Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности развития иммунологических нарушений при неспецифических воспалительных заболеваниях легких и ишемической болезни сердца и их коррекция

На правах рукописи

ЛИКОВ ВИКТОР ФЕДОРОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.

И.М.Сеченова

Научный консультант:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Караулов Александр Викторович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ковальчук Леонид Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Станислав Степанович Доктор медицинских наук, профессор Винницкий Леонид Ильич Ведущая организация:

ГНЦ - Институт иммунологии Федерального Медико-биологического агентства России.

Защита состоится 21 июня 2005 года в М™_на заседании

диссертационного совета Д 208. 040. 08 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая,

Д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва,

Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «_» мая 2005 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208. 040. 08, доктор медицинских наук,

профессор Миронов Андрей Юрьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Важнейшей задачей клинической иммунологии является установление иммунологических нарушений при воспалительных заболеваниях внутренних органов и определение рациональных методов их коррекции. В индустриально развитых странах неспецифические воспалительные заболевания легких (НВЗЛ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему занимают ведущее место среди неинфекционных заболеваний по своей медицинской и социальной значимости из-за их широкого распространения и того положения, которое они удерживают в структуре смертности и ' инвалидизации взрослого населения. (Р.Г.Оганов 2000, А.Г.Чучалин, 2001). Установлено, что нарушения в системе иммунитета лежат в основе патогенеза этих заболеваний и определяют их течение и прогноз. (Р.М.Хаитов, с соавт., 2000, Л.В.Ковальчук, 2002, А.В.Караулов, 2002, J. P. Collet, 2005). Необходимость дальнейшего углубленного развития этого направления очевидна в связи с разработкой новых методов иммунологического мониторинга и возможности изучения клеточных и молекулярных механизмов развития иммунологических нарушений.

В эпоху медицины доказательств изменились и цели иммунотерапии больных НВЗЛ и ИБС. В центре внимания иммунологов оказалась оценка влияние иммуномодуляторов на конечный результат лечения, включая качество жизни и замедление прогрессирования хронических заболеваний.

Серьезные успехи достигнуты в восстановительном лечении этих заболеваний. Иммунореабилитация больных НВЗЛ и ИБС остается важнейшей проблемой, требующей дальнейших исследований по

применению различных комбинаций современных

иммуномодуляторов (Р.И.Сепиашвили, 2001). Многие традиционные методы лечения несовершенны и не позволяют достичь длительной ремиссии и предупредить прогрессирование этих хронических заболеваний.

Новые методы иммунологического мониторинга позволяют оценить все фазы иммунного ответа, разработать схемы направленной иммунотерапии и обосновать уже известные методы комплексной терапии. Исследованиями последних лет определены основные закономерности действия иммуномодуляторов на различных экспериментальных моделях (А. А. Воробьев, 2004; И.Б.Семенова, 2004) и при отдельных заболеваниях (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 2000, 2003). Это позволяет всесторонне оценить эффективность и безопасность комбинированных методов лечения в условиях реальной клинической практики и разработать новые схемы иммунокоррекции. Цель исследования

Цель исследования состоит в углублении понимания патогенеза, разработки методов иммунодиагностики и прогнозирования течения неспецифических воспалительных заболеваний легких и ишемической болезни сердца, оптимизации их лечения и реабилитации на основе методов направленной иммунокоррекции. Задачи исследования: 1. Установить значение комплекса показателей клеточного иммунитета, повреждения ДНК лимфоцитов и их способности к репарации этих повреждений у больных острой пневмонией и обосновать методы иммунореабилитации с использованием иммуномодуляторов бронховаксома и имунофана.

2. Выявить особенности системного и местного иммунитета у больных хроническим бронхитом и провести сравнительный анализ клиническо-иммунологической эффективности комбинированных методов иммунотерапии (включая ИРС-19 и имунофан) в условиях длительного диспансерного наблюдения.

3. Провести изучение эффективности комплексной иммунопрофилактики у больных с рецидивирующими респираторными инфекциями (РРИ) с использованием иммуномодуляторов различного механизма действия (ликопид, имунофан, умкалор).

4. Исследовать комплекс дифференцировочных антигенов на мембранах лимфоцитов и нейтрофилов больных ИБС при развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) и на фоне иммунотерапии имунофаном.

5. Провести мониторинг мембранных дифференцировочных антигенов лимфоцитов и нейтрофилов у больных ХСН I - III функционального класса (ФК) по МУЛЛ на фоне медикаментозной терапии.

6. Оценить действие триметазидина на иммунологический фенотип, апоптоз нейтрофилов и качество жизни у больных ХСН.

Научная новизна

Впервые дана комплексная характеристика изменений иммунитета у реконвалесцентов острой пневмонией (ОП) и обоснован новый метод метод их иммунореабилитации на основе применения иммуномодуляторов имунофана и бронховаксома. Установлен новый механизм развития иммунологической недостаточности при ОП,

связанный с накоплением повреждений ДНК лимфоцитов, повышением их коммитированности к апоптозу и развитием латентной лимфопении. Впервые на основании комплексного изучения системы иммунитета и апоптоза и сравнительной оценки действия имуномодуляторов различной природы у больных хроническим бронхитом обосновано применение комбинированной терапии. Показано, что имунофан в отличие от традиционной терапии снижает число лимфоцитов, несущих CD95, а ИРС-19 восстанавливает содержание slgA. Проведенные наблюдения в течение пяти лет убедительно свидетельствуют об эффективности разработанных методов иммунореабилитации у больных хроническим бронхитом с использованием бактериальных лизатов и имунофана.

Впервые сформулированы показания и разработаны методы комбинированной иммунокоррекции пациентов с рецидивирующими респираторными инфекциями. Предложены и реализованы эффективные схемы иммунокоррекции с использованием ликопида, имунофана и умкалора в сочетании с пробиотической терапией.

Впервые показано, что развитие ХСН у больных ИБС сопровождается увеличением числа CD24+, CD16+, CD25+, CD11b+ и HLA-DR+ клеток, а ее дальнейшее прогрессирование - CD95+ и СD50+лимфоцитов и CDllb+ нейтрофилов. Назначение имунофана приводило к снижению триглицеридов и увеличению а - холестерина, снижению относительного числа CD24+ и относительного и абсолютного числа CD18 + лимфоцитов. Напротив, количество CD72+ гранулоцитов после назначения препарата значительно возросло. Впервые установлены возможности триметазидина в направленной иммунокоррекции у больных ХСН.

Впервые обоснована целесообразность клинического применения иммуномодуляторов в профилактики формирования синдрома ХСН.

Применение иммунотропных препаратов в плане комплексной патогенетической терапии при НВЗЛ и ИБС обосновано результатами выполненного исследования, демонстрирующего позитивный эффект при этих заболеваниях.

Научно-практическая значимость проведенных исследований

Практическую ценность имеет создание новых терапевтических подходов к лечению неспецифических заболеваний легких и ишемической болезни сердца с использованием комбинированных методов иммунокоррекции. Изучение структуры ДНК и апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови, динамики экспрессии молекул клеточной адгезии и других дифференцировочных антигенов позволяет разработать количественные критерии оценки степени развития иммунологических нарушений при этих заболеваниях и оценить степень эндогенных генотоксических воздействий.

Разработанные схемы комбинированной иммунокоррекции и иммунореабилитации позволяют улучшить результаты лечения больных с изученными патологиями. В комбинации с этиотропными лекарственными средствами, изученные методы иммунокоррекции могут быть использованы для патогенетического лечения как хронических, так и острых заболеваний. Комбинация бронховаксома и имунофана эффективна при реабилитации больных ОП, ИРС-19 с имунофаном в иммунопрофилактики респираторных инфекций у больных ХБ, применение ликопида, имунофана и умкалора в комбинации с пробиотиками у больных РРИ. Имунофан рекомендован для коррекции иммунных нарушений и улучшения липидного спектра при ИБС, а триметазидин для профилактики прогрессирования ИБС и улучшения качества жизни при ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При острой пневмонии обнаружены повреждения генома лимфоцитов, которые коррелировали со степенью изменения ключевых звеньев иммунного ответа. Иммунореабилитация с использованием иммуномодуляторов различного механизма действия приводит к полному выздоровлению больных.

2. Больные ХБ характеризуются нарушениями как местного, так и системного иммунитета и их базисная терапия должна быть дополнена назначением бактериальных лизатов локального действия (ИРС-19, имудон) и иммуномодуляторов системного действия.

3. Комбинированная иммунокоррекции больных РРИ с использованием иммуномодуляторов и пробиотиков является эффективным методом профилактики вирусных и бактериальных инфекций. Объем и длительность иммунопрофилактики определяется наличием хронических заболеваний и степенью адаптации к быстрой смене климато-географических условий.

4. У больных ИБС применении иммунокорригирующей терапии с использованием имунофана оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен и функциональный статус больных. Триметазидин модулирует уровень апоптоза нейтрофилов больных ХСН Ш класса, что приводит к улучшению качества жизни больных.

