Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности распространенности артериальной гипертензии, метаболических нарушений и их сочетания у лиц разного пола и возраста

ПРОЗОРОВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ИХ СОЧЕТАНИЯ У ЛИЦ РАЗНОГО ПОЛА И ВОЗРАСТА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 7 ОПТ 2010

Великий Новгород -2010

004610057

Работа выполнена в Институте медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого

Научный руководитель-член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ВЕБЕР Виктор Робертович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор АФАНАСЬЕВ Юрий Иванович

доктор медицинских наук,

профессор ФИШМАН Борис Борисович

Ведущее учреждение: ФГУ "Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова" Росмедтехнологий, г. Санкт-Петербург

Защита состоится « » октября 2010 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.168.10 при Новгородском государственном университете имени Ярослава Мудрого по адресу: 173020, Великий Новгород, ул. Державина, д.6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого

Автореферат разослан « » сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук, доцент

М.Н. Копина

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А- скорость кровотока во время систолы предсердий

АГ- артериальная гипертензия

АД- артериальное давление

АО- абдоминальное ожирение

ГИ- гиперинсулинемия

ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка

глп- гиперлипопротеинемия

ДАД- диастолическое артериальное давление

дцлж- диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФЛЖ- диастолическая функция левого желудочка

Е- скорость кровотока в период раннего наполнения

ЗСЛЖ- задняя стенка левого желудочка

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

имт- индекс массы тела

ИР- инсулинорезистекггность

ИСАГ- изолированная систолическая АГ

кглж- концентрическая гипертрофия левого желудочка

КБС - коронарная болезнь сердца

кдо- конечно-диастолический объем

кдр- конечно-диастолический размер

КРЛЖ- концентрическое ремоделирование левого желудочка

лж- левый желудочек

лпвп- липопротеиды высокой плотности

лпнп- липопротеиды низкой плотности

лпонп- липопротеиды очень низкой плотности

мжп- межжелудочковая перегородка

ммлж- масса миокарда левого желудочка

нглж- нормальная геометрия левого желудочка

ОБ- окружность бедер

от- окружность талии

ОТС- относительная толщина стенки левого желудочка

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД- систолическое артериальное давление

СД- сахарный диабет

ссз- сердечно-сосудистые заболевания

ссс- сердечно-сосудистая система

ТГ- триглицериды

ФП- фибрилляция предсердий

хсн- хроническая сердечная недостаточность

эглж- эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

экг- электрокардиография

ЭхоКГ- эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. С возрастанием продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают разнообразные аспекты, которые определяют качество жизни людей разного возраста. Среди этих аспектов наиболее важными являются сердечно-сосудистые заболевания. Безусловным лидером среди ССЗ является артериальная гипертензия, которая наносит огромный ущерб здоровью населения, будучи наиболее сильным фактором риска заболеваемости и смертности. Она остается одной из главных неинфекционных пандемий, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на современном этапе развития общества (Оганов Р.Г., 2005, 2009). Частыми спутниками АГ являются метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и др.), приводящие к ранней инвалидизации больных и высокой смертности. По данным Фремингемского исследования, вероятность развития АГ и всей сердечно-сосудистой патологии у лиц с избыточной массой тела на 50% больше, чем с нормальной (Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998). У пациентов с ожирением развиваются структурно-функциональные изменения сердца. Высокий сердечный выброс ведет к развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Если же утолщение стенки желудочка происходит не синхронно с дилатацией его полости, то создаются условия для формирования систолической дисфункции с последующим развитием «кардиомиопатии ожирения» и застойной сердечной недостаточности на фоне увеличения внутрисосудистого объема. Предшествование или присоединение к клинической картине артериальной гипертензии усугубляет прогрессирование структурно-функциональных нарушений в миокарде. Формирование же гипертрофии левого желудочка является самостоятельным предиктором развития внезапной смерти (Bjorntop Р. , 1990, WHO, 1999).

В 1998 году Национальными Институтами Сердца, Легких, Крови и Диабета США было подготовлено руководство по лечению избыточной массы тела и ожирения, а в мае-июне 2003 года с интервалом в один месяц были выпущены новый 7 доклад Объединенного национального комитета по предотвращению, определению, оценке и лечению высокого артериального давления -JNC 7 и Европейские рекомендации по профилактике и лечению артериальной гипертензии. Отмеченное позволило нам с современных позиций подойти к оценке основных факторов риска развития АГ и пересмотру терапевтической тактики, что определяет актуальность, научную и практическую значимость данного исследования.

Цель исследования - изучить поло-возрастные особенности распространенности артериальной гипертензии, ожирения, гипергликемии, гиперхо-лестеринемии, частоту их сочетаний и влияния на структурно-функциональные изменения миокарда левого желудочка.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-эпидемиологические особенности распространенности артериальной гипертензии и ожирения у лиц разного пола и возраста.

2. Изучить поло-возрастные особенности частоты и уровней гипергликемии и гиперхолестеринемии у больных артериальной гипертензией.

3. Определить частоту сочетаний АГ, ожирения и метаболических нарушений у мужчин и женщин.

4. Изучить влияние сопутствующего артериальной гипертензии абдоминального ожирения на варианты структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка.

5. Разработать рекомендации по ведению больных с наличием артериальной гипертензии, ожирения и нарушений биохимических показателей.

Научная новизна исследования. В результате проведенного исследования выявлено значительное влияние пола и возраста на распространенность АГ, ожирения, гипергликемии и гиперхолестеринемии. Установлено неблагоприятное влияние абдоминального типа ожирения на развитие АГ и нарушений углеводного обмена. Определено, что у женщин старших возрастных групп с АГ и АО чаще отмечается дислипидемия.

Практическая значимость работы. Определено, что особую группу наблюдения должны составлять женщины с абдоминальным типом ожирения и структурно-функциональными изменениями сердца, в связи с их необратимостью при стойкой нормализации АД. У женщин старших возрастных групп с АГ и АО необходимо корригировать нарушения углеводного и липидного обмена в сочетании с мероприятиями по снижению массы тела.

Материалы и выводы диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность органов и учреждений здравоохранения Новгородской области при составлении комплексных планов оздоровления населения, совершенствования амбулаторно-стационарной помощи населению Новгородской области и др. Фрагменты диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций студентам Института медицинского образования Новгородского государственного университета. Основные положения и выводы исследования опубликованы в 10 научных работах, из них 1 в изданиях ВАК.

Апробация материалов исследований

Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на выездных заседаниях Президиума Северо-Западного отделения РАМН (Великий Новгород, 2006, 2007), на итоговых научно-

практических конференциях ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (2006, 2007, 2008), научно-плановой комиссии ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (сентябрь, 2007, 2010 г.), Российский национальный конгресс кардиологов (2008), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийском научно-образовательном форуме "Профилактическая кардиология 2010", Москва, 24-26 февраля 2010, межкафедральном совещании в ИМО (2010).

Личный вклад автора. Автором проведен лично углубленный анализ распространенности ожирения и артериальной гипертензией, представлены особенности ремоделирования сердца и изменения липидного спектра. Проведен аналитический и математико-статистический обзор полученных результатов. Доля участия автора в проведении исследований более 85%, в обобщении и анализе-до 100%.

Положения, выносимые на защиту

1. На распространенность артериальной гипертензии, ожирения, частоту гипергликемии и гиперхолестеринемии оказывает влияние пол и возраст пациентов.

2. Избыточная масса тела и (или) ожирение способствует повышению частоты гипергликемии в сочетании с АГ, особенно в старших возрастных группах у женщин.

3. У женщин, больных АГ, в старших возрастных группах при наличии АО чаще выявляется КГЛЖ и его диастолическая дисфункция.

Структура и объем работы. Основные положения диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста и состоят из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 42 рисунками. Указатель литературы содержит 329 источников, в том числе 203 иностранных авторов.

Материалы собственных исследований

Глава 1 посвящена анализу литературных данных. Отмечена недостаточная изученность проблемы.

В главе 2 показаны материалы и методы исследования. В процессе проведенного исследования в качестве основных методов применены клинико-диагностический, дескриптивный, математический.

Проведено одномоментное, двухэтапное (кардиологический скрининг, клиническое наблюдение), выборочное эпидемиологическое исследование (cross-sectional study) для выявления сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска среди населения Новгородской области. Общее количество наблюдений составило 4968 человек. Выборка репрезентативна и является "демографическим эхом" численности населения области.

Для изучения распространенности АГ, ожирения, гипергликемии и ги-перхолестеринемии была выделена группа женщин, больных АГ II степени в возрасте 50-70 лет, численностью 1369 человек, и в качестве контроля - группа мужчин (806 человек), которым проводилось комплексное ЭхоКГ-исследование для оценки структурно-функционального состояния ЛЖ до начала лечения, а также на фоне антигипертензивной терапии.

