Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением
00461 "¿¿л
Колода Юлия Алексеевна
ОСОБЕННОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ
14.01.01 - «Акушерство и гинекология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 1 НОЯ 2010
Москва - 2010
004612226
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Подзолкова Наталия Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Серебренникова Клара Георгиевна Хашукоева Асият Зульчифовна
Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области
Защита состоится « V» 2010 года в № часов на заседании
диссертационного Совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Умаханова М.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, при том, что показатель, равный 15% является критическим, и проблема бесплодия приобретает государственное значение (Кулаков В.И., 2001; Nieto А., 2006.).
Важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия стали разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Наряду с проблемой бесплодия в последние годы отмечается неуклонный рост ожирения. По предварительным данным, в России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% -ожирение (Дедов И.И., 2004). Эти данные в совокупности с данными других стран позволяют говорить о существовании глобальной «эпидемии» ожирения.
Увеличение количества женщин с избыточной массой тела и ожирением приводит к тому, что всё чаще индукцию суперовуляции в рамках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проводят на фоне имеющихся метаболических нарушений. В то же время ожирение само по себе очень часто приводит к нарушению менструальной и детородной функции женщины. Увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и более вызывает дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается частота маточных кровотечений и патологии эндометрия (Сметник В. П., 2002). Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у одной трети женщин может формироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет
33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела (Lake J., 1997). Также значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности.
Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии ожирения на эффективность программ ВРТ немногочисленны, но весьма актуальны (Fedorcsak Р., 2004; Metwally М., 2007; Bellver J., 2009). Перспективным является изучение гормональных и метаболических нарушений у пациенток с бесплодием и ожирением, разработка методов предварительной подготовки к ЭКО и оптимизация схем индукции суперовуляции, что позволит повысить эффективность использования ВРТ у данной категории пациенток.
Цель исследования
Повысить эффективность и безопасность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением путем разработки наиболее оптимального протокола индукции суперовуляции.
Задачи исследования
1. Оценить исходное состояние репродуктивной системы, гормональные и метаболические показатели у пациенток ожирением и бесплодием, нуждающимся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.
2. Изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением.
3. Выявить варианты ожирения, наиболее неблагоприятные для успешной реализации экстракорпорального оплодотворения.
4. Разработать наиболее эффективный и безопасный протокол индукции суперовуляции с целью оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением.
Научная новизна
Впервые в России выполнено исследование по оценке влияния избыточной массы тела и ожирения на программы ВРТ. В рамках
диссертационной работы была изучена зависимость исходов ЭКО от степени и типа ожирения, наличия СГЖЯ и метаболического синдрома (МС). Научную новизну имеют полученные данные, указывающие на отсутствие зависимости сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции от степени выраженности ожирения. Доказана определяющая роль характера распределения жировой ткани в возникновении эндокринно-метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением. Показано, что наличие СПКЯ и МС является определяющим фактором в генезе нарушений эндокринной функции и, как следствие, бесплодия у больных с ожирением, что в значительной степени связано с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и, возможно, лептинрезистентностью. У таких пациенток индукция суперовуляции сопровождалась более высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СПЯ), а эффективность программ ВРТ оказалась более низкой, чем у пациенток без эндокринных и метаболических нарушений, что позволило сформировать группы риска по неудачным исходам лечения.
Новым аспектом работы является изучение динамики гормональных и метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции и их связь с эффективностью и безопасностью ЭКО, что позволило определить прогностические факторы риска по неудачным исходам ВРТ и СГЯ у пациенток с ожирением.
Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с ожирением и бесплодием, нуждающихся в лечении методами ВРТ. Оценка использования рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ганиреликса для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением была проведена впервые в мире.
Практическая значимость
Полученные в работе данные о характере эндокринно-метаболических нарушений у больных с бесплодием и ожирением, а также факторах,
определяющих степень их выраженности, позволили сформулировать предложения по оптимизации программ ВРТ.
На основе выявления тесной взаимосвязи ожирения с гиперандрогенией обоснована целесообразность расширения спектра гормонального обследования больных как на этапе подготовки к программе ВРТ, так и в процессе индукции суперовуляции. Полученные данные о высокой частоте метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением, а также ■ их связь с неразвивающейся беременностью и неудачными исходами программ ВРТ доказывают необходимость включения в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и диагностики нарушений углеводного и липидного обмена.
Короткий протокол с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет достичь таких же результатов, как и при индукции суперовуляции у пациенток с нормальной массой тела.
Основные положения, выносимые на защиту
1. С увеличением индекса массы тела потребность в гонадотропинах и продолжительность стимуляции возрастает.
2. Андроидный тип ожирения в сочетании с СГЖЯ и метаболическим синдромом снижает эффективность программ ВРТ и повышает риск синдрома гиперстимуляции яичников.
3. Использование рекомбинантного ФСГ и антагонистов Гн-РГ для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет получить высокую частоту наступления беременности при низком риске синдрома гиперстимуляции яичников.
Личное участие автора Автором лично была проведена индукция суперовуляции у 64 пациенток, включенных в проспективную часть исследования. Проведен анализ 58 циклов индукции суперовуляции у 51 пациентки ретроспективной части исследования. В ходе сбора материала для диссертационной работы
соискателем были освоены методики индукции суперовуляции, ультразвукового мониторинга, пункции фолликулов, переноса эмбрионов.
Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематических усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Основные рекомендации используются в практической деятельности Центра репродукции и генетики «ФертиМед» г. Москвы.
Апробация работы Основные положения диссертации были доложены на XVIII ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008 г.), на XIV Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, 2010 г.) и на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 09.06.2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации Диссертационная работа написана по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций.
Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 6 диаграммами, 14 таблицами, содержит ссылки на 22 отечественных и 165 зарубежных научных трудов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика и методы обследования больных
Были проанализированы результаты 58 циклов индукции суперовуляции у 31 пациентки с избыточной массой тела и ожирением (ср. возраст 33,3±3,9 лет, индекс массы тела (ИМТ) 30,8±3,6 кг/м2) и у 20 женщин с нормальной массой тела (ср. возраст 31,2±3,6 лет, ИМТ 20,7±1,6 кг/м2). Индукция суперовуляции у всех пациенток осуществлялась по длинному протоколу с агонистами Гн-РГ (трипторелином) и человеческими менопаузальными гонадотропинами (чМГ). При анализе результатов исследования все пациентки подразделялись на подгруппы в зависимости от степени и типа ожирения, наличия или отсутствия СПКЯ и МС.
Затем с учетом особенностей индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением был предложен более оптимальный протокол индукции суперовуляции, эффективность и безопасность которого была исследована в проспективной части исследования, в которую вошли 32 пациентки с избыточной массой тела и ожирением (ср. возраст 30,6±4,6 лет, ИМТ 30,6±3,9 кг/м2) и 32 женщины с нормальной массой тела (ср. возраст 29,8±3,7 лет, ИМТ 20,0±1,9 кг/м2). Индукцию суперовуляции осуществляли фоллитропином-р, который пациентки вводили самостоятельно с помощью шприц-ручки, и антагонистами Гн-РГ (ганиреликсом).
Критериями включения были возраст моложе 38 лет, отсутствие вмешательств на яичниках, не более трех неудачных попыток ЭКО в анамнезе. Критериями исключения явились наличие противопоказаний к индукции суперовуляции и уровень ФСГ более 12 МЕ/л.
Ожирение и степень его выраженности диагностировались на основании величины ИМТ (ВОЗ, 1997 г.), СПКЯ - на основании критериев Роттердамской конференции (2003 г.), а МС - согласно критериям Международной федерации диабета (2005 г.).
У всех участников исследования проводилось комплексное обследование, которое включало следующие этапы:
- Клинико-анамнестическое исследование:
• подробное изучение соматического и гинекологического анамнеза;
• объективное исследование.
- Лабораторные исследования
• до начала стимуляции (ФСГ, ЛГ, 17-гидроксипрогестерон, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), тестостерон, ПССГ, лептин, иммунореактивный инсулин (ИРИ), глюкоза, липидный спектр - холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП);
• в конце стимуляции (тестостерон, эстрадиол, лептин, ИРИ, глюкоза).
- Ультразвуковое исследование органов малого таза до начала лечения и в процессе индукции овуляции (ультразвуковой мониторинг).
- Анкетирование (оценка безопасности и удобства шприц-ручки для введения фоллитропина-Р).
- Статистические методы обработки полученных данных («81аЙ5Йса-6»): были использованы критерии Вилкоксона (для связанных групп), Манна-Уитни и метод Краскела-Уоллиса (для несвязанных групп), корреляционный анализ Спирмана. Для оценки различий между качественными показателями использовали метод уг, гг с поправкой Йетса при абсолютных частотах менее 10, а также односторонний критерий Фишера для небольших выборок (менее 5).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ комплексного клинико-лабораторное обследования пациенток ретроспективной части исследования показал, что в 48,4% ожирение сопровождается нарушениями менструального цикла. Основными тенденциями в развитии этих нарушений стали гиперандрогения, хроническая ановуляция и формирование СПКЯ, что, в конечном счете, и привело, к бесплодию. У таких пациенток преобладал андроидный тип распределения жировой ткани (в 73,3%), а степень ожирения не оказывала влияния на частоту и выраженность нарушений ритма менструаций.