5. Изучение структуры ДНК лимфоцитов и гранулоцитов, их апоптоза и экспрессии мембранных дифференцировочных антигенов при воспалительных заболеваниях различной природы являются важными методами как диагностики

иммунологических нарушений, так и контроля проводимого лечения.

Практическое внедрение полученных результатов

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова. Результаты работы включены в 3 учебных пособия, утвержденных УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России. Разработанные подходы и методы иммунотерапии и иммунореабилитации внедрены в клиническую практику 2-ой поликлиники Лечебно-санаторного Объединения Мэрии г. Москвы и 83-й КБ Федерального Медико-биологического агентства России. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 1 ноября 2004 года на совместной научной конференции кафедры клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И.М.Сеченова, лаборатории клинической иммунологии НИИ физико-химической медицины МЗ и СР РФ и иммунологического центра КБ № 83 МЗ и СР РФ. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на V Всероссийском съезде терапевтов (Москва, 1982), III Международном конгрессе восстановительной медицины (Москва, 2000г.), Третьей Международной Ассамблеи « Новые медицинские технологии » (Москва, 2001г.), Конференциях УД МИД РФ « Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2001г.,2002г.), I - IV Московских научных конференциях «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» (Москва, 2000, 2001, 2002, 2003 гг.), « Медико-Фармацевтическом Форуме» (Москва, 2002г.), XXI конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Неаполь, 2002), научной конференции « Опыт интеграции научных исследований НИИ-ВУЗ-

Клиника» (Москва 2002), научной конференции ММА им. И.М.Сеченова «Иммунология и клиническая медицина», I Российском конгрессе «Реабилитационная помощь населению в Российской Федерации» (Москва, 2003 г.), Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004г.), Третьем Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2005г.), II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилитологии (Москва, 2005г.). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 42 работы, в том числе 28 статей и 3 учебных пособия, утвержденные УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 266 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы.Работа иллюстрирована 26 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 419 источников, из них 183 отечественных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в исследование включены 410 больных обоего пола в возрасте от 30 до 84 лет. Из них 306 пациента НВЗЛ в возрасте от 28 до 63 лет находились под диспансерным наблюдением в течение одного - семи лет, тридцать пациентов острой пневмонией (ОП) и хроническим бронхитом (ХБ) исследованы в течение пребывания в стационаре. Группа больных НВЗЛ включала в себя 68 больных ОП (в том числе 48 наблюдали в течение двух лет), 150 больных с ХБ и 118 пациентов с РРИ. Больные ИБС в количестве 74 человека в возрасте от 48 до 84 лет исследованы преимущественно в стационарных

условиях. У больных первой группы диагносцирован группы (17 пациентов) диагносцирована ИБС без развития ХСН, у 21 - ХСН I - II ФК, у 36 больных ХСН III ФК. Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей суммарно было исследовано 144 практически здоровых лиц среднего возраста 44,3±1,3 лет, тщательное обследование которых позволило исключить ИБС и другую нозологию, способную повлиять на изучаемые показатели. Исследования проводили в разное время в течение ряда лет одновременно с изучением иммунологических и других показателей больных.

Все больные подвергались комплексному клинико-инструментальному и лабораторному обследованию в динамике болезни по общепринятым методикам, используемым в практическом здравоохранении. Дополнительно проводилось аллергологическое обследование с целью определения причинно-значимых аллергенов. Иммунный статус изучался с помощью общепринятых тестов 1-го и 2-го уровня (Р.В.Петров и соавт., 1986; А.В.Караулов и соавт., 2002). Иммунологический фенотип клеток крови определяли методом имунофлуоресценции на проточном цитофлуориметре FASCan (Becton, Dickinson & Co., США). В работе использовали моноклональные антитела серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр» (г. Москва) по методике разработчиков (А.Ю.Барышников и соавт., 1990). Исследовали наличие 14 маркеров на лимфоцитах и гранулоцитах. На клетках исследовали экспрессию дифференцировочных антигенов CD3, CD4, CD8 CD24, CD 16 CD45, CD72 активационных антигенов CD25, CD71, CD95, HLA DR, молекул адгезии CD11b, CD18, CD50. Процент апоптотических клеток оценивали цитофлуориметрическим методом измерения гиподиплоидной ДНК, окрашенной пропидиум йодидом (Sigma Chemical Co., США). Количественное определение сывороточных и секреторных

иммуноглобулинов проводили методом радиальной иммунодиффузии (Manchini G., 1965). Количественное определение уровня slgA в слюне определеяли методом радиальной иммунодиффузии (Manchini G., Carbonara A., 1965) в модификации Е.В. Чернохвостовой, С.И.Гольдерман, 1975). Оценку способности лимфоцитов периферической крови человека к репарации ДНК осуществляли на специально разработанной модели и оценивали по включению 3Н - тимидина. Отношение репаративного синтеза ДНК после тест-воздействия к спонтанному репаративному синтезу принято за меру способности лимфоцитов к репарации ДНК (Е.Ю. Москалева с соавт.,1998). Для оценки состояния структуры ДНК использовали специально разработанный для регистрации однонитевых разрывов (ОР) ДНК ядросодержащих клеток крови человека прямой флуориметрнческий метод (Е.Ю.Москалевой и соавт., 1993).

Для коррекции иммунных нарушений у обследованных больных использовали следующие иммуномодуляторы: ликопид, имунофан, бронхомунал, ИРС-19, имудон и умкалор. Ликопид назначали per os в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Умкалор применяли в дозе 20 капель 3 раза в день на протяжении 30 дней. Имунофан (0.005% раствор) вводили внутримышечно по 1 мл ежедневно в течение 10 суток. Бронхомунал применяли по 1 капсуле утром натощак ежедневно курсами по 10 дней (всего 3 курса) с 10-дневными перерывами. ИРС-19 впрыскивали по одной дозе (1 доза = 1 короткое нажатие пульверизатора) препарата в каждый носовой ход по 5 раз в день в течение 2 недель для терапии и по 2 раза в день с целью иммунопрофилактики. Также использовали имудон до 6 таблеток в день для профилактики.

Статистическая обработка полученных данных производилась при помощи статистической программы STATISTICA for Windows 5.0

(StatSoft, Ink., 1995). Количественные данные представлены в виде М±т (среднее ± стандартное отклонение), качественные - в виде доли в выборочной совокупности. Достоверность различий между двумя независимыми количественными показателями при нормальном распределенной совокупности оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента. Анализ повторных изменений (например, сравнение признаков, установленных до и после лечения) проводили вычислением парного критерия Стьюдента или критерия Вилкоксона в зависимости от вида распределения. Для выявления различий между группами по выделенным качественным признакам использовали точный критерий Фишера и критерий Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Силу связи между нормально распределенными количественными показателями и ее направленность выражали через коэффициент корреляции Пирсона (г). С помощью уравнения регрессии в рамках линейной регрессионной модели демонстрировали зависимость между некоторыми непрерывными параметрами. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена рассчитывали при анализе порядковых признаков и переменных с ненормальным распределением

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В зависимости от клинической картины заболевания больные острой пневмонией получали антибиотики и муколитические средства по обычной схеме. Средние показатели способности лимфоцитов периферической крови к репарации ДНК при острой пневмонии (4,1±0,7) в момент поступления в клинику статистически не отличаются от показателей у здоровых доноров (4,9±0,4). Однако процент лиц с низкой способностью к репарации ДНК (т.е. менее 2,0) среди больных с неспецифическими заболеваниями легких в 14 раз выше, чем у здоровых.

Рис. 1 Динамика репаративной способности ДНК лимфоцитов при острой пневмонии (наблюдения в течение 20 дней).

После окончания курса антибактериальной терапии у больных острой пневмонией отмечалось статистически достоверное угнетение способности лимфоцитов к репарации ДНК. Способность лимфоцитов к репарации ДНК начинает восстанавливаться сразу после окончания курса лечения антибиотиками уже через неделю (рис.1). При лечении антибиотиками угнетение способности лимфоцитов к репарации ДНК наблюдается у 80-100% больных. Обнаруживаемое с высокой частотой (35-40%) у больных с неспецифическими заболеваниями легких снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК и ее угнетение в процессе терапии может вносить существенный вклад в механизмы развития вторичного иммунологической недостаточности (ВИН). Дальнейшие исследования доказали, что нарушение способности лимфоцитов к репарации ДНК при острой пневмонии приводит к накоплению повреждений в ДНК клеток, что было показано при исследовании различий в степени лабилизации структуры ДНК (по увеличению скорости щелочной денатурации ДНК лизатов лимфоцитов). Коэффициент Б при пневмонии составлял 69, 1 ± 3,2 в сравнении с

