp K., Flanigan M., Taylor L., Rothstein M. Vascular access thrombosis in new hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1995 Aug;26(2):341-6.

30. Cunningham J.T. Gastric telangiectasis in chronic hemodialysis patients: a report of six cases. Gastroenterology 1981; 81:1131—1133.

31. Daneschvar H.L., Seddighzadeh A., Piazza G., Goldhaber S.Z. Deep vein thrombosis in patients with chronic kidney disease. Thromb Haemost. 2008 Jun; 99(6): 1035-9.

32. Defreyn G., Vergara Dauden M., Machin S.J. et al. A plasma factor in uraemia which stimulates prostacyclin release from cultured endothelial cells. ThrombRes 1980; 19:695-699.

33. Di Minno G., Martinez J., McKean M. et al. Platelet dysfunction in uremia. Multifaceted defect partially corrected by dialysis. Am J Med 1985; 79:552559.

34. Doherty C.C. Gastrointestinal bleeding in dialysis patients. Nephron 1993; 63 (2): 132-6; discussion 137-9.

35. Edwards C., House A., Shahinian V., Knoll G. Sirolimus-based immunosuppression for transplant-associated thrombotic microangiopathy Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1524-1526.

36. Eiser A.R. Gastrointestinal bleeding in maintenance dialysis patients. Semin Dial 1988; 1:198-202.

37. Eleitheriadis T., Antoniadi G., Akritidou A. et al. A case report of recurrent vascular access thrombosis in a hemodialysis patient reveals combined acquired and inherited thrombophilia. Ther Apher Dial. 2008 Apr; 12(2): 1902.

38. Eleftheriadis T., Antoniadi G., Liakopoulos V.S, Stefanidis I. About the effect of low-molecular-weight heparin on platelet function in hemodialysis patients Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 1063-1064.

39. Erdem Y., Haznedaroglu I.C., Celik I. et al. Coagulation, fibrinolysis and fibrinolysis inhibitors in" haemodialysis patients: contribution of arteriovenous fistula. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1299-1305.

40. Eschbach J.W., Egrie J.C., Downing M.R. et al. Correction of the anemia of end stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987; 316: 73-78.

41. European best practice guidelines for hemodialysis (part 1). Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(7):63-71.

42. Falga C., Capdevila J.A., Soler S. et al. Clinical outcome of patients with venous thromboembolism and renal insufficiency. Findings from the RIETE registry. Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):771-6.

43. Fass R.J., Copelan E.A., Brandt J.T. et al. Platelet-mediated bleeding caused by broad-spectrum penicillins. J Infect Dis 1987; 155:1242.

44. Feldman H.I., Held P.J., Hutchinson J.T. et al. Hemodialysis Vascular Access Morbidity in the United States Kidney Int 1993; 43:1091-1096.

45. Fernandez F., Goudable C., Sie P. et al. Low hematocrit and prolonged bleeding time in uraemic patients: effect of red cell transfusions. Br J Haematol 1985; 59:139-148.

46. Finelli P.F., Carley M.D. Cerebral venous thrombosis associated with epoetin alfa therapy.Arch Neurol. 2000; 57: 260-62.

47. Fitzgerald D.J., Roy L., Catella F., Fitzgerald G.A. Platelet activation in unstable coronaiy disease. N Engl J Med 1986; 315: 983-989.

48. Fodinger M., Mannhalter C., Pabinger I. et al. Resistance to activated protein C (APC): Mutation at ARG of coagulation factor V and vascular access thrombosis in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996;11: 668672.

49. Fox K.A., Antman E.M., Montalescot G. et al. The impact of renal dysfunction on outcomes in the ExTRACT-TIMI 25 trial. J Am Coll. Cardiol. 2007 Jun 12; 49(23):2249-55.

50. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update. Thromb J. 2005;3:14.

51. Frank R.D., Weber J., Dresbach H. et al. Role of contact system activation in hemodialyzer-induced thrombogenicity. Kidney Int. 2001; 60:1972—1981.

52. Fukasawa M:, Matsushita K., Kamiyama M. et al. The methylentetrahydrofolate reductase C677T point mutation is a risk factor for vascular access thrombosis in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003; 41: 637-642.

53. Furie B., Furie B.C. Mechanism of thrombus formation. N Engl J Med 2008; 359:938-49.

54. Gaarder A., Jonsen J., Lland S. et al. Adenosine diphosphate in red cells as a factor in the adhesiveness of human blood platelets. Nature 1961 ; 192:531532.