Олигоменорея доминировала в подгруппах пациенток с избыточной массой тела и ожирением I степени, а при ожирении II и III степени наблюдалась даже более благоприятная ситуация, при которой часто сохранялся регулярный ритм менструаций. Это вызвало некоторое удивление, поскольку традиционно выраженность нарушений менструального цикла связывают со степенью ожирения. Хотя известны и другие факты, согласно которым женщины с ожирением часто имеют регулярный ритм менструации и сохраненную фертильность, которая не зависит от степени выраженности ожирения ^атапй-Капёага&Б Е., 2001). Низкую частоту овуляторной дисфункции у пациенток с ожирением высокой степени можно объяснить тем, что у этих пациенток преобладал феминный тип распределения жировой ткани, а у пациенток с избыточной массой тела и ожирением I степени -андроидный тип. У каждой четвертой пациентки СПКЯ сочетался с МС, что вполне закономерно. В последние годы появился целый ряд публикаций, утверждающих, что ведущим патогенетическим механизмом СПКЯ является именно инсулинорезистентность - основной маркер метаболического синдрома (Геворкян М.А., 2006). С учетом того, что МС встречался и у женщин без СПКЯ, пациентки с метаболическими нарушениями были выделены в отдельную подгруппу. У 51,6% пациенток ожирение не сопровождалось ни СПКЯ, ни МС, менструальный цикл был регулярный и овуляторный. Эти пациентки составили подгруппу с так называемым «простым» ожирением, при этом ожирение лишь сопутствовало бесплодию.
Анализ средних значений гормональных показателей у пациенток проспективной части исследования показал, что андроидное ожирение сопровождается более высокой степенью андрогенизации. Это выражалось в тенденции к более высокому уровню ЛГ, тестостерона и ДГЭА-С, а также в снижении уровня ПССГ, что отражалось в повышении биодоступности андрогенов и достоверно более высоком индексе свободного тестостерона (ИСТ).
Инсулинорезистентность была выявлена у 46,8% пациенток основной группы. Корреляции между окружностью талии (ОТ) и ИРИ (р=0,284, р<0,05) и ОТ и индексом Нота (р =0,269, р<0,05) свидетельствуют о взаимосвязи ожирения с нарушениями углеводного обмена. У 78,1% пациенток была выявлена дислипидемия.
У 87,5% пациенток основной группы наблюдалась гиперлептинемия, при этом по сравнению с пациентками с нормальной массой тела отмечалось 4-х кратное повышение уровня лептина. Наличие положительной связи между лептином и ИМТ (р =0,398; р=0,024), лептином и ИРИ (р =0,436; р<0,012) позволяет предположить, что лептин влияет на функцию яичников через гиперинсулинемию. Для определения относительной гиперлептинемии был использован показатель лептин/ИМТ. В нашем исследовании относительная гиперлептинемия была выявлена у 100% пациенток основной группы. Имеются данные, что значение индекса лептин/ИМТ больше или равное 0,7 сопровождается ухудшением результатов программ ВРТ (Вгапшап Ю., 2001). У 96,9% женщин индекс лептин/ИМТ превышал 0,7, однако корреляции с исходами лечения мы не наблюдали.
У больных с ожирением и СПКЯ гормональные и метаболические нарушения оказались более выраженные, что согласуется с результатами других исследований (Купринашвилли М.И., 2007). Так, средние уровни ЛГ, тестостерона и ИСТ в этой группе оказались достоверно более высокими (9,1±1,34 МЕ/л; 3,1±0,2 нмоль/л; 14,3±1,42%), чем у больных с «простым» ожирением (4,6±1,6 МЕ/л; 1,6±0,6 нмоль/л; 2,8±0,8%). Выявленные изменения можно объяснить более высокими уровнями ИРИ (15,3±2,9 мЕД/л) у больных с СПКЯ по сравнению с «простым» ожирением (9,4±3,3 мЕД/л) и его ингибирующим влиянием на секрецию ПССГ. Частота инсулинорезистентности у пациенток с ожирением и СПКЯ оказалась довольно высокой - 77,7%. Уровень лептина в этой подгруппе больных также оказался значимо выше (54,7=12,3 нг/мл), чем у женщин с «простым» ожирением (41,6±10,1 нг/мл, р<0,05). Концентрация ИРИ и лептина при МС
оказалась самой высокой (17,7±2,3 мЕД/л; 65,4±23,4 нг/мл соответственно). Таким образом, СПКЯ и МС являются определяющими факторами в генезе нарушений репродуктивной системы у больных с ожирением.
Выявленные подтипы позволили рассматривать пациенток с ожирением и бесплодием как неоднородную группу больных, имеющих разную степень гормональных и метаболических нарушений, что в какой-то степени объясняет разный характер результатов исследований, связанных с ожирением и ВРТ.
При анализе суммарной дозы гонадотропинов и продолжительности индукции суперовуляции оказалось, что с увеличением ИМТ возрастает потребность в гонадотропинах и увеличивается продолжительность стимуляции, а число полученных ооцитов снижается (табл.1).
Таблица 1. Параметры индукции суперовуляции в зависимости от степени ожирения (среднее ± стандартное отклонение)
Показатель ИМТ 25-29,9 кг/м2, п =17 ИМТ 30-34,9 кг/м2, п=9 ИМТ >35 кг/м2, п=5 Р
Количество циклов 20 12 6
Суммарная доза 2427±539 3070±697 3687±889 0,02
гонадотропинов, МЕ
Продолжительность 11,5±1,7 12,0±2,8 13,8±1,6 0,243
стимуляции, дни
Количество ооцитов 18,3±9,3** 11,6±7,4 8,6±3,8** 0,063
Толщина эндометрия в 11,1±2,1 11,2±2,3 12,0±2,5 0,958
день переноса эмбрионов (ПЭ), мм
Возможно, это связано с тем, что избыточная масса тела снижает чувствительность к гонадотропинам. В литературе это явление описано под названием как «гонадотропинрезистентность». Считается, что множественное развитие фолликулов возможно только тогда, когда уровень циркулирующего ФСГ превышает определенный порог. По мнению 1таш и
соавт. (2002), у пациенток с ожирением пороговый эффект экзогенного ФСГ снижен, что приводит к росту меньшего числа фолликулов и требует более высокой дозы ФСГ. Однако, возможно, большая доза потребность в гонадотропинах обусловлена всего лишь необходимостью поддержания определенной концентрации экзогенного ФСГ на кг массы тела. У пациенток с ожирением и СПЕСЯ, а также при сочетании ожирения с МС было получено большее число ооцитов, чем у пациенток с «простым» ожирением (табл.2).
Таблица 2. Параметры индукции суперовуляции в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома и СПКЯ
Показатель «Простое» ожирение, п=15 Ожирение и МС, п=9 Ожирение и СПКЯ, п=15 Р
Суммарная доза гонадотропинов, МЕ 2977±710 2481±625 2655±889 0,131
Продолжительность стимуляции, дни 12,2±2,3 11,9±2,3 11,8±2,0 0,997
Количество ооцитов 10,1±6,1 17,5±10,9 18,6±9,3 0,006
Количество эмбрионов 4,9±2,1 8,3±5,7 7,2±5,2 0,372
Толщина эндометрия в день ПЭ, мм 11,2±2,4 11,8±2,5 11,8±2,3 0,904
Некоторые авторы связывали неблагоприятное воздействие ожирения на исходы ВРТ с влиянием на эндометрий (Wattanakumtornkul, 2003), однако мы в своей работе не наблюдали статистически значимых различий между группами по толщине эндометрия в день переноса эмбрионов (ПЭ), что согласуется с данными более поздних исследований (Seung-Yup Ku, 2006).
В литературе встречаются сведения о более трудном выполнении пункции фолликулов и у пациенток с ожирением (Tamer Е., 2009). Мы полностью солидарны с авторами данной работы, так как увеличение слоя подкожно-жировой клетчатки, а также висцерального жира, особенно у
пациенток с андроидным ожирением, снижало возможность мануальной фиксации яичника через переднюю брюшную стенку во время пункции фолликулов и ухудшало качество визуализации при ультразвуковом исследовании.
Что касается клинических исходов индукции суперовуляции, то оказалось, что наиболее неблагоприятными вариантами являются андроидное ожирение, сочетание ожирения с СПКЯ и МС, где частота имплантации была самая низкая и составила 17,6%, 16,2% и 11,1% соответственно. При феминном типе распределения жировой ткани и у пациенток с «простым» ожирением частота имплантации оказалась достаточно высокой (28% и 26,0% соответственно). Самая высокая частота имплантации (30,8%) оказалась у пациенток с ожирением высокой степени (ИМТ >35 кг/м2), где преобладали феминный тип распределения жировой ткани и «простое» ожирение. Такая же ситуация наблюдалась и относительно другого основного показателя эффективности лечения -частоты наступления клинической беременности. У пациенток с андроидным ожирением, при сочетании ожирения с СПКЯ и при МС частота наступления клинической беременности также оказалась самой низкой и составила всего 17,6%, 23,5% и 18,2% соответственно. При этом у пациенток с СПКЯ и МС исходно было получено большее число ооцитов, чем у пациенток с «простым» ожирением, однако многие клетки оказались незрелыми, что привело к более низкой частоте оплодотворения у этих подгрупп пациенток. Частота родов живым плодом у пациенток с андроидным ожирением была еще ниже - 11,8% (одна беременность оказалась неразвивающейся). При феминном типе распределения жировой ткани и у пациенток с «простым» ожирением частота наступления беременности была достаточно высокой (42,9% и 40% соответственно). У пациенток с ИМТ >35 кг/м2 частота наступления беременности оказалась самой высокой (66,6%), а в подгруппе с избыточной массой тела, где преобладали пациентки с андроидным ожирением, СПКЯ и МС, составила всего 25%. Низкая частота имплантации
и, как следствие, более низкая частота наступления беременности у пациенток с МС и СПКЯ, по-видимому, связаны с влиянием гиперандрогении, гиперинсулинемии и, возможно, гиперлептинемии на ранние этапы имплантации.
