Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности сезонных изменений биоэлектрической активности головного мозга и продукции циркадного фактора мелатонина при эпилепсии

На правах рукописи

ДЕНИСОВА Светлана Вадимовна

ОСОБЕННОСТИ СЕЗОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПРОДУКЦИИ ЦИРКАДНОГО ФАКТОРА МЕЛАТОНИНА ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

□ОЗ169825

003169825

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии (заведующий кафедрой, академик РАМН, профессор ГУСЕВ Е.И.) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор АВАКЯН Гагик Норайрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель пауки МАСЛОВА Ольга Ивановна

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Доктор медицинских наук,

профессор КАЛИНИНА Лариса Васильевна

Российский государственный медицинский университет

Ведущая организация: НИИ неврологии РАМН

Защита диссертации состоится_2008 года в_часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208 072 09 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, Москва, ул Островитянова 1

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу 117997, Москва, ул Островитянова,!

Автореферат разослан

.2008 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук, доцент ГУБСКИЙ Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Распространенность эпилепсии в большинстве развитых стран достигает 0,8-1,2% в популяции При этом не менее одного приступа в течение жизни переносят 5% населения, у 20-30% больных заболевание является пожизненным (Гусев Е И, Бурд Г С , 1994, Гусев Е И , Коновалов А Н, Скворцова В И, 2007) Приоритетом лечения эпилепсии является полное прекращение приступов Вместе с тем, удовлетворительный контроль над приступами достигается только у 65-70% пациентов с эпилепсией У части больных противоэпилептические препараты (ПЭП) вызывают увеличение частоты приступов и побочных эффектов, трансформацию приступов, ухудшение ЭЭГ-характеристик (Авакян Г Н, 2005, Genton Р, 2005)

Возникновение большинства пароксизмов подчиняется циркадным закономерностям, зависящим от эпилептического синдрома и локализации эпилептического фокуса (Bulau Р et al, 1995, Quigg М, 2000, Pavlova МК et al, 2004) Приступы при различных типах эпилепсии склонны к организации в определенный паттерн (Malow В A et al, 1997, Foldvary N, 1999, 2003, Her-zok V, 1997, 2008, Quigg M , 2000, Morrell M J , 1999, 2002) Значимые сезонные изменения судорожных порогов зарегистрированы при экспериментальных исследованиях (Loscher W et al, 1996) Течение эпилепсии обостряется в зависимости от сезона года и уровня солнечной активности (Мизун Ю, 1997, Агаджанян Н А с соавт, 1992) В широкомасштабных исследованиях описано сезонное присутствие в окружающей среде потенциальных «этиологических факторов» эпилепсии (Torrey Е F et al, 2000, Ргосорю М et al, 1998,2006) Однако в подавляющем числе исследований изложены факты, которые носят описательный характер В связи с этим особую актуальность приобретает поиск «ключа», который соединил бы уровень целостности и аналитический уровень получения деталей (Анохин П К, 1975) Более полные представления о механизмах зависимости эпилепсии от циркадной системы помогут улучшить контроль над приступами и дать возможность пациенту лучше адаптироваться к своему заболеванию (Quigg М , 2000)

Поддержание ритмических колебаний гомеостаза целостного организма опосредованно секрецией основного гормона эпифиза - мелатонина (Arendt J, 1995,1998, Комаров Ф И , с соавт 2000, 2004, Macchi М М, 2004) Нейрофизиологические свойства мелатонина состоят в обеспечении адекватного уровня биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга и ассоциированы с цир-кадными ритмами (Малышева О А , 1999, Wehr ТА et al, 2001) Суточные изменения судорожной активности головного мозга у человека предполагают причастность зависимого от времени биологического сигнала Фармакологические изменения эндогенного ритма мелатонина могли бы обеспечить полезную терапевтическую антиэпилептическую стратегию (Stewart LS, 2001) Мелатонин имеет свойства антиконвульсанта и предотвращает проявления эпилепсии у человека и животных (Molina-Carballo A et al, 1997, Fauteck J,1995, 1999, Rufo-Campos M, 2002, Gupta M et al, 2004, 2005, Gaby AR,

2007) При этом гормон не только положительно влияет на частоту эпилептических пароксизмов, но и улучшает картину ЭЭГ (Sánchez-Forte et al ,1997) Один из многочисленных механизмов противоэпилептического действия мелатонина может быть результатом специфического взаимодействия между гормоном и его рецепторами в неокортексе (Fauteck J, 1995,1999) Однако циркадные ритмы сопротивляемости нейронов различных областей мозга к припадкам в различное время дня и года иногда бывают прямо противоположными, свидетельствуя об обратных связях между эпилептогенными и антиэпи-лепогенными структурами головного мозга (Torshin VI, с соавт, 2001)

До настоящего времени нет четких критериев зависимости различных типов эпилепсии от фактора сезонности, не изучены особенности межсезонной системной деятельности мозга при эпилептической патологии в зависимости от циркадных факторов окружающей среды и собственных ритмов организма человека Данные о зависимости эпилептических пароксизмов от ключевого мессенджера циркадной ритмичности - эпифизарного гормона мелатонина не отличаются достаточным уровнем терапевтической значимости Кроме того, циркадные изменения абсорбции, метаболизма и взаимодействия противоэпилептических препаратов, влияющие на изменение судорожного порога, также характеризуются заметной нестабильностью во времени (Macphee G J et al, 1987, Schmutz M et al, 1990, Cloyd J, 1991, Hartley R, 1991, Loscher W et al, 2000) Нормальные и патологически измененные биоритмы, на которые наслаивается лекарственный эффект, приобретает определенную ритмичность с периодами подъема и спада Хронобиологический подход позволит индивидуализировать терапию, повысить ее эффективность при одновременном снижении дозировок и токсического действия препаратов (Арушанян ЭБ, 1992, 2000), а также определить наиболее благоприятные условия при возможной отмене ПЭП на фоне длительного безприступного периода (Wolf Р , 2005) Выявленные закономерности могут быть полезны при использовании метода биологической обратной связи ЭЭГ-терапии (Zhao L et al, 2005)

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей функционального состояния головного мозга при различных формах эпилепсии в зависимости от периодов годового цикла с помощью спектрального и когерентного анализа биоэлектрической активности, проведение сравнительного анализа состояния продукции циркадного фактора - мелатонина у больных эпилепсией в зависимости от клинико-гормонального статуса

Задачи исследования:

1 Провести спектральный и когерентный анализ нейрофизиологических характеристик пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга больных идиопатической, симптоматической и крипто-генной формами эпилепсии в различные периоды годового цикла

2 Исследовать особенности продукции циркадного фактора - мелатонина у больных с эпилепсией в зависимости от половой принадлежности и соотношения половых гормонов

3 Выявить особенности продукции циркадного фактора - мелатонина в различные периоды годового цикла у больных с идиопатической, симптоматической и криптогенной формами эпилепсии, а также сдвиги секреции мелатонина в зависимости от локализации эпилептогенного очага у больных с симптоматической эпилепсией

4 Провести сравнительный анализ уровней мелатонина в зависимости от наблюдаемого паттерна эпилептических пароксизмов, терапии противоэпи-лептическими препаратами и тяжести процесса

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное динамическое обследование пациентов с идиопатической, симптоматической и криптогенной эпилепсией в различное время года с оценкой спектральных и когерентных характеристик ЭЭГ и определением продукции ключевого фактора циркадной ритмичности эпифизарного гормона мелатонина Установлены характерные нейрофизиологические профили, отличающиеся у пациентов с различными формами эпилепсии на протяжении годового цикла Показано значение исходного состояния фоновой ЭЭГ на выраженность и направленность выявленных сезонных изменений Выявлена разнонаправленная динамика спектрально-когерентных показателей пространственно-временной организации БЭА головного мозга при различных формах эпилепсии При этом сопутствующий синфазный характер изменений когерентности, обнаруженный в различных диапазонах ритмов, подтверждает общность путей реализации механизмов сезонных изменений при эпилепсии

Проведена качественная и количественная оценка циркадных ритмов продукции эпифизарного мелатонина у больных эпилепсией в зависимости от половой принадлежности пациентов и соотношения половых гормонов у женщин Выявлено нарушение циркадной ритмики гормона при оценке тендерного аспекта заболевания Впервые проведен анализ продукции гормона с учетом формы эпилепсии в различные периоды годового цикла, а также локализации эпилептогенного очага у больных с симптоматической эпилепсией Установлены особенности секреции мелатонина в зависимости от паттерна эпилептических пароксизмов и сопутствующей терапии противоэпилептиче-скими средствами Подлежал оценке фактор тяжести эпилептического процесса в контексте его влияния на продукцию гормона

Обнаружен оригинальный факт соответствия параметров продукции эпифизарного мелатонина и нейрофизиологической динамики показателей БЭА при эпилепсии, свойственных определенной форме заболевания