55. Gafter U., Bessler H., Malachi T. et al. Platelet count and thrombopoietic activity in patients with chronic renal failure. Nephron 1987; 45:207—210.

56. Gallego E., Lopez A., Lorenzo I. et al. Influence of early or late referral to nephrologist over morbidity and mortality in hemodialysis. Nefrologia 2003; 23: 234-242.

57. Gawaz M.P., Mujais S.K., Schmidt B., et al. Platelet-leukocyte aggregation during hemodialysis. Kidney Int. 1994; 46:489-495.

58. Geerts W., Bergqvist D., Pineo G. et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008 Jun; 133(6):381-453.

59. Gerlach A.T., Pickworth K.K., Seth S.K. et al. Enoxaparin and bleeding complications: a review in patients with and without renal insufficiency. Pharmacotherapy, 2000; 20 (7):771-5.

60. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P. et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:708-75.

61. Gorbet M.B., Sefton M.V. Leukocyte activation and leukocyte procoagulant activities after blood contact with polystyrene and polyethylene glycol

62. N immobilized polystyrene beads. J Lab Clin Med. 2001; 137:345-355.

63. Gordge M.P., Leaker B.R., Patel A. et al. Recombinant human erythropoietin corrects uraemic bleeding without causing intravascular haemostatic activation. Thromb Res 1990; 57:171-182.

64. Gresele P., Catalano M., Giammrresi C. et al. Platelet activation markers in patients with peripheral arterial disease — a prospective comparison of different platelet function test. Thromb Hemost 1997; 78: 1434-1437.

65. Gris J.C., Branger B., Ve'cina F. et al. Increased cardiovascular risk factors and features of endothelial activation and dysfunction in dialyzed uremic patients. Kidney Int 1994; 46: 807-813.

66. Haaber A.B., Eidemak I., Jensen T. et al. Vascular endothelial cell function and cardiovascular risk factors in patients with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995 Feb;5(8):1581-1584.

67. Hammel F.S., Johnson G.C., Collins G.M. A critical appraisal of the changing approaches to vascular access for chronic dialysis. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1982;19:325-330.

68. Handa S.P., Colwell B. Spontaneous retropharyngeal bleeding in a patient on chronic hemodialysis. Nephron 1993;64(3):485-6.

69. Harter H.R., Burch J.W., Majerus P.W. et al. Prevention of thrombosis in patients on, hemodialysis by low dose of aspirin. N Engl J' Med 1979; 301:577-579.

70. Hernandez E., Praga M., Alamo C. et al. Lipoprotein(a) and vascular access survival in patients on chronic hemodialysis. Nephron 1996; 72: 145—149.

71. Hirsh J., Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:188-203.i

72. Hojs R., Gorenjak M., Ekart R. et al. Homocysteine and vascular access thrombosis in hemodialysis patients. Ren Fail 2002; 24: 215-222.

73. Holden R.M., Harman G.J., Wang M. et al. Major bleeding in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:105-110.

74. Horowitz H.I., Stein I.M., Cohen B.D., White J.G. Further studies on the platelet inhibiting effect of guanidinosuccinic acid and its role in uremic1.bleeding. Am J Med 1970; 49:336-340.

75. Huang J.W., Wu M.S., Chu T.S., Tsai T.J. Hepatic aneurysm and portal vein thrombosis in a patient with lupus erythematosus on dialysis. Nephrol Dial Transplant. 1999 Mar; 14(3):753-6.

76. Ignarro L.J. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties. Fed Am Soc Exp Biol J 1988; 3:31-36.

77. Ishii Y., Yano S., Kanai Hi, Maezawa A. et al. Evaluation of bloodcoagulation-fibrinolysis system in patients receiving chronic hemodialysis. Nephron 73: 407^112, 1996.

78. Janson P.A., Jubelirer S.J:, Weinstein M.J., Deykin D. Treatment of bleeding tendency in uremia with cryoprecipitate.N Engl J Med 1980; 303:1319-1322.

79. Jun Fang, Ling-Hui Xia, Wen-Ning Wei, Shan-Jun Song Coagulation factor VII levels in uremic patients and their influence factors Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2004 Dec ;12 (6):730-2.