Помимо эффективности чрезвычайно важным аспектом лечения является его переносимость и безопасность. Одним из наиболее серьезных осложнений индукции суперовуляции является СГЯ. Анализ ретроспективной части исследования, показал, что частота СГЯ (учитывались все степени его проявления) у пациенток с избыточной массой тела и ожирением, в целом, значимо выше, чем у пациенток с нормальной массой тела (26,7% и 12,0% соответственно). Интересно было отметить, что с увеличением ИМТ частота СГЯ снижалась. Если у пациенток с ожирением высокой (П-Ш) степени не наблюдалось ни одного случая СГЯ, то у пациенток с избыточной массой тела она оказалась максимальной (40%), а частота СГЯ тяжелой степени при этом составила 5%. У пациенток с феминным ожирением частота СГЯ была значимо ниже, чем у женщин с андроидным ожирением (9,5% и 35,3% соответственно). Наиболее неблагоприятными факторами риска развития СГЯ оказались сочетание ожирения с СПКЯ и МС (диаграмма 1). Именно у пациенток последней подгруппы частота СГЯ оказалась самой высокой (45,5%). У женщин с «простым» ожирением частота СГЯ оказалась наименьшей (10%).
яз СГЯ тяжелой степени
Я СГЯ легкой степени
"простое" ожирение и ожирение и ожирение СПКЯ МС
Диаграмма 1. Частота СГЯ (%) в зависимости от наличия или отсутствия СПКЯ и МС
Индукция суперовуляции ретроспективной части исследования проводилась по длинному протоколу с использованием чМГ, который содержит равное количество ФСГ и ЛГ. Препарат позволяет получить большое количество синхронно растущих ооцитов, обеспечивает хорошие показатели оплодотворения, имплантации и наступления беременности, однако сопровождается достаточно высоким риском СГЯ, особенно у пациенток с СПКЯ. Экзогенный ЛГ может дополнительно стимулировать синтез андрогенов, который и без того повышен у этой подгруппы пациенток. При инсулинорезистентности и гиперинсулинемии инсулин стимулирует собственные рецепторы и рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1), увеличивает количество рецепторов к ЛГ в яичниках и оказывает ЛГ-подобное действие, что приводит к увеличению содержания андрогенов в фолликулярной жидкости и нарушает процессы фолликулогенеза. Логично предположить, что чистый ФСГ, лишенный активности ЛГ, может снизить риск СГЯ у этой группы пациенток. Именно по этой причине для индукции суперовуляции в проспективной части исследования был выбран рекомбинантный ФСГ (фоллитропин-Р), а чтобы уменьшить продолжительность лечения и суммарную дозу гонадотропинов и риск СГЯ, был использован протокол с антагонистами Гн-РГ, которые в меньшей степени подавляют гипофиз, чем агонисты Гн-РГ. Антагонисты Гн-РГ также позволяют снизить риск тяжелого СГЯ.
Продолжительность стимуляции фоллитропином-р на фоне ганиреликса у пациенток основной группы оказалась выше, чем у пациенток контрольной группы (12,8±1,4 дней и 11,4±1,1 дня; р<0,05). Суммарная доза ФСГ у пациенток с избыточной массой тела и ожирением также была больше, чем у пациенток с нормальной массой тела (1910±509 МЕ и 1535±336 МЕ; р<0,05), однако в обеих группах доза потребовалось меньше гонадотропинов, чем при использовании агонистов Гн-РГ и чМГ.
Чрезвычайно важным является момент начала введения антагонистов Гн-РГ. Мы начинали вводить ганиреликс при достижении лидирующим
фолликулом диаметра 14 мм, т.е. через 7,2±0,6 дней после начала стимуляции рФСГ в основной группе и через 6,3±0,7 дней - в контрольной группе. У пациенток с избыточной массой тела и ожирением латентная фаза роста фолликулов оказалась более длительной. У одной пациентки с ИМТ 35 кг/м2 произошла преждевременная овуляция, что позволяет предположить, что женщинам с ожирением высокой степени требуется более высокая доза антагонистов Гн-РГ.
Различий по толщине эндометрия в проспективной части исследования также выявлено не было. Подтверждением отсутствия негативного влияния на эндометрий является высокая частота имплантации у пациенток основной группы (26,1%), она оказалась даже выше, чем у пациенток контрольной группы, хотя различия были статистически незначимы (21,2%, р>0,05).
В проспективной части исследования количество фолликулов и аспирированных ооцитов у пациенток с ИМТ>25 кг/м2 также оказалось достоверно ниже, чем у пациенток с нормальной массой тела. Однако исходный овариальный резерв пациенток обеих групп был сопоставим, т.е. у пациенток с ожирением, несмотря на большое число антральных фолликулов, меньшее число фолликулов достигает преовуляторных размеров. Тем не менее, концентрация эстрадиола в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в основной группе оказалась выше, чем в контрольной группе, что, возможно, связано с его продукцией многочисленными мелкими фолликулами.
Одной из задач проспективной части исследования был анализ динамики половых гормонов и метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции (табл.3).
Таблица 3. Динамика гормональных и метаболических показателей во время индукции суперовуляции
Показатель* Основная Контрольная
группа группа
Тестостеронь нг/дл 1,9±0,9 1,4±0,6
Тестостерон2, нг/дл 4,0±0,8** 2,3±1,3**
Эстрадиол, пг/мл 1505±689,7 1395±632,3
Глюкоза], нмоль/л 4,7±1,2 4,6±0,6
Глюкоза2, нмоль/л 4,9±0,8 4,7±0,7
Инсулин 1, мЕД/л 13,5±2,8 4,9±1,7
Инсулин2, мЕД/л 18,1±3,6** 6,3±1,8
Лептинь нг/мл 48,1±6,4 12,3±5,2
Лептин 2, нг/мл 68,1±8,2** 15,6±6,4
*1,2 - показатели в начале и в конце стимуляции соответственно
** - различия между значениями 1 и 2 статистически значимые (р<0,05) В нашем исследовании было выявлено закономерное увеличение уровня
стероидных половых гормонов. Во время стимуляции наблюдалось
статистически значимое увеличение концентрации тестостерона в обеих
группах, однако в группе с избыточной массой тела это увеличение было
более выраженным (в 2 раза). У 4 пациенток основной группы, у которых
развился СГЯ, отмечались исходно более высокие показатели тестостерона,
которые в конце стимуляции превысили базальные показатели в 2,4 раза.
Таким образом, превышение уровня тестостерона более, чем в 2 раза, можно
считать прогностическим фактором риска развития СГЯ.
Статистически значимых изменений концентрации глюкозы за время
стимуляции выявлено не было. У пациенток с нормальной массой тела в
процессе стимуляции концентрации инсулина и лептина несколько
повысились (с 4,9±1,7 мЕД/л до 6,3±1,8 мЕД/л и с 12,3±5,2 н/мл до 15,6±6,4
нг/мл соответственно), однако различия оказались статистически
незначимыми (р>0,05), что свидетельствует о «метаболической
нейтральности» используемых для стимуляции препаратов. В отличие от
контрольной группы при избыточной массе тела и ожирении отмечалось статистически значимое повышение уровня ИРИ (в 1,3 раза) и лептина (в 1,4 раза). У пациенток с СГЯ эти показатели увеличились в той же степени, таким образом, уровень ИРИ и лептина в конце стимуляции не отражает риск развития СГЯ. У пациенток с прогрессирующей, неразвивающейся беременностью и при отсутствии наступления беременности степень увеличения лептина и ИРИ оказалась одинаковой, таким образом, измерение этих показателей в конце стимуляции с практической точки зрения смысла не имеет. Однако выявление базальной инсулинорезистентности позволяет сформировать группы риска по отсутствию беременности и прекращению ее развития (частота инсулинорезистентности у пациенток с прогрессирующей беременностью составила 14,3%, в подгруппе, где беременность не наступила - 33,3%, а при неразвивающейся беременности - 66,6%, различий по степени гиперинсулинемии выявлено не было). Что касается гиперлептинемии, то у больных с СГЯ базальный уровень лептина оказался несколько выше, чем у остальных пациенток группы, однако ввиду небольшого числа пациенток с СГЯ различия оказались незначимыми. При неразвивающейся, прогрессирующей беременности и при ее отсутствии различий по базальному уровню лептина обнаружено не было. Таким образом, не выявили связи между гиперлептинемией и исходами программ ВРТ.
В группе с нормальной массой тела ПЭ чаще осуществляли на стадии бластоцисты (53,3%), что свидетельствует о хорошем качестве эмбрионов, а в группе с избыточной массой тела - чаще на третьи сутки развития (93%), что частично обусловлено меньшим количеством полученных эмбрионов хорошего качества. Это согласуется с соответствующей частотой формирования бластоцист (49,6% при нормальной массе тела и 32,9% при избыточной массе тела и ожирении). Следует отметить, что у пациенток с «простым» ожирением, в том числе при высоком ИМТ, как правило, преобладали эмбрионы хорошего качества.