Для исследования типа распределения жира у женщин с нормальным АД и АГ на базе ГНИЦ профилактической медицины проведен биоимпедансный анализ состава тела. В группу женщин с нормальным АД вошли 30 человек, с повышенным АД (больные АГ) - 31 человек. Среди показателей оценивались жировая, тощая масса, общая жидкость в кг, характеристика основного обмена в ккал., активное и емкостное сопротивление. Объем жировой массы определялся по показателям фазового угла активного и емкостного сопротивления тканей. В группе больных АГ определяли уровень холестерина, триглицеридов, фосфолипидов (по содержанию липидного фосфора), холестерина липопротеи-дов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Рассчитывали содержание ХС-ЛПОНП, коэффициента ате-рогенности и соотношения триглицериды/ХС-ЛПВП.

Для оценки изменения ряда клинических и биохимических показателей в клинической группе больных с абдоминальным ожирением исследование проведено в группе из 248 пациентов в возрасте 39-59 лет, больных АГ I или II стадии, т.е. с уровнем САД, равным или более 140 и уровнем ДАД равным или более 90. Критерием наличия АО считали значение индекса массы тела (ИМТ) Кетелла равное или более 25 кг/м2 при значении отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,9. Наличие НТГ регистрировали по данным определения уровня глюкозы в сыворотке венозной крови натощак менее 140 мг/дл и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой более 140 мг/дл, но менее 200 мг/дл.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате "иЬТЯА-БОМХ ОР" с помощью мультичастотного датчика 2.5/3.5 МГц.

Толщина стенок и размеры полости левого желудочка определялись из парастернальной позиции оси ЛЖ в М-режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси ЛЖ. Объемные показатели ЛЖ для расчета фракции выброса определяли по методике Ь. ТекЬокг. Определялись следующие параметры: фракция выброса (%), конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР, мм), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР, мм), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле Оеуегеих Я.В. е1 а1. (1977), принятой в Пенсильванском соглашении (Репп-сопуепйоп, 1997): ММЛЖ=1,04х[(МЖП + ЗСЛЖ + КДР)3 - (КДР)3] - 13,6, где 1,04 - плотность миокарда (в г/см3) и 13,6 - фактор исправления на граммы.

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался по формуле: ММЛЖ/площадь поверхности тела. За критерии диагностики ГЛЖ принимали Фрамингемские критерии: ИММЛЖ для мужчин более 134 и для женщин более 110 г/м2 (Devereux R. et al., 1984; Hammond I.W. et al., 1986).

Относительная толщина стенок (ОТС) ЛЖ определялась отношением толщины МЖП и ЗСЛЖ к поперечному размеру полости ЛЖ в конце диастолы (КДР). Этот показатель рассчитывался по формуле: ОТС= (МЖП+ЗСЛЖ)/КДР

На основании показателей ИММЛЖ и ОТС определяли варианты ремо-делирования:

• при ИММЛЖ<Ы и ОТС<0,45 - НГЛЖ;

• при ИММЛЖЖ и ОТС<0,45 - ЭГЛЖ;

• при ИММЛЖЖ и ОТС>0,45 - КГЛЖ;

• при ИММЛЖЖ и ОТС>0,45 - КРЛЖ.

Оценку ДФЛЖ проводили согласно рекомендациям Nishimura R.F. (1997) с помощью импульсной доплер-ЭхоКГ с апикальным доступом в 4-камерном сечении сердца с положением контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана. Время изоволюмического расслабления было не менее 65 мсек. По характеру трансмитрального потока определяли максимальную скорость кровотока в период раннего наполнения ЛЖ (Е, м/сек) и максимальную скорость кровотока в период позднего наполнения ЛЖ за счет систолы предсердий (А, м/сек). Исследование ДФЛЖ проводилось в состоянии покоя. Выраженная ДДЛЖ диагностировалась при значении Е/А<1,0. Расчеты показателей диастолической функции ЛЖ проводились по среднеарифметической сумме трех последовательных измерений.

Исследования ИМТ проводился стандартным методом с последующим расчетом абдоминального индекса (АИ).

Расчеты АГ проводились согласно классификации JNC VII «Седьмой отчет Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертензии» и ESH-ESC, 2003 «Рекомендации Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов по лечению АГ». Об абдоминальном типе ожирения (АО) судили по показателю окружности талии (ОТ) в см: >102 см для мужчин и >88 см для женщин, пересчитанных на интегральный показатель ОТ/ОБ. Возрастной состав населения с учетом тендерных различий был распределен на 6 декад соответствующих Европейской классификации возрастов.

Общее клиническое обследование, включало опрос, осмотр, физикальное исследование, измерение АД и ЧСС, ЭКГ, общий анализ крови. Биохимическое исследование крови включало определение: - показателей липидного обмена: общий холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) турбидимет-

рическим методом наборами фирмы Hoffman La Rosh, фосфолипиды (ФЛ) - эн-зиматическим методом на автомате CLINLINE-150 наборами фирмы «ВЮ-MERIEUX»; триглицериды (ТГ) - энзиматическим методом на автомате CLINLINE-150 реагентами "Triglucerides" фирмы "ЕКО - MED - POL". Холестерин ЛПОНП рассчитывали по формуле: ХС ЛПОЬШ=Триглидериды /2,2. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА=(общийХС -ХС-ЛПВП)/ХС-ЛПВП, определяли также соотношение: триглицериды/ХС-ЛПВП (ТГ/ЛПВП). Биохимические исследования проводились на спектроф-люориметре MPF4 (Hitachi-912), Япония.

В процессе математического анализа нами применены методы дескриптивной (описательной) статистики; корреляционно-регрессионный анализ, основанный на матричном методе и множественном анализе с подборкой в данном случае модели регрессионного уравнения и оценкой полученных результатов на основе распределения Гаусса; многомерные статистические методы, включающие кластерный и факторный анализы. Статистическая обработка данных проведена при помощи программы STATISTICA 99, версия 5,5А, Лицензионный номер ахг 107b218402fa.

В главе 3 рассмотрена распространенность артериальной гипертензии, избыточной массы тела и ожирения в популяции и среда женщин, находящихся в постменопаузе. Показано, что АГ в популяции страдают 46,8% обследованных. У мужчин АГ была выявлена в 44,36% случаев, у женщин - в 48,7% (различие между полами статистически недостоверно). По результатам исследования, в обследованной популяции в целом высокое нормальное АД выявлялось в 14,4% случаев: у мужчин чаще, чем у женщин (в 17,2% и в 12,2% случаев, соответственно, р<0,001). Половые различия в распространенности АГ и высокого нормального АД, были наиболее выражены в возрастной группе 20-29 лет, в которой АД > 130/85 мм рт. ст. более чем в 2 раза чаще встречалось у мужчин, чем у женщин (в 34,8% и 16,1%, соответственно, р < 0,001). В следующей возрастной группе 30-39 лет, половые различия выражены в значительно меньшей мере, а к 40 годам распространенность как высокого нормального АД, так и АГ была практически одинакова у представителей обоих полов. Выявлено увеличение частоты встречаемости АГ с возрастом у мужчин и у женщин. Максимальных значений данный показатель достигал в группе старше 70 лет. В данный возрастной период АГ встречалась несколько чаще у женщин (85,6%), чем у мужчин (78,1%), хотя различие между полами не было статистически достоверным.

В результате исследования выявлено, что в популяции в целом АГ у лиц с нормальной массой тела чаще встречается у мужчин, чем у женщин: в 35,46% и 24,97% случаев, соответственно (р<0,001), половые различия по частоте АГ нивелируются в возрасте 60-69 и 70-79 лет.

Распространенность АГ среди лиц с избыточной массой тела и ожирением в популяции достоверно чаще выявлялась у женщин (63,2%), чем у мужчин (53,4%), р=0,01. Обращает на себя внимание высокая распространенность АГ у обследованных с ожирением и избыточной массой тела по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела, у мужчин в возрасте 20-29, 30-39 и 50-59 лет и женщин до 60 лет. Это наблюдение свидетельствует о том, что избыточный вес не оказывает существенного влияния на распространенность АГ после 60 лет. Также было установлено, что АГ в популяции в целом достоверно чаще встречалась среди лиц с ожирением, чем с избыточной массой тела (р=0,006 для мужчин и р=0,017 для женщин), и наиболее выражено было у мужчин в возрастных группах 20-29 и 30-39 лет (р=0,015 и р=0,046, соответственно).