Практическая значимость работы. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности проведения наряду с методом визуального анализа ЭЭГ обязательной математической обработки электроэнцефалограммы Рекомендуется динамическое ЭЭГ-исследование пациентов на протяжении годового цикла с использованием спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, что позволяет увеличить диагностическую ценность метода для прогнозирования потенциальных обострений течения эпилепсии в зависимости от сезонных изменений окружающей среды, формы заболевания и исходного состояния БЭА

Результаты исследования свидетельствуют о необходимости коррекции цир-кадных профилей эпифизарного мелатонина на основании определения содержания 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи пациентов Этот простой неинвазивный метод существенно расширяет терапевтические возможности лечения заболевания Целесообразно проведение динамического мониторинга уровней мелатонина в различные сезоны года у мужчин и женщин, при этом у женщин контроль уринарного 6-СОМТ необходимо проводить во время обеих фаз менструального цикла Определены критерии дополнительного дифференцированного подхода к проводимой терапии на основании оценки продукции мелатонина в зависимости от циркадного паттерна распределения эпилептических пароксизмов, локализации эпилептогенного очага (по данным нейрови-зуализационных методов исследования), а также с учетом предписанного ПЭП На основании предложенного комплексного хронобиологического подхода возможна индивидуальная коррекция дозы препарата с минимизацией его потребления пациентом Результаты данного исследования могут учитываться при отмене ПЭП после успешного лечения заболевания в сочетании с другими клинико-инструментальными методами для возможно более адекватного осуществления такого перехода во избежание возобновления пароксизмов

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу 12 и 13-неврологических отделений ГКБ №1 имени НИ Пирогова г Москвы

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей 12 и 13-неврологических отделений ГКБ№1 имени Н И Пирогова г Москвы

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ Объем и структура диссертации. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 59 рисунками и 18 таблицами Содержит 1 приложение Библиографический указатель составлен на основании 307 источников отечественных и зарубежных авторов Основные положения, выносимые на защиту:

1 Нейрофизиологические характеристики изменения биоэлектрической активности на протяжении годового цикла при эпилепсии ассоциированы с формой заболевания, временем года и типом организации ЭЭГ, изменения когерентности синфазны в диапазонах медленных и быстрых волн

2 Параметры продукции основного циркадного фактора мелатонина различны у здоровых и больных эпилепсией, при эпилепсии на его секрецию оказывает влияние форма заболевания, сторона локализации эпилептогенного очага, суточный паттерн распределения пароксизмов и принимаемый ПЭП.

3 Результаты сезонных изменений спектрально-когерентных показателей ЭЭГ и продукции основного метаболита мелатонина 6-СОМТ должны учитываться при терапии данного заболевания

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Динамическое обследование проводилось у 78 больных с эпилепсией и 15 здоровых добровольцев С учетом анамнеза, клинических данных и результатов инструментальных методов исследования идиопатическая генерализованная эпилепсия была диагностирована у 19 пациентов, симптоматическая локализационно-обусловленная (фокальная, парциальная) у 20, криптогенная локализационно-обусловленная (фокальная, парциальная) у 39 (в соответствии с Международной классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов (1989) Возраст всех обследуемых варьировал от 17 до 62 лет Всем больным проводилось комплексное клиническое и инструментальное обследование, включающее сбор анамнестических данных с детальным описанием пароксизмального события, оценку соматического и неврологического статуса по общепринятой схеме Каждый пациент регулярно сдавал общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, определялась концентрация противоэпилептических препаратов Основным лабораторным методом исследования для всех групп обследуемых был иммуноферментный анализ мочи на содержание 6-СОМТ (ELISA) в различное время суток и в различное время года

Всем больным проводилась компьютерная электроэнцефалография в динамике 50 больным - был выполнен спектрально-когерентный анализ фоновой кривой и в период гипервентиляции (ГВ) Обязательными были методы нейровизуализации KT или МРТ У пациенток определялась концентрация половых гормонов в крови на 5-7 и 19-21 день цикла Динамическое наблюдение за пациентами проводилось в сроки от 6 мес до 2 лет Контрольные ЭЭГ исследования выполнялись несколько раз в год в различные сезоны годового цикла Математическая обработка результатов ЭЭГ-исследования проведена по результатам 192 регистраций ЭЭГ При каждом посещении проводился повторный неврологический осмотр пациентов При этом анализировался дневник приступов на предмет изменения частоты, типа и характера припадков Классификация эпилептических приступов проводилась в соответствии с рекомендациями комиссии ILAE по классификации и терминологии эпилептических приступов (2001) У 5 из 53 молодых женщин были обнаружены нарушения менструального цикла нерегулярность, наличие циклов протяженностью более 40, либо менее 25 дней 5 пациенток находились в периоде менопаузы, 5 - были беременны на период исследования метаболита мелато-нина в моче У 9 пациенток отмечалось учащение приступов перед месячными либо во время них (при этом концентрация прогестерона в крови пациенток в середине лютеиновой фазы была в пределах нормальных значений) Степень отягощенности сопутствующими соматическими заболеваниями обследуемых была нулевой или низкой Все пациенты получали соответствующее лечение заболевания согласно существующим на сегодняшний день стандартам оказания медицинской помощи при этой патологии

ЭЭГ исследование. Компьютеризованное ЭЭГ-исследование с использованием стандартного набора функциональных проб проводилось на цифровом электроэнцефалографе Нейрокартограф фирмы «МБН» (Россия), работающий на базе IBM-PC 586 Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга - 0,5-30 Гц Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях, в положении сидя с закрытыми глазами в состоянии расслабленного бодрствования 16 активных электродов располагались в соответствии с международной схемой Джаспера «10-20» Проводилась моно- и биполярная регистрация Для проведения спектрально-когерентного анализа анализировались участки фоновой записи, а также во время ГВ, свободной от артефактов Вычисление спектров мощности ЭЭГ проводилось по алгоритмам, использующим метод быстрого преобразования Фурье Быстрое преобразования Фурье основано на представлении исходного сигнала в виде суммы синусоид различных частот Спектральная плотность мощности сигнала есть квадрат модуля его Фурье-преобразования Для оценки взаимосвязи отдельных частотных составляющих ЭЭГ разных областей головного мозга был использован метод вычисления комплексной функции когерентности (КОГ) Спектры мощности и когерентности оценивались в диапазонах 5-(0,5-ЗГц), 9-(4-8Гц), а-(8-13Гц), ßr (13-17Гц) и Рг-(17-30Гц) Для определения локализации и направления распространения эпилептиформной активности из эпилептического очага использовалась компьютерная программа трехмерной дипольной локализации источников «BrainLoc», версия BL6 (автор Коптелов Ю М ), с применением одно-дипольной математической модели Применялась пятислойная модель головы с наложением результатов на идеализированные МРТ-срезы

Определение 6-Сульфаоксимелатонина в моче. Продукцию эпифи-зарного гормона - мелатонина изучали на основании экскреции с мочой в вечернее (за 1 час до сна) и ночное время его основного метаболита - 6-Сульфаоксимелатонина (6-СОМТ) иммуноферментным методом с помощью тест-системы «Buhlmann 6-Sulfatoxymelatonin ELISA» (Швейцария) Метод основан на прямом количественном определении 6-СОМТ в моче человека Исследование проводилось на базе КДЛ Клиники акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова Метод фиксированного наблюдения, связанный с определением ночной экскреции 6-СОМТ представляет собой простой неинва-зивный метод, удобный как для скрининговых, так и для мониторинговых исследований Пробы мочи для анализа 6-СОМТ собирались пациентами за 1 час до ночного сна и в 8 часов утра, при этом сохранялась неизменной структура сна и, следовательно, показатели содержания гормона, так как физиологическая секреция мелатонина не нарушалась Доказано, что ночная экскреция 6-СОМТ с мочой, измеренная в 8 утра, отражает ночное содержание меатони-на в крови, измеренное в 2 часа ночи (Arendt J et al, 1985, Комаров Ф И с соавт., 2004, Кветная Т В с соавт, 2005) После замера общего объема выделенных двух порций, отбирали по 5мл от каждой в отдельные пробирки, немедленно замораживали их и хранили при -25°С до транспортировки в лабораторию Размораживание образцов в течение всего периода сбора проб не до-

пускалось Иммуноферментный анализ 6-СОМТ проводился с использованием специфических поликлональных антител к кроличьему иммуноглобулину, калибраторов и контролей, входящих в тест-систему «Buhlmann 6-Sulfatoxymelatonin ELISA» по протоколу, прилагающемуся к ней Исследование проводилось на Спектрофотометре «Multiscan» с использованием волн длиной 450 nm и 620 nm Подсчет результатов (концентрация образцов 6-СОМТ в нг/мл) проводился по стандартной кривой с использованием средних значений абсорбции