Клинические исходы лечения при использовании антагонситов Гн-РГ и фоллитропина-р представлены в таблице 4. Таблица 4. Клинические исходы лечения
Параметр Основная группа Контрольная группа Р
Число циклов с ПЭ, абс.(%) 31 (96,9) 30 (93,8) 0,5
Частота имплантации, % 26,1 21,2 0,32
Частота образования бластоцист, % 32,9% 49,6 % 0,086
Частота наступления биохимической беременности, % 53,1 53,1 0,8
Частота наступления клинической беременности, % 53,1 50,0 1,0
Частота невынашивания беременности, % 17,6 6,3 0,72
Частота прогрессирующей беременности, % 43,8 46,9 1,0
Частота родов живым плодом, % 43,8 46,9 1,0
Частота наступления биохимической беременности в расчете на пункцию оказалась достаточно высокой и составила в обеих группах по 53,1%, а частота клинической беременности равнялась 53,1% и 50,0% в основной и контрольной группах соответственно (р>0,05). Немалую роль в достижении таких высоких показателей, возможно, сыграл и тип используемого ФСГ (рекомбинантный фоллитропин-Р), гарантирующий постоянство вводимой дозы, и способ введения препарата (шприц-ручка), обеспечивающий минимальную потерю препарата при введении. Высокая частота имплантации на перенесенный эмбрион в обеих группах (26,1% и 21,2%, р>0,05) свидетельствует о хорошем качестве эмбрионов. Частота прогрессирующей беременности также оказалась не ниже, чем при использовании стандартного длинного протокола, а даже выше, что возможно обусловлено уменьшением негативного влияния гиперандрогении
и гиперинсулинемии на ранние этапы имплантации и эмбриогенеза при использовании рекомбинантного ФСГ.
Сложно делать какие-либо выводы относительно влияния ожирения на акушерские потери и осложнения беременности из-за относительно небольшого объема выборки. На основании анамнестических данных пациенток ретроспективной части исследования нами было выявлено, что у больных с ожирением частота неразвивающейся беременности превышает таковую у пациенток с нормальной массой тела. В проспективной части работы частота неразвивающейся беременности в основной группе оказалась выше, чем, в контрольной группе, однако различия оказались статистически незначимы. Тем не менее, следует отметить, что у двух из трех пациенток проспективной части исследования неразвивающаяся беременность возникла на фоне СПКЯ и МС. По мнению многих авторов невынашивание беременности у пациенток с ожирением после ЭКО обусловлено не ВРТ, а самим ожирением.
Несмотря на то, что у многих пациенток проспективной части исследования риск развития СГЯ изначально был достаточно высок, ни одного случая СГЯ тяжелой степени, потребовавшего лечения в условиях стационара, зарегистрировано не было, лишь в 2 случаях ПЭ был отменен из-за риска усугубления симптомов СГЯ. Это свидетельствует о безопасности протокола с антагонистами Гн-РГ и рекомбинантным ФСГ даже у пациенток с высокой фолликулярной активностью.
После окончания лечения с помощью анкетирования был проведен опрос по удобству пользования шприц-ручкой для введения ФСГ. Все пациентки отметили, что инъекции с использованием ручки-инжектора менее болезненны, чем при использовании обычного шприца. Возможно, это объясняется микроразмерами иглы и микрообъемом вводимого препарата, что значительно снижает боль в месте инъекции. Дискомфорта с психологической точки зрения от использования шприц-ручки также ни в одном из случаев выявлено не было. Для большинства пациенток очень
важным оказалось самостоятельное использование ручки-инжектора без дополнительной помощи со стороны медицинского персонала. Местные реакции (кровоподтеки, покраснение, припухлость) наблюдались у 15,6% пациенток, однако они были слабо выражены и не привели к прекращению лечения.
Таким образом, влияние избыточной массы тела и ожирения на эффективность программ ВРТ неоднозначно. Контролируемая индукция суперовуляции у пациенток с высоким ИМТ, как правило, сопровождается более длительной стимуляцией, большей суммарной дозой гонадотропинов и снижением числа получаемых ооцитов. Индукция суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением по длинному протоколу с агонистами Гн-РГ и чМГ сопровождается повышенным риском развития СГЯ. Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что индукция суперовуляции с применением фоллитропина-Р, вводимого с помощью шприц-ручки, на фоне антагонистов Гн-РГ позволяет достичь хороших показателей наступления беременности при невысокой дозе гонадотропинов, небольшой продолжительности стимуляции и низком риске СГЯ и является, таким образом, высокоэффективным и безопасным методом лечения пациенток с избыточной массой тела и ожирением.
ВЫВОДЫ
1. Группа пациенток с ожирением и бесплодием неоднородна. У 51,6% женщин преимущественно с феминным типом распределения жировой ткани ожирение лишь сопутствует бесплодию, а гормональные и метаболические нарушения отсутствуют. В 48,6% наблюдений инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлептинемия и гиперандрогения приводят к формированию МС и СПКЯ, что становится причиной бесплодия.
2. Индукция суперовуляции у пациенток с ожирением сопровождается более продолжительной стимуляцией, увеличением суммарной дозы
гонадотропинов и получением меньшего числа фолликулов и ооцитов по сравнению с пациентками с нормальной массой тела.
3. У пациенток с феминным типом распределения жировой ткани (54,9%) требуется большая доза гонадотропинов, чем у пациенток с андроидным типом ожирения (45,1%), у которых в свою очередь отмечается тенденция к получению большего числа ооцитов. Ожирение не влияет на толщину эндометрия в день ПЭ.
4. Наиболее неблагоприятным вариантом ожирения, негативно влияющим на исходы ЭКО, являются андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и МС, что отражается в снижении частоты имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в 2 раза, а также в повышении риска СГЯ в 4 раза.
5. Протокол стимуляции рекомбинантным ФСГ с использованием антагонистов Гн-РГ позволяет получить хороший ответ яичников и высокую частоту наступления беременности при низком риске СГЯ.
6. Распределение пациенток в зависимости от типа и степени ожирения позволяет сформировать группы риска по СГЯ, что в свою очередь дает возможность индивидуализировать выбор протокола стимуляции в процессе лечения бесплодия с помощью ВРТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У всех пациенток с ожирением и бесплодием необходимо проводить гормональное обследование и диагностику нарушений углеводного и липидного обмена ввиду высокой частоты у них СПКЯ (48,4%) и МС (29%)
2. Ожирение без метаболических и эндокринных расстройств не оказывает неблагоприятного воздействия на исходы программ ВРТ, тем не менее, учитывая высокий риск акушерских осложнений, пациенткам с ожирением высокой степени (ИМТ > 40 кг/м2) необходимо снижать массу тела перед индукцией суперовуляции
3. Сочетание ожирения с СПКЯ и МС приводит к снижению частоты клинической и прогрессирующей беременности, поэтому таким пациентам при подготовке к лечению методами ВРТ требуется коррекция гормональных и метаболических нарушений
4. Всем пациенткам с ожирением необходимо выявлять базальную инсулинорезистентность, что позволит сформировать группы риска по неразвивающейся беременности и неудачному исходу программ ВРТ и определить тактику лечения, направленную на профилактику этих осложнений
5. Увеличение тестостерона в процессе индукции суперовуляции более чем в 2 раза можно считать прогностическим фактором риска развития СГЯ
6. Индукцию суперовуляции у пациенток с ожирением без метаболических и эндокринных расстройств при скудном и умеренном фолликулярном резерве лучше начинать с более высоких доз гонадотропинов (не менее 200 МЕ/сут)
7. У пациенток с андроидным ожирением, СПКЯ и МС повышен риск СГЯ, поэтому индукцию суперовуляции у этих пациенток предпочтительнее проводить по короткому протоколу с антагонистами Гн-РГ, начиная с низких доз рекомбинантного ФСГ (150 МЕ/сут), а появление первых признаков СГЯ является показанием к отмене ПЭ в цикле стимуляции и их криоконсервадии с целью переноса в последующих циклах.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Колода Ю.А. Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2008 - № 4.-С.44.
2. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Колода Ю.А., Шамугия H.JI., Смирнова А.А., Абляева Э.Ш. Эффективность программ ВРТ с использованием
фоллитропина-ß и ганиреликса // Проблемы репродукции. - 2008 - № 5. -С.40.
3. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Шамугия H.J1., Абляева Э.Ш., Колода Ю.А. Влияние массы тела на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий // Материалы второго международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье и планирование семьи». - 2008.- С.366.
4. Подзолкова Н.М., Аншина М.Б., Колода Ю.А., Шамугия H.JL, Абляева Э.Ш., Смирнова A.A. Особенности стимуляции суперовуляции фоллитропином-ß и ганиреликсом в программе ЭКО/ИКСИ // Сборник тезисов научно-практической конференции «Технологии XXI века в гинекологии». - 2008- С.172.
5. Колода Ю.А. Особенности программ ЭКО/ИКСИ при использовании фоллитропина-ß и ганиреликса у пациенток с избыточной массой тела и ожирением // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -
2008.-С.381.
6. Аншина М.Б., Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Шамугия Н.Л., Смирнова A.A., Абляева Э.Ш. Особенности индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением // Проблемы репродукции. -
2009.-№ 1.-С.65.