Распространенность ИСАГ в популяции в целом составила 12,5%: 11,5% у мужчин и 13,2% у женщин (р>0,05). Половые различия в распространенности ИСАГ были выявлены только в возрастной группе 20-29 лет. В данный возрастной период ИСАГ достоверно чаще (р<0,001) встречалась у мужчин (4,8%), нежели у женщин (0,89%). Распространенность ИСАГ увеличивалась с возрастом у мужчин и у женщин. Максимальная распространенность ИСАГ выявлена в старшей возрастной группе (от 70 лет и старше): 29,95% у мужчин и 30,43% у женщин.

В результате исследования было установлено, что наблюдаемое нарастание ИСАГ у женщин в возрастных группах 50-59 лет, 60-69 лет носит прогрессирующий характер: с 5,0% в группе 35-44 года до 10,5% в группе 45-54 года (р=0,004) и 17,6% в группе 55-64 года (р=0,012), что прогностически неблагоприятно. Возможно, эта особенность связана с неблагоприятным влиянием недостатка женских половых гормонов у женщин в период постменопаузы.

Анализируя влияние массы тела на распространенность ИСАГ в популяции в целом выявлено, что у мужчин с нормальной массой тела распространенность ИСАГ значительно не отличалась от мужчин, имеющих избыточную массу тела или ожирение.

Однако у женщин с нормальной массой тела ИСАГ встречалась в 1,9 раза реже, чем у женщин с избыточной массой тела и ожирением (8,5% и 16,4%, соответственно, р<0,001). При этом вероятность развития ИСАГ достоверно увеличивалась (р<0,001) уже при избыточной массе тела у женщин.

Исследуя распространенность АГ у лиц с абдоминальной формой ожирения в популяции показана достоверно высокая частота встречаемости (р<0,001) у обоих полов (73,4% случаев у мужчин и 70,3% у женщин). ИСАГ в популяции в целом также достоверно чаще встречалась при наличии АО (р<0,001) у мужчин и у женщин (19,5% и 19,0% случаев соответственно), чем без АО.

Таблица 1

Распространенность АГ у лиц в возрасте 50-79 лет, имеющих различную массу _тела (%)_

Возраст/пол 50-59 лет 60-69 лет 70 лет и старше

Распространенность АГ у лиц с нормальной массой тела

Мужчины 45,39 69,90 74,70

Женщины 26,44 68,12 85,44

Распространенность АГ у лиц с избыточной массой тела и ожирением

Мужчины 66,03 79,87 80,39

Женщины 66,48 77,33 85,78

Распространенность АГ у лиц с избыточной массой тела

Мужчины 61,11 76,92 79,01

Женщины 63,01 71,94 84,21

Распространенность АГ у лиц с ожирением

Мужчины 76,92 86,67 85,71

Женщины 68,87 81,42 87,32

Исследование распространенности АГ (табл. 1) в зависимости от массы тела у женщин в возрастных группах 50-59 лет, 60-69 лет, показало значительное нарастание частоты такого сочетания с возрастом у лиц с нормальной массой тела (с 26,44% в возрасте 50-59 лет до 68,12% в возрасте 60-69 лет, р=0,001). При этом у женщин с нормальной массой тела значительное увеличение распространенности АГ происходит на 10 лет позже, в отличии от женщин с избыточной массой тела и ожирением, у которых увеличение процента встречаемости АГ регистрируется уже в возрастной группе 50-59 лет-

Распространенность АГ у женщин с избыточной массой тела и ожирением в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Среди лиц в возрасте 50-59 лет, имеющих нормальную массу тела, АГ в 1,7 раз чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (в 45,4% и 26,4% случаев, р=0,008). При наличии избыточной массы тела или ожирения половые различия в распространенности АГ нивелировались. Неблагоприятное влияние избыточная масса тела и ожирение оказывают и на распространенность ИСАГ, особенно выраженное в возрастных группах 40-49 лет, 50-59 лет. Так, в возрастной группе 50-59 лет у женщин с нормальной массой тела ИСАГ встречалась в 8,05% случаев, а при наличии избыточной массы тела или ожирения в 1,7 раз чаще (в 13,4% случаев).

Аналогичное влияние оказывало и наличие АО на распространенность АГ и ИСАГ у женщин в возрастных группах 50-59 лет, 60-69 лет. Так, у женщин в возрасте 50-59 лет при наличии АО распространенность АГ составила 69,92%, без АО - в 1,6 раза меньше (42,22%, р<0,001). ИСАГ в этом периоде у женщин с АО определялась в 1,8 раз чаще, чем без него (в 15,04% и в 8,33% случаев, соответственно).

Таким образом, наличие избыточной массы тела и ожирения, в том числе абдоминальной формы, влияет на значительное увеличение распространенно-

ста АГ, в том числе ИСАГ, в возрастных группах 50-59 лет, 60-69 лет, оказывает влияние на более раннее появление данной патологии (при нормальной массе тела развитие АГ происходило на десятилетие позже).

Дефицит массы тела (ДМТ) в мужской субпопуляции составил 1,4%, в женской - 3,1%, т.е. в женской субпопуляции распространенность данного показателя в 2,2 раза превышает аналогичный показатель среди мужчин.

Показатель нормальной массы тела (НМТ) находится в одном статистическом коридоре и не имеет статистических тендерных различий и составляет 43,8% у мужчин и 38,2% у женщин.

Показатель предожирения находится в сопоставимых величинах с показателем НМТ и составляет 40,5% среди мужчин и 31,4% среди женщин, т.е. в женской субпопуляции число лиц с НМТ и предожирением несколько ниже, чем среди мужчин.

Наиболее значимые статистические различия выявлены при оценке различных степеней ожирения. Так, если ожирение 1 степени среди мужчин составляло 11,8%, то среди женщин - 19,3%. Ожирение 2 степени соответственно составило среди мужчин 1,8%, среди женщин - 5,8% и ожирение 3 степени -0,7% и 2,2% соответственно.

Таблица 2

Распространенность нормальной массы тела, избыточной массы тела и ожире-

ния, в том числе абдоминального, в возрасте 50-79 лет (%)

Возраст/пол | 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

Распространенность нормальной массы тела

Мужчины 41,64 40,55 44,39

Женщины 19,42 17,60 19,47

Распространенность избыточной массы тела и ожирения

Мужчины 57,26 58,66 54,55

Женщины 79,91 82,14 79,77

Распространенность избыточной массы тела

Мужчины 39,45 40,94 43,32

Женщины 32,59 35,46 39,51

Распространенность ожирения

Мужчины 17,81 17,72 11,23

Женщины 47,32 46,68 40,26

Распространенность АО

Мужчины 23,08 20,08 25,13

Женщины 63,00 70,33 71,54

Абдоминальная форма ожирения в популяции чаще выявлялась у женщин (в 3 раза), чем у мужчин (р < 0,001) и составила 49,2% и 15,1% случаев соответственно. Различие между полами по данному признаку определялось во всех возрастных группах, причем отмечался достоверный рост распространенности АО с возрастом у обоих полов (табл. 2): с 12,7% в возрастной группе 20-29 лет

до 71,5% в 70-79 лет у женщин; и с 5,3% до 25,1% у мужчин в соответствующих возрастных группах.

У женщин в возрастных группах 50-59 лет, 60-69 лет уменьшение распространенности нормальной массы тела было незначительным: с 19,42% в возрасте 50-59 лет до 17,6% в возрасте 60-69 лет (статистически недостоверно), а затем с 70 лет вновь увеличивалась до 19,5%. Подобная динамика выявлялась и у мужчин в данном возрастном периоде.

Как и в популяции в целом, избыточная масса тела в период 50-79 лет чаще встречалась у мужчин (достоверное различие между полами было выявлено в группе 50-59 лет, р<0,05), а ожирение - у женщин (достоверное различие между полами было выявлено во всех группах, р<0,001).

Значительное увеличение распространенности ожирения у женщин приходиться на период постменопаузы (50-59 лет): по сравнению с предыдущим десятилетним периодом распространенность ожирения увеличилась в 1,4 раза -с 34,1% до 47,3% (р=0,008), сохраняясь на достаточно высоком уровне в следующее десятилетие: 46,7% в группе 60-69 лет. Также было выявлено значительное (в 1,4 раза) увеличение распространенности АО у женщин с 50-59 лет по сравнению с предыдущим десятилетием (с 45,6% до 63,0%, р<0,001), и дальнейший рост в последующих десятилетиях: до 71,5 % в возрастной группе 7079 лет.