Статистическая обработка. Статистический анализ данных проводился при помощи компьютерной интегрированной системы "BioStat Proffes-sional-2007" с определением принадлежности выборки к нормальному распределению, использованием дисперсионного анализа и сравнительного анализа с применением критерия Стьюдента Для приведения показателей когерентности к нормальному распределению использовалась формула для нормализации когерентности (N) КОГ = Lg [(КОГ)2/1-(КОГ)2], где (N) КОГ - показатели нормализованной когерентности Графики и таблицы построены с помощью графического редактора Exel

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Спектральный и когерентный анализ пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга у больных эпилепсией в различные периоды годового цикла

Согласно данным визуального анализа, у основной группы больных были выявлены отклонения электрической активности мозга, проявляющиеся в разной степени выраженности изменениях фоновых и реактивных паттернов ЭЭГ, носивших диффузный или/и очаговый характер В соответствии с общепринятыми стандартами визуальной качественной оценки энцефалограммы (Жирмунская ЕА, 1993, Markand Ornear N Pearls and al, 2003, Авакян ГН, с соавт, 2006), все полученные результаты ЭЭГ по степени выраженности основного ритма и наличию локальных или диффузных патологических знаков представляли 3 группы с I типом ЭЭГ («альфа»-тип ЭЭГ), со II типом ЭЭГ («дезорганизованный» тип), с III типом ЭЭГ («плоский» тип) (Рис 1) Контрольная группа имела хорошо представленный регулярный a-ритм, с нормальным зональным распределением Все обследуемые были правшами В 82% клинических наблюдений очаг эпилептической активности регистрировался с левой стороны, в 10% случаев отмечалась двухсторонняя локализация «источника» Это соответствовало результатам проведенных методов нейровизуализации, а также согласовывалось с данными литературы Согласно этим данным левосторонняя локализация очага выявляется как при очаговом поражении головного мозга, так и при

других типах эпилепсии, так как левое полушарие более подвержено воздействию повреждающих факторов

а) б) в)

Рис 1 Типы ЭЭГ а) -1 тип, б) - II тип, в) - III тип

Сравнительная оценка нейрофизиологических параметров БЭА головного мозга у больных эпилепсией представляла обобщенный анализ результатов ЭЭГ-исследования двух основных периодов - весенне-осеннего и летне-зимнего Этот выбор был обусловлен предварительной обработкой клинико-энцефалографических показателей для каждого месяца года, на основе чего были выделены основополагающие тенденции именно в этих временных промежутках Результаты ЭЭГ-исследования здоровых усреднялись, так как в этой группе не было отмечено статистически значимых колебаний мощности спектра и КОГ в зависимости от сезонов года, увеличение без достаточного уровня статистической достоверности отмечалось весной и летом

Согласно данным спектрального анализа, общим для основных групп (больные эпилепсией), независимо от клинических проявлений, было повышение по сравнению с группой контроля уровня медленной активности в полосе 2-4 Гц, преимущественно в лобно-височных отведениях (р<0,05), что и обусловило у них высокий процент ЭЭГ дезорганизованного типа Это соотносится с общими положениями изменения ЭЭГ при эпилепсии, при которых вне зависимости от сезонного фактора для больных характерно более значимое увеличение показателей спектров мощности по сравнению со здоровыми, усиление дезорганизации и синхронизации Качественные и количественные характеристики пространственно-временной организации БЭА при криптогенной и симптоматической эпилепсии отличались сходством в группах с I и III типами, что позволило усреднить их результаты ЭЭГ отдельно для каждого типа

Наиболее существенные результаты динамического изменения параметров спектральной мощности на протяжении года выявлены у больных, представляю-

щих II (дезорганизованный) тип ЭЭГ (р<0,05). Отмечено усиление выраженности 5- и 9-составляющих спектральной мощности в летне-зимний период года для больных с симптоматической и криптогенной эпилепсией при II («дезорганизованном») типе организации ЭЭГ, преимущественно в лобно-височных отведениях головного мозга (Рис.2а,б), и, напротив, снижение этих показателей при III («плоском») типе (Рис.За) (р<0,05). При сохранности на ЭЭГ а-ритма (I тип), сезонной динамики спектральных показателей не выявлялось. Эти данные согласуются с тем, что индивидуальная специфика ЭЭГ определяется главным образом параметрами а-активности и наибольшая стабильность ЭЭГ, как правило, встречается у индивидов с высокой её выраженностью

, -

у

¡Г 1 1 [ 1

Рр1 ЯЭ Р4 СЗ О* РЗ РА О! 02 Р7 РВ ТВ Т4 Т5 Т6

ШШ - результаты периода весна-осень;^И" результаты периода зима-лето; I I - контроль. Рис. 2. Сезонные изменения спектральной мощности (|хВ2) ЭЭГ II типа у больных криптогенной эпилепсией по сравнению с контрольной группой: а) б-диапазон фоновой ЭЭГ; б) 0-диапазон фоновой ЭЭГ; в) а-диапазон фоновой ЭЭГ; г) (Зрдиапазон при ГВ; (* при р<0,05; ** при р<0,01).

Гипервентиляция приводила к нивелированию выявленных сезонных различий. Это было обусловлено относительно большим приростом средних показателей спектральной мощности весенне-осеннего периода во всех случаях наблюдения. Наиболее чётко данная тенденция проявилась при исследовании 0-диапазона ЭЭГ «плоского» типа, с достоверно подтверждёнными данными фоновых показателей и в период ГВ (Рис. За,б). У больных с симптоматической эпилепсией в 5-диапазоне при ГВ акцент повышения показателей спектральной мощности приходился на сторону локализации очага поражения головного мозга (слева), в отличие от повышенных значений фонового исследования, имеющих правостороннюю локализацию (р<0,05). Известно, что межполушарная асиммет-

рия является следствием как взаимодействия полушарий, так и участия в этом процессе неспецифических систем мозга. Таким образом, имеет место перераспределение потенциалов БЭА обоих полушарий, по-видимому, отражающее различную динамику устойчивости различных структур мозга к гипоксии на фоне неодинаковой представленности доли медленной активности в обеих гемисфе-рах и доминировании левого полушария в эпилептизированном мозге.

Hü -результаты периода весна-оеень;^И - результаты периода зима-лето;С1] - контроль. Рис. 3. Сезонные изменения спектральной мощности (цВ2) ЭЭГ III типа в 9-диапазоне у больных эпилепсией по сравнению с контрольной группой: а) при фоновом исследовании; б) при ГВ (* при р<0,05).

Результаты сезонной динамики спектральной мощности быстроволновых частот носили прямо противоположный характер по сравнению с медленными. В а-диапазоне, в зоне типичной генерации ритма, для больных с криптогенной эпилепсией при II («дезорганизованном») типе ЭЭГ спектральная мощность была повышена во время осенне-весеннего периода года как в фоновом исследовании (Рис.2в), так и при ГВ (р<0,05). Данные мощностных характеристик ЭЭГ II типа больных симптоматической эпилепсией, а также ЭЭГ I типа у больных с криптогенной и симптоматической эпилепсией также имели аналогичные изменения, хотя их выраженность при фоновом исследовании и в период ГВ была недостоверна (р>0,05). Сезонные колебания а-диапазона ЭЭГ III типа больных с криптогенной и симптоматической эпилепсией имели однонаправленные качественные отличия с изменениями ЭЭГ «дезорганизованного» типа. Разница заключалась в общих значениях спектральной мощности, которая была ниже по сравнению с группой контроля. Сезонные колебания параметров ß-активности имели наименьшую выраженность. По-видимому, это объяснялось самыми низкими среди других спектров коэффициентами вариации ß-ритма. Выявлены сходные с а-диапазоном изменения ßi-активности у больных с «дезорганизованным» типом кривой при криптогенной форме эпилепсии (р<0,05) (Рис. 2,г), а также при I типе ЭЭГ в р2-диапазоне (р<0,05) во время ГВ.

