Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)

Габитова, Наталия Алексеевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Габитова, Наталия Алексеевна Иркутск 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)

00460151;

На правах рукописи

Габитова Наталия Алексеевна

ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ (НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА)

14.01.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 9 АПР 207и

Иркутск 2010

004601513

Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии Сибирского отделения РАМН», «Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН» (г. Томск)

Научные консультанты: доктор медицинских наук

заслуженный врач РФ Агаркова Любовь Аглямовна

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Удут Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Сутурина Лариса Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Флоренсов Владимир Вадимович

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна

Ведущая организация

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта Российской академии медицинских наук (г.Санкт-Петербург)

Защита состоится «_»_ 2010 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д. 001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» по адресу: г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН». Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Среди причин патологии репродуктивной функции женщин, весьма значима роль гиперандрогении (ГА) - патологического состояния, обусловленного изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии (Дедов И.И., 2003; Анастасьева В.Г., 1997; Радзинский В.Е., 2001; Глуховец Б.И., 2002; Сидельникова В.М., 2007). ГА называют болезнью века и связывают с повышением психической и физической активности женщин, влиянием стрессовых ситуаций (Серов В.Н. и др., 1988; Lobo R. 1987) и эффективной терапией, восстанавливающей фертильность (Уварова Е.В., 2008). В той или иной степени до 70% нарушений менструального цикла, до 75% эндокринного бесплодия и до 30% невынашивания беременности обусловлены ГА (Бородин Ю.И. и соавт., 2006; Wallenberg H.C.S., 2000).

Ведущим фактором возникновения ГА является генетически обусловленная неполноценность ферментных систем, чаще - разной степени выраженности дефект 21-гидроксилазы — фермента, относящегося к группе цитохрома Р450 (Gonzalez F., 1989). В результате наблюдается снижение уровня нормальных продуктов стероидогенеза и увеличение продукции андрогенов. Беременность возникает, в основном, при так называемых стертых проявлениях ГА, которые составляют от 4% (Серова В.Н., 1995; Зинкина Е.В., 2003) до 11% в общей популяции (Раисова А.Т., 1995; Carmina Е., et all., 1995; Aksoy S.et all., 1996).

При беременности генетически обусловленная ферментативная неполноценность проявляется и влечет за собой ряд гестационных осложнений, составляющих до 48% (Лебедев А.С. с соавт., 1997; Раисова А.Т., 1999). Наиболее частыми из них являются: невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) и плацентарная недостаточность (ПН) (Милованов А.П., 2000; Абдурахманова Р.А., 2002; Качалина Т.С. 2004), которая формируется по данным одних авторов в 77,3% (Подзолкова Н.М. и др. 2004), по другим - в 100% случаев (Агаркова Л.А., Диш О.Г., 2007). Достигнутые успехи в ведении беременности при ГА не исключают внутриутробной гибели плода вследствие ПН в критические сроки гестации (Подзолкова Н.М. и др., 2004).

Клинические проявления ГА при "стертых" её формах отсутствуют или незначительны. Беременность зачастую наступает без затруднений, даже в случае неоднократных потерь, что не является для женщин поводом к обследованию и лечению вне гестации. Отсутствие заинтересованности в диагностике и предгравидарной подготовке объясняет тот факт, что подавляющее большинство пациенток попадает в поле зрения акушеров-гинекологов лишь во время беременности, когда невозможно проведение функциональных проб, позволяющих определить источник ГА.

репродуктивную функцию женщин, появился ряд работ, посвященных разработке диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальной диагностике с прочими ГА (Суплотова Л.А., Храмова Е.Б. 2007; Кошелева Н.Г., Плужникова Т. А., 2002; Чистякова Д.С., 2008).

Одним из патогенетических звеньев ПН независимо от ее генеза является нарушение маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, которое во многом обусловлено изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери (Кулаков В.И., 2004; Сидорова И.С., 2005; Доброхотова Ю.Э., 2007). Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве (С.С.Йен, 1998; Р.Б.Джаффе, 2001; Р.А.Абдурахманова, 2002). В подобных условиях значительно возрастает роль состоятельности микроциркуляторного русла, существенно влияющей на возникновение ПН. Во многом она определяется способностью клеточных элементов к деформируемости (Удут В.В. с соавт., 2005; Крайтон Р. с соавт., 2007), которая в свою очередь зависит от микровязкостных характеристик клеточных мембран. В большей мере это относится к мембранам эритроцитов - основного пула клеток крови.

В доступной изучению литературе сведения о влиянии андрогенов на становление фетоплацентарного комплекса единичны (Р.А.Абдурахманова, 2002). ПН, формирующаяся в условиях эндокринопатий, диагностируется лишь во II-III триместрах, когда становится декомпенсированной, а ее лечение не эффективным (Радзинский В.Е., Милованов 2004; Barker D.J.P., 1989). Это делает актуальным поиск ранних методов диагностики и лечения ПН, особенно при патологии, изначально характеризующейся ангиопатией и нарушением реологии (Оразмурадов A.A., Апрессян C.B., 2009).

Дискуссионным остается вопрос о терапии ВДКН глюкокортикоидами во время беременности: широко обсуждается вопрос о необходимости и безопасности их применения у пациенток с ГА (Башмакова Н.В., 2005; Храмова Е.Б., 2007; Пасман Н.М. 2008; Pang S., 1997).

Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-

яичниковой оси во время беременности происходит в условиях активизации всех компенсаторных механизмов материнского организма даже у здоровых женщин - это позволяет предположить, что при беременности на фоне ГА адаптационные процессы могут быть особенно напряженными. Одним из маркеров такого напряжения может явиться дисбаланс синтеза продуктов порфиринового ряда, являющихся основой высокоспециализированных ферментных систем (катапазы, пероксидазы), простетических групп сложных белков (гемоглобина, миоглобипа), гормонов, в частности, ферментных систем, определяющих нормальный обмен андрогенов (цитохром) (Репина М.А.2005; Кулаков В.И. 2006).

Современные данные свидетельствуют в пользу выраженной андрогенной стимуляции эритропоэза (Крайтон Р. с соавт., 2007), что при гестации, даже на фоне стертых проявлений ГА, может стать причиной

изменения концентраций промежуточных продуктов синтеза гема: эндогенных протопорфирина (ПП) и копропорфирина (КП). Избыточное накопление последних в эритроцитарных мембранах снижает текучесть эритроцитов за счет ухудшения устойчивости и деформируемости (Удут В.В. с соавт., 2005). Изучение метаболизма эндогенных порфиринов у беременных с ГА тем более актуально, поскольку фермент, мутация которого является определяющей в патогенезе гиперандрогении - 21-гидроксилаза - является цитохромом Р450, имеющим порфириновую структуру. В связи с этим необходимо провести работу по поиску корреляции между изменениями клинических и лабораторных показателей в организме беременных при ГА и диспропорцией в синтезе порфириновых фракций эритроцитов.

В патогенезе плацентарной недостаточности ключевая роль отводится изменениям микроциркуляторного русла и, поскольку имеется безусловная взаимосвязь гиперандрогении с нарушением обмена порфиринов, представляется высоковероятным его участие в генезе нарушений регионального кровотока.

Таким образом, поскольку ряд вопросов патогенеза плацентарной недостаточности при гиперандрогении остается открытым, целью данного исследования явилось выявление закономерностей формирования гормонально-метаболических нарушений и их роли в развитии плацентарной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза и впервые установленном повышенном уровне андрогенов во время беременности.

Для достижения поставленной цели определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики плацентарной ткани у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении при проведении комплексной предгравидарной подготовки с применением дексаметазона и без глюкокортикоидов.

2. Оценить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики хориальной и плацентарной ткани у женщин с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.

3. Изучить состояние и изменения системы гемостаза у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении, а также у пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов и оценить эффективность коррекции гемостатических нарушений при плацентарной недостаточности.

4. Оценить выраженность нарушений метаболизма порфиринов по данным изучения концентраций прото- и копропорфиринов эритроцитов крови при плацентарной недостаточности у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении и пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.

5. Изучить диагностическую значимость изменения соотношения концентраций прото- и копропорфириновых фракций эритроцитов крови беременных с плацентарной недостаточностью различного генеза: с надпочечниковой формой гиперандрогении и гестозом.

6. Определить роль нарушений метаболизма порфиринов в изменении вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости, как показателей состоятельности микроциркуляторного русла при плацентарной недостаточности и оценить сопряженность порфириновой диспропорции с уровнем гиперандрогении (при проведении предгравидарной подготовки с применением дексаметазона и без нее).

7. Разработать алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентальной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза. Оценить диагностическую значимость определения концентраций порфириновых фракций в диагностике плацентарной недостаточности у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении. Научная новизна

Впервые определена частота и выраженность плацентарной недостаточности в различные сроки беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза и у пациенток с первоначально установленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.

Впервые показана взаимосвязь морфофункциональных и электрофизиологических проявлений плацентарной недостаточности и уровня гиперандрогении, оцениваемой по величинам ДГЭАС и клиническим её проявлениям (гирсутное число и анамнестические данные).

Впервые выявлены относительно специфические эхографические признаки ПН в первом триместре беременности при ГА: центральное предлежание хориона с расширением краевого синуса, неоднородность структуры его тканей и нарушение маточно-плацентарного кровотока, характеризующееся повышением индекса резистентности, пульсационного индекса и систоло-диастолического отношения.

Впервые определены морфологические критерии плацентарной недостаточности при доношенной беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза: более частая локализация плаценты по передней стенке матки со значимым снижением удельного объема сосудов ворсин плаценты и межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема «склеенных» ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.

Впервые показано, что при гестозе и беременности на фоне надпочечниковой ГА в эритроцитах периферической крови имеет место диспропорция уровней порфириновых фракций и мембранное накопление копропорфирина. При ГА степень порфириновой диспропорции, оцениваемая по соотношению концентраций ПП/КП в эритроцитах крови, сопряжена со сроками гестации и выраженностью ПН.

Впервые определена роль порфириновой диспропорции в негативных изменениях вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости, влияющих на состоятельность микроциркуляции в плацентарном комплексе, и выявлена их сопряженность с уровнем гиперандрогении на всех сроках гестации.

Впервые показано, что к окончанию второго триместра беременности у женщин с ГА при выраженной порфириновой диспропорции на фоне появления признаков ПН определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией прокоагулянтного звена гемостаза и повышением тромбиновой активности; продемонстрирована высокая эффективность коррекции тромбофилии курсовым назначением антикоагулянта с антиагрегантными и вазопротективными свойствами.

Впервые показано, что специфическая терапия гиперандрогении в предгравидарном периоде с использованием модулирующих доз синтетического аналога кортизола с модифицированной фармакокинетикой -дексаметазона (от 0,125 до 0,5 мг в сутки) приводит к значимому снижению уровня ДГЭАС и уменьшению порфириновой диспропорции во время беременности, обеспечивая коррекцию клинической и морфологической выраженности проявлений плацентарной недостаточности.

Продемонстрировано, что выраженность плацентарной недостаточности при отсутствии предгравидарной подготовки, повышается прогредиентно сроку беременности.

Впервые выявлена и описана относительно-специфическая составляющая патогенеза плацентарной недостаточности при беременности на фоне ГА, заключающаяся в прямых и опосредованных влияниях гормональной дисфункции на формирование диспропорции промежуточных продуктов обмена порфиринов и накопления копропорфирина в мембранах эритроцитов периферической крови, обусловливающих снижение их осмотической резистентности и деформируемости, повышение микровязкости мембран, приводящих к нарушениям состоятельности микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе. Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и терапии ПН у беременных женщин с ГА.

Разработаны критерии диагностики ПН по уровню и соотношению концентраций эндогенных порфиринов у беременных с ГА на основании которых предложены новые алгоритмы патогенетически обоснованного лечения.

Обосновано назначение дексаметазона и предложен новый способ подбора его дозы для профилактики плацентарной недостаточности при проведении предгравидарной подготовки.

Выявленные ультразвуковые особенности ПН у беременных с ГА используются для ее своевременной диагностики. Обоснована необходимость коррекции тромбофилии у беременных с ГА и предложен способ лечения ПН, развившейся на фоне ГА, с применением препарата сулодексид.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Течение беременности при гиперандрогении надпочечникового генеза характеризуется большей частотой угрозы прерывания беременности в I и 2 триместрах беременности, истмикоцервикальной недостаточности и более высоким уровнем угрожающих преждевременных родов во 2-3 триместрах в сравнении с женщинами без гиперандрогении, а также развитием ПН: от 50% случаев в I триместре, до 100% к сроку родов.

2. В патогенезе ПН у беременных с ГА присутствует относительно-специфическая составляющая, заключающаяся в изменении обмена порфиринов, приросте их неспециализированных фракций и мембранотропном накоплении копропорфирина, ведущая к нарушению микровязкостных характеристик, снижению осмотической резистентности и деформируемости эритроцитов, следствием чего является ухудшение микроциркуляции в фетоплацентарном бассейне.

3. К концу второго триместра беременности высокий уровень ДГЭАС на фоне диспропорции порфириновых фракций сопровождается изменениями в свертывающей и противосвертывающей системе, обеспечивая высокий риск формирования нарушений микроциркуляции и требующее коррекции состояние тромбофилии.

4. Проведение предгравидарной подготовки с применением малых доз глюкокортикоидов у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза сопровождается снижением уровня гиперандрогении и ассоциированными с ней нарушениями порфиринового обмена, обеспечивая уменьшение выраженности морфофункциональных нарушений фетоплацентарного комплекса.