Таким образом, в результате исследования было выявлено, что нормальная масса тела чаще встречается у мужчин и уменьшается с возрастом. Также была выявлена высокая распространенность избыточной массы тела и ожирения в популяции (у женщин выше, чем у мужчин) и увеличение частоты их встречаемости с возрастом. Были выявлены половые различия в распространенности избыточной массы тела и ожирения. Так, избыточная масса тела в популяции чаще встречается у мужчин, а ожирение, в том числе АО - у женщин. В возрастной группе 50-59 лет происходит интенсивный рост распространености ожирения, в том числе и АО у женщин, который продолжается в последующие десятилетия, и, вероятно, связан с наступлением периода постменопаузы.

Для оценки типа распределения жира на поверхности тела нами были проведены специальные исследования. Установлено, что активное и емкостное сопротивление (показатели 1150 и Хс50) и жировая масса были выше у женщин с нормальным АД, что отражает физиологические особенности женского организма.

В группе женщин с АГ отмечались повышенный ИМТ и объем жировой массы. Показатели активного и емкостного сопротивления тканей и фазовый угол были выше у женщин с нормальным АД.

Гипергликемия в популяции в целом (табл. 3) определялась у 4,9% мужчин и 6,7% женщин (р>0,05, различие между полами недостоверно), и увеличи-

валась с возрастом, достигая в возрастной группе 70-79 лет 9,4% и 11,7% случаев соответственно.

Гиперхолестеринемия в популяции в целом выявлялась у 47,2% мужчин и у 50,98% женщин (р>0,05, различие между полами недостоверно), при этом была достаточно высокой в возрастной группе 20-29 лет (35,9% у мужчин и 31,1% у женщин) и увеличивалась с возрастом.

У женщин значительное увеличение распространенности гипергликемии и гиперхолестеринемии выявлялось в период постменопаузы (табл. 3).

Таблица 3

Распространенность гипергликемии и гиперхолестеринемии в популяции (%)

Возраст/ пол 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 1 50-59 лет 60-69 лет 70 лети старше Всего

Распространенность гипергликемии '

Мужчины 1,22 3,38 5,84 4,08 8,44 9,40 4,86

Женщины 1,02 2,94 5,74 7,32 10,57 11,67 6,67

Распространенность гипе рхолестеринемии

Мужчины 35,94 41,94 57,14 50,36 42,86 42,67 47,21

Женщины 31,08 38,68 50,18 54,44 59,90 52,27 50,98

После 40 лет распространенность гипергликемии у женщин резко возрастает - в 1,95 раза в 40-49 лет и в 2,5 раза в 50-59 лет в сравнении с лицами 30-39 лет, а гиперхолестеринемии - с 38,7% в возрасте 30-39 лет до 50,2% в группе 40-49 лет, с дальнейшим ростом распространенности в период постменопаузы. У мужчин в сопоставимых возрастных группах такой динамики выявлено не было.

В результате исследования, было показано увеличение распространенности гипергликемии и гиперхолестеринемии с возрастом у женщин. Однако значительный рост данной патологии выявлялся у женщин в период постменопаузы. У мужчин гиперхолестеринемия увеличивается к возрастной группе 40-49 лет, затем несколько снижается и держится на одном уровне.

В исследовании частота гипергликемии у лиц с нормальной массой тела в популяции в целом определялась у 4,0% мужчин и у 2,7% женщин (р>0,05, различие между полами недостоверно). При избыточной массе тела или ожирении частота гипергликемии достоверно увеличивалась у женщин (в 3 раза) и составила 8,3% (р<0,001), и в 1,4 раза у мужчин (5,8% случаев).

Частота гиперхолестеринемии у лиц с нормальной массой тела составила 40,0% у мужчин и 43,2% у женщин (р>0,05, различие между полами недостоверно). Наличие избыточной массы тела или ожирения увеличивало частоту встречаемости гиперхолестеринемии в 1,2 раза у женщин и в 1,3 раза у мужчин (53,6% и 53,1% случаев соответственно).

Частота гипергликемии у лиц без АО в популяции в целом выявлена у 2,6% женщин и у 4,0% мужчин. Наличие абдоминальной формы ожирения

значительно увеличивало частоту встречаемости гипергликемии у женщин - в 4,1 раза, у мужчин - в 2,4 раза, и составили 10,72% и 9,52% случаев соответственно.

У лиц без АО частота гиперхолестеринемии в популяции выявлена у 45,8% женщин и 45,4% мужчин. При этом наличие АО сопровождалось небольшим увеличением частоты встречаемости гиперхолестеринемии как у женщин, так и у мужчин (55,4% и 54,2% случаев соответственно). Однако достоверные различия между полами и группами не наблюдались.

Значительное увеличение частоты встречаемости гипергликемии у женщин с нормальной массой тела определялось в возрасте 50-59 лет, а у женщин с избыточной массой тела и ожирением на десятилетие раньше.

Наличие АО как у мужчин, так и у женщин ассоциировалось со значительным увеличением частоты встречаемости гипергликемии во всех возрастных группах. Значительный рост распространенности гипергликемии у лиц с АО наблюдался с 20-29 лет (2,04%) к 30-39 годам (7,22%). Однако у женщин без АО повышение распространенности гипергликемии определялось позже: с 3,97% в возрасте 50-59 лет до 6,67% в возрасте 60-69 лет; (у женщин с АО: с 8,96% в возрасте 40-49 лет до 9,34% в возрасте 50-59 лет).

Частота гиперхолестеринемии у женщин в возрастных группах 50-59 и 60-69 лет наблюдалась на высоком уровне и не зависело от наличия АО. Однако, у женщин с АО повышение частоты гиперхолестеринемии выявлялось на десятилетие раньше: 56,0% случаев - у женщин с АО в возрасте 40-49 лет и 53,0% случаев - у женщин без АО в возрасте 50-59 лет.

Таким образом, в результате исследования выявлено, что избыточная масса тела и ожирение, в том числе абдоминальная форма, повышают частоту встречаемости гипергликемии и гиперхолестеринемии как у мужчин, так и у женщин. Однако, значительный рост гипергликемии и гиперхолестеринемии у женщин приходится на пери- и постменопаузу. Причем избыточная масса тела и ожирение, в том числе АО, обуславливают более раннее (на 10 лет) появление данной патологии.

Распространенность АГ у женщин с гипергликемией в популяции в целом достоверно выше (р=0,002), чем у женщин с нормогликемией (70,8% и 47,4% случаев, соотвественно). У мужчин было выявлено менее выраженное влияние гипергликемии на частоту встречаемости АГ (различие между группами недостоверно). В результате исследования наблюдался постепенный рост распространенности АГ у женщин с гипергликемией в периоды пери- и постменопаузы. А также было выявлено значительное увеличение частоты встречаемости АГ у лиц с гипергликемией, чем без нее.

Таблица 4

Распространенность сочетаний факторов риска сердечно-сосудистых _заболеваний в популяции (%)__

Пол/сочетание факторов риска Мужчины Женщины Величина индекса соотношения Р

Избыточная масса тела или ожирение с АГ 26,93 39,86 1,5 <0,001

АОсАГ 10,89 33,78 3,1 <0,001

Избыточная масса тела или ожирение с гипергликемией 2,84 4,82 1,7 0,004

Избыточная масса тела или ожирение с гиперхолестеринемией 29,19 40,14 1,4 0,003

АО с гипергликемией 1,51 5,28 3,5 <0,001

АО с гиперхолестеринемией 11,55 33,96 2,9 <0,001

АГ с гипергликемией 2,84 4,72 1,7 0,004

Гипергликемия с гиперхолестеринемией 4,54 5,25 1,2 0,632

АД от 130/85 мм рт ст и выше, АО, гипергликемия и гипер-холестеринемия 1,38 4,06 2,9 0,009

Исследование частоты встречаемости сочетаний факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 4) выявило, что у женщин по сравнению с мужчинами чаще определялись избыточная масса тела или ожирение, в том числе АО, сочетаний АГ со всеми изученными метаболическими нарушениями. У мужчин наиболее часто выявлялось сочетание избыточной массы тела или ожирения с АГ и с гиперхолестеринемией (более 25% случаев).

У женщин в возрастном периоде 50-59 лет значительно увеличивалась распространенность сочетаний избыточной массы тела и ожирения, в том числе АО, с гипергликемией, гиперхолестеринемией, а также АГ с гипергликемией.

Таким образом, у женщин чаще чем у мужчин выявляются сочетания факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность которых увеличивается с возрастом.