здоровыми донорами - 81,9 ± 1,0, что было сравнимо с параметрами онкологических больных после курсов химиотерапии. Такое снижение в сочетании со сниженной способностью лимфоцитов к эксцизионной репарации ДНК в значительной мере определяет снижение устойчивости лимфоцитов к повреждающим воздействиям и нарушение функции этих клеток. Регистрируемые при ОП изменения в структуре ДНК лимфоцитов и их способности к репарации ДНК могут быть обусловлены токсическими воздействиями эндогенной природы, в том числе активным метаболитам кислорода, генерируемым гранулоцитами и моноцитами при взаимодействии с антигенами. Применение гексапептида (имунофана) приводит к снижению степени повреждения лимфоцитов in vitro. Поэтому, с целью иммунореабилитации больным ОП с клинико-иммунологическими проявлениями ВИН был назначен имунофан (ИМ) -14 пациентов) изолированно или в сочетании с иммуномодулятором бронховаксомом (34 больных), содержащим лизаты бактерий наиболее распространенных инфекций респираторного тракта. Наблюдения за этой группой пациентов осуществлялось в течение трех - четырех лет. Препараты восстанавливали или улучшали процентное содержание CD4+ у 60 - 70 % больных после первого курса терапии, однако эффект действия моноиммунотерапии имунофаном был кратковременным, а нормализация иммунорегуляторного индекса отмечалась только у 50% пациентов (табл.1). Комбинация с бронхомуналом приводила не только к восстановлению показателей иммунитета на протяжении 6 месяцев, но и к к стабильным результатам на протяжении всего периода наблюдения. Поэтому спустя 6 месяцев больным первой группы также был назначен бронховаксом. С учетом обнаруженной ранее корреляции накоплений повреждений ДНК с числом клеток (лимфоцитов, гранулоцитов),

коммитированных к апоптозу, было проведено также исследование динамики числа лимфоцитов, несущих CD-95-антиген.

Таблица 1.

Влияние имунофана и бронхомунала на некоторые показатели

иммунитета.

Метод течения Время исследования Иммунологические показатели

CD3 (55 - 80) CD4 (31 -51) CD8 (19-40) CD24 (5-15) CD 95 (20- 30)

ИМ До лечения После 1 курса терапии Через 6 месяцев 59,3±2,1 65,3±2,4 * 60,1+4,6 32,4+3,8 37,0+2,9* 32,0+3 ,8 29,3+3,5 16,1+3,4 34,1 +2,3

27,6+4,5 29,6+3,3 6,1+2,5* 8,1+4,9* 31,4 +4,5 22,2+ 3,3*

ИМ,БМ До лечения После 1 курса терапии Через 6 месяца 63,8± ,2 64,3+2,2 64,3+2,2 30,5+3,2 40,4+2,3* 42,0+ 2,4* 31,0+2,4 26,5+2,6 * 32 0+1 6 14,0+4,8 9,0 + 4,8 12О+3 8 30,0 + 2,2 31,4+1,1 2 1 4 + 2 1*

В скобках указаны нормальные значения CD. *Разница с результатами до

лечения статистически достоверна.

Результаты свидетельствуют об увеличении числа лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецептор у реконвалесцентов после ОП, что отражает высокую степень апоптотической предуготовности лимфоцитов. Применение имунофана, так же как и его комбинации с бронховаксомом в равной степени приводит к нормализации числа CD 95+клеток.

Острый воспалительный процесс в легких всегда сопровождается системной реакций и дисфункцией иммунной системы, которая в большинстве случаев обратима и не может рассматриваться как проявление вторичного иммунодефицита. Однако в реальных условиях внебольничная пневмония возникает при наличии различных сопутствующих заболевании, часто у пожилых людей, у лиц с исходными нарушениями иммунитета (диабет, хронические заболевания легких), при наличие вредных привычек, приводящих к иммунодепрессии (алкоголизм, курение), при стрессовых ситуациях или вызывается таким возбудителем, который приводит к развитию вторичной иммунологической недостаточности (ВИН). В клиническом отношении эти пневмонии характеризуются или очень тяжелым течением либо, наоборот, вялотекущим, без выраженных воспалительных проявлений. Применение иммунореабилитации предотвращает развитие хронических форм легочной патологии и способствует полному выздоровлению больных.

Больные ХБ наблюдались в течение трех - восьми лет. Среди 140 больных, предварительно отобранных для исследования у всех пациентов в предшествующие годы наблюдались обострения (кашель, выделение мокроты) в течение не менее трех месяцев в году. При обострениях ХБ, связанных, как правило, с респираторными инфекциями, изучение исходных значений иммунологических параметров у больных позволило выявить снижение содержания СБ4+ лимфоцитов и при неизменном уровне СБ95+ клеток (табл.2). Ранее проведенные нами исследования (10 больных ХБ) указывают на наличие (с высокой частотой - 40%) снижения способности лимфоцитов к репарации ДНК. При лечении антибиотиками в стационаре угнетение способности лимфоцитов к репарации ДНК наблюдается у всех исследованных больных (0,6 ± 0,2 усл.ед. после

окончания лечения и 3,5± 0,9 усл.ед. до лечения), что приводит к накоплению повреждений ДНК и развитию активационного апоптоза.

Таким образом, традиционное лечение ХБ приводит к скрытой лимфопении, что влечет за собой развитие ВИН вне зависимости от фенотипической структуры иммунограммы. Исходя из этих данных нами было использовано сочетание иммуномодуляторов, воздействующих как на системный, так и на местный иммунитет. Для стимуляции местного иммунитета назначен ИРС-19 - локальный иммуномодулятор. Имунофан применен в связи с его способностью воздействовать как на Т-лимфоциты, так и предотвращения токсического действия эндогенных повреждающих агентов, что обеспечивает развитие эффективного иммунного ответа. Больные были распределены на группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности заболевания, частоте инфекций респираторного тракта: 1-я группа дополнительно к традиционной терапии получала ИМ, 2-я группа -ИРС -19, 3-я группа - ИМ + ИРС - 19, 4-я - служила контролем, больным назначали только антибактериальные и противовоспалительные препараты.

Оценку терапии проводили по снижению числа инфекционных эпизодов (рис.2), клиническими проявлениями которых служили острый

ринит, риносинусит, ринофарингит и бронхит и потребности в антибактериальной терапии и длительности обострения (рис. 3, 4).

Суммарная клиническая эффективность имунотерапии спустя первый год показала, что частота инфекционных эпизодов у больных, получавших ИМ, сократилась с 6,9 ± 0,5 до 3,5 ± 0,3 (р < 0,01), ИРС -19 - с 7,3 ± 0,7 до 3,8 ± 0,3 (р < 0,01), ИМ + ИРС -19 - с 7,5 ± 0,7 до 2,6 ± 0,1 (р< 0,0001). В контрольной группе количество обострений сохранилось на прежнем уровне. При межгрупповом сравнении больных, получавших иммунотерапевтические препараты, достоверные различия (р < 0,01) получены для группы ИМ + ИРС-19. Изучение длительности среднего

острого периода инфекционного процесса выявило, что он снизился в группе ИМ с 9,4 ± 1,3 до 6,8 ± 0,6 дней (р < 0,05), в группе ИРС-19 с 9,7 ± 1,5 до 7,0 ± 0,9 дней (р < 0,05), в группе ИМ + ИРС-19 с 9,2 ± 1,2 до 6,2 ± 0,7 дней (р < 0,01). Достоверных различий между группами не получено. Суммарная потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах уменьшилась в группе ИМ с 67,5% ± 11,3% до 44,2 ± 8,1% (р <0,05), в группе ИРС-19 с 72,9% ± 15,5% до 52,0 ± 10,6% (р < 0,05), в группе ИМ + ИРС-19 с 74,6% ± 13,7% до 35,3% ± 6,4% (р < 0,001). В контрольной группе применение базисной терапии осталась на прежнем уровне. Достоверные межгрупповые различия (р< 0,05) получены у больных, получавших ИРС-19 и комбинацию ИМ + ИРС-19.

Установлено, что традиционная терапия больных ХБ приводит к некоторому повышению СD8+лимфоцитов и достоверно увеличивает число СD95+клеток (табл.2).

Таблица 2

Динамика иммунологических показателей у больных, получавших

имунофан

Показатель Имунофан Контрольная группа Здоровые

До После До лечения После

лечения лечения лечения

СБ3+л

% 59,6 ± 6,8 67,5 ± 7,3 60,8±9,1 59,5 ± 7,9 55-80

Тыс/мкл 0,9 ± 0,2 1,35±0,4 1,0±0,2 1,1±0,2 0,8 - 2,3

СБ4+л

% 28,1±2,9 39,4 ± 5,8* 27,4 ± 6,3 28,6 ± 5,7 31-51

Тыс/мкл 0,4±0,1 0,7 ± 0,3* 0,5 ± 0,3 0,5 ± 0,2 0,7-1,6

СБ8+л

% 25,9±3,6 31,9±6,2 29,4 ± 5,8 36,9 ±3,3* 19-40

Тыс/мкл 0,4±0,1 0,6 ± 0,3 0,5 ± 0,2 0,7 ± 0,3 0,3-0,8

CD95 % 24,6 ± 5,4 16,9 ±2,8* 22,5 ± 3,6 26,2 ±1,6* 15-30

SIgA (мг%) 20,1+0,5 21,4±0,4 21,4+1,3 21,0± 1,2 20-40

*Различия достоверны внутри группы до и после лечения.