Таким образом, при дезорганизованном типе организации ЭЭГ спектральная мощность по медленным видам активности выше в летне-зимний, а по быстрым - в весенне-осенний период. При III типе («плоском») ЭЭГ - повышение

мощности наиболее выражено для всех видов активности в весенне-осеннее время с повышением показателей в диапазоне медленных волн и снижением в си-диапазоне по сравнению с контрольной группой Такой "частотно-специфичный" нейрофизиологический механизм регионально-избирательной активации коры, видимо, связан с различными особенностями функциональной и модальной специфичности ее отделов, а также объясняется определенным соотношением доли быстрых и медленных ритмов на ЭЭГ

В отличие от эпилепсии, этиология которой связана с очаговым поражением головного мозга, изменение параметров спектральной мощности на протяжении года при идиопатической генерализованной эпилепсии имело обратный характер Увеличение спектра медленной активности на ЭЭГ было достоверно в весенне-осеннее время года, независимо от типа ЭЭГ При этом ГВ приводила к генерализованному повышению в 2-2,5 раза спектральной мощности при наличии дезорганизованной картины ЭЭГ (р<0,05) По-видимому, это связано с высокой степенью нарушения метаболических процессов в ответ на церебральную гипоксию в процессе гипервентиляции, так как характерной особенностью эпилептизи-рованого мозга является повышенная склонность к гиперсинхронизации При этом, несмотря на большую выраженность сезонной динамики при наличии «дезорганизованного» ЭЭГ, отличительные черты были свойственны идиопатической эпилепсии независимо от организации кривой По-видимому, такие особенности ЭЭГ в данном случае, в отличие от симптоматической и криптоген-ной эпилепсии, отражают дезорганизацию нейродинамических процессов и адаптацию пространственно-временных характеристик головного мозга пациентов Возможно, эти изменения также являются доказательством сезонного присутствия в окружающей среде этиологических факторов(а) эпилепсии (Ргосорю М , 1998, Torrey Е F et al, 2000, Ргосорю М et al, 2006), либо следствием снижения фармакологической активности ПЭП в это время (Loscher W et al., 2000, Quigg M, 2000) Сезонные изменения мощности а-ритма при идиопатической генерализованной эпилепсии были увеличены во время зимне-летнего периода года как при «альфа»-типе ЭЭГ (в фоновом исследовании и при ГВ (р<0,05), так и при «дезорганизованном» типе (наиболее значимо проявляясь в период ГВ для II типа ЭЭГ (р<0,05) При оценке мощностей ß-диапазона ЭЭГ не было выявлено четких отличий, отмечена сходная тенденция к повышению мощности в зимне-летнее время Характер сезонных изменений у больных с III типом организации ЭЭГ не выявил четких отличительных критериев

Таким образом, колебания представленности различных ритмов БЭА на протяжении года дифференцированы в зависимости от формы эпилепсии и происходят в соответствии с изменяющимися во времени активирующими и подавляющими влияниями различных антиэпилептогенных и проэпилептоген-ных систем головного мозга Это динамическое взаимодействие, возможно, связано с изменениями сезонного магнитного поля, а также с отличительными особенностями резервных способностей мозга при разных типах пароксизмов

Под влиянием сезонных изменений окружающей среды в настоящем исследовании была выявлена выраженная реорганизация БЭА головного мозга у

больных с эпилепсией. Известно, что в близнецовых парах различия когерентных связей лишь на 60% объясняются генетическими факторами; наименее подвержен влиянию генетической предрасположенности 5-диапазон. Единообразная структура межрегиональных взаимосвязей потенциалов коры с высокой степенью устойчивости воспроизводится в БЭА взрослого человека в различные периоды наблюдения, разделённые во времени на несколько месяцев. Устойчивые нарушения пространственной упорядоченности биопотенциалов мозга выявляются только при различных видах церебральной патологии. Нами установлено, что модификация пространственной организации выражается во временных изменениях параметров когерентности (КОГ), связанных с формой эпилепсии, типом ЭЭГ и внешними факторами сезонности. При криптогенной и симптоматической эпилепсии значения параметров КОГ наиболее лабильны и подвержены сезонным изменениям в период зима-лето (р<0,05). Выявлено повышение внутриполушарных связей медленных видов активности в летне-зимний период года и сопутствующее снижение КОГ межполушарных пар на протяжении этого периода по сравнению с показателями КОГ в период весна-осень и данными контрольной группы (Рис.4а,б). Наиболее чётко выявленная закономерность проявлялась при сопоставлении данных ЭЭГ с «дезорганизованным» и «плоским» типом кривых, сезонная динамика КОГ по медленным видам активности при I типе организации ЭЭГ была «смазана» наличием отдельных пониженных значений по внутриполушарным парам электродов. Исключение также составили значения межполушарных показателей КОГ 0-диапазона ЭЭГ II типа у пациентов с криптогенной эпилепсией. При «провокационной» пробе с ГВ все выявленные изменения нивелировались.

Рис.4. Сезонные изменение когерентности фоновой ЭЭГ у больных с симптоматической формой эпилепсии («дезорганизованный» тип ЭЭГ): а) в 5-диапазоне; б) в 0-диапазоне; в) в а-диапазоне. Сплошными линиями отмечены пары отведений, для которых показатели когерентности у больных эпилепсией выше в летне-зимний период, пунктирными - ниже по сравнению с осенне-весенним периодом (при р<0,05).

Сезонные изменения КОГ а-спектра в течение годового цикла характеризовались повышенными показателями по внутриполушарным парам отведений во время зимне-летнего периода, и сниженными - по межполушарным (Рис.4в). Исключением стала группа больных криптогенной формой эпилепсии с «дезорганизованным» типом кривой, у которой более выраженные изменения при оценке

а-диапазона касались сезона весна-осень. При этом отмечалась асимметрия показателей с увеличением значений в передних областях и уменьшением в задних. Данные КОГ (3-диапазона, при сравнении с другими спектрами, были наименее выраженными, но не противоречили выявленным тенденциям в других спектрах.

Сезонная динамика показателей КОГ у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией в 5- и 9-диапазонах (Рис.5а,б) характеризуется повышением их значений в весенне-осенний период по сравнению с летне-зимним периодом, а также относительно данных контрольной группы по внутриполушар-ным связям головного мозга как при анализе фоновой кривой, так и, в меньшей степени, в период ГВ. Показатели КОГ межцентральных пар отведений снижены в этот период, как относительно второй половины года, так и относительно данных контрольной группы. Это прослеживалось при оценке данных ЭЭГ, которые были отнесены ко II типу. При исследовании данных ЭЭГ пациентов с эпилепсией, отнесённых к I типу организации БЭА головного мозга, выявленная закономерность ограничивалась данными внутриполушарных показателей (Рис.5г,д). ГВ приводила к сглаживанию сезонных различий, особенно при оценке межполушарных значений КОГ.

Рис.5. Сезонные изменение когерентности фоновой ЭЭГ у больных с идиопатической формой эпилепсии (дезорганизованный тип ЭЭГ): а) в 5-диапазоне; 6) в 9-диапазоне; в) в а-диапазоне; («альфа»-тип ЭЭГ): г) в 5-диапазоне; д) в 0-диапазоне; е) в а-диапазоне. Сплошными линиями отмечены пары отведений, для которых показатели когерентности у больных эпилепсией выше в весенне-осенний период, пунктирными - ниже по сравнению с летне-зимним периодом (при р<0,05).

Известно, что межполушарная КОГ, в отличие от внутриполушарной, в большей степени характеризует корково-подкорковые взаимодействия и состоя-

ние срединных структур мозга Становление относительно коротких связей коры обусловлено преимущественно факторами внешней среды Вовлеченность более «старых» филогенетических структур в зависимость от циркадных ритмов согласуется с предположением о роли растормаживания сезонных механизмов у больных, которые становятся похожими на сезонные циркадные перестройки у млекопитающих и в норме минимальны у человека Таким образом, выявленные различия отражают нестабильность процессов БЭА головного мозга при эпилепсии и могут способствовать сезонным обострениям

Показатели КОГ в диапазоне быстрых волн были повышены во время осен-не-весеннего сезона по большинству внутриполушарных пар (Рис 5в,е) Одновременно отмечалось понижение показателей по межполушарным парам отведений при II типе ЭЭГ В р-диапазоне сезонная динамика была наименее показательной

Таким образом, получены однонаправленные (синфазные) изменения КОГ а-, 6-, 5-диапазонов для различных форм эпилепсии Этот факт в сопоставлении с данными о генезе различных ритмов ЭЭГ указывает на сходное участие корковых и подкорковых структур головного мозга и специфическом характере их взаимодействия при реализации сезонных изменений у больных эпилепсией Т е имеет место сходная специализация регуляторных систем мозга в проявлении сезонной динамики при любых формах эпилепсии, что, возможно, свидетельствует о формировании преимущественного взаимодействия между полушариями, а также корковыми и подкорковыми структурами по принципу положительной обратной связи

Относительно большая выраженность циркадных изменений КОГ справа при идиопатической эпилепсии, при I типе ЭЭГ, возможно, свидетельствует о существовании сезонных, более значимых функциональных связей правого полушария с диэнцефальными и, вероятно, лимбическими структурами, включая гиппокамп, а также лучшей возможности адаптации головного мозга у этих больных так как более высокие показатели КОГ в норме характерны для правого полушария по сравнению с левым Также это может быть связано с большим разбросом данных левосторонних отведений ЭЭГ, связанным со сравнительно меньшей генотипической обусловленностью ритмов этой половины головного мозга

Таким образом, с помощью спектрального и когерентного анализа компьютеризированного ЭЭГ-исследования установлены элементы общности в реализации сезонных обострений эпилепсии Вместе с тем, изменения параметров КОГ и медленной активности при локализационно-обусловленной эпилепсии преобладают во время сезона зима-лето, а при генетически детерминированной — в период осень-весна Сезонная динамика отсутствует, либо недостаточно хорошо представлена как в группе контроля, так и у пациентов с сохраненными параметрами по основному а-ритму Гипервентиляция приводит к более выраженным сезонным изменениям спектральной мощности у больных идиопатической эпилепсией, не вызывая значимых отклонений при симптоматической Одновременно нивелируются межсезонные различия КОГ при всех формах заболевания, в максимальной степени - по межполушарным парам электродов

II. Сравнительная характеристика уровней основного метаболита мелатонина - 6-Сульфаоксимелатонина при эпилепсии

Данная работа проводилось с целью выявления как количественных (уровень продукции), так и качественных (ритм продукции) сдвигов секреции эпифи-зарного гормона мелатонина у больных различными формами эпилепсии.