В главе 4 представлена характеристика биохимического состава крови у больных артериальной гипертензией с ожирением. Как показали наши исследования, оценка липидного обмена с учетом возрастных градаций у женщин показала, что согласно критерию Фридмана и конкордации Кендалла наиболее высокий диапазон интерквартильного размаха по показателю липопротеидов высокой плотности приходится на возрастную группу 20-29 лет. Величина медианы соответствует 1,2 ммоль/л с тенденцией к снижению по мере увеличения возрастных градаций. В возрастной группе 50-59 лет величина медианы составляет в пределах 1,0 ммоль/л. В возрастной группе 30-39 лет отмечено наличие

наиболее значимых «выбросов» по максимальному диапазону, достигающего значения 1,9 ммоль/л. В возрастных группах 40-49 лет и 50-59 лет величина ин-терквартильного размаха идентична, хотя плотность Гаусса более выражена в нижних квартилях возрастной группы 50-59 лет. Липопротеиды низкой плотности и липопротеиды очень низкой плотности, находятся в четко выраженной корреляционной взаимосвязи. Как правило, уровень ЛПНП в несколько раз превышает по концентрации уровень ЛПОНП. Оценивая отдельно ЛПОНП можно увидеть, что в возрастной группе 30-39 лет и 50-59 лет происходит смещение медианы к интерквартильной границе за счет перемещения плотности Гаусса. Распределение в данном случае носит диаметрально противоположный характер. В возрастной группе 40-49 лет тип распределения приближается к нормальному показателю за счет строго симметричного расположения медианы. Несколько иные особенности отмечены при оценке ЛПНП. Так, наиболее высокий диапазон интерквартильного размаха отмечен в возрастной группе 3039 лет. В остальных группах тип распределения симметричен и максимально приближен к нормальному. Во всех возрастных группах отмечено наличие статистических "выбросов" достигающих значений более 5,5 ммоль/л.

Таким образом, приведенные данные указывают на наличие отчетливо выраженных возрастных особенностей распределения липидного спектра, достигающих максимума в возрастной группе 30-39 лет, причем тип распределения идентичен кривой распределения ожирения.

Как отмечает Климов А.Н. и соавт. (1984) у больных с ожирением не всегда выявляется гиперлипопротеидемия, у некоторых наблюдается нормальный уровень липидов, и единственным признаком нарушения липопротеидного спектра бывает низкий уровень ХС ЛПВП, т.е. гипо-а-холестеринемия. Поэтому у таких больных критерием нарушений липидного и липопротеидного состава плазмы крови может служить коэффициент атерогенности (Ка), который предусматривает отношение ХС атерогенных липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) к ХС антиатерогенных ЛПВП и в норме это отношение составляет от 3,0 до 3,5.

Как показало наше исследование, показатель Ка среди женщин находится в пределах 4 с величиной интерквартильного размаха от 2,5 до 5. У отдельных лиц отмечается наличие "выбросов" достигающих значения И. Возрастные градации верхней границы интерквартильного размаха, в первых трех возрастных группах, находятся в одном диапазоне, в четвертой возрастной группе - несколько ниже субпопуляционной нормы. Однако в данной возрастной группе отмечено смещение медианы на верхнюю границу интерквартильного размаха за счет перемещения плотности Гаусса.

Данные обследования больных с сочетанием АГ и АО сравнивались с таковыми в группе больных АГ с нормальной массой тела, с одной стороны, и в

группе больных АГ, у которых АО сочеталось с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) с другой стороны.

Установлено, что сочетание АГ с АО сопряжено с достоверно более высоким уровнем САД и ДАД, по сравнению с больными АГ без ожирения, как в группе с проявлением НТГ, так и в группе без НТГ (для САД в группе без НТГ).

Из липидных показателей в наибольшей степени - более чем в 2 раза -уровни ТГ в обеих группах с ожирением превышали таковые в группе больных АГ без ожирения. Обнаружены несколько более высокие значения средних уровней общего ХС в группах с ожирением. Однако это не сопровождалось более высокими значениями ХС ЛНП, очевидно, в связи с тем, что содержание общего ХС повышено в группах с ожирением, в основном, за счет повышения концентрации ЛОНП - основные транспортеров ТГ. Уровень ХС ЛВП при ожирении оказался достоверно сниженным только в группе с НТГ, что сопровождалось тенденцией к снижению уровня основного ano белка ЛВП-апо AI (р<0,1). Уровень основного апобелка липопротеидов низких плотностей ano В оказался повышенным в обеих группах с АО, как сопряженным, так и несопряженным с НТГ. При этом не различались достоверно значения липидных и апо-липолротеиновых показателей спектра липопротеидов в группах лиц, имеющих и не имеющих НТГ.

Величина отношения ano В/А1, часто называемого апопротеиновым индексом атерогенносш спектра липопротеидов, была достоверно выше в группах с ожирением, но при наличии НТГ в 'достоверно большей степени, чем без проявлений НТГ (р<0,05).

По уровню ЛП (а) группы больных АГ не различались, независимо от наличия или отсутствия АО. Уровень глюкозы сыворотки крови как натощак, так и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой в группе с сочетанием АО и НТГ был выше, чем в группах без НТГ, независимо от наличия АО. Содержание инсулина в сыворотке крови у больных АГ с АО было значительно выше, чем в группе больных АГ без АО как натощак, так и через 2 часа после нагрузку глюкозой. В группе с сочетанием АГ, АО и НТГ концентрация инсулина в сыворотке крови была еще выше. По уровню инсулина натощак группы, имеющие АО, но с наличием и с отсутствием НТГ, достоверно не различались после пероральной нагрузки глюкозой в группе, где АО сочеталось с НТГ, уровень инсулина оказался достоверно выше, чем при АО без НТГ. Показатель чувствительности тканей к инсулину, предложенный J. Саго, т.е. отношение уровней в плазме крови глюкозы к инсулину натощак было ниже в обеих группах с АО как при наличии, так и при отсутствии НТГ. Отношение глюкоза/инсулин и через 2 часа после нагрузки глюкозой в группах АГ с АО было значительно ниже, чем в группе больных АГ без ожирения.

Один из важных показателей инсулинорезистентности по J. Саго - величина отношения глюкоза/инсулин <6,0 натощак было выявлено у 37% больных АГ с АО и у 38 % больных с АГ, АО и НТГ, тогда как у больных АГ без АО такого показателя инсулинорезистентности не было обнаружено ни в одном случае. При использовании теста глюкоза/инсулин <6,0 через 2 часа после нагрузки глюкозой оказалось, что он положителен у 84% лиц с сочетанием АГ, АО и НТГ и у 74% лиц с сочетанием АГ с АО без НТГ.

Нормолипидемия была обнаружена у 53% обследованных лиц с АГ без АО, у 25 % лиц с АГ и АО без НТГ и только у 8 % лиц с АГ, АО и НТГ. Изолированная гиперхолестеринемия (Иа тип ГЛП по классификации Фредриксона) была обнаружена у 41% больных АГ с нормальной массой тела, у 32% больных АГ с АО и у. 24% больных с сочетанием АГ, АО и НТГ. Комбинированная ги-перлипидемия (IIb тип ГЛП по классификации Фредриксона) была обнаружена у 7% обследованной группы больных АГ без ожирения, у 37% больных АГ, сочетающейся с АО и у 58% больных с сочетанием АГ, АО и НТГ. Изолированная гапертриглицеридемия (IV тип ГЛП) была выявлена только у больных, имеющих ожирение в 6% и 10% случаев при отсутствии и наличии НТГ, соответственно. Усугубление артериальной гипертонии при ожирении связывают с повышенной солевой чувствительностью и может быть объяснено следующими факторами: инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, изменения в ренин-ангиотензиновой системе, изменения в симпатической нервной системе, потеря способности к вазодилятации сосудов (Rocchini А.Р., 1996). Несмотря на отсутствие клинического проявления инсулинорезистентности в виде НТГ у больных АГ с АО в сыворотке крови натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой был выявлен более высокий уровень инсулина, чем у больных АГ с нормальной массой тела. Хотя выраженная гиперинсулинемия (уровень инсулина выше 21 мкЕд/мл) была обнаружена в группе больных АГ с АО без НТГ лишь в 15% случаев, такие показатели инсулинорезистентности, как сниженное отношение глюкоза/инсулин менее 6,0 натощак, и через 2 часа после нагрузки глюкозой, выявлялись в этой группе в 37% и 74% случаев, соответственно. При этом средняя величина отношения глюкоза/инсулин у больных с сочетанием АГ с АО была примерно в 2 раза ниже, чем у больных АГ без АО и достоверно не отличалась от таковой в группе больных, имеющих НТГ. Очевидно, эти данные свидетельствуют о том, что у больных АГ с АО имеются признаки еще не манифестированной в НТГ инсулинорезистентности, дня выявления которой требуются более сложные методы. В совокупности полученные нами данные позволяют полагать, что при сочетании АГ с АО инсулинорезистентность опосредует взаимосвязи и взаимоусугубление таких факторов, как уровень АД, выраженность и атерогенный характер гиперлипидемии.

Глава 5 посвящена особенностям структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных артериальной гипертензией с абдоминальным типом ожирения.