7. Колода Ю.А. Прогностические факторы исходов программ ВРТ у пациенток с ожирением // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО. - 2010 - С. 126.
8. Koloda Y.A., Podzolkova N.M., Anshina M.B., Shamugia N.L., Smimova A.A., Abliaeva E.S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology outcomes (Влияние избыточной массы тела и ожирения на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий). Сборник тезисов 14 th World Congress of Gynecological Endocrinology (ISGE).-Florence, Italy.-4-7 March 2010
Заказ №76. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Колода, Юлия Алексеевна :: 2010 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Ожирение и его влияние на репродуктивную функцию и терапию бесплодия (обзор литературы).
1.1. Современные представления об ожирении.
1.2. Влияние ожирения на репродуктивную функцию.
1.3. Терапия бесплодия при ожирении.
1.4. Особенности использования вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с ожирением.
Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных.
2.1.Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Результаты ретроспективной части исследования.
3.2. Результаты проспективной части исследования.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Колода, Юлия Алексеевна, автореферат
Вопросы-диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, при том, что показатель, равный 15% является: критическим; и? проблема бесплодия приобретает государственное значение. Важнейшим и принципиальным ^этапом в лечении бесплодия! стали разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий(ВРТ).
Наряду с проблемой; бесплодия« в последние, годы отмечается . неуклонный- рост, ожирения;, По предварительным данным; в России не менее: 30% трудоспособного; населения; имеют избыточную« массу тела и 25% -ожирение. Эти данные в совокупности ^ данными других стран позволяют говорить о существовании5 глобальной «эпидемии» ожирения.
Увеличение количества женщин с избыточной массой тела и ожирением приводит к, тому, что всё чаще индукцию суперовуляции:; в рамках программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проводят на фоне; имеющихся?метаболических нарушений: В; то;же время ожирение само по себе очень часто приводит к нарушению менструальной и детородной функции женщины- Увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и более вызывает дисфункцию; гипоталамо-гипофизарно-яичниковойе системы. У пациенток, с избыточной' массой тела наблюдается более высокая; частота: нарушений менструального цикла; т ановуляции, возможно, вследствие изменения; ритма секреции гонадотропин-рилизинг гормона (1 н-РГ), снижения синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), повышения выработки яичниковых; и надцочечниковых андрогенов, лютеинизирующего гормона и формирования инсулинорезистентности [179].
При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышается ' частота маточных кровотечений и патологии эндометрия. Ожирение, особенно андроидного типа, является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у одной трети женщин может формироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). При ожирении примерно в три раза чаще отмечается ановуляторное бесплодие., Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела. Также значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности. В случае же наступления беременности при ожирении значительно возрастает риск ранних потерь беременности, частота которых достигает 40-50%.
Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии ожирения на эффективность программ ВРТ немногочисленны, но весьма актуальны. По нашему мнению, перспективным является изучение гормональных и метаболических нарушений у пациенток с бесплодием и ожирением, разработка методов предварительной подготовки /к ЭКО, выявление и* коррекция, факторов, отрицательно влияющих на прогноз наступления и исход ожидаемой беременности, оптимизация схем индукции суперовуляции и методов ведения ранних этапов беременности, что позволит повысить эффективность использования ВРТ у данной категории пациенток. Цель и задачи
Цель исследования — повышение эффективности и безопасности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением путем разработки наиболее оптимального протокола индукции суперовуляции. Для достижения указанной цели определены следующие задачи:
1. Оценить исходное состояние репродуктивной системы, гормональные и метаболические показатели у пациенток ожирением и бесплодием, нуждающимся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.
2. Изучить особенности индукции суперовуляции у пациенток с ожирением.
3. Выявить варианты ожирения, наиболее неблагоприятные для успешной реализации программ экстракорпорального оплодотворения.
4. Разработать наиболее эффективный и безопасный протокол индукции суперовуляции с целью оптимизации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением.
Научная новизна
Впервые в России выполнено исследование по оценке влияния избыточной массы тела и. ожирения на ВРТ. В рамках диссертационной работы была изучена зависимость исходов ЭКО от степени и типа ожирения, \ * наличия СПКЯ и метаболического синдрома. Научную новизну имеют полученные данные, указывающие на отсутствие зависимости сопряженной с ожирением овуляторной дисфункции от степени выраженности ожирения. Доказана определяющая роль характера распределения жировой ткани в возникновении эндокринно-метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением. Показано, что наличие СПКЯ, метаболического синдрома является определяющими факторами в генезе нарушений эндокринной функции и, как следствие, бесплодия у больных с ожирением, что в значительной степени связано с инсулинорезистентностью, гиперсекрецией инсулина и лептинрезистентностью. У таких пациенток индукция суперовуляции сопровождалась более высоким риском СГЯ, а эффективность ЭКО/ИКСИ оказалась более низкой, чем у пациенток без эндокринных и метаболических нарушений, что позволило сформировать группы риска по неудачным исходам лечения.
Новым аспектом работы является изучение динамики гормональных и метаболических показателей в процессе индукции суперовуляции и их связь с эффективностью и безопасностью ЭКО у женщин с избыточной массой тела и ожирением, что позволило определить прогностические факторы риска по неудачным исходам ВРТ и СГЯ у пациенток с ожирением.
Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с ожирением и бесплодием, нуждающихся в лечении методами ВРТ. Получены результаты, подтверждающие высокую эффективность и безопасность, индукции- суперовуляции рекомбинантным фолликулостимулирующим' гормоном (ФСГ) (фоллитропином-бета, вводимым с помощью шприц-ручки) на фоне ганиреликса. Исследования по этому протоколу в России до настоящего времени отсутствуют, а оценка использования этих препаратов для индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением проводится впервые в мире. Практическая значимость
Полученные в работе данные о характере эндокринно-метаболических нарушений, у больных с бесплодием и ожирением, а также- факторах, определяющих степень их выраженности, позволили сформулировать предложения по оптимизации программ ВРТ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию и индукции суперовуляции у этих.пациенток.
На основе выявления тесной взаимосвязи. ожирения с гиперандрогенией обоснована целесообразность расширения спектра гормонального обследования больных как на этапе подготовки к программе ВРТ, так и в процессе индукции суперовуляции. Полученные данные о высокой частоте метаболических расстройств у пациенток с бесплодием и ожирением, а также их связь с неразвивающейся беременностью и неудачными.исходами программ ВРТ доказывают необходимость включения в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и диагностики нарушений углеводного и липидного обмена.
Оценка индукции суперовуляции по, стандартному длинному протоколу с использованием препаратов чМГ и короткого протокола- с рекомбинантным ФСГ и антагонистами Гн-РГ у пациенток с ожирением свидетельствует в1 пользу применения последнего, что позволяет достичь эффективности и- безопасности; сравнимой с пациентками с нормальной массой тела.
Основные положения, выносимые на защиту
• С увеличением индекса- массы тела потребность в гонадотропинах и продолжительность стимуляции возрастает
• Андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом снижает эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий и повышает риск синдрома гиперстимуляции яичников
• Использование рФСГ и антагонистов Гн-РГ для индукции, суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением позволяет получить высокую частоту наступления беременности при низком* риске синдрома гиперстимуляции яичников
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты исследования внедрены в клиническую. практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематических усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академиия последипломного образования» Росздрава. Основные рекомендации используются в практической деятельности базы кафедры - в- Центре репродукции и генетики «ФертиМед» г. Москвы.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации были доложены на XVIII ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008 г.), на XIV Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, 2010 г.) и на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва, 09.06.2010). Личное участие автора
Автором лично была проведена индукция суперовуляции у 64 пациенток, включенных в проспективную часть исследования. Проведен анализ 58 циклов индукции суперовуляции у 51 пациентки ретроспективной части исследования. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики индукции суперовуляции, ультразвукового мониторинга, пункции фолликулов, переноса эмбрионов. Публикации по теме диссертации
По результатам проведенного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ длягпубликации материалов диссертационных исследований. Структура и объем диссертации
Диссертационная работа написана по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 6 диаграммами, 14 таблицами, содержит ссылки на 22 отечественных и 165 зарубежных научных трудов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением"
Выводы
1. Группа пациенток с ожирением и бесплодием неоднородна. У 51,6% женщин преимущественно с феминным типом распределения жировой ткани ожирение лишь сопутствует бесплодию, а гормональные и метаболические нарушения отсутствуют. В 48,6% наблюдений инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлептинемия и гиперандрогения приводят к формированию метаболического синдрома и поликистозных яичников, что становится причиной бесплодия.
2. Индукция суперовуляции'у пациенток с ожирением1 сопровождается более продолжительной стимуляцией, увеличением суммарной дозы гонадотропинов и получением меньшего числа фолликулов и ооцитов по сравнению с пациентками с нормальной массой тела.
3. У пациенток с феминным типом распределения' жировой ткани (54,9%) требуется большая доза гонадотропинов, чем у пациенток с андроидным типом ожирения (45,1%), у которых в свою очередь отмечается, тенденция к получению большего числа ооцитов. Ожирение не влияет на толщину эндометрия в день переноса эмбрионов.
4. Наиболее неблагоприятным вариантом ожирения; негативно влияющим - на исходы программ экстракорпорального оплодотворения, являются андроидный тип ожирения в сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом, что отражается в снижении частоты имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в 2 раза, а также в повышении риска СГЯ в 4 раза.