Апробация результатов исследования Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме и V Чуйской научно - практической конференции, посвященных 70 летию академика Ю.И.Бородина и 60 - летию Кыргызгосмедакадемии (Бишкек, 1999 г.), 21 Международном Симпозиуме «Промышленная токсикология 2001» (Братислава 2001), научно-практической конференции «Диагностика и профилактика врожденных пороков развития» (Томск, 2005), X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), Седьмой школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Одесса, 2007), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), 3 научно-практической конференции «Инновационные технологии в акушерстве и неонаталогии» (Северск, 2007), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2008), 12-ой Всероссийской научно-практической конференции

«Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Новосибирск, 2008), 13-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2009), заседании Президиума ТНЦ СО РАМН (Томск, 2009), XIII Межрегиональной научно-практической конференции II с международным участием «амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2009), «Врачебные ошибки. Теория и практика» (Северск, 2009), II региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка» (Томск, 2009).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений г. Томска (родильный дом № 4, НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН). Результаты работы используются в учебном процессе при чтении лекций студентам Томского военно-медицинского института по теме «Акушерство и гинекология». Публикации

По теме диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 19 - в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов, отражающих содержание докторских диссертаций, 4 патента на изобретения РФ, 2 пособия для врачей. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 76 таблиц и 42 рисунка. Список литературы включает 444 наименования, в том числе 109 зарубежных источников.

СОДЕ РЖ АН И Е ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования Объем исследования

В соответствии с поставленными задачами было проведено проспективное открытое исследование в параллельных группах 522 женщин 1835 лет, из них 490 беременная и 32 вне беременности. Все исследования были разделены на четыре блока (рис. 1).

Основными критериями отбора беременных в группы с надпочечниковой ГА явились: повышенный уровень ДГЭАС, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), гирсутизм, нарушения менструальной и репродуктивной функции в анамнезе. При включении в исследование, считались повышенными значения 17-ОП и ДГЭАС, выходящие за рамки референтных интервалов для уровня и возраста, определенного в работах (Суплотова Л.А. с соавт. 2007; Храмова Е.Б. 2007). До беременности при необходимости проводились малая

дексаметазоновая проба, а для выявления неклассической формы надпочечниковой ГА — проба с синактен-депо (40 мг).

Исключались из исследования беременные с экстрагенитальными заболеваниями, перинатально значимыми инфекциями и те, у кого в дальнейшем развился гестоз средней и тяжелой степени и/или изосерологическая несовместимость крови матери и плода.

1 блок представлял собой анализ динамического наблюдения 200 женщин с 1 триместра беременности до 5 суток послеродового периода и морфометрии их плацент. Поскольку не все женщины с ГА были обследованы вне беременности, пациентки 1 блока были разделены на следующие группы:

I группа - (п-50) - надпочечниковая форма гиперандрогении выявлена до наступления беременности. Уровень ДГЭАС превышал 3,2 мкг/мл (для женщин до 30 лет - более 2,5 мкг/мл), уровень 17-ОНП - 5,9 нг/мл. Пациентки в составе комплексной терапии предгравидарно в течение 3 месяцев получали помимо метаболической терапии дексаметазон от 0,125 до 0,5 мг в сутки, после отмены которого в следующем цикле наступила беременность;

II группа - (п-50) - надпочечниковая форма гиперандрогении выявлена до наступления беременности, пациентки предгравидарно получали только метаболическую терапию в связи с отказом от гормональной;

III группа - (п-50) - пациентки с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов, источник которого не установлен, без гормональной коррекции;

IVa группа - (п-50) - контрольная - соматически здоровые женщины, с неосложненным течением беременности без нарушения репродуктивной функции в анамнезе.

Кроме того была группа контроля, которую составили 32 здоровые небеременные женщины.

Для проведения сравнительных клинико-патоморфологических параллелей в оценке ПН, во 2 блоке обследованы в динамике 112 беременных женщин без ГА, предметом изучения которых явилась ПН, развивающаяся в условиях формирования гестоза, то есть ПН альтернативного генеза.

Все обследованные в зависимости от степени тяжести гестоза и наличия экстрагенитальной патологии были разделены на 4 группы (рис. 1).

Контрольную - 1 группу (п-31) - составили практически здоровые женщины с физиологическим течением беременности.

Во 2 группу (п-12) вошли женщины, поступившие в стационар в третьем триместре беременности (от 34 до 39 недель) с гестозом тяжелой степени и родоразрешеные по жизненным показаниям.

В 3 группу (п-30) включены беременные с «чистой» формой гестоза (без сопутствующей экстрагенитальной патологии), из них 22 женщины с гестозом легкой степени тяжести (За группа) и 8 - средней степени (36 группа).

n=50 беременные

и=32-вне беременности

п=90 прервавшие беременность в 11-12 нед

4 Блок

п=82 Контроль

Всего 522 женщин, из них: 490- беременные 32- вне беременности

150 с ГА 1 Блок

п=112 с гестом 2 Блок

п=5Ц.с впервьге устадсвленмьвдво время беременноетн диагнозом ГА

14=100 сВДКН

11=88 с ПН на фоне ГА 3 Блок

Легкой п=22

предг£>авидарнаи подготовкой ДМ 11=50

n=4S Сулодексид

Рис. 1 Дизайн исследования.

К 4 группе (п-70) были отнесены беременные, у которых гестоз развился на фоне хронической экстрагенитальной патологии (хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, ожирение, гипертоническая болезнь и ВСД по гипертоническому типу; гиперплазия щитовидной железы I и II степени, эутиреоидное состояние; заболевания желудочно-кишечного тракта): у 24 -гестоз легкой степени (4а группа) и у 43 - средней степени тяжести (46 группа). Исключались из исследования беременные с ГА и перинатально значимыми инфекциями или изосерологической несовместимостью крови матери и плода.

3 блок включал анализ системы регуляции агрегатного состояния крови у 88 беременных в 30-34 недели гестации с ПН, обусловленной гиперандрогенией и оценку эффективности ее коррекции на основании лабораторных и морфологических критериев. Обследованы беременные с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов, источник которого не был установлен, и к моменту исследования, имевшие компенсированную и субкомпенсированную формы ПН. Указанные группы различались по принципу ее лечения. Для профилактики гемореологических нарушений, в комплекс лечения пациенткам I группы - (п-48) включался сулодексид по 600ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250ЛЕ дважды в сутки, а II группы - (п - 40) - инфузии 5 мл трентала №5 через день с последующим переходом на пероральный прием препарата в течение 30 дней. Группы были идентичны по возрасту, социальным и анамнестическим данным.

Отдельно проанализированы клинические, сонографические и морфологические проявления ПН у 90 женщин, беременность которых закончилась искусственным прерыванием в I триместре (4 блок).

Распределение на группы поведено следующим образом:

I группа - (п-50) пациентки с ГА, прерывавшие беременность по собственному желанию в I триместре;

II группа - (п-40) беременные без ГА, прервавшие беременность по собственному желанию в I триместре.

Методы исследования.

Для выполнения поставленных задач наряду с общеклиническими использовались следующие методы:

Оценку выраженности гирсутизма проводили по шкале Ферримана-Голлвея.

Оценку гормональной функции плаценты проводили в 16-18 недель гестации: определяли уровень а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ) в сыворотке крови матери.

Исследование гормонального профиля: 17КС, ДГЭАС, тестостерон, 17-гидроксипрогестерона (17-ОН), кортизол, ХГ, ПЛ, Е-3 (методом иммуноферментного анализа набора реагентов (АИТН082020, Австрия), «Стероид ИФА-ДГЭА-сульфат» и «Стероид ИФА-тестостерон-01» («Алкор-Био», Санкт-Петербург)).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) осуществлялось в 10-12,20-22,30-32 недели и перед родами абдоминальным конвексным датчиком 3,5 Мгц на аппарате «Aloka - SSD 1400» (Япония), которым определяли бипариетальный размер головки плода, средний диаметр грудной клетки и живота, длину бедра, толщину, локализацию плаценты, степень соответствия её «зрелости» гестационному сроку, а также наличие или отсутствие дополнительных патологических включений (кисты, капьцинаты и др.). Фетомстрические показатели сопоставляли с нормой для определенного срока беременности.

Допплерометрическое исследование: в сроках гестации 20, 30 недель и перед родами (а для 4 блока в 10-12 недель) оценивали характер гемодинамики в артериях пуповины, средней мозговой артерии плода и маточных артериях. Для качественного анализа состояния кровотока вычисляли индексы сосудистого сопротивления: систоло-диастолическое отношение, индекс резистентности и пульсационный индекс (аппарат «Aloka - SSD 1400» (Япония)).

Кардиотокография (КТО. Мониторное наблюдение за состоянием плода после 32-х недель беременности осуществляли путем наружной КТГ на аппарате «Sonicaid TEAM CARE Oxford instruments», Великобритания. КТГ проводили с интервалом в 2 недели до срока родов. Оценку кардиотокограмм проводили по шкале W. Fischer (1973).

Коагулологические исследования - с помощью коагулометра «минилаб-701», анализатора агрегации тромбоцитов «БИОЛА», Россия, по следующим позициям:

• сосудисто-тромбоцитарный гемостаз;

• коагуляционный гемостаз: АПТВ, ПТВ, общий фибриноген, стимулированный эуглобулиновый лизис фактором ХНа, РФМК, антитромбин III;

• определение параметров структурной и хронометрической коагуляции -на аппарате АРП-01(НГ10 «Меднорд», Томск).

Реологические свойства крови оценивали методом вискозиметрии (ротационный вискозиметр АКР-2, Россия). Вязкость крови определяли в диапазоне скоростей сдвига 10-300 сек"1. Значение вязкости крови выражали в сантипуазах (сПз) (Парфенов А.С. с соавт., 1994).

Деформируемость эритроцитов оценивали методом лазерной дифрактометрии с диапазоном скорости сдвига от 90 до 890 с'1. Разведение крови подбирали, опираясь на данные литературы (Белкин А.В. с соавт. 1991; Evans Е., 1986). Оптимальным являлось разведение в триста раз. В качестве вязкой среды использовали раствор высокомолекулярного полиэтиленоксида (молекулярная масса 5,8х106) в концентрации 0,2%, вязкостью 13 сПз, практически не имевшего светорассеяния (Фирсов Н.И., 1983). Для количественной оценки рассчитывали индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) (Bessis М. et. al. 1980), который увеличивался по мере роста деформируемости.

Морфологическое исследование абортивного материала и плацент. Искусственное прерывание беременности проводили в сроках от 10 до 12

недель. Кусочки ворсинчатого хориона и децидуальной оболочки из абортного материала тотчас после взятия фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин, затем срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике. На полученных препаратах полуколичественным способом оценивали: пролиферацию трофобласта, наличие или отсутствие диссоциированного развития ворсин и кальцинатов, степень зрелости децидуальных клеток [Глуховец Б.И., Глуховец И.Г., 1999]. Изучение плаценты начинали сразу после ее отделения. Морфометрия плаценты включала в себя органометрию, макрометрию и гистостереометрию. Не исследовались плаценты после преждевременных родов, операций кесарева сечения, ручного отделения плаценты и выделения последа. Ультраструктуру плаценты изучали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии. Просмотр и фотографирование полутонких срезов производили на световом микроскопе «МБИ-6» (Россия) с использованием цифровой фотокамеры OLYMPUS С-310 ZOOM (Япония), ультратонких - на электронном микроскопе "JEM-100 СХ1Г ("JEOL", Япония).

Спектрально-флуоресцентный метод определения концентраций порфириновых фракций. Определение концентраций порфириновых фракций -ПП и КП в эритроцитах крови проводилось с интервалом четыре недели с помощью спектрально-флуоресцентного анализа по известной методике [Грубиной Л.А. с соавт. 1991], заключающейся в том, что с помощью несложной экстракции выделяется смесь ПП и КП, которую далее исследуют на спектрофлуориметре при возбуждении в области полосы Соре (400 нм). Зарегистрированный спектр флуоресценции является суммарным спектром КП и ПП, который разделяется на составляющие с помощью математической обработки (решается система из четырех уравнений с четырьмя неизвестными). Опираясь на спектры флуоресценции эталонных чистых индивидуальных образцов ПП и КП известной концентрации (значения концентрации контролируются спектрально по величине коэффициента поглощения), концентрация ПП и КП в эритроцитах крови определяется с относительной погрешностью не более 10 % и высокой чувствительностью (« 1 мкг/л).

Определение микровязкости мембран эритроцитов с помощью флуоресцентного зондирования пиреном. Мембраны эритроцитов (МЭ) выделяли методом, предложенным J. Т. Dodge et. al. [1963]. Для измерения флуоресценции пирена его добавляли в кювету с исследуемой пробой до конечной концентрации 10 мкМ. Изучение степени эксимеризации пирена проводили при длинах волн возбуждающего света 285 и 340 нм. В спектре флуоресценции пирена различали два пика с максимумами 370 и 390 нм, обусловленные флуоресценцией мономерной формы пирена, и пик с максимумом 470 нм, появление которого связано с флуоресценцией эксимерной (димерной) формы пирена. Для оценки микровязкостных свойств липидной фазы МЭ рассчитывали коэффициенты эксимеризации пирена, равные отношению максимумов интенсивностей флуоресценции эксимерной формы зонда к мономерной (I470/I370 и I470/I390) [Добрецов Г. Е., 1989].

Определение осморезистентности эритроцитов проводили по методике НЛ.Василевской.