Исследование структурно-функционального состояния сердца показало, что у мужчин и у женщин в популяции в целом с АГ и нормальной массой тела выявляются все типы ремоделирования миокарда ЛЖ. Так, у женщин с АГ и нормальной массой тела наиболее часто развивается КГЛЖ (44,4% случаев), реже ЭГЛЖ (25% случаев, р>0,05), достоверно реже КРЛЖ (16,6% случаев, р=0,017). НГЛЖ определялась в 14% случаев (р=0,007). У мужчин с АГ и нормальной массой тела достоверно чаще, по сравнению с женщинами, была выявлена НГЛЖ в 59,5% случаев, реже КГЛЖ в 18,9% случаев (р<0,005), ЭГЛЖ в 13,5% случаев (р<0,005), а КРЛЖ встречалось у 8,1% мужчин (р<0,005).

У мужчин больных АГ в возрасте 55 - 64 года достоверно реже встречалась НГЛЖ (р=0,022), по сравнению с мужчинами в возрасте 45 - 54 года. С возрастом у мужчин больных АГ отмечалось увеличение распространенности КГЛЖ и ЭГЛЖ и не зависело от массы тела. У женщин больных АГ независимо от состояния репродуктивной системы (в возрастных группах 45 - 54 и 55 -64 года) достоверных различий в распространенности различных вариантов ремоделирования сердца выявлено не было. У мужчин больных АГ в возрасте 45 - 54 года чаще встречалась НГЛЖ, чем у женщин (29,8% и 8,8% соответственно). А у женщин больных АГ в возрастной группе 45 - 54 года чаще встречалась КГЛЖ и ЭГЛЖ, чем у мужчин (КГЛЖ 55,9% и 42,6% соответственно; ЭГЛЖ 26,5% и 14,9% соответственно). В возрастной группе 55 - 64 года КГЛЖ несколько чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (68,0% и 54,55% соответственно).

При наличии АО не выявлено половых различий в ремоделировании сердца у больных с АГ.

Достоверно чаще у обоих полов с АГ и АО диагностировалась КГЛЖ (57,5% у мужчин и 66,7% у женщин), прогностически более неблагоприятная, чем все остальные типы ремоделирования ЛЖ и НГЛЖ. При этом НГЛЖ у женщин с АГ и АО не встречалась, а ЭГЛЖ выявлялась несколько чаще, чем у мужчин. Так, ЭГЛЖ у женщин составила 25% случаев и не зависела от наличия АО. У мужчин с АГ и АО ЭГЛЖ выявлена в 19,3% случаев, а при нормальной массе тела в 13,5% случаев.

В результате исследования лиц с АГ выявлена высокая частота встречаемости ДДЛЖ при наличии АО.

Так, у больных АГ с нормальной массой тела ДДЛЖ у мужчин определялась в 27,3% случаев, а у женщин несколько чаще (31,7% случаев), хотя различия между полами недостоверно.

Наличие АО обуславливало достоверное увеличение в 2,4 раза частоты ДДЛЖ и составила у мужчин 65,4% (р<0,05), а у женщин 75% случаев (р<0,05).

При сравнении женщин, больных АГ без АО, было выявлено увеличение распространенности ДДЛЖ в 2,7 раз: с 12,5% у женщин с сохраненной менструальной функцией (в возрасте 45 - 54 года) до 33,3% у женщин в постменопаузе (в возрасте 55-64 года).

Распространенность ДДЛЖ у женщин с сохраненной менструальной функцией (в возрастной группе 45 - 54 года) без АО в 4,4 раза меньше, чем у женщин с АО (12,5% и 55,6% соответственно), а у женщин в постменопаузе (в возрасте 55 - 64 года) только в 1,9 раза меньше (33,3% и 62,5% соответственно).

Выводы

1. Установлена высокая распространенность АГ (44,36% у мужчин и 48,7% у женщин) и ее увеличение с возрастом. Значительные половые различия выявлены только в возрастной группе 20-29 лет как для АГ (34,8% у мужчин и 16,1% у женщин), так и ИСАГ (соответственно 4,8% и 0,89%).

2. В женской субпопуляции число лиц с нормальной массой тела и предо-жирением несколько ниже, чем среди мужчин. Распространенность ожирения значительно выше среди женщин: при 1ст. - в 1,6 раза (19,3% и 11,8%), при 2ст. - в 3,2 раза (5,8% и 1,8%), при Зет. - в 3,1 раза (2,2% и 0,7%). Абдоминальная форма ожирения в 3 раза чаще выявлялась у женщин, чем у мужчин (49,2% и 15,1%). Отмечается достоверный рост распространенности АО с возрастом у обоих полов - с 12,7% в возрасте 20-29 лет до 71,5% в 70-79 лет у женщин, и с 5,3% до 25,1% у мужчин в соответствующих возрастных группах. Установлено, что активное и емкостное сопротивление и жировая масса были выше у женщин с нормальным АД, что отражает физиологические особенности женского организма.

3. Распространенность гипергликемии в популяции в целом составила 4,9% мужчин и 6,7% женщин. Гиперхолестеринемия в популяции в целом выявлялась у 47,2% мужчин и у 50,98% женщин. После 40 лет распространенность гипергликемии у женщин резко возрастает - в 1,95 раза в 40-49 лет, в 2,5 раза в 50-59 лет и почти в 4 раза после 70 лет в сравнении с лицами 30-39 лет. У мужчин рост частоты гипергликемии с возрастом был менее выражен.

4. В популяции в целом АГ у лиц с нормальной массой тела чаще встречается у мужчин, чем у женщин (35,46% и 24,97%), а среди лиц с избыточной массой тела и ожирением АГ чаще выявлялась у женщин (63,2%), чем у мужчин (53,4%). Величина массы тела у мужчин не оказывает влияния на частоту развития ИСАГ, тогда как у женщин при избыточной массе тела и ожирении ИСАГ встречается в 1,9 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. При этом, у женщин с нормальной масой тела значительное увеличение распространнености АГ происходит на 10 лет позже, чем у женщин с избыточной массой тела и ожирением. У женщин сочетание абдоминального

ожирения с АГ регистрируется в 3,1 раза чаще, чем у мужчин (33,78% и 10,98%).

5. Избыточная масса тела и ожирение, вызывая в целом нарастание распространенности гипергликемии и гиперхолестеринемии у лиц обоего пола, приводят к значительному увеличению частоты гипергликемии лишь у женщин - в 3 раза по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Наличие абдоминальной формы ожирения заметно увеличивало частоту встречаемости гипергликемии (у женщин - в 4,1 раза, у мужчин - в 2,4 раза) и недостоверно увеличивало распространенность гиперхолестеринемии (в 1,2 раза у мужчин и женщин). Частота сочетания таких компонентов метаболического синдрома, как АГ, абдоминальное ожирение, гипергликемия и гиперхолестеринемия была у женщин в 2,9 раза выше, чем у мужчин (4,06% и 1,38%, соответственно).

6. У больных АГ мужчин с нормальной массой тела, в сравнении с женщинами, значительно чаще выявляется нормальная геометрия ЛЖ (59,5% и 14,0%), реже концентрическая гипертрофия ЛЖ (18,9% и 44,4%), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (13,5% и 25,0%) и концентрическое ремоделирование ЛЖ (8,1% и 16,6%). С возрастом у мужчин нарастает частота КГЛЖ и ЭГЛЖ, независящее от массы тела: у женщин такое влияние возраста отсутствует. Сочетание АГ с абдоминальным ожирением приводит к увеличению частоты концентрической ГЛЖ - в 3 раза у мужчин (57,5%) и в 1,5 раза у женщин (66,7%), достоверному увеличению частоты диастолической дисфункции ЛЖ - с 27,3% до 65,4% у мужчин и с 31,7% до 75% у женщин.

1: Выраженная зависимость распространенности АГ, метаболических нарушений и их сочетаний от возраста и пола пациентов определяет дифференцированный подход к мероприятиям первичной и вторичной их профилактики.

Рекомендации

1. Проведеное исследование позволяет нам рекомендовать обязательно учитывать половые и возрастные особенности "золотого стандарта" при оценке липидного спектра у больных.

2. Обращают на себя внимание результаты, свидетельствующие о повышенном суммарном риске КБС при сочетании АГ и АО, а также о том, что значительная доля (28%) таких больных имеет высокий риск КБС, определяющий показания к медикаментозной коррекции даже умеренно выраженной АГ и ГЛП, согласно международным рекомендациям.

3. В результате исследования показано влияние АО на развитие структурно-функциональных изменений сердца у лиц с АГ. АО при АГ способствовало формированию КГЛЖ и развитию ДДЛЖ у обоих полов, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности и определяют тактику в проведении вторичной профилактики.