5. Протокол стимуляции рекомбинантным ФСГ с использованием антагонистов Гн-РГ позволяет получить хороший ответ яичников и высокую частоту наступления беременности при низком риске СГЯ.
6. Распределение пациенток в зависимости от типа и степени ожирения позволяет сформировать группы риска по СГЯ, что в свою очередь дает возможность индивидуализировать выбор протокола стимуляции в процессе лечения бесплодия с помощью ВРТ.
Практические рекомендации
• У всех пациенток с ожирением и бесплодием необходимо проводить гормональное обследование и диагностику нарушений углеводного и липидного обмена ввиду высокой частоты у них СПКЯ (48,4%) и метаболического синдрома (29%)
• Ожирение без метаболических и эндокринных расстройств не оказывает неблагоприятного воздействия на исходы программ. ВРТ, тем не менее, учитывая высокий риск акушерских осложнений, пациенткам с ожирением высокой степени (ИМТ > 40 кг/м ) необходимо снижать массу тела перед индукцией суперовуляции
• Сочетание ожирения- с СПКЯ и. метаболическим синдромом приводит к снижению, частоты клинической и- прогрессирующей беременности, поэтому таким пациентам требуется коррекция гормональных и метаболических нарушений при подготовке к лечению методами ВРТ
• Всем, пациенткам с ожирением необходимо выявлять базальную инсулинорезистентность, что позволит сформировать группы риска по неразвивающейся беременности и неудачному исходу программ - ВРТ и определить тактику лечения, направленную на- профилактику этих осложнений
• Увеличение тестостерона в процессе индукции суперовуляции более чем в 2 раза можно считать прогностическим фактором риска развития СГЯ
• Индукцию суперовуляции у пациенток с ожирением без метаболических и эндокринных расстройств при скудном и умеренном фолликулярном резерве лучше начинать с более высоких доз гонадотропинов (не менее 200 МЕ/сут)
• У пациенток с андроидным ожирением, СПКЯ и метаболическим синдромом повышен риск СГЯ, поэтому индукцию суперовуляции*у этих пациенток предпочтительнее проводить по короткому протоколу с антагонистами Гн-РГ, начиная с низких доз рекомбинантного ФСГ (150 МЕ/сут), а появление первых признаков СГЯ является показанием к отмене переноса эмбрионов в цикле стимуляции и их криоконсервации с целью переноса в последующих циклах.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Колода, Юлия Алексеевна
1. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева Н.В., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин.-Спб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 440 с.
2. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии// Consilium medicum. — 2003. —Т. 5. -№ 9 С. 528-534.
3. Благосклонная JI.B., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -1998. -Т.4,№6. С. 43-48.
4. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника. Диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал, 20012. Т.9, №2.- С. 56-60.
5. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тумилович Л.Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С.234
6. Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н. Новые горизонты гинекологической эндокринологии. Сб. тезисов, М., 2002. С.23.
7. Купринашвилли М.И. Нарушения эндокринной функции репродуктивной системы у женщин с ожирением и их негормональная коррекция // Автореферат на соискание ученой степени к.м.н.- М.-2007.- 25 с.
8. Кучер А. Г., Смирнов А. В. Каюков И. Г. Лептин новый гормон жировой ткани: значение в развитиии ожирения, патологии сердечнососудистой системы и почек / Нефрология 2005, 1.- С.9-19
9. Леонов Б.В., Финогенова Е.Я., Козлова А.Ю. Фоллитропин-бета в лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции.// Проблемы репродукции. 2005. - №5 - С.5-11.
10. Ю.Мельниченко Г.А., Хорошева Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня // РМЖ, 2002 г.- том 10, № 11
11. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.— М.МИА, 2004.-449 с.
12. Петунина Н.А. Современные подходы к лечению ожирения. //Consilium medicum.- 2002.- Том 4, №1.
13. Пшцулин А.А., Карпова Е.А Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // РМЖ.- 2001Том 9, № 2
14. М.Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Ожирение и репродуктивная функция женщины —М., 2005.- 28 с.
15. Прилепская В.Н., Гогаева Е.В.Ожирение у женщин в различные возрастные периоды. // Consilium medicum.- 2002.-Том 4,№ 1
16. Синдром гиперандрогении у женщин / сост. И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, А.А'. Пищулин, Е.А. Карпова. — М., 2006 с.40
17. Синдром поликистозных яичников / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.-М. :МИА., 2007. с. 242-272.
18. Синдром поликистозных яичников / сост. В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова, В.А. Туанова, Н.В. Зароченцева, Т.И. Позднякова. — М. АдамантЪ. — 40 с.
19. Сметник В. П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников.// Проблемы репродукции.-2002.-№1
20. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпалстических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом: Дисс. канд.мед.наук.-М.,2000
21. Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины // Том 07/N 1/2005
22. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. - 168с.
23. Aboulghar MA (2004) Meta-analysis of RCTs comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist. Abstract of the ESHRE Campus symposium 2004 on GnRH-antagonist in IVF, p 13.
24. Aboulghar M. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Prevention of OHSS Reproductive BioMedicine Online 2009 Vol. 19 No.l. 33-42
25. A1-Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2004;270:205-10.
26. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet 2005, 366:1059-1062.
27. Alfer J, Muller-Scottle F, Classen-Linke I, von Rango U, Happel L, Beier-Hellwig K, Rath W, Beier HM 2000 The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility. Mol Human Reprod 6:595-601
28. A1-Inany H and Aboulghar M (2002) GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 17,874—885.
29. A1-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-relcasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review; Reprod Biomed.Online. 2007 May;T4(5):640-9:
30. Anifandis G, Koutselini E, Stefanidis I, Liakopoulos V, Leivaditis C, Mantzavinos T, Vamvakopoulos N. Serum and follicular fluid leptin levels are correlated with human embryo quality.Reproduction. 2005 Dec; 13 0(6): 917-21.
31. Ashkenazi J, Bar-Hava I, Meltcer S. The possible influence;of increased body mass index on- the clinical efficacy of standard human; chorionic gonadotropin dosage. Clin Exp Obstet Gynecol. 2009;36(l):20-2
32. Austin H., Austin JMi, Partridge E.E. etal. Cancer Res 1991; 51: 568:
33. Bacer T.R. In: Handbook of Gynecologic Oncology. Ed; by M.S. Piver. 1995; 133-140.
34. Baird DT, Anderson RA. In: Androgen disorders in women/Ed. R.Azziz, J.E.Nestler, D.Dewailly. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ., 1997; 747-63.
35. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism.// Fertil Steril.- 1988.-Vol.50.- P. 197-212.
36. Batukan C, Baysal B. Metformin improves ovulation and pregnancy rates in patients with polycystic ovary syndrome// Arch Gynecol Obstet.-2001.-Vol.265.-P. 124-127.
37. Bellver J, Ayllön Y, Ferrando M Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril. 2009 Jan 24 Epub ahead of print.
38. Bellver J, Rossal LP, Bosch E et al. Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte donation. Fertil Steril 2003 May;79(5):l 136-40.
39. Beydoun HA, Stadtmauer L, Zhao Y Impact of polycystic ovary syndrome on selected, indicators of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection treatment success. J Womens Health (Larchmt). 2009 May; 18(5):717-23
40. Bradley J., In Vitro Fertilization NEngl J Med 2007;356:379-86
41. Brannian JD, Schmidt SM, Kreger DO, Hansen KA. Baseline non-fasting serum leptin concentration to body mass index ratio is predictive of IVF outcomes. HumReprod. 2001 Sep; 16(9): 1819-26
42. Bringer J, Lefebvre P, Boulet F, et al: Body composition and regional fat patterning in polycystic ovarian syndrome: relationship to hormonal and metabolic profiles// Ann NY Acad Sci.-1993.- Vol. 687.-P.115:123
43. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE: Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease.// J Clin Endocrinol Metab.-1980.- Vol. 50.-P.113-116
44. Busso C., Garcia-Velasco J.,Gomez R. Symposium: Update on prediction and management of OHSS Prevention of OHSS dopamine agonists Reproductive BioMedicine Online 2009 Vol. 19 No.l. 43-51
45. Busso C, Pellicer A, Remohi J, Simon C. Obesity and assisted reproductive technology outcomes. Reprod Biomed Online. 2006 May;12(5):562-8.
46. Butzow TL, Moilanen JM, Lehtovirta M: Serum and follicular fluid leptin during in vitro fertilization: relationship among leptin increase, body fat mass, and reduced ovarian response. J Clin Endocr Metab 1999, 84:3135-3139.
47. Carrell DT, Jones KP, Peterson CM, Aoki V, Emery BR, Campbell BR. Body mass index is inversely related to intrafollicular HCG concentrations,embryo quality and IVF outcome. Reprod. Biomed ©nline2001;3: 109-11. '
48. Charbonnel B, Krempf M, Blanchard P, Dano F, Delage C. Induction,of ovulation in polycystic ovary syndrome with a combination of a luteinizing hormone-releasing hormone analog* and exogenous gonadotropins. Fertil Steril 1987;47:920-924
49. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C and Norman RJ (1998) Weight loss in obese infertile women, results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 13, 1502-1505.
50. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Human Reproduction 2008 23(3):462-477
51. Conway GS, Honour JW, Jacobs HS, Heterogeneity of the polycystic ovary syndrome: clinical endocrine and ultrasound features in 556 patients, Clin Endocrinol 30:459, 1989.