Всего выполнено 207 определений уринарного 6-СОМТ в основной группе больных эпилепсией, и 58 определений 6-СОМТ - в группе контроля.

Сравнительный анализ уровней 6-СОМТ у здоровых и больных эпилепсией в зависимости от пола и распределения половых гормонов. Сравнение утренних и вечерних уровней 6-СОМТ в контрольной группе между здоровыми мужчинами и женщинами во время различных фаз менструального цикла выявило достоверные различия между утренними и вечерними показателями метаболита мелатонина во всех трёх группах (Таб.1, р<0,05; р<0,01; р<0,05 - у мужчин; женщин в I фазу; женщин во II фазу, соответственно).

Таблица 1. Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у здоровых. ** при р<0,01; * при р<0,05; достоверность различий между утренними и вечерними уровнями 6-СОМТ в контрольной группе.__

контрольная группа вечер утро

мужчины (п=10) 1090,5±184,55нг* 3255±63,64нг *

женщины (I фаза) (п=12) 1106,5±961,45нг ** 11648±4075,23нг **

женщины (II фаза) (п=7) 1948±219,57нг * 8672±5721,95нг*

Рис.6. Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у здоровых женщин в различные фазы менструального цикла и у здоровых мужчин (по вертикали - уровень 6-СОМТ, измеряемый в нг). * при р=0,01; достоверность различий между утренними уровнями 6-СОМТ в контрольной группе.

Уровни вечернего 6-СОМТ статистически не отличались между здоровыми мужчинами и женщинами в обеих фазах цикла. При сравнении утренних показателей достоверная разница была зафиксирована для уровней 6-СОМТ мужчин и уровней женщин в фолликулярную фазу цикла (р<0,01), с повышением показателей у последних (Рис.6). Известно, что ежемесячные циклические колебания продукции мелатонина, обусловленные менструальным циклом, характерны для здоровых женщин.

При исследовании уринарного 6-СОМТ у пациентов с эпилепсией колли-чество определений 6-СОМТ распределилось следующим образом в зависимости от половой принадлежности и соотношения половых гормонов (Рис. 7).

Рис.7. Количество определений 6-СОМТ среди мужчин и женщин в различные периоды репродуктивного цикла.

При сравнении уровневых значений 6-СОМТ у пациентов с эпилепсией было установлено, что ритм продукции мелатонина сохранён как у мужчин, так и женщин в обе фазы менструального цикла. Минимум содержания 6-СОМТ -вечером и максимум утром (р<0,001 для обоих полов, Таб.2). При этом повышение утренних показателей было наименее выражено у женщин, находящихся в периоде менопаузы, что согласуется с данными литературы: снижение показателей гормона в старших возрастных группах (р<0,05; Таб.2). Колебания уровней гормона у беременных с эпилепсией и женщин с нарушениями менструального цикла выявили недостоверное повышение показателей в утренней порции (р>0,05; Таб.2).

Таблица 2 Соотношение вечерних и утренних показателей б-СОМТ у больных эпилепсией ** при р<0,01,* при р<0,05, достоверность различий между утренними и вечерними уровнями 6-СОМТ при эпилепсии___

пациенты с эпилепсией вечер утро

женщины I фаза (п=29) 1585,889±229,05нг** 11971,3±8437,35нг* *

женщины II фаза (п=27) 2030,504±1872,83нг** 11198,02±5434,37нг**

мужчины (п=32) 2100,53±206,28нг** 9846,864±6894,74нг**

женщины (менопауза) (п=5) 1285,525±929,77нг* 5758,75±2763,47нг*

беременные женщины (п=5) 3578,375±329,73нг 22097,5±15444,3 8нг

женщины с нарушенным циклом (п=5) 3555,2±413,57нг 8403,2±5966,36нг

Повышение 6-СОМТ у женщин во время I фазы менструального цикла относительно исследуемых мужчин было выражено значительно меньше, чем в группе контроля и не являлось статистически значимым Разобщение пропорций выработки мелатонина у пациенток с эпилепсией, возможно, отражает нарушение баланса конвульсивных и противоконвульсивных влияний эстрогена и прогестерона при эпилепсии, так как мелатонин тесно связан со становлением и поддержанием циркадной ритмики половых гормонов При сравнении группы больных с эпилепсией и контрольной группы достоверная разница была выявлена у мужчин с повышением показателей при эпилепсии (р<0,001, 9846,86±6894,74 и 3255±63,64нг, при эпилепсии и у контрольной группы, соответственно) Разница между здоровыми и больными женщинами по двум фазам цикла была статистически недостоверной Тенденция к повышению уровня гормона у женщин с эпилепсией сохранялась в обеих фазах менструального цикла

Сравнительный анализ уровней 6-СОМТ в зависимости от формы эпилепсии и локализации эпилептогенного очага. В связи с тем, что правильный циркадианный ритм секреции мелатонина был сохранен у мужчин и женщин во время обеих фаз менструального цикла в группе больных эпилепсией, отсутствовали достоверные тендерные различия между их показателями, последующий сравнительный анализ проводился без разделения относительно пола Также исключались беременные с эпилепсией, женщины с нарушенным менструальным циклом и в стадии менопаузы Отмечено, что при всех формах эпилепсии сохранен естественный суточный ритм продукции гормона во все сезоны года В тоже время у больных криптогенной и симптоматической эпилепсией были отмечены сходные изменения, которые позволили объединить больных Уровни вечерних порций 6-СОМТ имели однонаправленные изменения с максимумом в весеннее время и минимумом в осеннее (р<0,05, Таб 3, Рис 8)

Таблица 3 Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у больных с различными формами эпилепсии,* при р<0,05, достоверность различий между утренними и вечерними уровнями б-СОМТ при идиопатической и локально-обусловленной эпилепсии_

Сезон Идиопатическая генерализованная эпилепсия (п=34) Сезон Симптоматическая (п=28) и криптогенная эпилепсия (п=26)

вечер утро вечер утро

весна (п=11) 4023,0±1164,4 нг* 13006,6±6675,6 нг весна (п=13) 2999,4±1713,4 нг* 13678,8±8939,2 нг

лето (п=6) 2137,0±907,6 нг 9188,3±5087,3 нг лето (п=16) 1577,4±1133,4 нг 12690,8±7077,9 нг

осень (п=10) 1393,6±360,4 нг* 17733,3±10890,9 нг осень (п=18) 1394,7±951,6 нг* 9338,8±4031,2 нг

зима (п=7) 705,0±326,1 нг 6533,3±2318,0 нг зима (п=7) 2184,5±229,6 нг 10847,5±6226,6 нг

При оценке утренних показателей содержания 6-СОМТ отмечены следующие изменения в группе больных симптоматической и криптогенной эпилепсией максимальные значения метаболита мелатонина приходились на весенне-летний период по сравнению с осенью (р<0,05, 13201,89±7068,8нг и 9338,83±4031,2нг, соответственно) В группе больных с идиопатической эпилепсией максимальные значения были зафиксированы в период весна-осень по сравнению с периодом зима-лето (р<0,05, 14582,22±6198,52нг и 8303,333±4391,05нг, соответственно) Данный факт подтверждает циркадную «упорядоченность» возникновения пароксизмов, зависимую от эпилептического синдрома и локализации эпилепто-генного фокуса Учитывая подавляющее воздействие мелатонина на а-активность (Sandyk R, 1992), снижение уровня мелатонина в период зима-лето при идиопатической эпилепсии соотносится с результатами спектрального анализа ЭЭГ у исследуемых больных Одновременно отмечается сезонное повышение спектра медленной 9-активности в период весна-осень при идиопатической форме, отвечающее повышенным уровням гормона в это же время Сходные соотношения БЭА и циркадной ритмики продукции мелатонина зафиксированы в контексте суточных циркадных колебаний (Wehr ТА, et al, 2001) Наблюдаемые в настоящем исследовании колебания нейрофизиологических параметров БЭА на протяжении года отвечают проводимым ранее экспериментальным данным in vitro, которые предполагают, что один из механизмов противоэпилептического действия гормона может быть результатом специфического взаимодействия между мелатонином и его рецепторами в коре (Fauteck J, 1995,1999) Сравнение полученных результатов при различных формах эпилепсии во время отдельно взятых сезонов года не выявило достоверных изменений как при сравнении пациентов в группах, так и при разных клинических формах