Список собственных работ

1. Прозорова И.В. Влияние абдоминального ожирения на структурно-функциональные изменения сердца и возможность их медикаментозной коррекции у больных артериальной гипертонией / В.Р. Вебер, М.П. Рубанова, М.Н. Копина, C.B. Жмайлова, Д.П. Шматько // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - №4 - С.28-31.

2. Прозорова И.В. Истинная заболеваемость артериальной гипертензией с поражением сердца у жителей Новгородской области / В.Р. Вебер, М.П. Рубанова, И.А. Сухенко, Т.М. Нуржанова, Ю.В. Захарова, И.В. Прозорова // Вестник Аритмологии. Приложение А. 2008. - С. 178.

3. Прозорова И.В. Распространенность основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний в Новгородской области / В.Р. Вебер, М.Н. Копина, М.П. Рубанова, М.С. Казымов, Д.П. Шматько, М.Ю. Мишкина, Ю.В. Захарова, И.В. Прозорова // Роль медицинской науки и здравоохранения в реализации демографической политики государства: Сб. материалов Всероссийской научно-практической конференции и трудов Новгородского научного центра Северо-Западного отделения РАМН. М.: Медицина, 2007. - Т.6. -С. 72-77.

4. Прозорова И.В. Половозрастные особенности распространенности артериальной шпертензии и других факторов метаболического синдрома / В.Р. Вебер, М.С. Казымов, М.Н. Копина, М.П. Рубанова, Д.П. Шматько, М.Ю. Мишкина / Актуальные проблемы современной медицины. Т. 10. 4.1. - Великий Новгород, 2008. - С. 153-159.

5. Прозорова И.В. Тендерные особенности ремоделирования сердца при сочетании артериальной гипертензии с абдоминальным ожирением / В.Р. Вебер, М.Н. Копина, Д.П. Шматько, М.С. Казымов, A.C. Керимкулова / Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М.: 2008. -С.65.

6. Прозорова И.В. Влияние антипшертензивной терапии на ремоделирование сердца при сочетании артериальной гипертензии с абдоминальным ожирением / В.Р. Вебер, М.Н. Копина, Д.П. Шматько, М.С. Казымов, A.C. Керимкулова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -М.: 2008.-С.188.

7. Прозорова И.В. Особенности распространенности артериальной гипертензии и абдоминального ожирения у лиц разного пола и возраста / Сборник научных статей // Научно-практическая конференция, посвященная 15-летию кафедр ИМО НовГУ 27 июня 2009 / Великий Новгород, 2009. - С. 4346.

8. Прозорова И.В. Особенности структурно-функциональных изменений сердца при сочетании артериальной гипертензии и абдоминального ожирения у лиц разного пола и возраста / Сборник научных статей // Научно-

практическая конференция, посвященная 15-летию кафедр ИМО НовГУ 27 июня 2009 / Великий Новгород, 2009. - С. 47-50.

9. Прозорова И.В. Особенности состояния диастолической функции левого желудочка у женщин в зависимости от состояния репродуктивной системы и мужчин в соответствующих возрастных группах при сочетании артериальной гипертензии и абдоминального ожирения / A.C. Керимкулова // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. Т.18 - Великий Новгород - Алматы, 2010. - С.77-80.

10. Прозорова И.В. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у женщин в зависимости от состояния менструальной функции и мужчин в соответствующих возрастных группах при сочетании артериальной гипертензии и абдоминального ожирения / A.C. Керимкулова // Актуальные проблемы современной медицины. Т. 12. - Великий Новгород, 2010. - С.74-78.

Изд. лиц. ЛР № 020815 от 21.09.98. Подписано в печать 15.09.2010. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 100 экз. Заказ № 9

Издательско-полиграфический центр Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. 173003, Великий Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41.

Отпечатано в ИПЦ НовГУ. 173003, Великий Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41.

Отчетливо проявившаяся во второй половине XX столетия тенденция к увеличению продолжительности жизни послужила причиной того, что современная популяция женщин проводит одну треть жизни в состоянии постменопаузы - в переходном и пожилом возрасте. С возрастанием продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают разнообразные аспекты, которые определяют качество жизни женщин этого возраста. К их числу относятся проблемы, связанные с профилактикой, диагностикой и лечением патологических состояний, одним из существенных факторов патогенеза которых является дефицит эстрогенных влияний и которые становятся как бы "болезнями" эстрогенного дефицита. Это - нейро-вегетативные проявления климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления остеопороза.

Климакс — физиологический период общей возрастной инволюции женского организма, который характеризуется изменением функций коры головного мозга, гипоталамуса, регулирующих циклическую и количественную продукцию гонадотропных гормонов с постепенным прекращением овуляции, генеративной и гормонообразовательной функций яичников. Нарушению менструального цикла — одного из основных симптомов климакса - задолго предшествуют возрастные изменения функции гипоталамуса, которые заключаются в повышении возбудимости его, изменении уровня артериального давления, увеличении массы тела. Прекращение менструальной, а впоследствии и гормонообразовательной функций ячников является нормальным физиологическим процессом и наступает в 45-55 лет. На время наступления климакса оказывают влияние различные внешние факторы, а также общее состояние организма. Более раннему прекращению менструации способствует неблагоприятные условия труда и быта, частые роды и аборты, обильные кровотечения в период родов, длительная лактации хронические инфекции, интоксикации, эмоциональное перенапряжение, тяжелый физический труд, различные соматические заболевания и т.д.

Более позднее возникновение менопаузы отчается при некоторых гинекологических заболеваниях, в частности при миоме матки, злокачественных новообразованиях половых органов и молочных желез.

В климактерическом периоде выделяют следующие этапы: премено-пауза - период, предшествующий менопаузе (около 2—5 лет), менопауза -последнее менструальное кровотечение, постменопауза — период жизни, наступающий спустя год после менопаузы. Исходя из данных определений срок менопаузы устанавливается ретроспективно.

Имеются убедительные данные, что ожирение может быть как независимым фактором риска, так и отягощающим моментом, существенно ухудшающим течение и прогноз как артериальной гипертензии, так и ише-мической болезни сердца (ИБС). По данным Фремингемского исследования, вероятность развития АГ и всей сердечно-сосудистой патологии у лиц с избыточной массой тела на 50% больше, чем с нормальной (Alberti K.G., Zim-met P.Z., 1998). Отмечается, что риск развития кардиоваскулярной и общей смертности увеличивается даже при достижении массы тела в пределах верхней границы нормы. Установлено, что у больных артериальной гипер-тензией, страдающих ожирением, риск развития ИБС повышен в 2-3 раза, а риск инсульта - в 7 раз (Ackroff К., Sclafani А., 1996). Согласно результатам Фремингемского исследования и систолическое, и диастолическое АД повышалось в среднем на 1 мм рт. ст. при увеличении массы тела на 1 кг (Borkan G.A., Sparrow D., Wisnrewski С., Vokonas P.S., 1986). Степень кар-диоваскулярного риска при ожирении зависит от распределения жировой ткани в организме и значительно выше при центральном, или «андроидном», типе. У пациентов с ожирением отмечается увеличение сердечного выброса с целью восполнения возросших метаболических потребностей, что достигается не за счет увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а за счет увеличения ударного объема. Высокий сердечный выброс ведет к развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Если же утолщение стенки желудочка происходит не синхронно с дилатацией его полости, то создаются условия для формирования систолической дисфункции с последующим развитием «кардиомиопатии ожирения» и застойной сердечной недостаточности на фоне увеличения внутрисосудистого объема. Предшествование или присоединение к клинической картине артериальной гипертензии усугубляет прогрессирование структурно-функциональных нарушений в миокарде. Формирование же гипертрофии левого желудочка является самостоятельным предиктором развития внезапной смерти (Bjorntop Р., 1990, WHO, 1999).

Известно, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, попадающие в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной ИР, это сочетается с гипергликемией и гипертриглицеридемией.

В свою очередь, гиперинсулинемия приводит к развитию АГ посредством усиления реабсорбции натрия в нефронах и задержке жидкости; стимуляции симпатоадреналовой системы; повышению содержания внутриклеточного кальция и ремоделирования артерий с утолщением меди.

Ремоделирование ССС является неизменным атрибутом АГ, будучи, с одной стороны, осложнением АГ, а с другой — фактором ее прогрессировать (Шляхто Е.В. и соавт.,1999; Кондри А.О. и соавт., 2005). Ремоделирование сердцавы является достаточно часто у женщин в постменопаузе, даже при отсутствии АГ (Жмайлова C.B., 2006; Вебер В.Р. с соавт., 2007)

В настоящее время гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) рассматривают как основной предиктор ранней сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Подтверждением этому являются данные, свидетельствующие о том, что у пациентов, страдающих АГ и имеющих ГЛЖ, риск развития сердечно-сосудистых событий достоверно выше по сравнению с больными без ГЛЖ. Доказано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с АГ и ГЛЖ, по данным эхокардиографии

ЭхоКГ), увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) (Агеев Ф.Т., 2007).