Статистические методы. При статистической обработке результатов использовали стандартные программные продукты «MS Exel 2000» и SPSS. Проверка на нормальность распределения выполнялась методом Шапиро-Уилка. Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения рассчитывали средние значения и стандартное отклонение; для данных, ему не подчиняющихся, рассчитывали медиану (Ме) и квартили (Qis-Cbs)- По критерию Стьюдента производили сравнение средних значений для параметрических показателей, а по методу Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни - для непараметрических данных. Различия сравниваемых результатов считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Сравнение качественных данных производили с помощью критерия X2 и точного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Классификация болезней приведена по МКБ-10. Степень тяжести и клинические проявления гестоза оценивались по классификации Сидоровой И.С. (2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст включенных в исследование пациенток трех групп с ГА не различался между собой (26,68±3,28 лет) и был значимо выше, чем в контрольной группе (23,96±3,93 года) (р< 0,05). Это показывает, что при ГА беременность, заканчивающаяся срочными родами, наступает в более позднем возрасте, чем в группе здоровых. Средний возраст менархе, также, не отличаясь у женщин с ГА (14,0±1,4 лет) был значимо выше, чем в контрольной группе (12,9±0,9) (р< 0,05), что подтверждает более позднее, чем в популяции начало менструальной функции у женщин с ГА (Боткина Т.В., 2001; Дедов И.И., 2003; Савельева Г.М., 2009). Нарушения менструальной функции, среди которых преобладала олигоменорея имели от 74% до 84% беременных с ГА.

Представляют интерес данные репродуктивного анамнеза. Первобеременными во всех трех группах с ГА были 28 - 34% женщин, тогда как в контрольной группе 66% (р<0,001). Эпизоды бесплодия до 3,6±0,2 лет в анамнезе имели 16-18% пациенток с ГА. Репродуктивные потери отмечали только женщины с ГА: преждевременные роды: от 14 до 24%, самопроизвольные выкидыши у 26%-32% женщин. Только у беременных 1 группы (с предгравидарной подготовкой) отмечалась анте- или интранатальная гибель плода у 8% и ранние неонатальные потери - у 4%. Неразвивающиеся беременности имела место у 20% беременных с ГА. Т.о., у обследованных женщин гиперандрогения проявлялась нарушением менструальной и репродуктивной функции до 80 % случаев без значимых различий между показателями в группах пациенток с ГА (I, II, III).

У женщин с гиперандрогенией беременность протекала на фоне множества осложнений, структура которых приведена в таблице 1.

100% пациенток с ГА на протяжении гестации имели эпизоды угрозы

Таблица 1

Структура осложнений беременности у женщин с гиперандрогенией

Осложнения беременности Группа

I п=50 II n=50 III n=50 IV n=50

Угроза прерывания беременности I триместр 42(84%)'v 43(86%)iv 45(90%)lv 7(14%)1'"'"'

Угроза прерывания беременности II триместр 27(54%),v 30(60%)lv 31 (62%)lv 3(6%)'•"•"'

Угроза преждевременных родов II триместр 38(76%) 44(88%) 47(94%) -

Угроза преждевременных родов III триместр 17(34%)"'"' 31(62%)' 35(70%)'

Истмнко-цервмкальная недостаточность с наложением П-образных швов на шейку матки 17(34%)'" 16(33%)"' 17(34%)'"

Истмико-цервпкальная недостаточность с введением разгружающего пессария 1(2%)"' 2(4%)"' 7 (14%) MI

Плацентарная недостаточность, впервые диагностированная до 28 недель. 16(32%)"'" 24(48%)''"' 38(76%)'"

Плацентарная недостаточность, имевшая место в 32-34 недели. 24(48%)"'" 42(84%) M" 50(100%)'" -

Ранний токсикоз 23(46%) 26(52%) 24(48%) 25(50%)

Примечание: здесь и далее индексы обозначают номера групп, с которыми по данному показателю имеются статистически значимые различия: 1 - с I группой; 11 - со второй группой,111 - с третьей группой,w — с четвертой группой. р<0,05

прерывания беременности/преждевременных родов, диагностированной по данным гинекологического обследования (жалобы на тянущие боли внизу живота и незначительные кровянистые выделения); результатам кольпоцитологии (повышение кариопикнотического индекса), гормонального исследования (снижение уровней эстрадиола и прогестерона) и УЗ И. Значимых различий между группами женщин с ГА по частоте и срокам проявления эпизодов угрозы прерывания не было, за исключением угрозы преждевременных родов в III триместре беременности, которая в 2 раза реже наблюдалась в группе женщин, получавших предгравидарную подготовку.

Критериями для диагностики ИЦН были анамнестические данные (наличие самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов) и данные влагалищного исследования (расположение, длина, консистенция шейки матки, состояние цервикального канала, рубцовая деформация). Степень выраженности ИЦН определяли по бальной шкале Штембера. ИЦН была диагностирована у 36% беременных с ГА, получавших предгравидарную коррекцию дексаметазоном, что соответствует данным литературы. В III группе

(у пациенток с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов) ИЦН определена в 48% случаев.

Показатели гормонального скрининга беременных в 1 триместре представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели уровня стероидных гормонов крови и 17-КС мочи у беременных с __ гиперандрогенией в 1 триместре__

Группа Кортвдол нмоль/л М±ш ДГЭАС, мкг/мл, М±ш 17-ОП нг/мл M±m Тестостерон мхг/мл, Mim 17-КС, мкмоль/сут M±m

1п=50 561,0±67,7* 1,5±0,231V" 4,34±0,46" 4,6±l,02'v" 35,74±l,88*

И п=50 486,8±66,5 3,63±0,31lv 5,59±0,98 4,9±0,88lv 38,5±1,54

Ш п=50 479,1 ±26,8 3,8±0,27lv 5,90±0,47 5,3±l,12lv 40,02±l,64lv

IV п=50 572,5±55,0 0,95±0,15"w" 3,537±1,51 3,8±0,18М1Ш 31,3±0,9'"

"для I группы показатели определены после предгравидарной подготовки

дексаметазоном.

р<0,05.

Полученные данные показали, что уровень 17-ОНР в группах беременных с ГА значимо отличался от группы здоровых, а показатели ДГЭАС и 17-ОНР в группе с предгравидарной подготовкой - от таковых во II и III группах.

Показано, что наиболее высокое гирсутное число наблюдалось у беременных с гиперандрогенией, которым проводилась предгравидарная подготовка (табл. 3).

Таблица 3

Значение гирсутного числа у беременных с гиперандрогенией

Группа Гиреушое число М±т Гирсутное число Min-max Возраст начала гирсутизма, лет; M±m

I п=50 18.92± 2,22 "•"'•'v 11-22 "'"llv 12,0±2,5

11 п=50 14,4 ±1,61 u,uv 1Ы81' ",-,v 11,5±1,5

III п=50 14,5 ±1,80 uv 11-18* ,v 12,5±2,5

IV п=50 6,1 ±1,26 4.9'».'и -

Уровень значимости р<0,001

Для сравнительной оценки состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с ГА после коррекции дексаметазоно;« и без неё определен уровень плацентарных гормонов. Оценка уровня эстриола крови у беременных с ГА выявила значимое снижение эстриола у беременных III группы по сравнению с другими. В то же время, уровень плацентарного лактогена у беременных с ГА был ниже (статистически не значимо), чем в группе здоровых, а у женщин без предгравидарной подготовки ниже, чем у тех, кто ее получал.

В I триместре при ультразвуковой плацентографии обращала внимание высокая частота нарушений плацентации: центральное предлежание плаценты отмечалось почти у 30% женщин и только при ГА, что связано, вероятно, с

неблагоприятными условиями для нидации плодного яйца вследствие нарушения рецепторного аппарата эндометрия предыдущими вмешательствами после самопроизвольных выкидышей (В.М.Сидельникова, 2002).

Значимо чаще у беременных с ГА в этом сроке встречается неоднородность структуры хориальной ткани (в 2,5 раза по сравнению с контролем) и расширение краевого синуса (в 4 раза чаще). Т.о., в условиях избытка андрогенов формирование плаценты значительно чаще происходило патологически, что в дальнейшем могло приводить к развитию ПН. Таблица 4 демонстрирует значимое увеличение индексов периферического сосудистого сопротивления, у беременных с ГА по данным допплерометрического исследования в 10-12 недель (4 блок), что можно рассматривать, как признак формирования ПН уже в I триместре беременности.

Таблица 4

Индексы сосудистого сопротивления в I триместре беременности у женщин с

ГА

Показатели состояния кровотока I группа п-24 Игруппа п-18 Р

Индекс резистентности 0,76 ±0,07 0,656±0,0299 <0,001

Пульсационный индекс 2,09±0,51 1,427±0,0831 <0,001

Систоло-диастолическое отношение 4,29±0,96 2,958±0,2741 <0,001

Прямые корреляционные связи обнаружены между индексами периферического сосудистого сопротивления и маркерами ГА. Так, индекс резистентности, пульсационный индекс и систоло-диастолическое отношение коррелировали с гирсутным числом с коэффициентами корреляции, соответственно, г=0,67; г=0,60 и г=0,63. Те же показатели коррелировали с ДЭАС с коэффициентами корреляции г=0,54; г=0,38 и г=0,49. Аналогичная взаимосвязь с тестостероном характеризовалась коэффициентами корреляции г= 0,51; г=0,42 и г=0,53.

Т.о., к эхографическим признакам формирующейся ПН у беременных с ГА в I триместре можно отнести центральное предлежание хориона, неоднородность структуры хориальной ткани, расширение краевого синуса и нарушение маточно-плацентарного кровотока, а также повышение индексов сосудистого сопротивления, находящихся в прямой корреляционной зависимости с клиническими и лабораторными маркерами ГА.

Морфологическое исследование хориальной и дегщдуальной ткани от женщин с ГА в I триместре (4 блок) характеризовалось появлением признаков, которые, вероятно, являются следствием нарушения микроциркуляции в фетоплацентарном бассейне и расценены нами, как проявление первичной ПН: соответствие плаценты гестационному сроку определено лишь в 50% случаев, нарушение созревания ворсинчатого дерева, проявлявшееся диссоциированным развитием ворсин в 42% случаев и недостаточно выраженной пролиферацией трофобласта в 50%, а также инволютивно-дистрофическими изменениями в виде мелких кальцинатов в межворсинчатом пространстве МВП (30%).

Ультразвуковая плацентография во II-III триместре выявила у

беременных с ГА значимо более частую локализацию плаценты по передней, менее кровоснабжаемой стенке матки (рис.2). Это согласуется с литературными данными о том, что наиболее благоприятным местом плацентации является задняя стенка матки, имеющая дополнительное кровоснабжение из ветвей яичниковых артерий, и дно матки (Глуховец Б.И., 2002).

(группа

It группа

III группа

IV группа

pi<0,05 рг<0,05 рэ<0,05

о Передняя стенка матки

в Задняя стенка матки □ Дно матки

Рис.2. Локализация плаценты в полости матки у беременных с гиперандрогенией в III триместре.

Примечание: Р1-статистически значимые различия частоты локализации плаценты по передней стенке в IV группе по сравнению с 1 группой. Р2-значимые различия в IV группе по сравнению со II группой.

РЗ- значимые различия в IV группе но сравнению с III.

При УЗ фетометрии плодов во II и III триместрах, в группе беременных III группы раньше и в более тяжелых формах развивалась признаки ЗРП (рис.3) и значимо чаще встречались такие патологические изменения, как кисты плаценты и расширение межворсинчатого пространства по сравнению с другими группами. Частота ЗРП у беременных 1, II и III групп значимо отличалась (р=0,042 и р=0,039). Т.о., модулирующие дозы дексаметазона в предгравидарном периоде способны значительно снизить частоту ЗРП, а женщины с неустановленным до беременности источником гиперандрогении составляют группу риска развития ранних и субкомпенсированных форм ПН. При оценке гемодинамики в группах сравнения (рис.4), показано, что минимально выраженными и до момента родов компенсированными (нарушение маточно-плацентарного кровотока 1 А (НМПК IA) и нарушение фето-плацентарного кровотока I Б (НФПК I Б)) оставались нарушения гемодинамики у женщин, беременность у которых наступила после курса предгравидарной подготовки дексаметазоном. Беременные, с неустановленным до гестации источником гиперандрогении, имели наиболее выраженные по частоте и степени тяжести нарушения гемодинамики (НМПК и ФПК II).

Ill группа 2ст III группа 1ст о/о II группа 2ст §

II группа 1 ст

I группа 2ст q I группа 1 ст

Ш III триместр 01! триместр

pi<0s05 ps<0,05

до 28 32-34 Перед до 28 32-34 Перед до 28 32-34 Перед до 28 32-34 Перед | нед, нед. родамиЦ нед. нед. радами j ^ нед. нед. родами |нед. нед. родами

^Г" У у- )Г

I группа

II! группа

iVrpynna

□ НМПК (IA) П НФПК (1Б) □ НМПК ш ФОК fil)

Рис.3. Частота и степень тяжести впервые выявленной задержки роста плода беременных с гиперандрогенией по данным УЗИ.

Примечание: PI - наличие статистически значимых различий частоты ЗРП I степени в I группе по сравнению со II группой.

Р2- наличие статистически значимых различий частоты ЗРП I степени во II группе по сравнению с III группой.

Рис.4 Изменения гемодинамики у беременных с гиперандрогенией

Примечание: Р|- наличие статистически значимых различий частоты ( ¡МПК" до 28 недель в I,

II и III группах сравнения;

Рг- наличие статистически значимых различий частоты НФГ1К 1 степени в32-34 недели в I, II и III группах сравнения;

Рз- наличие статистически значимых различий частоты НМ11К и НФПК в 32-34 недели во II и Ш группах сравнения;

Р4- наличие статистически значимых различий частоты НМПК и НФПК перед родами во 11 и

III группах сравнения.