□ зима ■ весна

□ пето

□ осень

Рис 8 Соотношение вечерних и утренних показателей б-СОМТ у больных при различных формах эпилепсии (по вертикали - уровень 6-СОМТ, измеряемый в нг) * при р<0,05, достоверность различий вечерних уровней 6-СОМТ для больных с идиопатической и локально-обусловленной эпилепсией

При сравнительном анализе результатов больных с симптоматической эпилепсией установлено, что сторона поражения головного мозга оказывает выраженное влияние на уровень 6-СОМТ Так, вечерние уровни метаболита мелатонина были повышены у больных симптоматической эпилепсией с левосторонней локализацией очага как относительно контрольной группы (р<0,05), так и больных с правосторонним очагом (р<0,01,Таб 4)

Таблица 4 Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у больных симптоматической эпилепсией при различной локализации очага * при р<0,05, достоверность различий между вечерними уровнями 6-СОМТ у больных эпилепсией с левосторонней локализацией эпилептогенного очага и контролем ** при р<0,01, достоверность различий между вечерними уровнями 6-СОМТ у больных эпилепсией с лево- и правосторонней локализацией эпилептогенного очага_

локализация эпилептогенного очага вечер утро

очаг слева (п-19) 3447,54±1922,97*нг 10843,96±7317,94нг

контроль (п-34) 1454,45±177,88нг* 9009,16±1322,73нг

локализация эпилептогенного очага вечер утро

очаг справа (п-9) 1168,47±887,3нг** 10274,20±3776,59нг

очаг слева (п-19) 3447,54±1922,97**нг 10843,96±7317,94нг

Полученные данные вполне соотносится с известными фактами, подтверждающими, что патология правой височной доли оказывает больший

повреждающий эффект на функции эпифизарного мелатонина. Именно правое полушарие имеет большее количество лимбических и ретикулярных связей по сравнению с левым. Эпифиз получает прямую иннервацию от лимбической системы, а продукция мелатонина зависит от импульсации со стороны ретикулярной системы. В отношении утренних показателей 6-СОМТ у больных с симптоматической эпилепсией, данные не были статистически значимы, сохраняя при этом лишь однонаправленную тенденцию.

Сравнительный анализ уровней 6-СОМТ у больных эпилепсией в зависимости от паттерна эпилептических пароксизмов, терапии ПЭП и тяжести заболевания. При анализе зависимости уровня 6-СОМТ от преобладающего суточного паттерна эпилептичесих пароксизмов, пациенты с эпилепсией были разделены на 3 группы: с ночными («ноктуральными») пароксизмами (с приступами в тёмную фазу суточного цикла), с дневными («диур-нальными») пароксизмами (с приступами в светлую фазу) и смешанные (приступы без определённого времени, происходящие в любую фазу): (Рис.9).

смешанные 27%

ноктуральные 24%

диурнальные 49%

1 ноктуральные ■ диурнальные □ смешанные

Рис.9. Распределение пациентов в зависимости от преобладающего паттерна эпилептических пароксизмов на протяжении суток.

Правильный циркадианный ритм присутствовал при любом из трёх паттернов эпилептических пароксизмов. Уровень утренних показателей 6-СОМТ был выше у больных с дневными («диурнальными») приступами по сравнению с пациентами с ночными («ноктуральными») пароксизмами либо без определённой привязанности к точному времени. Показатели метаболита гормона в вечерних порциях были аналогичными (р<0,05; Таб.5, Рис.10).

Таблица 5. Соотношение вечерних (* при р<0,05) и утренних (**при р<0,05) показателей уровня 6-СОМТ у больных эпилепсией при различных судорожных паттернах. Для утренних показателей: различие между ночным и дневным**1; ночным и смешанным паттернами**2.

паттерн распределения эпилептических приступов вечер утро

«ноктуральные» (ночные) (п=27) 1496,44 ±178,60*нг 8398,61±477,95нг и**

«диурнальные» (дневные)(п=76) 3051,84 ±2215,63*нг 12017,36±785,95нг'**

смешанные(п=64) 1707,03±1353,22нг 11458,46±5773,7нг2**

□ ноктуральные ■ диурнальные

□ смешанные

Рис.10. Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у больных эпилепсией с различными паттернами распределения пароксизмов на протяжении суток (по вертикали - уровень 6-СОМТ, измеряемый в нг). * при р<0,05; достоверность различий 6-СОМТ у больных эпилепсией с различным паттерном приступов отдельно для вечерних и утренних показателей.

Анализ полученных данных проводился также с учётом проводимой терапии противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Преобладающая часть пациентов находилась на монотерапии с применением либо карбамазепина (финлепсина, тегретола), либо препаратов вальпроевой кислоты (Рис.11).

ПЭП.

Было выявлено увеличение показателей 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи пациентов, принимающих вальпроаты, с достоверно подтверждёнными значениями вечерних показателей (р<0,05; Таб. 6).

Таблица 6. Соотношение вечерних и утренних показателей 6-СОМТ у больных эпилепсией в зависимости от принимаемого ПЭП. * при р<0,05; достоверность различий между вечерними уровнями 6-СОМТ у больных эпилепсией.__

препарат вечер утро

вальпроаты(п=25) 2483,70±1904,87нг* 12498,45±4833,82нг

карбамазепин(п=15) 1089,34±450,06нг* 10380,76±3925,88нг

Рис.11. Распределение пациентов в зависимости от принимаемого

□ финлепсин ■ вальпроаты

□ ламиктал

□ топамакс

И комбинации

□ другие ПЭП

комбинации 23 30%

другие ПЭП 3 4%

финлепсин 25 33%

вальлроагы 15 19%

Известно, что карбамазепин подавляет продукцию мелатонина, особенно при отсутствии освещения Возможно, это связано, в отличие от вальпроа-тов, с его индукторными свойствами не только в отношении микросомальных ферментов, но и при формировании 6-СОМТ в печени

Сравнительный анализ уровня 6-СОМТ у пациентов с различной степенью тяжести эпилептического процесса выявил тенденцию к снижению его показателей при процессах средней и высокой степени тяжести

Учитывая причастность синтеза мелатонина к обмену катехоламинов и деятельности энзима допамин-бета-гидроксилазы (Banerji Т К et al, 1986, Stewart L S 2001, Комаров Ф И, 2000, 2004, Phansuwan-Pujito Р , et al, 2006), от которого зависят паттерны ЭЭГ индивида (Propping Р et al, 1979, 1980, Vogel F, Propping P, 1982), выявленные сезонные особенности БЭА головного мозга при различных типах эпилепсии и сопутствующие изменения продукции 6-СОМТ дают ключ к пониманию общности данных процессов

ВЫВОДЫ

1 На основании динамического клинико-нейрофизиологического исследования 78 больных с эпилепсией показана необходимость динамического сезонного контроля нейрофизиологических параметров биоэлектрической активности головного мозга и уровня продукции эпифизарного гормона -мелатонина, комплексное обследование должно проводиться четыре раза в год, у женщин - дополнительно во время обеих фаз менструального цикла

2 Изменения спектрально-когерентных характеристик в различные сезоны годового цикла носят разнонаправленный характер для больных с симптоматической и криптогенной формой по сравнению с идиопатической эпилепсией, уровень сезонной продукции 6-СОМТ отличается от показателей здоровых при оценке вечерних и утренних показателей

3 Для локализационно-обусловленных симптоматической и криптогенной форм эпилепсии наибольшие изменения связаны с увеличением мощности спектров медленной активности при дезорганизованном типе ЭЭГ в летне-зимний период года, а мощности а-диапазона - во время осенне-весеннего сезона при сопутствующем изменении когерентности в виде повышения внут-риполушарных показателей 6-, 9- и а-спектров и снижения межполушарных значений в летне-зимний период года Уровни продукции 6-СОМТ при данных формах эпилепсии имеют максимальные значения во время весенне-летнего периода по сравнению с осенним

4 Для идиопатической генерализованной формы эпилепсии характерны изменения спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ в виде повышения мощности спектров медленной активности в осенне-весенний сезон года, а мощности а-диапазона - во время летне-зимнего периода года, независимо от типа ЭЭГ Сопутствующие изменения когерентности носят характер повыше-

ния по межполушарным и внутриполушарным парам для 5-, 0- и а-спектров в весенне-осеннее время