Указанные изменения соответствуют обраруженному ранее повышенному числу лимфоцитов с накоплением повреждений ДНК и коммутированных к апоптозу. Показатель местного иммунитета (секреторный не меняется (табл.2). В группе больных на фоне

имунофана отмечалось достоверное снижение числа СБ95+клеток, особенно выраженное в сравнении с контрольной группой. Секреторный не претерпел существенных изменений. Применение ИРС-19 не оказывало влияния на показатели клеточного и гуморального иммунитета, обеспечивая при этом повышение уровня з^А до нормальных значений, что соответствует представлением данного препарата как топического иммуномодулятора (табл.3).

Таблица 3.

Динамика иммунологических показателей у больных,

получавших ИРС-19

Показатель ИРС-19 Контрольная группа Здоровые

До лечения После лечения До лечения После лечения

СБ3+л

% 62,9± 4,6 61,2±6,0 60,8±9,1 59,1±7,9 55-80

Тыс/мкл 0,9±0,1 1,0±0,2 1,0±0,2 1,2±0,3 0,8 - 2,3

СБ4+Л

% 30,9±4,1 31,6±4,4 27,4 ± 6,3 28,6±5,7 31-51

Тыс/мкл 0,5 ± 0,2 0,5±0,1 0,5±0,3 0,5± 0,2 0,7-1,6

СБ8+л

% 25,0±4,8 28,1 ±4,3 29,4 ±5,8 30,9 ± 7,3 19-40

Тыс/мкл 0,4±0,1 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,3 0,3- 0,8

СБ 95 % 27±3,8 32,7 ± 6,0 22,5 ± 3,6 26,2 ±1,6* 20-30

SlgA (мг/%) 9,7 +0,2 31,1 ±0,1* 21,4 ± 1,3 21,0 ±1,2 20-40

*Различия достоверны внутри группы до и после лечения.

Назначение комбинации ИМ + ИРС-19 приводило к восстановлению количества з^А и отмечалась также выраженная тенденция к увеличению числа CD4+ и CD95+ клеток. К дополнительным критериям эффективности терапии помимо данных функционального и иммунологического обследования мы отнесли и показатели качества жизни, которые оценивали методом опроса при катамнестическом наблюдении объединенной группы больных. Изучение качества жизни выявило его повышение в группе ИМ с 2,6 + 0,2 до 4,3 + 0,7 балла (р < 0,01), в группе ИРС-19 с 2,3 + 0,2 до 4,1 + 0,5 балла (р < 0,01), в группе ИМ + ИРС-19 с 2,4 + 0,3 до 4,7 + 0,7 балла (р < 0,001), в контрольной группе достоверно значимого изменения интегрального балльного показателя не отмечено. Особенности нашего контингента и оптимальные условия клинической практики позволяют проводить исследования эффективности иммунотерапии на сравнительной основе при длительном наблюдении и постоянном клинико- иммунологическом мониторинге. Клиническая эффективность комбинированной терапии привела к неизбежному сокращению контрольной группы (пациентов, находящихся только на традиционной терапии) и к обоснованию сочетания при инфекциях нижних дыхательных путей ИРС 19 с системной антибактериальной и иммуномодулирующей терапией. Последующие наблюдения осуществлялись только за пациентами, принимающими комбинированную терапию 2 раза в году (36 больных к концу пятилетнего наблюдения) в сравнении с группой контрольных лиц (12 человек). Все пациенты находились под регулярным наблюдением, не менее одного раза в году у них проводилось исследование иммунного статуса. Восемьдесят процентов больных отмечало менее двух эпизодов респираторных инфекций в течение последнего года наблюдения, в то время как в контрольной группе такая клиническая ситуация отмечалась лишь у 2

больных. Различия касались и характера воспалительного процесса,

который в группе иммунотерапии протекал чаще без ухудшения респираторной функции, без лихорадки и нарушения работоспособности и больные быстро выздоравливали при применением местной терапии (включая имудон) без применения антибиотиков. Группы больных существенно отличались и по содержанию (рис. 5).

Рис. 5. Клинико-иммунологическая эффективность лечения ХБ через 5 лет после начала лечения

При оценке эффективности иммунокорригирующей терапии необходимо соблюдать известный принцип клинического приоритета, а не ориентироваться на изменения иммунного статуса, данные которого могут служить лишь дополнительным критерием и отражать динамику воспалительного процесса. Под влиянием иммунотерапии происходит качественное изменение ситуации, сокращается число инфекционных эпизодов, их длительность и выраженность, количество применяемых антибактериальных средств, коренным образом изменяется отношение больного к своей болезни, он становится практически здоровым человеком. Ведущая роль иммунологических нарушений становится

определяющей при развернутой картине заболевания, когда частые респираторные рецидивирующие инфекции становятся определяющим критерием для назначения направленной иммунокоррекции. Полученные результаты подтверждают значительную роль 81§Л в осуществлении барьерной функции слизистой респираторного тракта от различных патогенных агентов.

Повышение частоты РРИ у взрослых является общемировой тенденцией и регистрируется сегодня у 10% населения (Т.Р.СоИй, 2005). Клинический опыт убеждает нас в том, что одной из причин этого роста является снижение уровня иммунологической адаптации к новой среде обитания, что было нами отмечено у контингента лиц, вынужденных часто или резко менять климатические зоны. При этом увеличивалось содержание СБ4+ клеток, фагоцитарная активность нейтрофилов и снизился уровень ЦИК (рис.8). Такие больные отличались наибольшей резистентностью к традиционному лечению, которое существенно не изменяло частоту и продолжительность респираторных заболеваний. Наряду с другими факторами, эмоциональный стресс, связанный с переездами, повышал риск обострений НВЗЛ. При изучение данного контингента все больные были разделены на 3 группы, в зависимости от частоты обострений и наличия хронических заболеваний (рис.6). Всем больным проводили иммунотерапию на фоне коррекции дисбиотических нарушений, антиоксидантного витаминного комплекса и рациональной сбалансированной диеты. В первую группу (32 человека) включены пациенты, страдающие от респираторных вирусных инфекций не менее 45 раз в год с длительной субфебрильной температурой (2-3 недели). Пациентам этой группы назначали ликопид в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Рисунок 6 . Частота заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями в течение года в неделях.

После проведения курсов иммуномодулирующей терапии частота заболеваемости ОРВИ в течение года снизилась в 2.5 раза (рис 6). Существенно изменилось и течение ОРВИ - быстрее купировались синдромы заложенности носа (в 2.6 раза), уменьшилась выраженность болевого синдрома в горле ( в 2.9 раза), изменился кашлевой синдром (в 2.6 раза), сократилась продолжительность температурной реакции ( в 4 раза). Субъективно пациенты отмечали сокращение общего недомогания на фоне ОРВИ. Общая продолжительность ОРВИ уменьшилась до 7-10 дней. При первичном обследовании пациентов 1 группы обнаружилось, что у всех присутствуют определенные дисбиотические нарушения в кишечнике. Синдром дисбактериоза 1 степени наблюдался у 16% пациентов, синдром дисбактериоза 2 степени - у 84% пациентов. После

проведенной комбинированной терапии у всех пациентов нормализовался дисбиотический профиль до нормальных величин. Все пациенты отмечали повышение работоспособности, улучшалось и качество жизни.

Во вторую группу (61 человек) включены пациенты, страдающие от респираторных вирусных инфекций не менее 6 раз в год, болеющие с длительной субфебрильной температурой (до 3-4 недель), выраженной слабостью, с продолжительным снижением работоспособности. Пациенты 2 группы получали ликопид в дозе 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем использовали умкалор в дозе 20 капель 3 раза в день на протяжении 30 дней. В дальнейшем, с интервалом в один месяц дважды повторяли терапию умкалором в прежней дозе и продолжительности. У пациентов 2 группы отмечали такую же тенденцию, как и у пациентов 1 группы. Заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями снизилась в течение года до 2-3 раз (рис. 6). ОРВИ протекали клинически легче с уменьшением выраженности и продолжительности всех основных симптомов: заложенность носа уменьшилась в 2.6 раза, боль в горле — в 2.6 раза, кашлевой синдром снизился в 3 раза, длительность субфебрильной температуры понизилась в 4.7 раза. Продолжительность ОРВИ сократилась до 7-9 дней. При первичном обследовании у 13% пациентов был выявлен синдром бактериоза 1 степени, соответственно, у 87% - синдром дисбактериоза 2 степени. После проведенной пробиотической и иммуномодулирующей терапии в течение 6 месяцев дисбиотические показатели кишечника нормализовались. Все пациенты отмечали повышение общей работоспособности.