80. Jungers P., Zingraff J., Page B. et al. Detrimental effects of late referral in patients with chronic renal failure: a case-control study. Kidney Int Suppl 1993; 41:170-173.

81. Kay R., Wong K.S., Yu Y.L. et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1588-1593.

82. Kazatchkine N., Sulta V., Caen J.P., Bartiery J. Bleeding in uremia: a possible cause. Br Med J 1976; 2:612-615.

83. Kessler M., Frimat L., Panescu V. et al. Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in< ESRD:results of a 2-year prospective, community-based study. Am J Kidney Dis 2003; 42: 474-485.

84. Kleinknecht D., Jungers P., Chanard J. et al. Uremic and non-uremic complications in acute renal failure. Evaluation of early and frequent dialysis on prognosis. Kidney Int 1972; 1:190-196.

85. Kleta R., Frund S., Kuwertz-Broking E., Bulla M. Intraperitoneal application of low-molecular-weight heparin in continuous ambulatory peritoneal dialysis in a child. Nephron 2000;86:545.

86. Knoll G., Wells P., Young D. et al. Thrombophilia and the risk for hemodialysis vascular access thrombosis. J Am Soc Nephrol 2005;16:1108-1114.

87. Knudsen F., Dyerberg J. Platelets and antithrombin III in uraemia: the acute effect of haemodialysis. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45: 341-347.

88. Kooistra M. P., van Es A., Marx J. J. M. et al. Low-dose aspirin does not prevent thrombovascular accidents in low-risk haemodialysis patients during treatment with recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant. 1994;9:1115-1120.

89. Kountchev J., Bijuklic K., Bellmann R. et al. Reduction of D-dimer levels after therapeutic administration of antithrombin in acquired antithrombin deficiency of severe sepsis. Crit Care 2005; 9: 596-600.

90. Kushiya F., Wada H., Sakakura M. et al. Atherosclerotic and hemostatic abnormalities in patients undergoing hemodialysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2003 Jan;9(l):53-60.

91. Lachish T., Rudensky B., Slotki I., Zevin S. Enoxaparin dosage adjustment in patients with severe renal failure: antifactor xa concentrations and safety. Pharmacotherapy 2007 Oct;27(10):1347-52.

92. Landray M.J., Wheeler D.C., Lip G.Y. et al. Inflammation, endothelial dysfunction, and platelet activation in patients with chronic kidney disease: the chronic renal impairment in Birmingham (CRIB) study. Am J Kidney Dis, 2004; 43: 244-53.

93. Lane D.A., Flynn A., Ireland H. et al. On the evaluation of heparin and low molecular weight heparin in haemodialysis for chronic renal failure. Haemostasis. 1986;16 Suppl 2:38-47.

94. LcSar C.J., Merrick H.W., Smith M.R. Thrombotic complications resulting from liypercoagulable states in chronic hemodialysis vascular access. J Am Coll Surg 1999:189:73-81. ,

95. Lim W., Cook DJ., Crowther M.A. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: a meta-analysis of randomized trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15(12):3192:— 206.

96. Lim W., Dentali F., Eikelboom J.W., Crowther M.A. Meta-analysis:low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intent Med. 2006 May 2;144(9):673-84.

97. Lim P.S., Wu M.Y., Chien S.W. et al. Elevated circulating levels of soluble CD-40 ligand in haemodialysis patients with symptomatic coronary heart disease. Nephrology (Carlton) 2008 Dec;13(8):677-83.

98. Limdi N.A., Beasley T.M., Baird M.F. et all Kidney function influences, warfarin responsiveness and hemorrhagic complications. J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;20(4):912-21.

99. Lindsay R.M., Moorthy A.V., Koens F., Linton A.L. Platelet function in dialyzed and non-dialyzed patients with chronic renal failure., Clin Nephrol 1975;4:52-57.

100. Lindsay R.M., Prentice C.R., Davidson J.F. et al. Hemostatic changes during dialysis associated with thrombus formation on dialysis membranes. Br Med J 1972; 4:454.

101. Livio M., Gotti E., Marchesi D. et al. Uraemic bleeding: role of anemia and beneficial effect of red cell transfusions. Lancet 1982; 2:1013-1015.

102. Ljungberg B. A low molecular heparin fraction as an anticoagulant during hemodialysis. Clin Nephrol. 1985 Jul;24(l): 15-20.