5 При идиопатической форме эпилепсии максимальные значения уринарного 6-СОМТ в утренней порции мочи приходятся на весенне-осенний период времени по сравнению с летне-зимним периодом года Сниженные показатели продукции эпифизарного мелатонина в период зима-лето эквивалентны повышению представленности а- и снижению 0-активности ЭЭГ

6 При симптоматической форме эпилепсии правополушарные очаги патологической активности обладают большим повреждающим влиянием на продукцию эпифизарного мелатонина Уровень гормона при правосторонних эпилептогенных фокусах, уточненных данными МРТ, снижен

7 При всех формах эпилепсии не обнаружено качественных сдвигов в ритмах продукции мелатонина Уровень продукции минимален в вечернее, и максимален в ночное время суток Продукция мелатонина была снижена у больных с эпилепсией, с преимущественно ночными приступами, а также при использовании в качестве ПЭП карбамазепина

8 Соотношение уровня продукции эпифизарного мелатонина различно у здоровых мужчин и женщин выявлены максимальные значения у женщин в фолликулярную фазу цикла, у больных эпилепсией межполовые и различия в зависимости от фазы гормонального цикла были нивелированы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При комплексном диагностическом обследовании больных, страдающих эпилепсией, целесообразна динамическая оценка спектрально-когерентных показателей ЭЭГ на протяжении основных сезонов годового цикла, осуществляемая с использованием компьютеризованной ЭЭГ и определением уровня 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи Обследование должно проводиться 4 раза в год, с дополнительным определением уровня 6-СОМТ у женщин во время обеих фаз менструального цикла

2 При симптоматической форме эпилепсии при правосторонней локализации очага пароксизмальной эпилептической активности, по результатам МРТ-исследования, ночном характере эпилептических приступов, а также применении карбамазепина в качестве монотерапии возможно применение экзогенного мелатонина в качестве вспомогательной терапии и/или повышение дозы принимаемого ПЭП

3 Снижение показателей уринарного 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи в первой половине менструального цикла у женщин может указывать на недостаточную продукцию эпифизарного мелатонина и оправдывает повышение дозы принимаемого ПЭП в этот период и/или дополнительное применение экзогенного мелатонина

4 При возможной отмене противоэпилептического препарата в случае успешной многолетней ремиссии заболевания вместе с другими методами оценки состояния пациента должно проводиться динамическое нейрофизиологическое исследование головного мозга и циркадных профилей секреции 6-СОМТ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Авакян Г Н , Олейникова О М, Денисова С В / Сезонные колебания содержания карбамазепина и половых стероидных гормонов у больных катамениальной эпилепсией // IX Всероссийский съезд неврологов Тезисы докладов - Ярославль, 2006.-С 510

2 Авакян Г Н, Денисова С В , Олейникова О М, Курбанова С А / Роль циркадных факторов и мелатонина в возникновении эпилептических пароксизмов // Журнал неврологии и психиатрии имени С С Корсакова -2007 -Том 107, №9 - С 85-92

3 Авакян Г Н, Денисова С В / Клинико-гормональные особенности продукции мелатонина при эпилепсии // Медицинские науки - 2008 - Том 25, №1 -С 23-29

4 Авакян Г Н, Денисова С В / Клинико-нейрофизиологические особенности сезонных изменений при эпилепсии // Русский Медицинский Журнал -2008 -Том 16, №6 - С 366-371

5 Авакян Г Н, Денисова С В , Олейникова ОМ/ Сезонные изменения биоэлектрической активности головного мозга и продукции циркадного фактора мелатонина при эпилепсии // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов -Москва, 2008 -С 386-387

6 Авакян Г Н, Денисова С В , Олейникова ОМ/ Параметры продукции 6-сульфаоксимелатонина у больных с мигренью // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва, 2008 - С 386

7 Олейникова О М, Лагутин Ю В , Хромых Е А, Авакян Г Г , Денисова С В / Сезонные колебания содержания пролонгированных форм карбамазепина у больных эпилепсией // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва, 2008 -С 251-252

Заказ № 200/04/08 Подписано в печать 24 04 2008 Тираж 70 зкз Уел п л 1,5

V ^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ¡1 \wiiw с/г ги , е-тай т/о@с/г ги

Актуальность темы. Распространённость эпилепсии в большинстве развитых стран достигает 0,8-1,2% в популяции. При этом не менее одного приступа в течение жизни переносят 5% населения, у 20-30% больных заболевание является пожизненным [27, 29]. Приоритетом лечения-эпилепсии является полное прекращение приступов: Вместе с тем, удовлетворительный контроль над приступами достигается только у 65-70% пациентов с эпилепсией. У части больных противоэпилептические препараты (ПЭП) вызывают увеличение частоты приступов и побочных эффектов, трансформацию приступов, ухудшение ЭЭГ-характсристик [1, 157].

Возникновение большинства пароксизмов подчиняется циркадным закономерностям, зависящим от эпилептического синдрома и локализации эпилептического фокуса [115, 225, 240]. Приступы при различных типах эпилепсии склонны к организации в определённый паттерн^ [148, 150, 170,171, 195, 209, 211, 240]. Значимые сезонные изменения судорожных порогов зарегистрированы при экспериментальных исследованиях [189].Течение эпилепсии обостряется в зависимости от сезона года и уровня солнечной активности [4,63]. В широкомасштабных исследованиях описано сезонное присутствие в окружающей среде потенциальных «этиологических факторов» эпилепсии [235, 236, 280]. Однако в подавляющем числе исследований изложены факты, которые носят описательный характер. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск «ключа», который соединил бы уровень целостности и аналитический уровень получения деталей [6]. Более полные представления о механизмах зависимости эпилепсии от циркадной системы помогут улучшить контроль над приступами и дать возможность пациенту лучше адаптироваться к своему заболеванию [240].

Поддержание ритмических колебаний гомеостаза целостного организма опосредовано секрецией основного гормона эпифиза - мелатонина [55, 56, 93, 94, 192]. Нейрофизиологические свойства мелатонина состоят в обеспечении адекватного уровня биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга и ассоциированы с циркадными ритмами [62, 294]. Суточные изменения судорожной активности головного мозга у человека предполагают причастность зависимого от времени биологического сигнала. Фармакологические изменения эндогенного ритма мелатонина могли бы обеспечить полезную терапевтическую антиэпилептическую стратегию [273]. Мелатонин имеет свойства антиконвульсанта и предотвращает проявления эпилепсии у человека и животных [144, 145, 154, 159, 161, 162, 205, 254]. При этом гормон не только положительно влияет на частоту эпилептических пароксизмов, но и улучшает картину ЭЭГ [256]. Один из многочисленных механизмов проти-воэпилептического действия мелатонина может быть результатом специфического взаимодействия между гормоном и его рецепторами в неокортексе [144, 145]. Однако циркадные ритмы сопротивляемости нейронов различных областей мозга к припадкам в различное время дня и года иногда бывают прямо противоположными; свидетельствуя об обратных связях между эпилептогенными и антиэпилепогенными структурами головного мозга [281].

До настоящего времени нет чётких критериев зависимости различных типов эпилепсии от фактора сезонности, не изучены особенности межсезонной системной деятельности мозга при эпилептической патологии в зависимости от циркадных факторов окружающей среды и собственных ритмов организма человека. Данные о зависимости эпилептических пароксизмов от ключевого мессенджера циркадной ритмичности - эпифизарного гормона мелатонина не отличаются достаточным уровнем терапевтической значимости. Кроме того, циркадные изменения абсорбции, метаболизма и взаимодействия противоэпилептиче-ских препаратов, влияющие на изменение судорожного порога, также отличаются заметной-нестабильностью;во времени [129, 166, 194, 265, 190]. Нормальные и патологически изменённые биоритмы, на которые наслаивается лекарственный эффект, приобретает определённую ритмичность с периодами подъёма и спада. Хронобиологический подход позволит индивидуализировать терапию, повысить её эффективность при одновременном снижении дозировок и токсического действия препаратов [7, 8], а также определить наиболее благоприятные условия при возможной отмене ПЭП на фоне длительного бесприступного периода [301]. Выявленные закономерности могут быть полезны при использовании» метода биологической обратной связи ЭЭГ-терапии [306].

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей функционального состояния головного мозга при различных формах эпилепсии в зависимости от периодов годового цикла с помощью спектрального и когерентного анализа биоэлектрической активности; проведение сравнительного анализа состояния продукции циркадного фактора - мелатонина у больных эпилепсией в зависимости от клинико-гормонального статуса.

Задачи исследования:

1. Провести спектральный и когерентный анализ нейрофизиологических характеристик пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга больных идиопатической, симптоматической и криптогенной формами эпилепсии в различные периоды годового цикла.

2. Исследовать особенности продукции циркадного фактора - мелатонина у больных с эпилепсией в зависимости от половой принадлежности и соотношения половых гормонов.