По данным КТГ признаки внутриутробного страдания плода отмечены во всех группах, значимо отличавшихся друг от друга (рис.5).

При анализе показателей системы гемостаза к концу II - началу III триместра беременности было установлено состояние тромбофилии у пациенток с ГА (без значимых различий между группами беременных с ГА), характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза (рис.6). Поэтому проведение терапии сулодексидом, направленной на нормализацию агрегатного состояния крови у беременных с ПН на фоне ГА патогенетически обосновано и эффективно.

32 мед ЗЗнед 31 над ЗБкед 36 над 37иед

—«-«Группа 1 -»-»Группа 2 —Группа 3 —Группа <

ркО.ОЗ }»?-гО,Об {»<0,05 р«0,5

Рис. 5. Динамика показателей кардиотокографии у беременных с гиперандрогенией

Примечание: Pi- наличие статистически значимых различий между группами 1и II; Рг- наличие статистически значимых различий между группами I и III; Рз- наличие статистически значимых различий между группами I и IV; Р4- наличие статистически значимых различий между группами II и IV;

Ш До терапии □ После терапии

Р1>9,05

I группа II группа II! группа р2<а 05

Ортофенантролиновый тест - г/л

Примечание: IV отсутствие статистически значимых различий между группами 1и II до лечения;

Рг- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

б)

1 . .

I группа

¡1 группа

1 До терапии □ После терапии

группа р1>0)й5 рг<0,05

Показатель тромбиневой активности -Кк, етн.Ед

Примечание. Р{ - отсутствие статистически значимых различий между группами 1и II до лечения;

Рг- наличие статистически значимых различий между группами 1 и II после лечения.

■ До терапии □ Посла терапии

Шгруппа pi>0,05 pz<0,05

I группа

II группа

Интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов-Аг, отк.Ед.

Примечание. Р| - отсутствие статистически значимых различий между группами 1и II до лечения;

?2- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

а До терапии □ После терапии

I группа II группа

Шгруппа pi>0,05 р2<0,05

Фибринтромбоцитарная константа крови - А+М, отн.Ед.

Примечание: Рг отсутствие статистически значимых различий между группами 1и II до лечения;

Рг- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

Рис.6. Показатели системы гемостаза во II - III триместре у беременных с гиперандрогенией (а-г) на фоне терапии ПН с применением препаратов, улучшающих агрегатное состояние крови.

Проведение исследование морфологических особенностей послеродовой плаценты у женщин с ГА в зависимости от течения беременности. Установлено, что масса и средний объем плаценты у женщин с ГА (за исключением пациенток, получавших предгравидарную подготовку), были значимо ниже, чем у здоровых беременных, что является морфологическим критерием реализации ее компенсаторных реакций, тогда как гипотрофические изменения (минимальная масса отмечалась в группе беременных, не получавших дексаметазон) свидетельствуют об их отсутствии или неполноценности (Глуховец Б.И., 2002; Милованов А.П.,1999; Сидорова И .С., 2005). Плацентарно-плодовый коэффициент, свидетельствующий о снижении удельного объема плацентарной ткани на единицу массы новорожденного, значимо не различаясь в группах с ГА, был значимо ниже, чем в группе контроля (табл. 5).

Таблица 5

Органометрические показатели плацент от женщин с гиперандрогенией, после

срочных родов, М±гп

Параметры I группа II группа III группа IV группа (контрольная)

Средняя масса плаценты, г 565,88±11,111Ш 463,92±17,2IIV 402,8±24,24uv 575,72±37,511111

Средний объем плаценты, мл3 454,23±17,25 416,9б±14,18 404,04^:14,88™ 468,72±28,63ш

Площадь материнской поверхности, см3 260,56±8,13 236,84±15,14 278,48± 18,68 247,64±19,59

Плацентарно- плодовый коэффициент 0,155±0,00бш 0,138±0,008 0,120±0,004IIV 0,159±0,006ш

Прикрепление пуповины в большинстве случаев было центральным. Частота краевого прикрепления пуповины возрастала от I к III группе, во всех группах отличаясь ог таковой в контрольной группе. Крайне неблагоприятное оболочечное прикрепление пуповины, имело место лишь у одной пациентки из II группы.

Гистостереометрическое исследование объема сосудистого русла ворсин (с учетом всех сосудов независимо от калибра) в плацентах пациенток с ГА выявило его снижение в группе с неустановленным до беременности источником гиперандрогении и компенсаторную гиперплазию капилляров у пациенток с превентивным назначением дексаметазона (табл.6).

Таблица 6

Удельный объем сосудистого русла плаценты от женщин с гиперандрогенией,

_%, М±т _____

Зоны плаценты Г группа II группа III группа IV группа, контрольная

Центральная 13,45±0,64""l,lv 1 l,22±0,58u" 8,81±l,87lll-,v 10,56±1,021Ш

Парацентральная 1 l,19±0,63'"'lv 10,54±0,59ш 7,74±l,09'"lv 9,52±0,85''"'

Краевая ll,4]±0,73ullV 10,82±0,56ш 7,63±l,19'"'lv 9,42±0,48|ш

Объем межворсинчатого пространства (МВП) плаценты зависит от двух составляющих: компактности расположения в нем ворсин и от находящегося в его составе перивиллезного фибриноида (Глуховец, Б.И., 2002; Сидорова, И.С., 2005). Наши данные свидетельствуют о значимом снижении объема МВП во всех группах пациенток с ГА по сравнению с контрольной, причем, наиболее выраженное его уменьшение отмечалась у беременных без коррекции дексаметазоном в предгравидарном периоде (табл. 7).

Таблица 7

Удельный объем межворсинчатого пространства плаценты от женщин с __гиперандрогенией, %, Mim__

Зоны плаценты I группа II группа III группа IV группа (контрольная)

Центральная 24,5±0,9l"uuv 20,47±1,05MV 19,5±3,461,lv 27,75±0,48м'"'

Парацентральная 24,59±0,7111Ш 19,S9±0,991,1 v 17,2±3,83l,lv 26,41±0,85"ш

Краевая 23,3±0,41U1UV 19,82±0,97u"lv 14,12±3,2WV 27,6±0,951UI"

Удельный объем фибриноида МВП в плацентах женщин с ГА по сравнению с контрольной группой был значительно увеличен, причем, максимально - в группе пациенток, с неустановленным до беременности источником гиперандрогении. Это может быть связано с тем, что в условиях тромбофилии, определенной нами у беременных с ГА, при повреждении щеточной каймы синцитиотрофобласта хориальных ворсин снижаются антикоагулянтные способности хориального эпителия, что ведет к пристеночному отложению фибрина, который после ряда биохимических реакций превращается в фибриноид (Анастасьева, В.Г., 1997; Глуховец, Б.И., 2002;). Кроме того в плацентах женщин с ГА (без значимых различий между I-III группами) отмечено увеличение удельного объема внутриворсинчатого фибриноида в 3 раза по сравнению с контрольной группой. Увеличение числа синцитиальных почек во вссх группах с ГА в 2,5 раза по сравнению с контролем (без значимой разницы между I, II и III группами) мы расценили, как проявление компенсаторных реакций плаценты на фоне ПН, что не противоречит данным литературы (Анастасьева, В.Г. , 1999; Нефедов, В.П., 2001; Т.Ю. Пестрикова, 2002). Удельный объем склеенных ворсин, зон инфарктов и кровоизлияний в плацентах женщин всех группа с ГА в 2 раза превышал таковой в контрольной группе.

Проанализированы данные морфологического строения плаценты у беременных с ПН, обусловленной ГА после лечения сулодексидом и при проведении обычного курса метаболической терапии. Так, терапия сулодексидом привела к значимому снижению удельного объема МВФ по сравнению с таковым в группе пациенток, пролеченных тренталом, а показатели гистостереометрического исследования таких функционально значимых компонентов плаценты, как сосудистое русло, синцитиальные почки, а также удельный объем «склеенных ворсин» значимо не отличались после лечения от группы контроля.

Наибольший интерес представляют данные, полученные при динамическом анализе уровня концентраций порфириновых фракций: протопорфиринов (ПП) и копропорфиринов (КП) в эритроцитах крови. Показатели концентраций порфириновых фракций в контрольной группе менялись на протяжении беременности незначительно (рис. 7). Так, концентрация ПП эритроцитов крови в течение беременности находилась в пределах 160 - 220 мкг/л (р>0,05). Концентрации КП изменялись в меньшей степени - от 14 до 19,5 мкг/л (р>0,05), что согласуется с литературными данными (И.А.Кассирский, 1970, Л.А.Грубина, 1999). В связи с отсутствием значимых изменений концентраций ПП и КП и большим референтным интервалом его значений, нами предложен более информативный показатель: отношение концентраций порфириновых фракций (ОКПФ) протопорфиринов к копропорфиринам (Габитова H.A., Кузнецова Р.Т., 2000), находящийся в пределах 10,3-11,9 на протяжении физиологической беременности.

На первом этапе исследования (1999-2001г.г.) проводили определение продуктов обмена порфиринов у беременных с ПН на фоне гестоза для его ранней диагностики и оценки эффективности терапии (блок 2).

Концентрация ПП в группах сравнения представлена на рис.Ба. Снижение концентрации ПП по сравнению с контролем зарегистрированное с 29 недель в Ша и Шб группах («чистый» гестоз), продолжалось на протяжении беременности, составив к родам 13,4% и 16,1%, соответственно. Снижение концентрации ПП в IVa и IV6 группах (сочетанный гестоз) началось с 20 недель, составив к родам, соответственно, 30 % и 29,3 % по сравнению с контрольной группой. Концентрация ПП во II группе (тяжелый гестоз) по сравнению с контрольной была ниже на 69,3 %.

Концентрация КП в группах сравнения представлена на рис. 86. В течение беременности она колебалась неравномерно: в Ша группе ее увеличение произошло только накануне родов и составило 31 % по сравнению с контролем, а в Шб, соответственно - с 32 недель, на 26,2 % по сравнению с контрольной. В IVa и IV6 группах значимый рост концентрации КП начался с 23 - 25 недель и к родам увеличился по сравнению с контрольной группой соответственно на 63,6% и на 87,2 %. Группа тяжелых гестозов отличалась от контрольной на 96,9 %.

а)

9-12 13-16 17- 19 20 - 22 23-25 20-23 23 - 31 32 - Э4 36 - 37 33 - «О Срок беременности

2452-

£14-

0-12 13-18 17-19 20-22 23-25 20-23 29-31 32-34 35-37 ЗЗ-ЙЗ Срок береметэ&и

В)

|——..ргОрэ]

9-12 13-16 17-1920-2223-2523-28 29 - 31 32-Э4 35-37 33-4Э Срок беременности

Рис. 7. Изменение порфириновых показателей эритроцитов крови у женщин IV (контрольной) группы во время беременности: а) концентрация протопорфиринов, б) концентрация копропорфиринов, в) отношение концентраций протопорфиринов к копропорфиринам

9 - 12 13- 16 17 - 19 20- 22 23- 25 26 - 28 29- 31 32 -34 35 -37 38 -40 а) Срокбеременности

30 | 25

5 20

§15

Г0

5 0

/ ч

Р4<ОД5

Р3<О.ПЗ

Р3<ОД5

9-12 13- 16 17- 19 20-22 23 - 25 26 - 28 29-31 32-34 35-37 38-40 б) Срок Переменности

14 12 10

в 8

° е

4 2 0

Р,<0,01~ Рг<110-1 Рз^ЗЮ" Р4<110-»

—1

—

-.-..IV -а

-.—.IV -6

Я-12 13-16 17- 19 20-22 23-25 26-28 29-31 32-34 35-37 38 Срок беременности

в)

Рис. 8. а)Динамика протопорфириновых (мкг/л), б)копропорфириновых (мкг/л) фракций и в)ОКПФ у беременных с гестозом

Сравнивая динамику ГШ и КП, следует отметить, что раньше изменились показатели ПП. Так снижение ПП в Ша и Шб группах произошло в 29 недель беременности, а в IVa и IV6 группах - в 20 недель, тогда, как увеличение КП отмечено, соответственно, в Illa с 38 недель, в III6 с 32, а в IVa и IV6 группах с 23 - 25 недель.

Наиболее показательным при гестозе явилось снижение ОКПФ (рис. 8в). В Ша группе оно началось с 29 недель, в группе III6 с 26. К концу третьего триместра ОКПФ снизилось, соответственно, до 7,7 и 6,2, что отличалось от группы контроля на 30 % и 43,7 % (р<0,05). Изменение ОКПФ в IVa группе появились с 20, а в IV6 - с 17 недель беременности. Снижение ОКПФ к родам в IVa и IV6 группах по сравнению с контролем произошло на 46,5 % и 61,3 % (р<0,001). Во II группе ОКПФ было ниже, чем в контрольной на 83 %. Обращает внимание, что первоначальное снижение ОКПФ в IVa и IV6 группах произошло резко и в ранние сроки, оставаясь практически в этих пределах (4 -6,5) до конца беременности, в то время, как в Ша и III6 группах отмечалось постепенное снижение ОКПФ до уровня 6-8.

Т.о., динамика порфириновых показателей при ПН на фоне гестоза беременных выразилась в повышении концентрации КП и снижении ПП и ОКПФ. ОКПФ при чистой форме гестоза находятся в следующих пределах: легкая степень - 7,7 - 8,0, средняя степень - 6,2 - 7,4; при сочетанной форме: легкая степень 5,5 - 7,2, средняя степень - 4,1 - 5,5; при тяжелой степени гестоза - 1,3 - 3,0. Изменение ОКПФ — наиболее чувствительное звено при гестозе беременных, т.к. его снижение происходит за 3-6 недель до начала клинических проявлений при чистых формах и за 4 - 7 - при сочетанных.