103. Lord H., Jean N., Dumont M. et al. Comparison between tinzaparin and. standard heparin for chronic hemodialysis in a Canadian center. Am J Nephrol 2002; 22:58-66. *

104. Lovenox product monograph (enoxaparin sodium).1 Aventis Pharma Inc, 2004:

105. Mahe I., Gouin-Thibault I., Drouet L. et al. Elderly medical patients treated with prophylactic dosages of enoxaparin: influence of renal function on anti-Xa activity level. Drugs Aging. 2007;24(1):63-71.

106. Malyszko J., Malyszko J.S., Mysliwiec M. Tissue factor pathway inhibitor and tissue factor in HD and CAPD. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2424-6.

107. Mannucci P.M., Remuzzi G., Pusinieri F. et al. Deamino-8-D-arginine vasopressin shortens the bleeding time in uremia. N Engl J Med 1983;308:8-12.

108. Mercier E., Branger B., Vecina F. et al. Tissue factor coagulation pathway and blood cells activation state in renal insufficiency. Hematol J. 2001;2(l):18-25.

109. Mezzano D., Tagle R., Pais E. et al. Endothelial cell markers in chronic uremia: Relationship with hemostatic defects and severity of renal failure. ThrombRes 1997;88: 465-472.

110. Mokrzycki M.H., Jean-Jerome K., Rush H. et al. A randomized trial of minidose warfarin for the prevention of late malfunction in tunneled, cuffed hemodialysis catheters. Kidney Int 2001; 59:1935-1942.

111. Murakami M., Hamasaki T., Kimura S. et al. Clinical features and management of intracranial hemorrhage in patients undergoing maintenance dialysis therapy. Neurol Med Chir (Tokyo).2004 May; 44 (5):225-32; discussion 233.

112. Nakamura Y., Chida Y., Tomura S. Enhanced coagulation-fibrinolysis in patients on regular hemodialysis treatment: Nephron 1991; 58: 201-204.

113. Nampoory M., Das K., Johny K. et al. Hypercoagulability, a serious problem in patients with ESRD on maintenance hemodialysis, and its correction after kidney transplantation. Am J Kidney Dis 2003;42:797-805.

114. Naumnik B., Borawski J., Mysliwiec M. Different effects of enoxaparin and unfractionated heparin on extrinsic blood coagulation during haemodialysis: a prospective study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1376-1382.

115. Naumnik B., Borawski J., Pawlak K., Mysliwiec M. Effect of hemodialysis on plasma levels of vascular endothelial markers. Clin Appl Thromb Hemost 2002; 8: 245-50.

116. Nelson-Piercy C., Letsky E., de Swiet M. Low-molecular-weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: Experience of sixty-nine pregnancies in sixty-one women at high risk American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997; 176 (5): 1062-1068.

117. Nishimura M., Hashimoto T., Kobayashi H. et al. The high incidence of left atrial appendage thrombosis in patients on maintenance haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2339-2347.

118. Nurmohamed M.T., ten Cate J., Stevens P. et al. Long-term efficacy and safety of a low molecular weight heparin in chronic hemodialysis patients. A comparison with standard heparin. ASAIO Trans 1991; 37: M459-M461.

119. Obialo C.I., Conner A.C., Lebon L.F. Maintaining patency of tunneled hemodialysis catheters. Scand J Urol Nephrol 2003; 37: 172-176.

120. O'Brien J.R. Shear-induced platelet aggregation. Lancet 1990; 335:711-713.

121. Opatrny Jr. K, Zemanovâ P, Mares J et al. Defect in Long-Term Hemodialysis Patients with Type 2 Diabetes mellitus and Its Relation to Metabolic Disorders Am J Nephrol 2002;22:429-436.

122. Ortega T., Ortega F., Diaz-Corte C. et al. The timely construction of arteriovenous fistulae: a key to reducing morbidity and mortality and to improving cost management. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 598-603.

123. O'Shea S.I., Lawson J.H., Reddan D. et al. Hypercoagulable states and antithrombotic strategies in recurrent vascular access site thrombosis. J Vase Surg 2003;38: 541-548.

124. Palomo I., Pereira J., Alarcon M. et al. Vascular access thrombosis is not related to presence of antiphospholipid antibodies in patients on chronic hemodialysis. Nephron 2002; 92: 957-958.