3. Выявить особенности продукции циркадного фактора - мелатонина в различные периоды годового цикла у больных с идиопатической, симптоматической и крип-тогенной формами эпилепсии, а также сдвиги секреции мелатонина в зависимости от локализации эпилептогенного очага у больных с симптоматической эпилепсией.

4. Провести сравнительный анализ уровней мелатонина в зависимости от наблюдаемого паттерна эпилептических пароксизмов, терапии противоэпилептическими препаратами и тяжести процесса.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное динамическое обследование пациентов с идиопатической, симптоматической и криптогенной эпилепсия-ми в различное время года с оценкой спектральных и когерентных характеристик ЭЭГ и определением продукции ключевого фактора циркадной ритмичности эпифизарного гормона мелатонина. Установлены характерные нейрофизиологические профили, отличающиеся у пациентов с различными формами эпилепсии на протяжении годового цикла. Показано значение исходного состояния фоновой ЭЭГ на выраженность и направленность выявленных сезонных изменений. Выявлена разнонаправленная динамика спектрально-когерентных показателей пространственно-временной организации БЭА головного мозга при различных формах эпилепсии При этом сопутствующий синфазный характер изменений когерентности, обнаруженный в различных диапазонах ритмов, подтверждает общность путей реализации механизмов сезонных изменений при эпилепсии.

Проведена качественная и количественная оценка циркадных ритмов продукции эпифизарного мелатонина у больных эпилепсией в зависимости от половой принадлежности пациентов и соотношения половых гормонов у женщин. Выявлено нарушение циркадной ритмики гормона при оценке тендерного аспекта заболевания. Впервые проведён анализ продукции гормона с учетом формы эпилепсии в различные периоды годового цикла, а также локализации эпилептогенного очага у больных с симптоматической эпилепсией. Установлены особенности секреции мелатонина в зависимости от паттерна эпилептических пароксизмов и сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами. Подлежал оценке фактор тяжести эпилептического процесса в контексте его влияния на продукцию гормона.

Обнаружен оригинальный факт соответствия параметров продукции эпифизарного мелатонина и нейрофизиологической динамики показателей БЭА при эпилепсии, свойственных определённой форме заболевания.

Практическая значимость работы. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности проведения наряду с методом визуального анализа ЭЭГ обязательной математической обработки электроэнцефалограммы. Рекомендуется динамическое ЭЭГ-исследование пациентов на протяжении годового цикла с использованием спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, что позволяет увеличить диагностическую ценность метода для прогнозирования потенциальных обострений течения эпилепсии в зависимости от сезонных изменений окружающей среды, формы заболевания и исходного состояния БЭА. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости коррекции циркадных профилей эпифизарного мелатонина на основании определения содержания 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи пациентов. Этот простой неинвазивный метод существенно расширяет терапевтические возможности лечения заболевания. Целесообразно проведение динамического мониторинга уровней мелатонина в различные сезоны года у мужчин и женщин, при этом у женщин контроль уринарного 6-СОМТ необходимо проводить во время обеих фаз менструального цикла. Определены критерии дополнительного дифференцированного подхода к проводимой терапии на основании оценки продукции мелатонина в зависимости от циркадного паттерна распределения эпилептических пароксизмов, локализации эпилептогеиного очага (по данным нейровизуализационных методов исследования), а также с учётом предписанного ПЭП. На основании предложенного комплексного хроно-биологического подхода возможна индивидуальная коррекция дозы препарата с минимизацией его потребления пациентом. Результаты данного исследования могут учитываться при отмене ПЭП после успешного лечения заболевания в сочетании с другими клинико-инструментальными методами для возможно более адекватного осуществления такого перехода во избежание возобновления пароксизмов.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу 12 и 13-неврологических отделений ГКБ №1 имени Н.И. Пирогова г. Москвы.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей 12 и 13-неврологических отделений ГКБ№1 имени Н.И. Пирогова г. Москвы.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 59 рисунками и 18 таблицами. Содержит 1 приложение. Библиографический указатель составлен на основании 307 источников отечественных и зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нейрофизиологические характеристики изменения биоэлектрической активности на протяжении годового цикла при эпилепсии ассоциированы с формой заболевания, временем года и типом организации ЭЭГ; изменения когерентности синфазны в диапазонах медленных и быстрых волн.

2. Параметры продукции основного циркадного фактора мелатонина различны у здоровых и больных эпилепсией; при эпилепсии на его секрецию оказывает влияние форма заболевания, сторона локализации эпилептогенного очага, суточный паттерн распределения пароксизмов и принимаемый ПЭП.

3. Результаты сезонных изменений спектрально-когерентных показателей ЭЭГ и продукции основного метаболита мелатонина 6-СОМТ должны учитываться при терапии данного заболевания.

выводы

1. На основании динамического клинико-нейрофизиологического исследования 78 больных с эпилепсией показана необходимость динамического сезонного контроля нейрофизиологических параметров биоэлектрической активности головного мозга и уровня продукции эпифизарного гормона - мелатонина; комплексное обследование должно проводиться четыре раза в год, у женщин — дополнительно во время-обеих фаз менструального цикла.

2. Изменения спектрально-когерентных характеристик в различные сезоны годового цикла носят разнонаправленный характер для больных с симптоматической и крип-тогенной формой по сравнению с идиопатической эпилепсией; уровенысезонной продукции б-СОМТ отличается от показателей здоровых при оценке вечерних и утренних показателей.

3. Для локализационно-обусловленных симптоматической и криптогенной форм эпилепсии наибольшие изменения связаны с увеличением мощности спектров медленной активности при «дезорганизованном» типе ЭЭГ в летне-зимний период года, а мощности а-диапазона — во время осенне-весеннего сезона при сопутствующем изменении когерентности в виде повышения внутриполушарных показателей 8-, 9- и а-спектров и снижения межполушарных значений в летне-зимний период года. Уровни продукции 6-СОМТ при данных формах эпилепсии имеют максимальные значения во время весенне-летнего периода по сравнению с осенним.

4. Для идиопатической генерализованной формы эпилепсии характерны изменения спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ в виде повышения мощности спектров медленной активности в осенне-весенний сезон года, а мощности а-диапазона - во время летне-зимнего периода года, независимо от типа ЭЭГ. Сопутствующие изменения когерентности носят характер повышения по межполушарным и внутриполушарным парам для 6-, 0- и а-спектров в весенне-осеннее время.

5. При идиопатической форме эпилепсии максимальные значения уринарного 6-СОМТ в утренней порции мочи приходятся на весенне-осенний период времени по сравнению с летне-зимним периодом года. Сниженные показатели продукции эпифизарного мелатонина в период зима-лето эквивалентны повышению представленности а- и снижению 9-активности ЭЭГ.

6. При симптоматической форме эпилепсии правополушарные очаги патологической активности обладают большим повреждающим влиянием на продукцию эпифизарного мелатонина. Уровень гормона при правосторонних эпилептогенных фокусах, уточнённых данными МРТ, снижен

7. При всех формах эпилепсии не обнаружено качественных сдвигов в ритмах продукции мелатонина. Уровень продукции минимален в вечернее, и максимален в ночное время суток. Продукция мелатонина была снижена у больных с эпилепсией, с преимущественно ночными приступами, а также при использовании в качестве ПЭП карбамазе-пина.

8. Соотношение уровня продукции эпифизарного мелатонина различно у здоровых мужчин и женщин: выявлены максимальные значения у женщин в фолликулярную фазу цикла; у больных эпилепсией межполовые и различия в зависимости от фазы гормонального цикла были нивелированы. г

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном диагностическом обследовании больных, страдающих эпилепсией, целесообразна динамическая оценка спектрально-когерентных показателей ЭЭГ на протяжении основных сезонов годового цикла, осуществляемая с использованием компьютеризованной ЭЭГ и определением уровня 6-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи. Обследование должно проводиться 4 раза в год, с дополнительным определением уровня'6-COMT у женщин во время обеих фаз менструального цикла.

2. При симптоматической форме эпилепсии при правосторонней локализации очага пароксизмальной эпилептической активности, по результатам МРТ-исследования, ночном характере эпилептических приступов, а также применении карбамазепина в качестве монотерапии возможно применение экзогенного мелатонина в качестве вспомогательной терапии и/или повышение дозы принимаемого ПЭП.

3. Снижение показателей уринарного б-СОМТ в утренней и вечерней порциях мочи в первой половине менструального цикла у женщин может указывать на недостаточную продукцию эпифизарного мелатонина и оправдывает повышение дозы принимаемого ПЭП в этот период и/или дополнительное применение экзогенного мелатонина.

4. При возможной отмене противоэпилептического препарата в случае успешной многолетней ремиссии заболевания вместе с другими методами оценки состояния пациента должно проводиться динамическое нейрофизиологическое исследование головного мозга и циркадных профилей секреции 6-СОМТ.