Это позволяет нам расценивать данный метод, как наиболее чувствительный для выявления скрытых отклонений от нормы задолго до появления симптомов гестоза, и более корректный для дифференцированного (в зависимости от формы гестоза) определения его степени тяжести. Чувствительность метода составила 90%, специфичность - 75%, диагностическая значимость - 80%.

На рисунке 9 приведены средние значения концентраций порфириновых фракций и ОКПФ у беременных с ПН на фоне ГА в течение беременности. Концентрации ПП и КП эритроцитов крови у беременных с ГА изменялись аналогично таковым при гестозе: отмечалось более раннее снижение прото- и более позднее увеличение копропорфиринов, но, изменение показателей у женщин с ГА происходило постепенно, без резких скачков, в отличие от таковых при гестозе.

(рев Ссрсмимм

Рисунок 9. Изменение концентраций порфириновых фракций у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

Примечание: Pi-значимость различий отношения в IV группе по сравнению с I

группой (с 28 нед.)

Рг-значимость различий в IV группе по сравнению со II группой (с 25 нед.)

Рз-достоверность различий в IV группе по сравнению с III группой (с 20 нед.)

Р4-достоверность различий в I группе по сравнению с III группой (с 23 нед.)

Р3. значимость различий во II группе по сравнению с III группой (с 25 нед.)

Полученные результаты показывают, что значимые отличия значений ОКПФ группы беременных с неустановленным до беременности источником гиперандрогении (III группа) от аналогичного показателя в IV (контрольной) группе впервые зарегистрированы с 20 недель; группы без предгравидарной подготовки (II группа) — с 25 недель, а группы с предгравидарной подготовкой (I группа) - с 28 недель беременности. ОКПФ у беременных с ГА, получавших предгравидарную подготовку находилось в III триместре беременности в пределах 7,8-9,0; у беременных II группы - от 5,9 до 7,3; у пациенток с неустановленным до беременности источником гиперандрогении - от 4,0 до 6,0 (р<0,01); (чувствительность - 89%, специфичность - 76%, прогностическая значимость -81%).

Т.о., динамика порфириновых показателей при развитии ПН у беременных с ГА выразилась в снижении ОКПФ, которое находилось в обратной корреляционной зависимости с уровнем ДГЭАС (г=-0,758; р<0,001). Снижение ОКПФ было менее выражено у женщин, получивших дексаметазон в качестве предгравидарной подготовки. Минимального уровня ОКПФ достигало у пациенток, не получавших такой коррекции.

Изменение ОКПФ - более чувствительное звено при ПН у беременных с ГА, т.к. его статистически значимое снижение впервые произошло у 97% пациенток i, 11 и III групп, соответственно в 28, 25 и 20 недель беременности, тогда как самый чувствительный из методов диагностики ПН -

допплерометрический - обнаружил изменение соответствующих параметров в 24-28 недель только у 32%, 48% и 76% беременных, соответственно.

Полученные данные статистически значимых различий между группами, свидетельствуют о наличии относительного снижения концентрации протопорфириновой фракции по сравнению с копропорфириновой, что, ввозможно, связано с переходом ПП в димеризованное состояние.

Представляют интерес данные об осморезистентности эритроцитов при нормальной и осложненной ПН беременности у женщин с ГА (табл.8).

Таблица 8

Показатели осмотической резистентности эритроцитов крови у беременных _ с гиперандрогенией в III триместре (Mim) _

Показатели (усл.ед.) Группа I Группа II Группа III Группа IV Здоровые небеременные

п-30 п-30 п-32 п-32 п-32

Минимальная резистентность 0,4652±0,02 ¡V 0,4680±0,02 rv 0,4788±0,02 rv 0,4625±0,01 1.Н.Ш 0,4672±0,02

Максимальная резистентность 0,3301±0,03 IV 0,3379±0,02 IV 0,3437±0,02 IV 0,3050±0,04 i.h.iii 0,2612 ±0,02

Полученные данные свидетельствуют об уменьшении амплитуды осмотической резистентности эритроцитов за счет повышения ее нижней границы, т.е. о снижении устойчивости эритроцитарных мембран беременных по сравнению с небеременными, и еще большем снижении их устойчивости в условиях избытка андрогенов (группы беременных с ГА значимо не различались). Это подтверждается наличием прямой корреляционной зависимости между уровнем ДГЭАС и минимальной и максимальной осморезистентностью эритроцитов: (г=0,689 и г=0,730, соответственно; р<0,01).

Микровязкость мембран эритроцитов у беременных с ГА по данным анализа соотношения интенсивности флуоресценции эксимеров и мономеров пирена статистически значимо увеличилась по сравнению с контрольной группой. Среди беременных с ГА значимо различались только показатели I и П1 групп (табл. 9). Обнаружена прямая корреляционная связь между уровнем ДГЭАС и микровязкостью эритроцитарных мембран (г=0,713, р<0,01). Т.о., полученные данные свидетельствуют о том, что избыток андрогенов, повышая микровязкость эритроцитарных мембран, способен снижать деформируемость красных кровяных клеток, что негативно сказывается на микроциркуляции и может способствовать развитию и/или усугублению тканевой гипоксии.

Исследование деформируемости эритроцитарных мембран выявило ее прогредиентное снижение у беременных с ГА, максимально выраженное к сроку родов в группе пациенток с неустановленным до беременности источником гиперандрогении. Так, перед родами индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) у этих беременных был ниже, чем в контрольной группе на скорости сдвига 90 с1 - на 27%, на скорости сдвига 180 с"1 - на 28%, на

скорости сдвига 360 с"1 - на 17% и на скорости сдвига 890 с'1 - на 31%. Значимых различий ИДЭ у беременных с надпочечниковой формой ГА не было (Р<0,05).

Таблица 9

Показатели микровязкостных характеристик мембран эритроцитов крови у беременных с гиперандрогенией в Ш триместре (М±ш)

Показатели (отн.ед.) Группа I Группа II Группа III Группа IV

п-30 п-30 п-32 п-32

Микровязкость мембран эритроцитов 0,579+0,030'"'1V 0,612±0,0I5IV 0,653+0,075uV 0,509±0,045ми"

(р<0,05)

Все женщины с ГА родоразрешены в 37-40 недель гестации. Значимых различий в продолжительности родов и структуре показаний к кесареву сечению между группами с ГА не выявлено. Абдоминальным путем родоразрешено 22%, 19% и 20% беременных в группах с ГА (р>0,05). Наиболее частыми осложнениями были несвоевременное отхождение околоплодных вод и аномалии родовой деятельности с преобладанием слабости родовой деятельности.

Масса плода - одна из главных характеристик благополучного течения беременности. Анализ ее распределения показал, что у 32% пациенток, не получавших дексаметазон в предгравидарном периоде, родились дети с массой тела менее 3 кг. В группах женщин с ГА, получавших декасметазон до беременности, частота рождения детей с массой тела более 4 кг значимо не отличалась от таковой в контрольной группе. Представляет интерес обнаруженная обратная корреляционная зависимость массы тела новорожденных от женщин с ГА и изменением ОКПФ (г=-0,535; р<0,001).

Корреляционный анализ между клиническими и морфометрическими параметрами выявил зависимость между весом новорожденного и фибриноидом МВП (г = -0,56), между гирсутным числом и объемом интравиллезного фибриноида (г = 0,57), что доказывает более значительный удельный объем морфофункциональных патологических изменений в плаценте при большей выраженности ГА у женщин.

Определена прямая взаимосвязь между показателями порфиринового обмена (ОКПФ) и гемостаза: с АПТВ (г=0,533; р<0,01), и более слабые обратные корреляционные связи с ИХ-зависимым эуглобулиновым лизисом (г= -0,467; р<0,01), с РФМК (г=-0,461; р<0,01), с общим фибриногеном (г=-0,373; р<0,01). Полученные взаимосвязи между изменением концентраций порфириновых фракций и агрегатным состоянием крови беременных с ГА, подтверждают роль изменений обмена порфиринов в патогенезе формирования ПН у беременных с ГА.

Нарушение

стероидогенеза при ГА

Неадекватный эритропоэз

Изменения/нарушения обмена порфиринов {их мембранное накопление, сопровождающееся процессом димеризации протопорфирина IX)

: Щ

Снижение ОКПФ

У' .:

Повышение микровяэкости

и снижение деформируемое

ти мембран ► эритроцитов

Нарушение микроциркуляции

в русле фетоплацентарно

( Ра»витие I ПН

го комплекса

Рисунок 10. Патогенез плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией с учетом метаболизма порфиринов, показателей осморезистентности эритроцитов, микровязкости и деформируемости их мембран, определяющих состояние микороциркуляции в фетоплацетарном комплексе.

На рис.10 представлен наш взгляд на механизм развития плацентарной недостаточности при гиперандрогении. Определенную роль в этом механизме играет нарушение обмена порфиринов с накоплением их первичных фракций в мембранах эритроцитов, последующей димеризацией ПП IX, приводящей к ухудшению вязкостных характеристик эритроцитарных мембран, снижению их деформируемости и устойчивости, следствием чего является нарушение микроциркуляции в русле фетоплацентарного комплекса.

Проведенное исследование позволило нам предложить алгоритм ранней диагностики и коррекции плаиентальной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза (рис. 11).

Рис. 11. Алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентарной недостаточности у женщин с ГА надпочечникового генеза,

выводы

1. Беременность при гиперандрогении в 100% случаев протекает с эпизодами угрозы прерывания/преждевременных родов, сопровождается наличием морфологических и эхографических признаков плацентарной недостаточности у 50% беременных в I триместре гестации и у 100% -формированием Г1Н к сроку родов; истмико-цсрвикальная недостаточность при гиперандрогении возникает в 48% случаев, а после предгравидарной подготовки дексаметазоном в 36%; родовой акт у рожениц с гиперандрогенией в 60% случаев осложняется аномалиями сократительной деятельности матки.

2. Эхографические особенности плацентарной недостаточности при гиперандрогении в I триместре беременности включают центральное предлежание хориона с расширением краевого синуса, неоднородность структуры его тканей, нарушение маточно-плацентарного кровотока, выражающееся в увеличении индексов периферического сосудистого сопротивления, находящихся в прямой зависимости от величины гирсутного числа, уровня ДЭАС и тестостерона сыворотки крови.

3. Морфологически при гиперандрогении к 10-12 неделям беременности в 50% случаев в фетоплацентарном комплексе присутствуют: недостаточно выраженная пролиферация трофобласта, диссоциированное развитие ворсин, мелкие капьцинаты в МВП, незрелые диссоциированные клетки, свойственные морфологическим критериям первичной плацентарной недостаточности.

4. К сроку доношенной беременности при гиперандрогении определяется более частая локализация плаценты по передней стенке матки с морфологически определяемым уменьшением удельного объема межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема склеенных ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.

5. При плацентарной недостаточности на фоне повышенных референтных значений ДГЭАС, к концу II - началу III триместра в 100% случаев на фоне определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.

6. Применение сулодексида в комплексной терапии ПН у беременных с гиперандрогенией реализовалась нормализацией афегатных свойств крови, уменьшением клинических проявлений ПН и формированием более выраженных компенсаторных реакций плаценты по сравнению с применением других препаратов этой группы.

7. Во II триместре беременности у женщин с гиперандрогенией и гестозом наблюдается внутримембранное накопление копропорфирина в эритроцитах крови и изменение соотношения в них концентраций порфириновых фракций (ПП/КП), находящееся в корреляционной зависимости со сроком беременности, выраженностью клинико-

лабораторных проявлений плацентарной недостаточности и степенью тяжести гестоза.

8. Избыточное накопление копропорфирина в мембранах эритроцитов беременных с ГА и связанная с ней порфириновая диспропорция сопряжены с ухудшением реологических характеристик крови (повышением ее вязкости и микровязкости эритроцитарных мембран, ухудшением деформируемости и снижением устойчивости эритроцитарных мембран), нарушением маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, развитием и усугублением тканевой гипоксии.

9. Предгравидарное применение модулирующих (малых) доз дексаметазона при надпочечниковой гиперандрогении ведет к снижению порфириновой диспропорции, улучшению структурных свойств эритроцитарных мембран и уменьшению выраженности клинических и морфологических проявлений ПН: снижению частоты ее компенсированных и профилактике субкомпенсированных форм.

10. Выраженность порфириновой диспропорции, оцениваемой по соотношению уровней копра- и протопорфиринов эритроцитов может использоваться как неспецифический предиктор неблагополучия функций фетоплацентарного комплекса, а её динамика - в качестве маркера эффективности терапии гестозов и фетоплацентарной недостаточности.

11. Одним из механизмов прогрессирования фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении является нарушение обмена порфиринов с накоплением их первичных (неспециализированных) фракций в мембранах эритроцитов, приводящее к ухудшению их вязкостных характеристик и деформируемости клеток, усугубляющее блокирование микроциркуляторного русла фетоплацентарного комплекса.

Практические рекомендации.

1. В связи с высокой частотой встречаемости стертых проявлений ГА при ВДКН, для профилактики во время беременности субкомпенсированных форм плацентарной недостаточности, планирующим беременность женщинам с андрогенными дерматопатиями, а также с нарушениями репродуктивной и менструальной функции в анамнезе, рекомендуется проводить диагностику гиперандрогении. В случае ее выявления, назначать дексаметазон в качестве предгравидарной подготовки (рис. 11).