52. Craenmehr E., Bontje, P. M., Hoomans, E., Voortman, G. and Mannaerts, B.MJ.L. (2001) Follitropin-b administered by pen device has superior local tolerance compared with follitropin-a administered by conventional syringe. RBM Online, 3, 185-189
53. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome.// J Clin Endocrinol Metab. -1997.-Vol.82.-P.524-530.
54. Eliott E.A., Matanoski G.M., RoseusheinN.B. Oncology 1990; 32: 253.
55. Daya S (2005) GnRH-agonists versus antagonists in assisted reproduction—a systematic review. Abstract Book of the 8th International Symposium on GnRH-analogues in Cancer and Human Reproduction, A100.
56. Diamanti-Kandarakis E, Bergiele A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev. 2001 ;2(4):231 -23 8.
57. Dokras A, Baredziak E, Blaine J, Syrop C, VanVoorhis BJ- Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women.Obstet Gynecol. 2006 Jul; 108(l):61-9
58. Dorn C, Reinsberg J, Kupka M, van der Ven II, Schild^ RE. Eeptin, YEGE, IGE-1, and5IGFBP-3 concentrations.in semm-and:^ follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization. Arch Gynecol Obstet. 2003 Aug;268(3): 187-93.
59. Duggal P.S., Van Der Hoek K.H., Milher G.R et al. The in vivo and, in vitro effects of exogenous leptin on ovulation in the rat//Endocrinology.-2000.-Vol.l41.-P.1971-1976
60. Farquhar C, Gillett W. Prioritising for fertility treatments—should a high BMI exclude treatment? BJOG 2006; 113:1107-1109.
61. Fedorcsak P., Dale P.O., Storeng R. The impact of obesity and insulin resistance on the outcome of IVF and ICSI in women, with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Vol.16, No 6, 2001; pp. 10861091
62. Fedorcsak P, Dale PO, Storeng- R, Ertzeid G, Bjercke S, Oldereid N, Omland AK, Abyholm T, Tanbo T. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum Reprod 2004; 19: 2523-8.
63. Fedorcsak P, Storeng R (2003) Effects of leptin and leukemia inhibitory factor on preimplantation development and STAT3 signaling of mouse embryos in vitro. Biol Reprod 69, 1531-1538
64. Fedorcsak P, Storeng R, Dale PO, Tanbo T, Torjesen P, Urbancsek J, Abyholm T. Leptin and leptin binding activity in the preovulatory follicle of polycystic ovary syndrome patients. Scand J Clin Lab Invest. 2000 Dec;60(8):649-55.
65. Felberbaum R, Reissmann T, Zoll C (1995) GnRH antagonists in gynecology: Initial results within the scope of controlled ovarian hyperstimulation. Gynacol Geburtshilfiche Rundsh 35 (Suppl) 1, 113-7
66. Ferlitsch K, Sator MO, Gruber DM, Rucklinger E, Gruber CJ, Huber JC. Body mass index, follicle-stimulating hormone and their predictive value in in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet. 2004 Dec;21(12):431-6.
67. Franks S, Polycystic ovary syndrome, New Engl J Med 333:853, 1995.
68. Fridstrom M, Sjoblom P, Pousette A, Hillensjo T Serum FSH levels in women with polycystic ovary syndrome during ovulation induction using down-regulation and urofollitropin. Eur J Endocrinol. 1997 May;136(5):488-92
69. Fulghesu, A.M., Villa, P., Pavone, V. et al. (1997) The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 644-648.
70. Galtier-Dereure F et al. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl. 1): 88-96.
71. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R 2002 Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Rel Metab Disord 26:883896
72. Gillett WR, Putt T, Farquhar CM. Prioritising for fertility treatments— the effect of excluding women with a high body mass index. BJOG. 2006 Oct;l 13(10):1218-21.
73. Gloria Lena Vega Obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. //American Heart Journal Volume.-2001.-Vol. 142.-№ 6
74. Gonzalez RR, Rueda BR, Ramos MP, Littell RD, Glasser S, Leavis PC Leptin-induced increase in leukemia inhibitory factor and its receptor by human endometrium is partially mediated by interleukin 1 receptor signaling. Endocrinology 2004; 145:3850-3857
75. Goutham R. Insulin Resistance Syndrome.// American Family Physician.-2001.- Vol.63.- №6
76. Green B.B., Weiss N.S., Daling J.R. Risk a ovulatory infertility in relation to body weight. Fertil Steril 1988; 50: 721-726.
77. Griesinger G., Felberbaum R., Diedrich K. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians' second choice? Data from the German national IVF registry Human Reproduction Vol.20, No.9 pp. 2373-2375, 2005
78. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Body mass index and ovulatory infertility. Epidemiology 1994; 5:247-50.
79. Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H: Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low. dose gonadotrophin. British journal of obstetrics and gynaecology. 99:128, 1992.
80. Harlin, J., Czemiczky, G., Wramsby, H. and Fried, G. (2000) Recombinant- follicle-stimulating hormone in in-vitro fertilization treatment ± clinical experience with follitropin alpha and follitropin beta. Hum: Reprod., 15, 239-244
81. Hartz AJ The association of obesity with infertility and related menstural abnormalities in women. // Int J Obes. -1979.- Vol. 3(l).-P.57-73.
82. Hill MJ, Uyehara CF, Hashiro GM, Frattarelli JL. The utility of serum leptin and follicular fluid leptin, estradiol, and progesterone levels duringan in vitro fertilization cycle. J Assist Reprod Genet. 2007 May;24(5): 183-8.
83. Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle-stimulating hormone and leutinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994; 9(2): 188-191.
84. Hollmann M Impact of waist-hip-ratio and body-mass-index on hormonal and metabolic parameters in young, obese women // Int J Obes Relat Metab Disord.- 1997.- Vol.21(6).- P.476-83
85. Homburg R, Eshel A, Kilborn J, Adams J, Jacobs HS. Combined luteinizing hormone releasing hormone analogue and» exogenous gonadotrophins for the treatment of infertility associated'with polycystic ovaries. Hum Reprod 1990;5:32-35.
86. Howard A. Zacur Polycystic Ovary Syndrome Hyperandrogenism, and Insulin Resistance.// Obstetrics and Gynecology Clinics.-2001.- Vol. 28.-№ 1
87. Huang H, Chen D, Zhu Y, Yang X, Jin M, JI M. Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulosa cell function Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2002 Mar; 37(3): 152-4
88. Hugues JN. Impact of overweight on the outcome of ovarian stimulation Bull Acad Natl Med. 2008 Apr; 192(4):661-70
89. Jungheim ES, Lanzendorf SE, Odem RR, Moley KH, Chang AS, Ratts VS. Fertil Steril. 2009 Jul;92(l):256-61
90. Kaplan N.M: The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertrigluceridemia and hypertension. //Arch. Intern. Med.-1989. Vol.149 - P.1514-1520.
91. Kawamura K, Sato N, Fukuda J, Kodama H, Kumagai J, Tanikawa H, Nakamura A, Tanaka T 2002 Leptin promotes the development of mouse preimplantation embryos in vitro. Endocrinology 143:1922—1931
92. Kikuchi N., Andoh K., Abe Y. et al. Inhibitory action^ of leptin on early follicular growth differs in immature and. adult female mice // Biol.Reprod.-2001.-Vol.65. P.66-71
93. Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, Kusuki I; Tsukamoto K, Honjo H: Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle. J Clin Endocr Metab 2000, 85:1946-1950:
94. Kjotrod SB,, von During V, Carlsen (2004) Metformin* treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndromer A prospective, randomized, double blind study. Human Reproduction 19, 1315-1322
95. Kjutrud, S.B., V.von DuEring, Carlsen S.M. Metformin5 treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndrome; a prospective, randomized, double- blind study Human Reproduction-Vol.19, No.6 pp. 1315±1322, 2004s
96. Kolibianakis E, Zikopoulos K, Albano C, Camus M, Tournaye H; Van Steirteghem A, Devroey P. Reprod Biomed Online. 2003 Oct;7(3):313-8.
97. Koloszar S, Daru J, Kereszturi A, Zavaczki Z, Szollosi J, Pal A. Effect of female body weight on efficiency of donor AI. Arch Androl 2002; 48:323-7.
98. Lake JK, Power C, Cole TJ Women's reproductive health: the role of body mass index in early and adult life // Int J Obes Relat Metab Disord.-1997.- Vol.21.- P.432-438.
99. Lashen H, Ledger W, Bernal AL, Barlow D. Extremes of body mass do not adversely affect the outcome of superovulation and in-vitro fertilization. Hum Reprod 1999;14:712-15.
100. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD Clomiphen, metformin, or both, for infertility in the polycystic ovary syndrome. NEJM 2007; 356: 551566
101. Li M, Song J, Chen SLAssociation of the clinical characteristics and the IVF-ET outcome in infertile women with polycystic ovarian syndrome of different subtypesNan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 Feb;29(2):224-7
102. Lintsen AM, Pasker-de Jong PC, de Boer EJ, Burger CW, Jansen CA, Braat DD, et al. Effects of subfertility cause, smoking and body weight on the success rate of IVF. Hum Reprod 2005;20:1867-75.