125. Pawlak K., Borawski J., Naumnik B., Mysliwiec M. Relationship between oxidative stress and extrinsic coagulation pathway in haemodialyzed patients. Thromb Res. 2003 Mar 15;109(5-6):247-51.

126. Pawlak K., Naumnik B., Brzosko S. et al. Oxidative stress a link between endothelial injury, coagulation activation, and atherosclerosis in haemodialysis patients. Am J Nephrol 2004; 24:154-61.

127. Pham P.T., Peng A., Wilkinson A. et al. Cyclosporine and tacrolimus-associated thrombotic microangiopathy. Am J Kidney Dis 2000; 36: 844-850.

128. Poyrazoglu O.K., Dogukan A., Yalniz M. et al. Acute effect of standard heparin versus low molecular weight heparin on oxidative stress and inflammation in hemodialysis patients. Ren Fail. 2006;28(8):723-7.

129. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans IT.A., Sixma J.J. Thrombosis and hemostasis in renal failure. Kidney Int 1994: 46: 287-296.

130. Rabiner S:F. Uraemic bleeding; Progress in Hemostasis andThrombosis. New York: Grune & Stratton, 1972: 233-250.

131. Rajgopal R., Bear M., Butcher M:K., Shaughnessy S.G. The effects of heparin and low molecular weight heparins on bone. Thrombosis Research 2008, 122 (3), 293-298.

132. Reilly R.F. The pathophysiology of. immune-mediated heparin-induced thrombocytopenia. SeminvDial. 2003; 16(1 ):54-60.153: Remuzzi G., Benigni A., Dodesini P. et al. Parathyroid hormone inhibits human platelet function. Lancet 1981; 2:1321-1323.

133. Remuzzi G., Perico N., Zoja C. et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the bleeding tendency of uremia. J Clin Invest 1990; 86:1768-1771.

134. Remuzzi G., Livio M., Marchiaro G. et al. Bleedingdn renal failure: altered platelet function in chronic uraemia only partially corrected by haemodialysis. Nephron 1978; 22:347-353.

135. Remuzzi G., Cavenaghi A.E., Mecca G. et al. Prostacyclin-like activity and bleeding in renal failure. Tancet 1977; 2:1195-1197.

136. Renaud H., Moriniere P., Dieval J. et al. Low molecular weight heparin in haemodialysis and haemofiltration—comparison with unfractioned heparin. Proc Eur Dial Transplant Assoc Eur Ren Assoc. 1985;21:276-80. .

137. Riesman D; Hemorrhages in the course of Bright' disease with special reference to the occurrence of a hemorrhagic diathesis of nephritic origin. Am J Med Sci 1907; 134:709.

138. Robert F. The potential'benefits of low-molecular-weight heparins in cancer patients; J Hematol Oncol. 2010; 3(3):1-12.

139. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M., Hughes G. Heparin and osteoporosis during pregnancy: 2002 update. Lupus. 2002; 11 (10): 680-2.

140. Rutsky EA, Rostand SG. Treatment of uraemic pericarditis and pericardial effusion. Am J Kidney Dis 1987; 10:2-8.

141. Ryan K.E., Lane D.A., Flynn A. et al. Dose finding study of a low molecular ; weight heparin, Innohep, in haemodialysis. Thromb Haemost. 1991 ;66: 27782.

142. Sagedal S., Hartmann A., Sundstrom K. et al. Anticoagulation intensity sufficient for haemodialysis does not prevent activation of coagulation and platelets Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16(5): 987-993.

143. Sagedal S., Hartmann A., Sundstrom K. et al. A single dose of dalteparin effectively prevents clotting during haemodialysis. Nephrol Dial Transplant.j1999 Aug; 14(8): 1943-7.i

144. Saglikes Y., Massry S.G., Iseki K. et al. Effect of PTH on blood pressure and responseto vasoconstrictor»agonists. Am J Physiol 1985; 248:674-681.

145. Sagripanti A., Cupisti A., Baicchi U. et al. Plasma parameters of the prothrombotic state in chronic uremia. Nephron. 1993;63(3):273-8.

146. Santopinto J.J., Fox K.A., Goldberg R.J. et al. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: findings from the global registry of acute coronary events (GRACE). Heart 2003 Sep;89(9): 1003-8.