2. При выявленной гиперандрогении во время беременности, рекомендуется проводить УЗИ в 10-12 недель. При выявлении центрального предлежания хориона, неоднородности структуры хориальной ткани и расширения краевого синуса, необходимо проводить рекомендуемые курсы профилактики плацентарной недостаточности.

3. Беременным с гиперандрогенией рекомендуется проводить исследование системы гемостаза, начиная со II триместра. При появлении признаков тромбофилии, целесообразно проводить терапию препаратом сулодексид по 600JIE (2,0) в/м 1 раз в день - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250JIE дважды в сутки.

4. В качестве дополнительного метода ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией и гестозом рекомендуется определение концентраций порфириновых фракций: беременным с гиперандрогенией с 20 недель, а с гестозом - с 17 недель гестации при наличии экстрагенитальной патологии, без нее - с 26 недель. Повторные исследования целесообразно проводить 1 раз в 4 недели.

5. При снижении ОКПФ эритроцитов крови менее 10 рекомендуется проводить профилактическую терапию плацентарной недостаточности и гестоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Gabitova, N.A. "The investigation of porphyrins fractions in organism with the fluorescence metod" / N.A. Gabitova, R.T. Kuznetsova, L.I. Koch // IX international simposium on luminescens spectrometri in biomedical and environmental analisis spectroscopic and imaging detection techniques. - Le Corum - Montpellier, 2000. - P.108.

2. The variation of porphyrins concentrations in organism of pregnants in the case of toxemia / N.Gabitova, R.Kuznetsova II The Proceedings of 21 International Symposium on Industrial Toxycology. Bratislava, Slovakia, 2001. P.4-9.

3. Measurement of Endogeneous Porphyrins Concentrations in Living Organism with Spectral-Luminescence Method// R. Kuznetsova, N.Gabitova // In Seventh International Conference on Laser Metrology Applied to Science, Industry and everyday Life, Yu.Chugui, S.Bagaev, A.Weckenman, P.Osanna, Editors, Proceeding of SPIE, v. 4900,2002. P.1056-I060.

4. Габитова, H.A. Ранняя диагностика и контроль степени тяжести гестоза по концентрации эндогенных порфиринов / Н.А. Габитова, Р.Т. Кузнецова // Журнал прикладной спектроскопии. - 2002. - Т. 69, № 4. - С. 502-505.

5. Способ дифференцированного определения степени тяжести гестоза беременных : патент РФ 2181202, МПК GO 1 N33/52, G01N33/48 / Н.А. Габитова, Л.И. Кох, Р.Т. Кузнецова. - № 2000124971/14 ; заявл. 02.10.2000 ; опубл. 10.04.2002.

6. Способ ранней диагностики гестоза беременных : патент РФ 2190848, МПК G01N33/52, G01N33/48 / Н.А. Габитова, Л.И. Кох, Р.Т. Кузнецова. - № 2000124969/14 ; заявл. 02.10.2000; опубл. от 10.10.2002.

7. Сосудистые осложнения в акушерской практике и перспективы применения гликозаминогликана Сулодексида в их лечении и профилактике / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, А.В. Холопов, Г.Б. Дикке // Сибирский медицинский журнал. - 2004. - № 5. — С. 74-77.

8. Габитова, H.A. Определение концентраций порфириновых фракций как способ доклинической диагностики гестоза / H.A. Габитова, Р.Т. Кузнецова // Сибирский медицинский журнал. - 2004. - № 5. - С. 16-20.

9. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности при беременности, протекающей на фоне гиперандрогении / H.A. Габитова, C.B. Логвинов, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». -М., 2005.-С. 64.

10. Клинико-лабораторная оценка иммунологического статуса у женщин с привычным невынашиванием беременности / H.A. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, Н.Г. Белова, Ю.А. Тяжкун, Э.Р. Янгазова // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». - М., 2005. - С. 28.

11. Габитова H.A. Профилактика невынашивания беременности у женщин с АФС / H.A. Габитова, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». - М., 2005. - С.43.

12. Опыт применения препарата Сулодексид в терапии фетоплацентарной недостаточности / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке, O.A. Федоренко // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». - М., 2005. - С. 268.

13. Новый подход к терапии надпочечниковой гиперандрогении у беременных / Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, H.A. Габитова,О.Г. Диш, И.Ю. Бухарина, H.H. Мороз, A.C. Сельский // Сборник материалов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. — С. 47.

14. Особенности строения плаценты на фоне гиперандрогнии / H.A. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Сборник материалов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. -С. 76.

15. Особенности строения плаценты у родильниц с гиперандрогенией / H.A. Габитова, C.B. Логвинов, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Морфология. - 2006. -№4.-С. 76.

16. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензин-превращающего ферменты у женщин с осложненным течением беременности / H.A. Габитова, М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова, C.B. Фадюшина, Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, Т.Ю. Соколова, Л.А. Агаркова // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 9-14.

17. Профилактика и лечение фетоплацентарной недостаточности на фоне сосудистых осложнений беременности / H.A. Габитова, C.B. Тараленко, O.A. Федоренко, H.A. Габитова, Ю.О. Воробьев, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - №5. - С. 39-42.

18. Генетико-психологические особенности женщин с патологией беременности / H.A. Габитова, Е.В. Гуткевич, И.Я. Стоянова, Л.А. Агаркова, И.Ю. Бухарина, H.H. Мороз // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. -С. 68-70.

19. Габитова, H.A. Особенности комплексного портрета беременных с гиперандрогенией / H.A. Габитова, О.Г. Диш, JI.A. Агаркова // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 102-106.

20. Новое в диагностике и терапии гиперандрогении надпочечникового генеза у беременных / H.A. Габитова, О.Г. Диш Л.А. Агаркова, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке// Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 115-118.

21. Истерические состояния у беременных с гиперандрогенией: коморбидные расстройства / H.A. Габитова, Е.В. Гуткевич, О.Э. Перчаткина, J1.A. Агаркова, H.A. Габитова, H.H. Мороз, И.Ю. Бухарина // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - С. 140-142.

22. Морфофункциональные особенности плаценты при гиперандрогении / H.A. Габитова, JI.A. Агаркова, C.B. Логвинов, О.Г. Диш, Г.Б. Дикке // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 5. - С. 16-19.

23. Габитова, H.A. Морфофункциональное состояние плаценты при гиперандрогении / JI.A. Агаркова, О.Г. Диш, C.B. Логвинов // Хирургия, морфология, лимфология. - Бишкек, 2006. - Т. 3, № 5. - С. 10-14.

24. Применение Весел Дуэ Ф в акушерстве с целью коррекции эндотелиальной дисфункции при беременности высокого риска : пособие для врачей / H.A. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, C.B. Тараленко, О.В. Чернявская, O.A. Федоренко, Н.Г. Белова ; НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2006. - 19 с.

25. Макромикроскопические особенности строенич плаценты при гиперандрогении / Г.Б. Диш, C.B. Логвинов, H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке И Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. -Ленинск-Кузнецкий. -2006. - Спецвып. № 2. - С. 27-29.

26. Гестоз легкой и средней степени тяжести: диагностика, профилактика, лечение : пособие для врачей / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке, И.Ю. Бухарина, H.H. Мороз ; НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. - Тосмк, 2006. - 47 с.

27. Особенности обмена эндогенных порфиринов у беременных с гиперандрогенией / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, H.A. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина // Седьмая школа-конференция молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. — Одесса, 2007.-С. 49.

28. Психологические особенности у женщин с угрозой преждевременных родов / H.A. Габитова, ИЛО. Бухарина, Е.В. Гуткевич, Л.А. Агаркова // Материалы регион, науч.-практ. конф. «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства». - Томск, 2007. - С.34.

29. Истерические состояния и гиперандрогения у беременных: коморбидные расстройства / H.A. Габитова, Е.В. Гуткевич, О.Э. Перчаткина, H.H. Мороз, И.Ю. Бухарина // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 38.

30. Компенсаторно-приспособительные реакции плаценты при гиперандрогении / H.A. Габитова, О.Г. Диш, Л.А. Агаркова, C.B. Логвинов, Г.Б. Дикке //

Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». -Казань, 2007.-С. 40.

31. Оценка состояния плода от матерей с фетоплацентарной недостаточности / H.A. Габитова, Е.В. Михалев, Г.Г1. Филиппов, J1.A. Агаркова, В.А. Желев, И.Н. Башарова, С.П. Ермоленко, М.Г. Елизарова // 3-я науч.-практ. конф., посвящ. памяти А.Ф. Родина (Родинские чтения) «Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии». - Северск, 2007. - С. 69.

32. Весел Дуэ Ф в коррекции фетоплацентарной недостаточности при беременности высокого риска / H.A. Габитова, C.B. Тараленко, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке, Н.Г. Белова, O.A. Федоренко, A.B. Холопов, Т.С. Холопова, О.И. Григоренко // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 154.

33. Оценка компенсаторно-приспособительных реакций плода методом компьютерной кардиоинтервалографии от матерей с фетоплацентарной недостаточностью / Г.П. Филиппов, Л.А. Агаркова, H.A. Габитова, В.А. Желев, И.Н. Башарова, С.П. Ермоленко, М.Г. Елизарова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - Т. 55, № 3. - С. 105.

34. Лечение плацентарной недостаточности у беременных со стертыми формами гиперандрогении с применением препарата сулодексид / Л.А. Агаркова, Г.А. Михееенко, H.A. Габитова,O.A. Федоренко, Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, A.B. Холопов // Хирургия, морфология, лимфология. - Бишкек, 2007. - Т. 4, № 7. - С. 21-23.

35. Изменение концентраций порфириновых фракций у беременных с плацентарной недостаточностью, обусловленной гиперандрогенией / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, H.A. Бурыхииа, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина // Материалы VIII Международного симп. и IX Чуйской науч.-практ. конф. -Бишкек, 2007.-С. 8-11.

36. Психоэмоциональный статус беременных с гиперандрогенией: новые клинические аспекты / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, Н.Э. Нелидова, И.Ю. Бухарина // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 29-33.

37. Особенности энергетического обмена клеток в системе мать-плод-новорожденный при беременности, осложненной гестозом / H.A. Габитова, Н.Г. Белова, Е.В. Желев, Л.А. Агаркова, И.А. Колесникова /У Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 7-10.

38. Профилактика гемореологических нарушений при беременности на фоне гиперандрогении препаратом Весел Дуэ Ф / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, O.A. Федоренко, Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, Т.С. Холопова // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2008. - С. 450.

39. Влияние гиперандрогении на формирование плацентарной недостаточности / Н.А.Габитова, О.Г.Диш, Л.А.Агаркова, С.В Логвинов // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М„ 2008. - С. 452.

40. Оценка состояния плода от матерей с фетоплацентарной недостаточностью, возникающей на фоне гиперандрогении / H.A. Габитова, JI.A. Агаркова, Е.В. Михалев, И.Н. Башарова, И.В. Толмачев, Е.Ю. Киселева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 7-8.

41. Зависимость особенностей течения беременности у женщин с гиперандрогенией от мотивационных особенностей личности / H.A. Габитова, Н.Э. Нелидова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, И.Ю. Бухарина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 174.

42. Новое в патогенезе плацентарной недостаточности при гиперандрогении У H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, H.A. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, В.В. Удут // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 327.

43. Беременность у женщин с гиперандрогенией и особенности ее психоэмоционального статуса / Н.Э. Нелидова, Е.В. Гуткевич, H.A. Габитова,Л.А. Агаркова, Т.А. Агаркова, И.Ю. Бухарина И Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. - Кемерово. - Спецвып. № 4. -2008.-С. 70-74.

44. Плацентарная недостаточность как осложнение беременности, протекающей на фоне гиперандрогении / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Т.А. Агаркова, О.Г. Диш И Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. -Кемерово. - Спецвып. Кг 4. - 2008. - С. 25-28.

45. Новый взгляд на патогенез формирования фетоплацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, H.A. Габитова, H.A. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев,

B.В. Удут // Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. -Кемерово. - Спецвып. № 4. - 2008, - С. 20-22.

46. Психическое здоровье беременных с гиперандрогенией / Н.Э. Нелидова, Е.В. Гуткевич, H.A. Габитова,В.Я. Семке, Л.А. Агаркова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 1. - С. 64-68.

47. Морфологические критерии эффективности терапии плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, C.B. Логвинов, H.A. Габитова, Т.С. Холопова, О.Г. Диш // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 1. - С. 9-13.

48. Способ и средство профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении : патент РФ 2355396 МПК А61К31/375 / Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, H.A. Габитова, O.A. Федоренко. -№ 2007126003/14; заяв. 09.07.2007 ; опубл. 20.05.2009.

49. Габитова, H.A. Изменение гемостазиологических показателей крови у беременных с фетоплацентарной недостаточностью при гиперандрогении / H.A. Габитова, O.A. Федоренко, Л.А. Агаркова // Сборник материален XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. -

C. 408-409.

50. Габитова, H.A. Клиническая эффективность сулодексида в профилактике гемореологических осложнений при беременности на фоне гиперандрогении

/ H.A. Габитова, O.A. Федоренко // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов, 2009. - С. 288-289.

51. Ультразвуковое исследование маточно-плацентарного комплекса в первом триместре беременности у женщин с гиперандрогенией / H.A. Габитова, Е.Л. Торопкина, C.B. Логвинов, Л.Р. Мустафина // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов, 2009. - С. 278279.