103. Loffler S., Aust G., Kohler U., Spanel-Borowski K. Evidence of leptin expression in normal and polycystic human ovaries // Mol.Hum.Reprod.-2001.-Vol.7.-p.l 143-1149
104. Loh S, Wang JX and Matthews CD (2002) The influence of body mass index, basal FSH and age on the response to gonadotrophin stimulation in non-polycystic ovarian syndrome patients. Hum Reprod 17,1207-1211.
105. Ludwig M, Katalinic A and Diedrich K (2001) Use of GnJRH antagonists in ovarian stimulation for assisted reproductive technologies compared to the long protocol Meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 265,175-182.
106. Maheshwari A, Scotland G, Bell J The direct health services costs of providing assisted reproduction services in overweight or obese women: a retrospective cross-sectional analysis Hum. Reprod. 2009 24: 633-639
107. Maheshwari A, Stofberg L, Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology—a systematic review Hum Reprod Update. 2007 Oct;13(5):433-44.
108. Maliqueo M. Metabolic parameters in cord blood of newborns of women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2009; 92(1): 277-282
109. Manzoros CS, Cramer DW, Liberman RF, Barbieri RL: Predictive value of serum and follicular fluid leptin concentrations during assisted reproductive cycles in normal women and in women with the polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2000; 15:539-544
110. McCormick B, Thomas M, Maxwell R Effects of polycystic ovarian syndrome on in vitro fertilization-embryo transfer outcomes are influenced by body mass index Fertil Steril. 2008 Dec;90(6):2304-9.
111. Metwally M, Cutting R, Tipton A, Skull J, Ledger WL, Li TC. Effect of increased body mass index on oocyte and embryo quality in IVF patients. Reprod Biomed Online. 2007 Nov;15(5):532-8.
112. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril. 2008 Sep;90(3):714-26
113. Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update. 2007 Nov-Dec;13(6):527-37. Epub-2007 Sep 1.
114. Moschos S, Chan JL and Mantzoros CS (2002) Leptin and reproduction: a review. Fertil Steril 77,433^144.
115. Nichols JE, Crane MM, Higdon HL, Miller PB, Boone WR. Extremes of body mass index reduce in vitro fertilization pregnancy rates. Fertil Steril 2003;79:645-7.
116. Norman RJ, Clark AM. Obesity and reproductive disorders: a review. Reprod Fertil Dev. 1998; 10( 1 ):55-63.
117. Norman RJ, Noakes M, Wu R, Davies MJ, Moran L, Wang JX. Improving reproductive performance in overweight/obese women with effective weight management. Hum Reprod Update 2004; 10: 267-80.
118. Onalan R, Onalan G, Tongue E, Ozdener T, Dogan M, Mollamahmutoglu L. Body mass index is an independent risk factor forthe development of endometrial polyps in patients undergoing in vitro fertilization Fertil Steril: 2009 Apr; 91(4): 1056-60.
119. Pao CJ, Farmer PK, Begovic S, et al: Regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein I gene transcription by hormones and provision: of amino acids in rat hepatocytes.// Mol Endocrinol.-1993 .-Vol. 7.-P. 1561 -1568
120. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, et al. Clinical and hormonal characteristics of obese and amenorrheic women before and after weight loss// J Clin Endocrinol Metab.- 1989.-Vol:68;-P. 173-179. . / .:
121. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorder in women. Hum Reprod Update 2003;9: 35972.
122. Pettigrew R. Obesity and female reproductive; function// Br Med; Bull.- 1997.- Vol: 53(2).-P.341-358
123. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hormone binding globulin (SHBG) production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin J Clin EndocrinolMetab 1988;67:460-466.
124. Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z and Giudice LC (1999) The insulinrelated ovarian regulatory system in health and disease. Endocr Rev20,535-582.
125. Rabinson J; Meltcer S, Zohav E, Gemer O, Anteby EY, Orvieto R. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the influence of body mass index on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 2008 Feb;89(2):472-4. '
126. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease//Diabetes 1988; 37:1595-607
127. Reissmann T, Felberbaum R, Diedrich K (1995) Development and applications of luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in the treatment of infertility: an overview. Human Reproduction 10, 1974-81
128. Richards J.S. (1994) Hormonal control of gene expression in the ovary. Endocr. Rev., 15, 725-751
129. Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter DJ, Colditz GA, Willett WC, Wand H and Manson JE (2002) Physical activity, body mass index, and ovulatory disorder infertility. Epidemiology 13,184-190.
130. Robins JC, Srivastava R, Mershon JL, Thomas MA. Association of leptin with poor ovarian stimulation during in vitro fertilization. J Reprod Med. 2005 May;50(5):356-60.
131. Rosner W. et all. Position Statement: Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring testosterone: An endocrine Society Position Statement JCEM 92(2): 405-413, 2007
132. Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2004; 81:19-25.
133. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, Lewis MR, Tracy RP. Clustering of procoagulant, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. //Am J Epidemiol.- 2000.- Vol. 152.- P. 897-907.
134. Scheele F, Hompes PG, vander MM, Schoute E, Schoemaker J. The effects of a gonadotrophin-releasing hormone agonist on treatment with low dose folliclestimulating hormone in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1993;8:699-704.
135. Sebire NJ, Jolly M. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London// Int J Obes Relat Metab Disor.-2001.-Vol.25.- P.l 175-1182
136. Seung-Yup Ku, Sang Don Kim, Byung Chul Jee, Chang Suk Suh, Young Min Choi, Jung Gu Kim, Shin Yong Moon, Seok Hyun Kim
137. Clinical Efficacy of Body Mass Index as Predictor of In Vitro Fertilization and Embryo Transfer Outcomes J Korean Med Sei 2006; 21: 300-3
138. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension. 1998 Jan; 31(1 Pt 2):409-14.
139. Sherman B.M., Korenman S.G. Inadequate corpus luteum function: a pathophysiological interpretation of human breast cancer epidemiology. Cancer 1974;33:1306-1312
140. Shahab S. Minassian, ASRM, 2008 http://www.asnn.org/Professionals/Meetings/sanfi-ancisco2008/finalprogr am/2008finalprogramindex.html
141. Sneed ML, Uhler ML, Grotjan HE Body mass index: impact on IVF success appears age-related. Hum Reprod. 2008 Aug;23(8): 1835-9.
142. Spandorfer SD, Kump L, Goldschlag D, Brodkin T, Davis OK, Rosenwaks Z. Obesity and in vitro fertilization: negative influences on outcome. J Reprod Med. 2004 Dec;49(12):973-7
143. Styne-Gross A, Elkind-Hirsch K, Scott RT Jr. Obesity does not impact implantation rates or pregnancy outcome in women attempting conception through oocyte donationFertil Steril. 2005 Jun;83(6): 1629-34.
144. Szamatowicz M. The role and place of the assisted reproductive technology (ART) in treatment of infertility Ginekol Pol. 2007 Mar;78(3): 175-9
145. Tamer Erel C, Senturk LM The impact of body mass index on assisted reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Jun;21(3):228l-35"
146. Tanbo T (2002) The role of body weight on the outcome of assisted reproduction. In Filicori M (ed.) Advances in infertility treatment. Monduzzi Editore, Bologna, Italy, pp. 191—201.
147. Tang T, Granville J., Orsi N., Barth JH, Balen AH (2006) The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment. Human Reproduction 21, 1416-1425
148. Unkila-Kallio L, Andersson S, Koistinen HA Leptin during assisted reproductive cycles: the effect of ovarian stimulation and of very early pregnancyHum Reprod. 2001 Apr; 16(4):657-62.
149. Van Swieten EC, van der Leeuw-Harmsen L, Badings EA, van der Linden PJ. Obesity and Clomiphene Challenge Test as predictors of outcome of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Gynecol Obstet Invest. 2005;59(4):220-4.
150. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM, Van der Veen F. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003973
151. Veleva Z, Tiitinen A, Vilska S High and low BMI increase the risk of miscarriage after IVF/ICSI and FET. Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):878-84.
152. Voortman G., van de Post, J., Schoemaker, R.C. and van Gerven, J.M.A. (1999) Bioequivalence of subcutaneous injections of recombinant human follicle stimulating hormone (Puregon,) by Pen-injector and-syringe. Hum.Reprod., 7, 1698-1702.
153. Wang JX, Davies M, Norman RJ. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study. BMJ 2000;321:1320-1.
154. Wang QL, Song J, Chen SL Analysis of the clinical outcomes of IVF-ET treatment in infertile patients with polycystic ovary syndrome or polycystic ovaries Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 May;29(5):962-5.f
155. Wattanakumtornkul S, Damario MA, Stevens Hall SA, Thornhill AR, Tummon IS. Body mass index and uterine receptivity in the oocyte donation model. Fertil Steril 2003; 80: 336-40.
156. Winter E, Wang J, Davies MJ and Norman R (2002) Early pregnancy loss following assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 17,3220-3223.
157. Wittemer C, Ohl J, Bailly M, Bettahar-Lebugle K, Nisand I. Does body mass index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J Assist Reprod Genet 2000;17:547-52.
158. Zachariah M, Fleming R, Acharya U. Management of obese women in assisted conception units: a UK survey. Hum Fertil (Camb). 2006 Jun;9(2): 101-5.
159. Zullo F, Di Carlo C, Pellicano M, Catizone C, Mastrantonio P, Nappi C. Superovulation with urinary human follicle-stimulating hormone: correlations with body mass index and body fat distribution. Gynecol Endocrinol. 1996 Feb; 10(1): 17-21.