Цель исследования

Изучить поло-возрастные особенности распространенности артериальной гипертензии, ожирения, гипергликемии, гиперхолестеринемии, частоту их сочетаний и влияния на структурно-функциональные изменения миокарда левого желудочка.

Задачи исследования

1. Исследовать клинико-эпидемиологические особенности распространенности артериальной гипертензии и ожирения у лиц разного пола и возраста.

2. Изучить поло-возрастные особенности частоты и уровней гипергликемии и гиперхолестеринемии у больных артериальной гипертензией.

3. Определить частоту сочетаний АГ, ожирения и метаболических нарушений у мужчин и женщин.

4. Изучить влияние сопутствующего артериальной гипертензии абдоминального ожирения на варианты структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка.

5. Разработать рекомендации по ведению больных с наличием артериальной гипертензии, ожирения и нарушений биохимических показателей.

Научная новизна исследования

В результате проведенного исследования выявлено значительное влияние пола и возраста на распространенность АГ, ожирения, гипергликемии и гиперхолестеринемии у женщин старших возрастных групп. Установлено неблагоприятное влияние абдоминального типа ожирения на развитие АГ и нарушений углеводного обмена. Определено, что у женщин старших возрастных групп с АГ и АО чаще отмечается дислипидемия.

Практическая значимость работы

Определено, что особую группу наблюдения должны составлять женщины с абдоминальным типом ожирения и структурно-функциональными изменениями сердца, в связи с их необратимостью при стойкой нормализации АД. У женщин старших возрастных групп с АГ и АО необходимо корригировать нарушения углеводного и липидного обмена в сочетании с мероприятиями по снижению массы тела.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в работу городских клинических больниц №1 и №2 (В. Новгород), Центральной городской клинической больницы, Новгородской областной клинической больницы, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней, кафедры последипломного образования и поликлинической терапии института медицинского образования НовГУ.

Апробация материалов исследований

Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на выездных заседаниях Президиума СевероЗападного отделения РАМН (Великий Новгород, 2006, 2007), на итоговых научно-практических конференциях ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (2006, 2007, 2008), научно-плановой комиссии ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (сентябрь, 2007 г.), Российский национальный конгресс кардиологов (2008), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийском научно-образовательном форуме "Профилактическая кардиология 2010", Москва, 24-26 февраля 2010, межкафедральном совещании в ИМО (2010).

Личный вклад автора. Автором проведен лично углубленный анализ распространенности ожирения и артериальной гипертензией, представлены особенности ремоделирования сердца и изменения липидного спектра у женщин в постменопаузальном периоде. Проведен аналитический и матема-тико-статистический обзор полученных результатов. Доля участия автора в проведении исследований более 85%, в обобщении и анализе - до 100%.

Положения, выносимые на защиту

1. На распространенность артериальной гипертензии, ожирения, частоту гипергликемии и гиперхолестеринемии оказывает влияние пол и возраст пациентов.

2. Избыточная масса тела и (или) ожирение способствует повышению частоты гипергликемии в сочетании с АГ, особенно в старших возрастных группах у женщин.

3. У женщин, больных АГ, в старших возрастных группах при наличии АО чаще выявляется КГЛЖ и его диастолическая дисфункция.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 публикация в центральном журнале (ВАК РФ).

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы содержит 329 источников, в том числе 203 иностранных авторов.

Выводы

1. Установлена высокая распространенность АГ (44,36% у мужчин и 48,71% у женщин) и ее увеличение с возрастом. Значительные половые различия выявлены только в возрастной группе 20-29 лет как для АГ (34,8% у мужчин и 16,1% у женщин), так и ИСАГ (соответственно 4,8% и 0,89%).

2. В женской субпопуляции число лиц с нормальной массой тела и пре-дожирением несколько ниже, чем среди мужчин. Распространенность ожирения значительно выше среди женщин: при 1ст. - в 1,6 раза (19,3% и 11,8%), при 2ст. - в 3,2 раза (5,8% и 1,8%), при 3 ст. - в 3,1 раза (2,2% и 0,7%). Абдоминальная форма ожирения в 3 раза чаще выявлялась у женщин^ чем у мужчин (49,2% и 15,1%). Отмечается достоверный рост распространенности АО с возрастом у обоих полов - с 12,7% в возрасте 20-29 лет до 71,5% в 70-79 лет у женщин, и с 5,3% до 25,1% у мужчин в соответствующих возрастных группах. Установлено, что активное и емкостное сопротивление и жировая масса были выше у женщин с нормальным АД, что отражает физиологические особенности женского организма.

3. Распространенность гипергликемии в популяции в целом составила 4,9% мужчин и 6,7% женщин. Гиперхолестеринемия в популяции в целом выявлялась у 47,2% мужчин и у 50,98% женщин. После 40 лет распространенность гипергликемии у женщин резко возрастает - в 1,95 раза в 40-49 лет, в 2,5 раза в 50-59 лет и почти в 4 раза после 70 лет в сравнении с лицами 3039 лет. У мужчин рост частоты гипергликемии с возрастом был менее выражен.

4. В популяции в целом АГ у лиц с нормальной массой тела чаще встречается у мужчин, чем у женщин (35,46% и 24,97%), а среди лиц с избыточной массой тела и ожирением АГ чаще выявлялась у женщин (63,2%), чем у мужчин (53,4%). Величина массы тела у мужчин не оказывает влияния на частоту развития ИСАГ, тогда как у женщин при избыточной массе тела и ожирении ИСАГ встречается в 1,9 раза чаще, чем. у женщин с нормальной массой тела. При этом; у женщин с нормальной масой- тела значительное увеличение распространнености АГ происходит на 10 лет позже, чем у женщин с избыточной массой тела и ожирением. У женщин сочетание абдоминального ожирения с АГ регистрируется в 3,1 раза чаще, чем у мужчин (33,78% и 10,98%).

5. Избыточная масса тела и ожирение, вызывая в целом нарастание распространенности гипергликемии и гиперхолестеринемии у лиц обоего пола, приводят к значительному увеличению частоты гипергликемии лишь у женщин - в 3 раза по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Наличие абдоминальной формы ожирения заметно увеличивало частоту встречаемости гипергликемии (у женщин - в 4,1 раза, у мужчин - в 2,4 раза) и недостоверно увеличивало распространенность гиперхолестеринемии (в 1,2 раза у мужчин и женщин). Частота сочетания таких компонентов метаболического синдрома, как АГ, абдоминальное ожирение, гипергликемия и гиперхолесте-ринемия была у женщин в 2,9 раза выше, чем у мужчин (4,06% и 1,38%, соответственно).

6. У больных АГ мужчин с нормальной массой тела, в сравнении с женщинами, значительно чаще выявляется нормальная геометрия ЛЖ (59,5% и 14,0%), реже концентрическая гипертрофия ЛЖ (18,9% и 44,4%), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (13,5% и 25,0%) и концентрическое ремоделиро-вание ЛЖ (8,1% и 16,6%). С возрастом у мужчин нарастает частота КГЛЖ и ЭГЛЖ, независящее от массы тела: у женщин такое влияние возраста отсутствует. Сочетание АГ с абдоминальным ожирением приводит к увеличению частоты концентрической ГЛЖ - в 3 раза у мужчин (57,5%) и в 1,5 раза у женщин (66,7%), достоверному увеличению частоты диастолической дисфункции ЛЖ - с 27,3% до 65,4% у мужчин и с 31,7% до 75% у женщин.

7. Выраженная зависимость распространенности АГ, метаболических нарушений и их сочетаний от возраста и пола пациентов определяет дифференцированный подход к мероприятиям первичной и вторичной их профилактики.

108

Рекомендации

1. Проведеное исследование позволяет нам рекомендовать обязательно учитывать половые и возрастные особенности "золотого стандарта" при оценке липидного спектра у больных.

2. Обращают на себя внимание результаты, свидетельствующие о повышенном суммарном риске КБС при сочетании АГ и АО, а также о том, что значительная доля (28%) таких больных имеет высокий риск КБС, определяющий показания к медикаментозной коррекции даже умеренно выраженной АГ и ГЛП, согласно международным рекомендациям.

3. В результате исследования показано влияние АО на развитие структурно-функциональных изменений сердца у лиц с АГ. АО при АГ способствовало формированию КГЛЖ и развитию ДДЛЖ у обоих полов, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности и определяют тактику в проведении вторичной профилактики.

109