В 3 группу (25 человек) вошли пациенты, болеющие респираторными вирусными инфекциями по 7-9 раз в год, имеющие осложнения (не менее 3-4 раз в год) в виде обострений хронических обструктивных бронхитов, бронхиальной астмы, хронических гайморитов

на фоне респираторных вирусных инфекций. Пациентам данной группы назначали ликопид в дозе 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней совместно с имунофаном 1 раз в сутки с интервалом через день в течение 20 дней, после чего назначали умкалор в дозе 20 капель 3 раза в день на протяжении до 30 дней. В дальнейшем, с интервалом в месяц дважды повторяли терапию умкалором в прежней дозе и продолжительности. 3 группу составил более тяжелый контингент пациентов, имеющих хронические заболевания нижних дыхательных путей и околоносовых пазух носа. Среди больных бронхиальной астмой преобладали пациенты, имеющие среднетяжелое течение (79%). Однако и в этой группе, после проведенной терапии частота заболеваемости ОРВИ снизилась до 3-4 раз в год (рис.6). Изменилось течение ОРВИ: быстрее исчезали симптомы заложенности носа (в 2 раза), уменьшилась выраженность болевого синдрома в горле (в 2.1 раза), сократилась длительность температурной реакции (в 3.9 раза). Субъективно уменьшились общее недомогание и слабость (в 2.75 раза), общая продолжительность заболеваний сократилась до 14 дней. Значительно уменьшилось количество обострений хронических заболеваний (у больных бронхиальной астмой в 2 раза, у больных с хроническим бронхитом в 1,8 раз), уменьшилась потребность в симпатомиметических средствах на фоне обострения заболеваний нижних дыхательных путей (в 2,2 раза у больных с бронхиальной астмой, в 2 раза у больных ХБ) кроме того, в 1,6 раз снизилась продолжительность антибактериальной терапии (рис.7).

При первичном обследовании пациентов 3 группы было обнаружено, что у 28% пациентов наблюдался синдром дисбактериоза 2 степени, а у 72% пациентов - дисбактериоз 3 степени). Применение комбинированной поэтапной терапии, регулирующей, в том числе, дисбиотические

изменения, позволили в течение 6 месяцев нормализовать и стабилизировать высокие титры нормальной микрофлоры кишечника.

Рисунок 7. Клинические проявления осложнений у больных бронхиальной астмой на фоне ОРВИ (3 группа.)

После применения иммунотерапии достоверно повышалось исходно сниженное содержание CD4+, фагоцитарная активность нейтрофилов, нормализовалось содержание ЦИК и IgG (рис. 8). Исследованные больные отличалась повышенным воздействием стрессовых факторов, частым и не всегда рациональным лекарственным воздействием, что сопровождалось развитием дисбиотических нарушений. Использование ликопида в качестве базисного препарата комбинированной иммунотерапии было основано на том, что препарат малотоксичен, хорошо переноситься пациентами. Известно, что действующим началом ликопида является ГМДП -синтезированный активный фрагмент бактериально-клеточной

стенки, а источником ГМДП в организме здорового человека является нормальная микрофлора кишечника.

Рис 8. Динамика иммунологических показателей у больных 3 группы А - до лечения, В - после лечения.

ГМДП в естественных условиях приводит к активации иммунитета, что обеспечивает иммунорезистентность человека в течение всей его жизни. Поэтому целесообразно совместное использование ликопида с препаратами, нормализующими микрофлору кишечника. Умкалор также усиливает кислородазависимую фагоцитарную активность макрофагов и способствует выработке интерферона и фактора некроза опухолей. Длительное применение препарата является эффективным методом профилактики рецидивов. У пациентов с неспецифическими воспалительными заболеваниями легких на фоне иммуносупрессии и

дисбаланса окислительно-антиокислительных реакций патогенетически

оправдано назначение имунофана с его антиоксидантным действием.

Терапевтическая значимость одновременной стимуляции специфических и неспецифических иммунной защиты отражается в полученных нами клинических результатов у больных НВЗЛ. В ряде случаев комбинированная иммунотерапия не только дополняют антибактериальную терапию, но и полностью ее замещают. Во всех случаях иммунокоррекция позволяет сократить частоту обострений и снизить суммарную потребность в антибактериальных и противовоспалительных препаратах. Длительные наблюдения за группой больных, принимающих ИМ и ИРС-19 указывает на потенциирование клинического и иммунологического эффектов, что достигается одновременной стимуляцией специфических и неспецифических реакций местной и системной иммунной защиты. Хороший клинический эффект в сочетании с отличной переносимостью позволяет рекомендовать применение указанных препаратов с иммунопрофилактической целью у больных с РРИ.

Ишемия и хронический воспалительный процесс при ИБС могут инициировать не только апоптоз кардиомиоцитов, но и модулировать число и активность лимфоцитов и нейтрофилов. В свою очередь, изменения фенотипа иммунокомпетентных клеток может оказать существенное влияние на развитие ИБС. Поэтому, обоснование эффективной терапии ИБС должно основываться на точных представлениях о закономерностях этих изменений. Независимо от причины ХСН в миокарде имеет место воспалительная реакция и экспрессия молекул клеточной адгезии может являться индикатором этого процесса. Поэтому изучение молекул клеточной адгезии и процессов активации лейкоцитов при ХСН может помочь в определении

прогноза заболевания. В связи с этим, мы провели изучение иммунологического фенотипа и апоптоза у больных ИБС и влияние на эти процессы различных методов терапии. Для того чтобы понять, насколько развитие ХСН у больных ИБС связано с изменениями иммунного фенотипа проводилось сравнительное исследование больных ХСН 1-11 ФК (21 больной) и ХСН III ФК (36 больных) с больными ИБС без признаков сердечной недостаточности (17 больных). Группы были сопоставимы по возрасту (73, 75 и 69 лет соответственно), имели одинаковый липидный спектр и к моменту исследования принимали сходную стандартную терапию. Причиной развития ХСН явился перенесенный инфаркт миокарда, давностью от 3 до 12 лет. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ, мочегонные и дигоксин.

При анализе средних значений содержания различных субпопуляций лимфоцитов существенных отклонений от нормы при ИБС не выявлено, что подтверждает представление о трудностях оценки особенностей функционирования иммунной системы у определенных контингентов на основании средних значений. Вместе с тем, обнаружено увеличение НЬА^Я+ лимфоцитов (табл.4). Развитие ХСН сопровождается увеличением числа CD24+, CD16+, CD25+, CD1lb+ и НЬА^Я+ клеток при развитии ХСН ФК I - II класса. Дальнейшее прогрессирование ХСН (ФК III класса) сопровождалось достоверным увеличением числа клеток с фенотипом CD95+ и тенденцией к повышению CD50+ лимфоцитов. Обнаруженные изменения фенотипа лимфоцитов (увеличение экспрессии молекул адгезии, активационных антигенов) при развитии ХСН могут быть объяснены повышением концентрации провоспалительных цитокинов, напрямую связанных с клинической выраженностью ХСН (Неппкяеп Р., Ке'Л'Ьу D., 2003). С другой стороны, увеличение экспрессии CD95+, опосредующего апоптоз, свидетельствует о предстоящем

удалении этих клеток, что может приводить к развитию скрытой

иммунологической недостаточности при ХСН.

Таблица 4

Иммунологический фенотип лимфоцитов у больных ИБС и ХСН.

СБ (в %) з Н а & К 05 ХСН ХСН ИБС

* н й 1-11 ФК III ФК

СБ3 % 65,6+11,4 58,5+14,9 59,1+5,6 63,9+13,6

СБ4 % 35,2±10,2 32,3+10,5 44,4+5,4 32,7+7,9

СБ8 % 29,0+9,0 26,4+8,3 38,0+6,3* 29,7+9,6

СБ24 % 12,6+2,4 16,0+3,4*'!' 16,7+2,6*1 10,5+4,3

СБ72 % 14,2+2,7 14,6+9,6 16,4+2,4 10,3+8,1

СБ 16% 11,1+6,2 28,3+13,5* - 20,0+13,6

СБ25 % 4,9+5,1 12,9+7,9* 12,3+1,7* 9,1+8,5

СБ71 % 3,7+3,4 11,0+6,9 14,4+2,1* 8,8+8,7

СБ18% 81,0±,13,0 80,5+13,2 84,1+3,3 76,9+16,1

СБ11Ь% 20,2+9,9 31,8+12,9 30,1+3,1* 26,2+12,2

СБ95 % 25,6+12,3 21,4+12,2 45,7+4,2*1 24,5+12,9

СБ50 % 83,5+11,3 80,5+20,2 93,4+2,0 80,8+15,0

НЬЛ-БЯ% 9,1+2,9 26,9+4,2*1 20,3+1,5*1 16,2+3,7*

СБ4/СБ8 1,3+0,6 1,3+0,6 1,2 1,3+0,6

* - Различия с контролем достоверны; t - Различия с группой больных

ИБС (без признаков сердечной недостаточности) достоверны. Исследование маркеров СБ на гранулоцитах указывает на снижение уровня СБ71+ и СБ72+ клеток в сравнении с нормой (табл. 5). Экспрессия СБ 11 Ь+ антигена на гранулоцитах последовательно повышалась по мере развития ХСН. В отличии от лимфоцитов, экспрессия СБ 95+ на

гранулоцитах не менялась, а экспрессия CD 11 Ь+ даже была снижена при развитии ХСН III ФК .

Таблица 5

Иммунологический фенотип гранулоцитов у больных ИБС и ХСН.