147. Saran R., Dykstra D.M., Wolfe R.A. et al. Association between vascular access failure and the use of specific drugs: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2002;40: 1255-1263.

148. Schrader J., Stibbe W., Armstrong V.W. et al. Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hcmodialysis/hemofiltration. Kidney Int. 1988 Apr;33(4):890-6.

149. Schrader J., Tonnis H.J., Scheler F. Long-term intraperitoneal application of low molecular weight heparin in a continuous ambulatory peritoneal dialysis patient with deep vein thrombosis. Nephron 1986;42:83-4.

150. Schrader J., Valentin R., Tonnis H.J. et al. Low molecular weight heparin in hemodialysis and hemofiltration patients. Kidney Int. 1985 Nov;28(5):823-9.

151. Schwenger V., Morath C., Hofmann A .et al. Late referral—a major cause of poor outcome in the very elderly dialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2006;21:962-967.

152. Shemin D., Lapane K.L., Bausserman L. et al. Plasma total homocysteine and hemodialysis access thrombosis: A prospective study. J Am Soc Nephrol 1999;10: 1095-1099.

153. Shepherd A.M., Stewart W.K., Wormsley K.G. Peptic ulceration in chronic renal failure. Lancet 1973; 1:1357-1359.

154. Shiao C.C., Huang J.W., Chien K.L. et al. Early initiation of dialysis and late implantation of catheters adversely affect outcomes of patients on chronic peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2008; 28: 73-81.

155. Siebels M., Andrassy K., Vecsei P. et al. Dose dependent suppression of mineralocorticoid metabolism by different heparin fractions. Thromb Res. 1992 Jun l;66(5):467-73.

156. Simpson H.K.L., Baird J., Allison M. et al. Long-term use of the low molecular weight heparin tinzaparin in haemodialysis. Haemostasis 1996;26:90-7.

157. Sinauridze E.I., Kireev D.A., Popenko* N.Y. et al. Platelet micrparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets. Thromb Haemost. 2007 Nov;98(5): 1143-4.

158. Sirolli V., Strizzi L., Stante S.D. et al. Platelet activation and platelet-erythrocyte aggregates in end-stage renal disease patients on hemodialysis. Thromb Hemost 2001; 86: 834-839.

159. Sloand J.A., Sloand E.M.: Studies on platelet membrane glycoproteins and platelet function during hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1997;8:799-803.

160. Slusher M.M., Hamilton R.W. Letter: spontaneous hyphema during hemodialysis. N Engl J Med 1975; 293:561.

161. Smith M.C., Dunn M.J. Impaired platelet thromboxane production in renal failure. Nephron 1981; 29:133-137.

162. Sobel M., Fish W.R., Torna N. et al. Heparin modulates integrin function in human platelets. J Vase Surg. 2001;33:587-94.

163. Spijker H.T., Graaff R., Boonstra P.W. et al. On the influence of flow conditions and wettability on blood material interactions. Biomaterials 2003; 24:4717^1727.

164. Squires J.W., Pinch L.W. Heparin-induced spinal fractures. JAMA 1979 Jun l;241(22):2417-8.

165. Stefoni S., Cianciolo G., Donati G. et al. Standard heparin versus low-molecular-weight heparin. A medium-term comparison in hemodialysis. Nephron 2002; 92: 589-600.

166. Susicky P, Mach R. Occlusion of the central retinal vein in hemodialyzed patients. Cas Lek Cesk. 1989 Jun 28;128(26):823-5.

167. Taki K., Takayama F., Tsuruta Y., Niwa T. Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronaiy artery calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2006 Jul;70(l):218-24.

168. Taylor J.E., Belch'J.J.F., McLaren M. et al. Effect of erythropoietin therapy and withdrawal on blood coagulation and fibrinolysis in hemodialysis patients. Kidnev Int 1993; 44: 182-190.

169. Tincani E., Mannucci C., Casolari B. et al. Safety of dalteparin for the prophylaxis of venous thromboembolism in elderly medical patients with renal insufficiency: a pilot study. Haematologica 2006 Jul;91(7):976-9.

170. Toborek M., Wasik T., Drozdz M. et al. Effect of haemodialysis on lipid peroxidation and antioxidant system in patients with chronic renal failure. Metabolism. 1992; 41(11): 1299-32.

171. Tomura S., Nakamura Y., Deguchi F. et al. Coagulation and fibrinolysis in patients with chronic renal failure undergoing conservative treatment. Thromb Res 1991;64:81-90.

172. Tomura S., Nakamura Y., Tachibana K. et al. Enhanced coagulation and fibrinolysis during treatment with recombinant human erythropoietin in patients undergoing chronic hemodialysis., Blood Purif. 1993;ll(6):370-7.

173. Tsao C.J., Kao R.H., Cheng T.Y. et al. The effect of recombinant human erythropoietin on hemostatic status in chronic uremic patients. Int J Hematol. 1992 Apr;55(2): 197-203.

174. Tschoepe D., Roesen P., Schwippert B., Gries F.A. Platelet in diabetes: the role in the hemostatic regulation in atherosclerosis. Semi Thromb Hemost 1993; 19: 122-128.

175. Turney J.H., Fewell M., Williams L.C. et al. Paradoxical behaviour of . antithrombin III during hemodialysis and its prevention with prostacyclin. Clin Nephrol January 1982; 17 (1); 31-35. ' '

176. Turnitto W.T., Weiss H.T. Red blood cells: their dual role in thrombus formation. Science 1980; 207:541-543.

177. Tveit D.P., Hshieh P., Cruess D. et al. Risk factors for pulmonary embolism in chronic dialysis patients. J Nephrol. 2002 May-Jun;15(3):241-7.

178. Uchida Y. Long-term hemodialysis and changes in variables of coagulation and fibrinolysis Fukuoka Igaku Zasshi. 1991 Nov;82(l l):576-85.

179. Valeri A., Joseph R., Radhakrishnan J. A large prospective survey of anti-cardiolipin antibodies in chronic hemodialysis patients.' Clin Nephrol 1999; 51: 116-121.

180. Varan B., Karakayali H., Kutsal A., Ozdemir N. Spontaneous hemothorax in a hemodialysis patient. Pediatr Nephrol. 1998 Jan; 12(l):65-6.

181. Vaziri N.D., Gonzales E.C., Wang J., Said S. Blood coagulation, fibrinolysis, and inhibitory proteins in end-stage renal disease: effect of hemodialysis. Am J Kid Dis 1994; 23: 828-835.

182. Vigano'G., Benigni A., Mendogni D. et al. Recombinant human erythropoietin to correct uremic bleeding. Am J Kidney Dis 1991; 1:44^-9.

183. Vigano'G., Gotti E., Comberti E. et al. Hyperparathyroidism does not influence the abnormal primary haemostasis in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 971-974.

184. Virchow R. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenshaftlichen Medicin. Frankfurt, Meidinger. 1856.

185. Vlachoyannis J., Schoeppe W. Adenylate cyclase activity and cAMP content of human platelets in uremia. Eur J Clin Invest 1982; 12:379-381.

186. Vlassopoulos D., Noussias C., Hadjipetrou A. et al. Long-term effect of low molecular weight heparin on serum lipids in hypertriglyceridemic chronic hemodialysis patients. J Nephrol. 1997 Mar-Apr;10(2):l 11-4.

187. Ware J.A., Clark B.A., Smith M., Salzman E.W. Abnormalities of cytoplasmic Ca2+ in platelets from patients with uremia. Blood 1989; 73:172-176.

188. Willems C., Stel H.V.,, van Aken W.G., van Mourik J.A. Binding and inactivation of prostacyclin (PGI2) by human erythrocytes. Br J Haematol 1983; 54:43-52.

189. Winearls C.G., Oliver D.O., Pippard M.J. et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anaemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet 1986; 2: 1175-1178.

190. Wu K.K. Platelet activation mechanisms and markers in arterial thrombosis. J IntMed 1996; 239: 17-34.

191. Yang C., Wu T., Huang C. Low molecular weight heparin reduces triglyceride, VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis. Am J Nephrol. 1998;18(5):384-90.

192. Yao-Cheng C., Jin-Bor C., Lin-Cheng Y. et al. Significance of platelet activation in vascular access survival of haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 947-954.

193. Yevzlin A.S., Conley E.L., Sanchez R.J. et al. Vascular access outcomes and medication use: a USRDS study. Semin Dial. 2006 Nov-Dec;19(6):535-9.

194. Zariüan A., Meleg-Smith S., O'Donovan R. et al. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy in renal allografts. Kidney Int 1999; 55: 2457— 2466.