CD (в %) Нормальные значения ИБС ХСШ-П ФК ХСН III ФК

CD 24 69,8±6,3 49,8+20,7 53,8+21,8 54,1+7,7*

CD 72 11,5±4,2 3,5+3,8* 3,6+3,1* 9,5+5,2|

CD 16 77,6+16,7 83,9+17,1 75,8+21,6 59,5+8,4*|

CD 71 6,4±2,7 1,2+1,2* 2,8+3,4* 3,7+1,9*1

CD 45 50,5+7,5 21,5+4,7*

CD 95 4,6+5,9 2,4+3,3 2,4+2,8 4,7+1,5

CD 50 83,3+10,9 85,1+12,1 74,5+20,9 92,3+4,1

CD 18 85,6+7,6 70,7+20,4 73,1 + 16,2 82,1+5,6

CD 11Ь 65,2+20,1 69,1+18,7 74,6+18,8 91,8+2,1*1

* - Различия с контролем достоверны; | - Различия с группой больных

ИБС (без признаков сердечной недостаточности) достоверны. Сравниваемые группы также отличались по выявленным взаимосвязям между параметрами иммунного статуса и липидного спектра больных. У больных ХСН была установлена обратная корреляция между относительным количеством СD24+лимфоцитов и уровнем а-холестерина, относительным количеством CD18+ гранулоцитов и уровнем триглицеридов и прямая корреляция между относительным количеством CD95+ лимфоцитов и уровнем а-холестерина У больных ИБС характер корреляционных связей был другой, а именно обнаружена прямая корреляция между процентным и абсолютным числом CD25+ и HLA-DR - клеток и уровнем холестерина и обратная корреляция между

абсолютным числом СБ 18+ лимфоцитов, процентным содержанием СБ 18+ - гранулоцитов и содержанием а — холестерина.

Больным ИБС без признаков ХСН назначался имунофан, который привел к снижению относительного числа СБ24+ лимфоцитов и относительного и абсолютного числа СБ 18+ лимфоцитов (табл.6).

Таблица 6.

Абсолютные и относительные значения фенотипа лимфоцитов у больных

ИБС до и после имунофана.

Лимфоциты Абсолютные значения (х109/л) Относительные значения (в %)

До терапии После терапии До терапии После терапии ИМ

Лимфоциты 1,90+0,48 1,98+0,77 - -

СБ3 1,19+0,52 1,23+0,60 63,9+13,6 60,6+6,3

СБ4 0,63+0,29 0,61+0,25 32,7+7,9 30,7+8,8

СБ8 0,54+0,33 0,57+0,35 29,7+9,6 28,4+9,6

СБ24 0,15+0,10 0,14+0,10 10,5+4,3 6,6+1,9*

СБ72 0,13+0,12 0,11+0,10 10,3+8,1 7,0+4,1

СБ16 0,36+0,19 0,28+0,14 20,0+13,6 15,3+7,1

СБ25 0,08+0,10 0,10+0,08 9,1+8,5 6,8+8,5

СБ71 0,07+0,07 0,08+0,07 8,8+8,7 5,5+5,7

СБ18 1,31+0,70 1,06+0,30* 76,9+16,1 53,9+4,1*

СБ11Ь 0,47+0,18 0,38+0,15 26,2+12,2 21,9+10,0

СБ95 0,51+0,44 0,62+0,52 24,5+12,9 30,9+19,1

СБ50 1,39+0,82 1,14+0,99 80,8+15,0 68,5+20,1

Н!А-БЯ 0,25+0,11 0,19+0,07 16,2+9,7 11,6+8,7

* Разница с результатами до лечения статистически достоверна.

Другие закономерности выявлены при изучении фенотипа гранулоцитов. СБ72+ гранулоциты после назначения препарата оказались выше на 3,47+0,76 (231%). При назначении имунофана обнаружены изменения в липидном спектре больных ИБС: увеличение а -холестерина, снижение триглицеридов и нормализация индекса атерогенности (табл.7).

Таблица 7.

Липидный спектр крови у больных ИБС.

Показатель Больные с ИМ Базисная терапия

До После До После

Холестерин, ммоль/л 7,0±1,1 6,9+0,8 7,1+1,4 7,0+1,3

а-холестерин, ммоль/л 1,0+0,2 1,6+0,3* 1,1+0,3 1,1+0,4

Триглицериды, ммоль/л 2,8±0,7 1,2+0,3* 3,0+1,3 2,9+1,4

Холестерин/а-холестерин 6,9±1,4 4,5+1,1* 6,5+1,5 6,2+0,5

* Различия внутри группы до и после лечения достоверны.

Таким образом, имунофан при ИБС повышает содержание липопротеидов высокой плотности, которые препятствуют деструктивному действию окисленных липопротеидов низкой плотности на эндотелий и выполняют функцию антиоксидантной защиты. На этом фоне препарат также уменьшает уровень экспрессии молекулы адгезии на лимфоцитах и число В-клеток. Эффективность терапии подтверждается и при исследовании качества жизни данной группы больных: суммарный индекс качества жизни повысился на 16,3% после 12 месяцев комбинированной терапии. Полученные данные подтверждают мнение о том, что имунофан восстанавливает резервные

возможности организма, регулируя функции иммунной и окислительно-антиокислительной системы организма (А.В.Тутельян,2004).

Миокардиальная цитопротекция, способная активировать защитные механизмы метаболической адаптации сердца к ишемии, является уже достаточно распространенным методом лечения больных ИБС. Триметазидин, влиящий на метаболизм миокарда, оказывает определенное влияние на фенотип клеток при инфаркте миокарда и ХСН III ФК (С.Н.Терещенко, 1998). Нами изучено влияние препарата на иммунологический статус больных ХСН на ранних этапах его развития. Установлено, что после терапии триметазидином (предукталом), проведенная в течение месяца, уменьшается число НЬА-БЯ клеток и имеется тенденция к уменьшению числа лимфоцитов с фенотипом СБ95+ (табл.8). Напротив, число СБ95+ гранулоцитов значительно увеличивается. Терапия в течение месяца не привела к достоверному улучшению показателя качества жизни. Однако анализ проведенные спустя 12 месяцев вывил дальнейшее улучшение состояния больных, уменьшились симптомы недостаточности, увеличилась

работоспособность на 20.5% , возросло психологическое благополучие (29%). Суммарный показатель качества жизни вырос на 25% При ИБС происходит активация перекисного окисления липидов и повышение уровня свободных радикалов, одним из источников которых являются нейтрофилы, которые аккумулируясь в сосудистом эндотелии, способны мигрировать далее, вызывая повреждение ишемизированных миоцитов. Как было показано в ряде исследований, у больных в момент ишемии происходит резкое увеличение нейтрофилов в периферической крови уже в первые минуты. После реперфузии нейтрофилы накапливаются в миокарде, где и происходит их разрушение. Нами проведено

исследование динамики числа апоптотических клеток под влиянием предуктала и имунофана (рис.9).

Таблица 8

Изменения фенотипа лимфоцитов и гранулоцитов у больных ХСН при назначении триметазидина (предуктала).

CD (в %) Лимфоциты Гранулциты

До лечения После лечения До лечения После лечения

CD3 % 58,5+14,9 63,3+4,6 - -

CD4 % 32,3+Ю,5 39,8+5,2 - -

CD8 % 26,4+8,3 30,0+4,6 - -

CD24 % 16,0+3,4 18,2+4,1 53,8+21,8 62,1+11,7

CD72 % 14,6+9,6 17,2+3,8 3,6+3,1 3,8+2,0

CD 16% 28,3+13,5 18,3+5,9 75,8+21,6 80,0+9,3

CD25 % 12,9+7,9 13,1+4,6 - -

CD71 % 11,0+6,9 14,4+6,1 2,8+3,4 3,6+2,0

CD18% 80,5+13,2 79,8+5,3 73,1+16,2 81,4+6,3

CD11b% 31,8+12,9 27,6+6,2 74,6+18,8 83,0+7,3

CD95 % 21,4+12,2 12,8+3,7 2,4+2,8 20,3+8,2*

CD50 % 80,5+20,2 79,8+3,8 74,5+20,9 82,6+4,9

HLA-DR % 26,9+4,2 18,1+3,8* - -

СБ4/СБ8 1,3+0,6 1,3+0,2 - -

* Различия до и после лечения достоверны

% апоптотически« шток

25.00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00%

|

| 0,00%

; лредуктал имунофан

I I

Рис. 9. Изменение уровня апоптоза гранулоцитов у больных ИБС на фоне предуктала и имунофана.

Полученные результаты свидетельствуют о достоверном увеличении уровня апоптоза на фоне применения триметазидина у больных ХСН и дают основания предполагать, что триметазидин не только уменьшает накопление активированных нейтрофилов в миокарде, но и приводит их к программированной гибели. Благодаря апоптозу удается предотвратить выход цитотоксического содержимого нейтрофилов в окружающие ткани и элиминировать погибающие клетки через систему тканевых макрофагов (Н.Я.Маянский, 2005). В то же время, убедительно показана возможность использования имунофана, который не влияет на апоптоз нейтрофилов, но оказывает протективный эффект при ИБС, улучшая липидный спектр и уменьшая экспрессию молекулы клеточной адгезии на лимфоцитах. Суммарный эффект его действия при ИБС может быть объясним возможным снижением продукции провоспалительных цитокинов, которые рассматриваются как маркеры неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска (Рагш1еу, 2000). Установленные факты ассоциации накопления повреждений

внутриклеточной ДНК лимфоцитов с другими маркерами апоптоза и протективная роль имунофана в этих процессах получили убедительное подтверждение в наших клинических исследованиях. При ИБС и всех формах НВЗЛ применение имунофана оказалось патогенетически оправданным и клинически эффективным. С другой стороны, нам удалось еще раз показать значимость местного иммунитета и своевременность применения бактериальных лизатов для профилактики, терапии и реабилитации различных форм патологии респираторного тракта. Наконец, убедительно доказано, что при воспалительных заболеваниях легких и ИБС мониторинг действия иммуномодуляторов должен осуществляться не только по изменениям параметров иммунитета, но и по комплексу клинико-лабораторных показателей, которые определяют качество жизни пациента.

ВЫВОДЫ

1. Результаты клинико-иммунологических исследований у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями легких свидетельствуют о том, что нарушения в системе иммунитета лежат в основе рецидивирующего течения и прогрессирования этих заболеваний, поэтому иммунокоррекция необходима как часть эффективных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

2. У больных, перенесших острую пневмонию, сохраняется снижение числа СБ4+ лимфоцитов и концентрации секреторного IgA в слюне при повышенном числе СБ95+лимфоцитов. Одним из механизмов нарушений иммунитета у больных острой пневмонией является снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК и накопление в них повреждений ДНК, уровень которых увеличивается под влиянием антибактериальной терапии.

3. Иммунореабилитация больных острой пневмонией с включением в качестве базового препарата имунофана приводит к нормализации числа CD4+ и СБ95+лимфоцитов. Наблюдения в течение двух лет доказывают эффективность комбинированной иммунореабилитации с включением бронховаксома и имунофана, сопровождающейся восстанавлением не только фенотипической структуры лимфоцитов, но и нормализацией уровня секреторного IgA и завершающейся полным выздоровлением больных.

4. Больные хронический бронхитом, находящиеся на традиционной терапии, характеризуются клиническими и лабораторными признаками вторичной иммунологической недостаточности: частыми обострениями, связанными с респираторными инфекциями, вялотекущим течением заболевания, резистентностью к традиционной терапии, которая приводит к дальнейшему накоплению повреждений ДНК лимфоцитов, снижению СD4+клеток, увеличению CDS+лимфоцитов, уменьшению ИРИ, повышению экспрессии Fas - антигена и стойкому снижению коцентрации slgA в слюне.

5. Включение в комплексную терапию ИРС-19 и имунофана приводит к снижению числа инфекционных эпизодов, длительности острого периода и суммарной потребности в антибактериальной терапии уже в первый год наблюдений, что наиболее выражено при их сочетанном применении. Наблюдения в течение пяти лет демонстрируют стабильное восстановление исходно измененных показателей клеточного иммунитета, уровня slgA, шестикратное в сравнении с контрольной группой снижение числа рецидивов и значительное улучшение качества жизни больных.

6. Контингент больных с рецидивирующими респираторными инфекциями, связанными со снижением уровня иммунологической

адаптации, отличается резистентностью к традиционному лечению, наличием эмоционального стресса, дисбактериоза кишечника и определенными количественными изменениями в системе иммунитета (снижение уровня СБ4+лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов, концентрации ^в, повышение ЦИК). Разработаны методы направленной иммунопрофилактики, с включением иммуномодуляторов, антиоксидантов и пробиотиков в зависимости от частоты обострений и наличия хронических заболеваний. Для пациентов с частыми обострениями и осложнениями в виде обострений хронического бронхита, бронхиальной астмы и гайморита эффективно одновременное применение ликопида с имунофаном с последующим назначением умкалора. При частых обострениях (не менее 6 раз в год) и резким изменением климатических зон показано последовательное применение ликопида и умкалора. В случае отсутствия сопутствующих заболеваний и дисадаптозов достаточно использования монотерапии ликопидом.

7. Результаты клинико-иммунологического изучения больных ишемической болезни сердца указывают на то, что выраженные нарушения иммунологического фенотипа лимфоцитов и нейтрофилов определяются только при возникновении хронической сердечной недостаточности и характеризуются увеличением числа СБ24+, СБ 16+, СБ25+, СБ11Ь+ и НЬА-БЯ+ лимфоцитов и снижением уровня СБ71+ и СБ72+ гранулоцитов при развитии ХСН ФК I - II класса.

8. Имунофан расширяет возможности эффективной терапии ИБС, снижает уровень триглицеридов, повышает содержание липопротеинов высокой плотности, нормализует атерогенный индекс, снижает относительное число СБ24+лимфоцитов, относительное и абсолютное количество СБ18+лимфоцитов и СБ-гранулоцитов.

9. Прогрессирование хронической сердечной недостаточности сопровождается достоверным увеличением числа клеток с фенотипом СБ95+ и тенденцией к повышению СБ50+. Экспрессия СБ11Ь+ антигена на гранулоцитах последовательно повышалась по мере развития ХСН. В отличие от лимфоцитов, экспрессия СБ 95+ на гранулоцитах не менялась, а экспрессия СБ11Ь+ даже была снижена при развитии ХСН Ш ФК.

10. У больных с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточностью ФК 1-11 класса цитопротективный препарат триметазидин спустя год после начала терапии улучшает качество жизни (суммарный показатель через год возрастает на 25%), уменьшает выраженность ишемической дисфункции левого желудочка, изменяет фенотипическую структуру клеток иммунной системы (снижает число НЬЛ-БЯ+ лимфоцитов и увеличивает число СБ95+ гранулоцитов) В отличие от имунофана триметазидин достоверно увеличивает уровень апоптоза нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Иммуномодуляторы должны быть обязательной частью проведения реабилитационных мероприятий больных острой пневмонией. Одним из вариантов эффективной иммунореабилитации может быть назначение трех десятидневных курсов бактериального лизата бронхомунала в сочетании с имунофаном.

2. Иммунотерапия должна быть составной частью лечения хронического бронхита. С целью повышения эффективности его лечения рекомендована комбинация топического иммуномодулятора ИРС-19 с имунофаном.

3. Этапную иммунопрофилактику больных респираторными рецидивирующими инфекциями следует проводить с применением препаратов, нормализующих микробиоценоз, обладающих антиоксидантным действием и влияющих на разные иммунологические мишени: при часто рецидивирующем течении, обусловленном резким изменением климатических зон рекомендовано использование ликопида с последующими курсами умкалора, при обострениях хроничекого бронхита и бронхиальной астмы целесообразно использовать указанную комбинацию с имунофаном, при неосложненной патологии достаточно использование ликопида. Эффективность лечения можно повысить назначением современных пробиотиков и витаминов антиоксидантного ряда.

4. С целью замедления прогрессирования хронической сердечной недостаточности необходимо включать в программу лечения ХСН на ранних стадиях патологического процесса иммуномодуляторы с антиоксидантным и противовоспалительным действием.

5. Проведенное исследование показало возможность повышения эффективности терапии больных ХСН при назначении триметазидина. Использование данной программы ведет к улучшению качества жизни и является эффективным методом коррекции иммунных нарушений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Ликов В. Ф., Марциновский В.Ю., Малов Ю.Я. Влияние длительной искусственной вентиляции легких на состояние местных иммунологических факторов защиты. Терапевтический архив, 1982, № 3, с. 39-41.

2. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Ликов В.Ф. Системные и местные изменения иммунокомпетентных клеток при острых и затяжных пневмониях и их связь с этиологическим фактором. Этиология и

патогенез инфекционного процесса при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких. Сборник трудов, Ленинград, 1982, с. 58-60.

3. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Ликов В.Ф. Влияние антибактериальной терапии на иммунитет и ферменты метаболизма лекарственных соединений. V Всероссийский съезд терапевтов. Сборник трудов, 1982, часть 1, с. 42-44.

4. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Ликов В.Ф. Клинико-иммунологическая оценка эффективности иммуностимуляторов при острой пневмонии. IX сьезд терапевтов УССР. Сборник трудов, Харьков, 1982, с. 84-86.

5. Сильвестров В.П., Ликов В.Ф., Караулов А.В. Системные и местные изменения иммунокомпетентных клеток при острых и затяжных пневмониях и их взаимосвязь с этиологическим фактором. Этиология и патогенез инфекционного процесса при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких. Сборник трудов. Ленинград, 1982, с. 58-60.

6. Караулов А.В., Сильвестров В.П., Хроменков Ю.И., Ликов В.Ф. Изменения активности ферментов метаболизма лекарственных соединений при острой и затяжной пневмонии. Иммунология и аллергия, Киев, 1984, № 18, с.24-27.

7. Ликов В.Ф., Борисенко А.П., Караулов А.В., Хроменков Ю.И. Ферменты метаболизма лекарственных соединений при ишемической болезни сердца. Актуальные вопросы клинической медицины. Сборник научных статей IV Главного управления при МЗ СССР, 1985, с.115-116.

8. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Марциновский В.Ю., Ликов В.Ф. Клинико-иммунологическая характеристика действия зиксорина при затяжной пневмонии. Иммунология и аллергия, Киев, 1985, № 19, с. 912.

9. Караулов А.В., Сильвестров В.П., Хроменков Ю.И., Ликов В.Ф. Исследование активности цитохрома Р-450 в субпопуляциях иммунокомпетентных клеток. Иммунология, 1984, №4,с. 29-32.

10. Захаров В.Н., Караулов А.В., Ликов В.Ф., Данилычева З.М., Кузнецова Л.П., Комиссарова О.В. Принципы диагностики и лечения иммунологической недостаточности при ишемической болезни сердца. Иммунология атеросклероза и ишемической болезни сердца. Сборник трудов. Томск, 1985, с. 125-126.

11. Сильвестров В.П., Караулов А.В., Марциновский В.Ю., Ликов В.Ф. Влияние различных иммуномодуляторов на субпопуляции иммунокомпетентных клеток. Иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания. Терапевтический архив, 1985, № 1 , с.70-75.

12. Караулов А.В., Москалева Е.Ю., Чегин В.М., Хлюстина Е.М., Безобразова Л.В., Кизенко О.А., Ликов В.Ф. Структура ДНК лейкоцитов периферической крови и иммунного статуса хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями. Клинический вестник, 1994, № 4, с.33-35.

13. Караулов А.В., Москалева Е.Ю., Хлюстина Е.М., Чегин В.М., Ликов В.Ф. Повреждения ДНК лимфоцитов: новый механизм развития иммунодефицитов. Практикующий врач, 1995, № 1, с. 10-11.

14. Терещенко С.Н., Бармотин Г.В., Ликов В.Ф., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Аиоптоз и иммунный статус больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2000, том 1, с. 179-191.

15. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Терещенко С.Н. Апоптоз и иммунный статус при ишемической болезни сердца: влияние цитопротективной терапии. Вопросы клинической медицины. Сборник трудов объединенной больницы с поликлиникой МЦ УД Президента. 2000, с.123-125.

16. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Калюжин В.В., Евсегнеева И.В. Реабилитация пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материалы III международного конгресса восстановительной медицины, Москва, 2000. с. 76 - 77.

17. Караулов А.В., Сокуренко СИ., Лебедев В.В., Ликов В.Ф., И.В.Евсегнеева И.В., Бондаренко Н.Л., Бицоева Н.С. Патогенетическое обоснование системы иммунотерапии и иммунореабилитации при вторичных иммунодефицитах. Третья Международная Ассамблея " Новые медицинские технологии" «Аптека 2001», с. 85-86.

18. Караулов А.В., Сокуренко СИ., Сидоренко И.В., Бармотин Г.В., Ликов В.Ф. Образовательный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов. М., 2001, 82 с.

19. Ликов В.Ф., Радова Н.Ф., Евсегнеева И.В., Соколовская А.А., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Исследование влияние предуктала на процессы апоптоза и иммунный статус больных ИБС. Актульные вопросы клинической медицины. Сборник статей УД МИД России, М., 2001, с. 3-4.

20. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний. Кремлевская медицина. Клинический вестник, 2002, №3, с. 62-65.

21. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Бармотин Г.В., Сокуренко СИ., Бицоева Н.С. Клеточные механизмы иммунологических нарушений при хронических обструктивных бронхитах и применение различных иммуномодуляторов. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002, том.З, с. 125 - 133.

22. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Москалева Е.Ю. Острые пневмонии: иммунопатология и обоснование иммунотерапии. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002, том.З, с.133-145.

23. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Бармотин Г.В. Антиоксидантная терапия в клинике внутренних болезней: от иммунореабилитации до апоптоза. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002, том.З, с.211-223.

24. Дидковский Н.А., Беликова М.А., Малышенкова И.К., Ликов В.Ф. Иммунитет и вирус герпеса человека 6 типа. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002, том.З, с.393 - 400.

25. Ликов В.Ф. Иммунные рассстройства при неспецифических воспалительных заболеваниях легких. Клиническая иммунология и аллергология. Учебное пособие, (под редакцией А.В.Караулова), М.,2002,с.308-311.

26. Karaulov A., Sokurenko S., Likov V., Evsegneeva I. Thymic peptide imunofan: experimental practice in therapy for asthma and chronic bronchitis. Allergy, 2002, v. 57, suppl.73, p. 23-24.

27. Евсегнеева И.В., Ликов В.Ф., Калюжин О.В., Караулов А.В. Клиническое применение иммуномодуляторов-мурамилпептидов. Медико-Фармацевтический Форум. Тезисы докладов, 2002, с.29.

28. Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Бицоева Н.С., Бармотин Г.В., Москалева Е.Ю., Караулов А.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения иммунотерапии в клинической практике. Медико-Фармацевтический Форум. Тезисы докладов, 2002, с.ЗО.

29. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В. Практическое применение иммуиомодуляторов-мурамилпептидов. В кн. Некоторые актуальные вопросы клинической медицины. Сборник трудов Объединенной больницы с поликлиникой МЦ УД Президента РФ, М., 2002, с. 192-201.

30. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Бицоева Н.С., Сокуренко СИ., Бармотин Г.В. Эффективность иммунотерапии при хронических обструктивных бронхитах. Результаты пятилетних наблюдений. Актуальные вопросы клинической медицины, т.2. Сборник статей, посвященных 200 -летию МИД Росиии, 2002, с. 83-86.

31. Ликов В.Ф. Иммунологические нарушения при хроническом обструктивном бронхите и иммунокоррекция. Некоторые вопросы клинической медицины, Сборник трудов Объединенной больницы с поликлиникой МЦ УД Президента РФ, М., 2003, т.1, с. 67-69.

32. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Клипико-иммунологическое обоснование применения иммунореабилитации при рецидивирующих респираторных заболеваниях. В кн. Материалы 1 российского конгресса « Реабилитационная помощь населению в Российской Федерации», 2003, с. 46.

33. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Современные представления о местном иммунитете при респираторных заболеваниях. Russian Journal of Immunology, 2004, 9 (1), 161.

34. Бондаренко Н.Л., Самойлова Н.Е., Ликов В.Ф., Сокуренко СИ., Караулов А.В. Влияние тимогексина на Fas- рецепторы лимфоцитов при стероидозависимой бронхиальной астме. Russian Journal of Immunology, 2004, 9 (1), с. 238.

35. Самойлова Н.Е., Бондареко Н.Л., Ликов В.Ф. Сокуренко СИ., Караулов А.В. Апоптоз лимфоцитов при хроническом обструктивном бронхите. Russian Journal of Immunology, 2004, 9 (1), с. 12.

36. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний, М., 2004, Руководство для врачей, М. 33с.

37. Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Соколовская А.А., Терещенко С.Н., Караулов А.В. Влияние цитопротективной терапии на фенотип и апоптоз иммунокомпстентных клеток у больных ишемической болезнью сердца. Вестник Уральской медицинской академической науки, 2004, № 1, с.46 - 51.

38. Караулов А.В., Мищенко Е.Б., Ликов В.Ф. Дифференцированные подходы к комплексному применению иммуномодуляторов и пробиотиков у больных с часю рецидивирующими вирусными инфекциями. Вестник Уральской медицинской академической науки, 2004,№1,с. 19-25.

39. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Современные представления о

нарушениях местного иммунитета при респираторных заболеваниях и методы их коррекции. Вестник Уральской медицинской академической науки, 2004, № 2, с. 19-26.

40. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Кокушков Д.В. Поддержание экологии и эффективного иммунного ответа как основа профилактики грибковой инфекции при респираторных инфекциях. Успехи медицинской микологии, 2005. т.5, с. 95.

41. Ликов В.Ф., Кокушков Д.В. Использование имудона в профилактике кандидозов при рецидивирующих респираторных инфекциях. Успехи медицинской микологии, 2005, т.5, с .97.

42. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В., Кокушков Д.В. Оценка различных методов иммуномониторинга при проведении иммунокоррекции Аллергология и иммунология, 2005, том 6, № 2, с. 136-137.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Б-БРОНХОВАКСОМ

ВИН - ВТОРИЧНАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И-ИМУНОФАН

ИБС - ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ИРИ - ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЙ ИНДЕКС ОР - ОСТРАЯ ПНЕВМОНИЯ

ОРВИ - ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НВЗЛ - НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

РРИ-РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ ФК - ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КЛАСС ХБ - ХРОНИЧЕСКИЙ БРОНХИТ

ХСН - ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ММА им. И. М. Сеченова Подписано в печать 2005 г. Тираж 100 экземпляров

л

/

I

V s

i J >

|П/

0 7 M'IUOOÎ--

1976