52. Гормональные и генетические особенности женщин с невротическими психическими расстройствами / H.A. Габитова, Л.А. Рядовая, Е.В. Гуткевич, Л.А. Агаркова // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - № 2. - С. 9-13.

53. Нарушения обмена порфиринов в генезе фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова., В.В Удут., Н.Г. Белова, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, H.A. Бурыхина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 6. - С. 15-18.

54. Профилактика гемореологических нарушений при плацентарной недостаточности, обусловленной гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, H.A. Габитова, O.A. Федоренко, Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, A.B. Холопов, Т.С. Холопова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т. 24, №4.-С. 69-74.

55. Нарушения обмена порфиринов в генезе фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Р.Т. Кузнецова, H.A. Бурыхина, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, В.В. Удут // Бюллетень СО РАМН.-2009.-№6(140).-С. 131-136.

56. Габитова, H.A. Репродуктивный потенциал женщин, проживающих в крупном центре Сибири / H.A. Габитова, Л.А. Агаркова, Е.В. Камалова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -М., 2009. - С.494-495.

57. Зависимость течения беременности у женщин с гиперандрогенией от мотивационных особенностей личности / Н.Э. Нелидова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, И.Ю. Бухарина, H.A. Габитова П Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 140.

58. Некоторые эхографические и морфологические показатели формирующегося маточно-плацентарного комплекса у беременных со смешанными формами гиперандрогении / Е.Л. Торопкина, Л.Р. Мустафина, Л.А. Агаркова, H.A. Габитова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2009. - С. 217.

59. Федоренко, O.A. Коррекция гемореологических нарушений у беременных с плацентарной недостаточностью на фоне синдрома гиперандрогении / O.A. Федоренко, H.A. Габитова, Л.А. Агаркова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 221.

60. Устройство для регистрации сердечного ритма плода с абдоминальных электродов./Я.С.Пеккер, И.В.Толмачев, К.С.Бразовский, Е.Ю.Киселева, Л.А.Агаркова, Н.А.Габитова. Патент на полезную модель №79768 от 20.01.2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП а-фетопротеин

ВДКН Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГА Гиперандрогения

две Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДГЭА Дегидроэпиандростендион

ДГЭАС Дегидроэпиандростендиона сульфат

ЗРП Задержка роста плода

ИЦН Истмико-цервикальная недостаточность

КП Копропорфирин

мвп Межворсинчатое пространство

НФПК Нарушение фетоплацентарного кровообращения

пл Плацентарный лактоген

ПН Плацентарная недостаточность

ПП Протопорфирин

ОКПФ Отношение концентраций порфириновых фракций

сдо Систоло-диастолическое отношение

епкя Синдром поликистозных яичников

хг Хорионический гонадотропин

17-ОН 17-гидроксипрогестерон

Е-3 эстриол

Подписано к печати 07.04.2010. Тираж 100 экз. Кол-во стр. 43 . Заказ № 16-10 Бумага офсетная. Формат А-5. Печать ШБО Отпечатано в типографии ООО «РауШ мбх» Лицензия Серия ПД №12-0092 от 03.05.2001г. 634034, г. Томск, ул. Усова 7, ком. 046 тел. (3822) 56-44-54

Оглавление диссертации Габитова, Наталия Алексеевна :: 2010 :: Иркутск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных женщин.

2.2 Спектрально-флуоресцентные методы.

2.2.1 Методы определения концентраций порфириновых фракций.

2.2.2 Методы оценки структурных и функциональных особенностей 68 мембраны эритроцитов.

2.2.2.1 Метод выделения мембран эритроцитов.

2.2.2.2 Оценка структурных особенностей мембран эритроцитов 69 методом флуоресцентного зондирования.

2.2.2.2.1 Определение собственной флуоресценции мембран эритроцитов.

2.2.2.2.2 Флуоресцентное зондирование мембраны эритроцитов пиреном.

2.3 Инструментальные методы.

2.3.1 Ультразвуковая диагностика.

2.3.2 Допплерография.

2.3.3 Кардиотокография.

2.4 Морфологические методы.

2.4.1 Морфологическое исследование послеродовых последов.

2.4.2 Морфологическое исследование хориальной и плацентарной ткани 74 в I триместре беременности.

2.5 Статистические методы исследования.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА У

БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

3.1.1 Клинико-лабораторный статус беременных с плацентарной 76 недостаточностью на фоне гиперандрогении.

3.1.2 Клинико-лабораторный статус беременных с плацентарной 86 недостаточностью на фоне гестоза.

3.2 Особенности течения беременности у женщин с 99 гиперандрогенией.

3.3 Принципы коррекции уровня андрогенов и плацентарной 105 недостаточности, развившейся у беременных с гиперандрогенией.

3.4 Сонографические особенности состояния фетоплацентарного 108 комплекса у женщин с гиперандрогенией в различные сроки беременности.

3.5 Показатели гемодинамики фетоплацентарного комплекса у женщин 117 с гиперандрогенией в различные сроки беременности.

3.6. Результаты антенатальной кардиотокографии у беременных с гиперандрогенией.

3.7. Роды и их исход у беременных с плацентарной недостаточностью и гиперандрогениеи.

3.8. Состояние новорожденных от матерей с гиперандрогенией.

Глава 4. ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РЯДА ПАРАМЕТРОВ, ОТРАЖАЮЩИХ СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

4.1 Результаты исследований порфиринового обмена при нормальной 124 беременности и беременности, у женщин с гиперандрогенией, осложненной плацентарной недостаточностью.

4.1.1 Показатели обмена порфиринов у практически здоровых женщин с 124 неосложненным течением беременности

4.1.2 Показатели обмена порфиринов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

4.1.3. Изменение отношения концентрации протопорфиринов к 130 концентрации копропорфиринов в эритроцитах крови при беременности, осложненной гестозом.

4.1.3.1 Изменение концентрации протопорфирина эритроцитов крови 130 при осложненной гестозом беременности.

4.1.3.2 Изменение концентрации копропорфирина эритроцитов крови 132 при осложненной гестозом беременности.

4.1.3.3 Изменение отношения концентрации протопорфиринов к концентрации копропорфиринов эритроцитов крови при беременности, осложненной гестозом. *

4.2 Осморезистентность эритроцитов при нормальной и осложненной плацентарной недостаточностью беременности у женщин с гиперандрогенией.

4.2.1 Осморезистентность эритроцитов у практически здоровых женщин с неосложненным течением беременности. 1^

4.2.2 Осморезистентность эритроцитов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

4.3 Микровязкость эритроцитарных мембран при нормальной и осложненной плацентарной недостаточностью беременности у женщин с гиперандрогенией.

4.4 Особенности системы регуляции агрегатного состояния крови при нормальной и осложненной плацентарной недостаточностью беременности у женщин с гиперандрогенией.

4.5 Оценка вязкости крови беременных с плацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

4.6 Оценка деформируемости эритроцитов беременных с плацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С

ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

5.1. Морфологические характеристики хориона в первом триместре беременности при нормальной и осложненной ФПН беременности у женщин с гиперандрогенией.

5.2 Морфологические характеристики плаценты после срочных родов у беременных с гиперандрогенией на фоне коррекции дексаметазоном и без нее.

5.2.1 Макроскопические особенности плаценты при гиперандрогении.

5.2.2 Результаты гистостереометрического исследования плацент.

5.2.3. Некоторые показатели гистохимического исследования плаценты 165 при гиперандрогении.

5.2.4. Результаты электронномикроскопического исследования.

Глава 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

6.1 Состояние плода у беременных с гиперандрогенией на фоне лечения.

6.2 Состояние системы гемостаза у беременных с гиперандрогенией на фоне лечения.

6.3 Состояние новорожденных от беременных с гиперандрогенией.

6.4. Морфологические критерии эффективности терапии плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией.

6.5 Изменение концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови, как критерий оценки эффективности лечения гестоза.

6.5.1. Оценка эффективности лечения гестоза показателями концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови у беременных с чистой формой гестоза.

6.5.2. Оценка эффективности лечения гестоза по показателям концентраций протопорфиринов и копропорфиринов эритроцитов крови у беременных с сочетанной формой гестоза.

Глава 7. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ В ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

7.1 Оценка сопряженности уровня гиперандрогении и ряда характеристик обмена порфиринов.

7.2 Оценка сопряженности некоторых характеристик порфиринового обмена, уровня андрогенов и осморезистентности эритроцитов у беременных с гиперандрогенией.

7.3 Оценка сопряженности уровня гиперандрогении беременных с микровязкостью мембран эритроцитов их крови.

7.4 Оценка сопряженности некоторых характеристик порфиринового обмена с изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови у беременных с гиперандрогенией.

7.5 Оценка сопряженности морфологических особенностей плацент от родильниц с гиперандрогенией с течением беременности и исходами родов.

7.6 Оценка сопряженности гемодинамических характеристик кровообращения у беременных с гиперандрогенией с лабораторными и клиническими маркерами гиперандрогении.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Габитова, Наталия Алексеевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Среди причин патологии репродуктивной функции женщин весьма значима роль гиперандрогении (ГА) - патологического состояния, обусловленного изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии (Дедов И. И., 2005; Радзинский В. Е., 2006; СидельниковаВ. М., 2007; Глуховец Б. И., 2008; Айламазян Э. К., Кошелева Н.Г., 2009). ГА называют болезнью века и связывают с повышением психической и физической активности женщин, влиянием стрессовых ситуаций (Серов В. Н. и др., 2008; Lobo R., 2006) и эффективной терапией, восстанавливающей фертильность (Уварова Е. В., 2008). В той или иной степени до 70 % нарушений менструального цикла, до 75 % эндокринного бесплодия и до 30 % невынашивания беременности обусловлены ГА (Бородин Ю. И. и др., 2006; Wallenberg H. С. S., 2006).

Ведущим фактором возникновения ГА является генетически обусловленная неполноценность ферментных систем, чаще разной степени выраженности дефект 21-гидроксилазы — фермента, относящегося к группе цитохрома Р450 (Башмакова Н.В., 2009; Gonzalez F., 2009). В результате наблюдаются снижение уровня нормальных продуктов стероидогенеза и увеличение продукции андрогенов. Беременность возникает в основном при так называемых стертых проявлениях ГА, которые составляют от 4 % (Серова В. Н., 2005; Зинкина Е. В., 2006) до 11 % в общей популяции (Wang Y.C. 2005; Carmina Е. et al., 2006; Aberg L. et al., 2008).

При беременности генетически обусловленная ферментативная неполноценность проявляется и влечет за собой ряд гестационных осложнений, составляющих до 48 % (Качалина Т. С., 2007; Kenneth F. et all. 2009). Наиболее частыми из них являются невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) и плацентарная недостаточность (ПН) (Пасман H. М., 2006; Милованов А. П., 2006;), которая формируется, по данным одних авторов, в 77,3 % (Подзолкова Н. М. и др., 2008), по другим - в 100 % случаев (Агаркова Л. А., Диш О. Г., 2007). Достигнутые успехи в ведении беременности при ГА не исключают внутриутробной гибели плода вследствие ПН в критические сроки гестации (Подзолкова Н. М. и др., 2010).

Клинические проявления ГА при «стертых» её формах отсутствуют или незначительны. Беременность зачастую наступает без затруднений, даже в случае неоднократных потерь, что не является для женщин поводом к обследованию и лечению вне гестации. Отсутствие заинтересованности в диагностике и предгравидарной подготовке объясняет тот факт, что подавляющее большинство пациенток попадает в поле зрения акушеров-гинекологов лишь во время беременности, когда невозможно проведение функциональных проб, позволяющих определить источник ГА.

В последние годы значительно вырос интерес к неклассическим формам врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие значительной их распространенности и негативного влияния на репродуктивную функцию женщин, появился ряд работ, посвященных разработке диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальной диагностике с прочими ГА (Кошелева Н. Г., Плужникова Т. А., 2002; Суплотова Л. А., Храмова Е. Б., 2007; Чистякова Д. С., 2008).

Одним из патогенетических звеньев ПН независимо от ее генеза является нарушение маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, которое во многом обусловлено изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери (Кулаков В. И., 2005; Сидорова И. С., 2005; Доброхотова Ю. Э., 2007; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 2008). Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве (Йен С. С., 1998; Джаффе Р. Б., 2001; Абдурахманова Р. А., 2002). В подобных условиях значительно возрастает роль состоятельности микроциркуляторного русла, существенно влияющей на возникновение ПН. Во многом она определяется способностью клеточных элементов к деформируемости (Удут В. В. и др., 2005; Крайтон Р. и др., 2007), которая, в свою очередь, зависит от микровязкостных характеристик клеточных мембран. В большей мере это относится к мембранам эритроцитов — основного пула клеток крови.

В доступной изучению литературе сведения о влиянии андрогенов на становление фетоплацентарного комплекса единичны (Абдурахманова Р. А., 2002). ПН, формирующаяся в условиях эндокринопатий, диагностируется лишь во II—III триместрах, когда становится декомпенсированной, а ее лечение неэффективным (Радзинский В. Е. 2009; Милованов 2006; Corsini Е., 2005). Это делает актуальным поиск ранних методов диагностики и лечения ПН, особенно при патологии, изначально характеризующейся ангиопатией и нарушением реологии (Оразмурадов А. А., Апрессян С. В., 2009).

Дискуссионным остается вопрос о терапии ВДКН глюкокортикоидами во время беременности: широко обсуждается вопрос о необходимости и безопасности их применения у пациенток с ГА (Башмакова Н. В., 2005; Храмова Е. Б., 2007; Пасман Н. М., 2008; Chen С.Н., 2009).

Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой оси во время беременности происходит в условиях активизации всех компенсаторных механизмов материнского организма даже у здоровых женщин - это позволяет предположить, что при беременности на фоне гиперандрогении адаптационные процессы могут быть особенно напряженными. Одним из маркеров такого напряжения может явиться дисбаланс синтеза продуктов порфиринового ряда, являющихся основой высокоспециализированных ферментных систем (каталазы, пероксидазы), простетических групп сложных белков (гемоглобина, миоглобина), гормонов, в частности ферментных систем, определяющих нормальный обмен андрогенов (цитохром) (Репина М. А., 2005; Кулаков В. И., 2006).

Современные данные свидетельствуют в пользу выраженной андрогенной стимуляции эритропоэза (Крайтон Р. и др., 2007), что при гестации, даже на фоне стертых проявлений гиперандрогении, может стать причиной изменения концентраций промежуточных продуктов синтеза гема: эндогенных протопорфирина (1111) и копропорфирина (КП). Избыточное накопление последних в эритроцитарных мембранах снижает текучесть эритроцитов за счет ухудшения устойчивости и деформируемости (Удут В. В. и др., 2005). Изучение метаболизма эндогенных порфиринов у беременных с гиперандрогенией тем более актуально, поскольку фермент, мутация которого является определяющей в патогенезе гиперандрогении - 21-гидроксилаза, является цитохромом Р450, имеющим порфириновую структуру.

В связи с этим необходимо провести работу по поиску корреляции между изменениями клинических и лабораторных показателей в организме беременных при гиперандрогении и диспропорцией в синтезе порфириновых фракций эритроцитов.

В патогенезе плацентарной недостаточности ключевая роль отводится1 изменениям микроциркуляторного русла и, поскольку имеется безусловная взаимосвязь гиперандрогении с нарушением обмена порфиринов, представляется высоковероятным его участие в генезе нарушений регионального кровотока.

Таким образом, поскольку ряд вопросов патогенеза плацентарной недостаточности при гиперандрогении остается открытым, целью данного исследования явилось выявление закономерностей формирования гормонально-метаболических нарушений и их роли в развитии плацентарной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза и впервые установленным повышенным уровнем андрогенов во время беременности.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

2. Оценить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики хориальной и плацентарной тканей у женщин с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.

6. Определить роль нарушений метаболизма порфиринов в изменении вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости как показателей состоятельности микроциркуляторного русла при плацентарной недостаточности и оценить сопряженность порфириновой диспропорции с уровнем гиперандрогении (при проведении предгравидарной подготовки с применением дексаметазона и без нее).

Впервые показано, что при ПН, обусловленной гестозом и беременностью на фоне надпочечниковой ГА, в эритроцитах периферической крови имеет место диспропорция уровней порфириновых фракций и мембранное накопление копропорфирина. При ГА степень порфириновой диспропорции, оцениваемая по соотношению концентраций ПП/КП в эритроцитах крови, сопряжена со сроками гестации и выраженностью ПН.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и терапии ПН у беременных женщин с ГА.

Выявленные ультразвуковые особенности ПН у беременных с ГА используются для ее своевременной диагностики.

Обоснована необходимость коррекции тромбофилии у беременных с ГА и предложен способ лечения ПН, развившейся на фоне ГА, с применением препарата сулодексид.

Положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие предгравидарной подготовки при гиперандрогении сопровождается формированием ПН: от 50 % случаев в I триместре до 100 % к сроку родов и клинически проявляется большей частотой угрозы прерывания беременности в I и II триместрах беременности, истмикоцервикальной недостаточности и более высоким уровнем угрожающих преждевременных родов во П—III триместрах в сравнении с женщинами без гиперандрогении.

3. К концу второго триместра беременности высокий уровень ДГЭАС на фоне диспропорции порфириновых фракций сопровождается изменениями в свертывающей и противосвертывающей системе, обеспечивая высокий риск формирования нарушений микроциркуляции, и требующее коррекции состояние тромбофилии.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме и V Чуйской научно - практической конференции, посвященных 70 летию академика Ю.И.Бородина и 60 - летию Кыргызгосмедакадемии (Бишкек, 1999 г.), 21 Международном Симпозиуме «Промышленная токсикология 2001» (Братислава 2001), научно-практической конференции «Диагностика и профилактика врожденных пороков развития» (Томск, 2005), X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), Седьмой школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Одесса, 2007), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), 3 научно-практической конференции «Инновационные технологии в акушерстве и неонаталогии» (Северск, 2007), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2008), 12-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Новосибирск, 2008), 13-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2009), заседании Президиума ТНЦ СО РАМН (Томск, 2009), XIII Межрегиональной научно-практической конференции II с международным участием «амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2009), «Врачебные ошибки. Теория и практика» (Северск, 2009), II региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка» (Томск, 2009).

Внедрение результатов работы

Публикации

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 76 таблиц и 42 рисунка. Список литературы включает 444 наименований, в том числе 109 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)"

ВЫВОДЫ

1. Беременность при гиперандрогении в 100 % случаев протекает с эпизодами угрозы прерывания/преждевременных родов, сопровождается наличием морфологических и эхографических признаков плацентарной недостаточности у 50 % беременных в I триместре гестации и у 100 % - с формированием ПН к сроку родов; истмико-цервикальная недостаточность при гиперандрогении возникает в 48 % случаев, а после предгравидарной подготовки дексаметазоном - в 36 %; родовой акт у рожениц с гиперандрогенией в 60 % случаев осложняется аномалиями сократительной деятельности матки.

3. Морфологически при гиперандрогении к 10—12 неделям беременности в 50 % случаев в фетоплацентарном комплексе присутствуют недостаточно выраженная пролиферация трофобласта, диссоциированное развитие ворсин, мелкие кальцинаты в межворсинчатом пространстве, незрелые диссоциированные клетки, свойственные морфологическим критериям первичной плацентарной недостаточности.

4. К сроку доношенной беременности при гиперандрогении определяется более частая, локализация плаценты по передней стенке матки с морфологически определяемым уменьшением удельного объема межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема склеенных ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.

5. При плацентарной недостаточности на фоне повышенных референтных значений ДГЭАС к концу II - началу III триместра в 100 % случаев определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.

6. Применение сулодексида в комплексной терапии ПН у беременных с гиперандрогенией нормализует агрегатные свойства крови, уменьшает клинические проявления ПН и формирует более выраженные компенсаторные реакции плаценты по сравнению с применением в комплексной терапии ПН других препаратов этой группы.

7. Во II триместре беременности у женщин с гиперандрогенией и гестозом наблюдаются внутримембранное накопление копропорфирина в эритроцитах крови и изменение соотношения в них концентраций порфириновых фракций (ПП/КП), находящееся в корреляционной зависимости со сроком беременности, выраженностью клинико-лабораторных проявлений плацентарной недостаточности и степенью тяжести гестоза.

10. Выраженность порфириновой диспропорции, оцениваемой по соотношению уровней' копропорфиринов и протопорфиринов эритроцитов может использоваться как неспецифический предиктор неблагополучия функций фетоплацентарного комплекса, а её динамика — в качестве маркера эффективности терапии гестозов и фетоплацентарной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с высокой частотой встречаемости стертых проявлений гиперандрогении при ВДКН для профилактики во время беременности субкомпенсированных форм плацентарной недостаточности планирующим беременность женщинам с андрогенными дерматопатиями, а также с нарушениями репродуктивной и менструальной функций в анамнезе рекомендуется проводить диагностику гиперандрогении. В случае ее выявления следует назначать дексаметазон в качестве предгравидарной подготовки.

2. При выявленной гиперандрогении во время беременности рекомендуется проводить УЗИ в 10—12 недель. При выявлении центрального предлежания хориона, неоднородности структуры хориальной ткани и расширении краевого синуса необходимо проводить рекомендуемые курсы профилактики плацентарной недостаточности.

3. Беременным с гиперандрогенией рекомендуется проводить исследование системы гемостаза, начиная со II триместра. При появлении признаков тромбофилии целесообразно проводить терапию препаратом сулодексид по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ дважды в сутки.

4. В качестве дополнительного метода ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией и гестозом рекомендуется определение концентраций порфириновых фракций: беременным с гиперандрогенией - с 20 недель, а беременным с гестозом - с 17 недель гестации при наличии экстрагенитальной патологии, без нее - с 26 недель. Повторные исследования целесообразно проводить 1 раз в 4 недели.

Алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентарной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Габитова, Наталия Алексеевна

1. Абдурахманова, РА. Влияние гиперандрогении у женщин на течение гестации и лактационную функцию / P.A. Абдурахманова // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2002. - № 5. - С. 4-6.

2. Абдурахманова, P.A. Особенности течения беременности, исход родов и становление лактации у женщин с гиперандрогенией : автореф. дис. . канд. мед. наук / P.A. Абдурахманова. М., 2002. - 22 с.

3. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве / В.В. Абрамченко. СПб.: Деан, 2001. - 400 с.

4. Абрамченко, В.В. Поздний токсикоз беременных / В.В. Абрамченко, Ю.П. Хугаева. Владикавказ, 1992. - 271 с.

5. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.

6. Агаджанова, A.A. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности /A.A. Агаджанова // Рус. мед. журн. — 2003.-Т. 11, № 1. С. 3-6.

7. Агаркова, Л.А. Применение немедикаментозных методов в комплексной терапии гестоза : пособие для врачей / Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке. Томск, 2003. - 38 с.

8. Айламазян, Э.К. Гестоз. Теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

9. Акулич, Т.И. Морфологические и гистохимические изменения плаценты при недонашивании беременности и их влияние на плод : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Акулич. Минск, 1972. - 26 с.

10. Ю.Александрова, М.О. Клинико-морфологическая оценка состояния плаценты при позднем токсикозе беременных / О.М. Александрова, Л.П. Павлова // Вопр. охр. материнства и детства. 1986. - № 12. - С. 52.

11. Алиева, Э.М. Патоморфология плаценты при нефропатии / Э.М. Алиева, Б .И. Хелунов // Акуш. и гин. 1988. - № 6. - С. 29-32.

12. Алимова, Х.Р. Реабилитация женщин, страдающих невынашиванием беременности / Х.Р. Алимова // Мед. журн. Узбекистана. 1990. - № 1. — С. 42-^43.

13. Аль-Наммари, Ф.Р. Прогнозирование исхода беременности у женщин, страдающих привычным невынашиванием : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф.Р. Аль-Наммари. Киев, 1990. - 20 с.

14. Аляутдина, О.С. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений / О.С. Аляутдина, М.М. Смирнова, С.Г. Брагинская // Акуш. и гин. 1999. - № 2. - С. 18-22.

15. Анализ данных на компьютере / под ред. В.Э. Фигурнова. М. : ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. - 384 с.

16. Анастасов, К.К. О некоторых аспектах обмена порфиринов при злокачественных заболеваниях системы крови / К.К. Анастасов, М.П. Писанец, В.А. Вакрилов // Гематол. и трансфузиол. 1986. — Т. 31, № 8. — С. 16-18.

17. Анастасьева, В.Г. Механизмы развития некоторых осложнений беременности и репродуктивных потерь у женщин с генитальной инфекцией : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Г. Анастасьева. -Новосибирск, 1999. 63 с.

18. Анастасьева, В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (современные методы диагностики и лечения) / В.Г. Анастасьева. Новосибирск, 1997. - 505 с.

19. Андронов, A.M. Теория вероятностей и математическая статистика / A.M. Андронов, Е.А. Копытов, Л.Я. Гринглаз. СПб.: Питер, 2004. - 460 с.

20. Ариас, Ф. Преждевременные роды // Беременность и роды высокого риска : пер. с англ. / Ф. Ариас. М., 1989. - С. 73-117.

21. Артишевский, A.A. Гистология с техникой гистологических исследований / A.A. Артишевский, A.C. Леонтюк, Б.А. Слука. Минск : Вышайшая школа, 1999. - 236 с.

22. Асымбекова, Г.У. Хроническая плацентарная недостаточность: Аспирин в профилактике и лечении : автореф. дис. .д-ра мед. наук / Г.У. Асымбекова. М., 1996. - 35 с.

23. Афанасьева, Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, А.Н. Стрижаков // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 7-13.

24. Бабичев, В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы / В.Н. Бабичев // Пробл. эндокринол. 1998. - № 1. - С. 3-12.

25. Байрамова, И.Х. Прогнозирование и профилактика плацентарной недостаточности у женщин с перманентной угрозой прерывания беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Х. Байрамова. Уфа, 2000. - 22 с.

26. Балаболкин, М.Н. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М.Н. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М. : МИА, 2002. - 752 с.

27. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М, Клебанова // Пробл. эндокринол. 2000. - Т. 46, № 6. - С. 29-34.

28. Балуда, В.П. Роль сосудистой стенки в процессе внутрисосудистого тромбообразования / В.П. Балуда, Т.И. Лукоянова, A.A. Можина // Патол. физиол. 1980. - № 2. - С.39^3.

29. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. 528 с.

30. Барков, Л.А. Морфофункциональная характеристика плаценты при физиологической беременности и идиопатических нарушенияхвнутриутробного развития / JI.A. Барков, И.Е. Алещенко // Арх. патол. -1990. Т. 52, № 7. - С. 35-39.

31. Барков, JI.A. Структурная основа компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте человека / JI.A. Барков, И.Е. Алещенко // Бюл. экспер. биол. и мед. 1988. - Т. 5, № 5. - С. 630-633.

32. Башмакова, Н.В. Неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников в практике акушера-гинеколога / Н.В. Башмакова, Е.Г. Дерябина // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - № 3. - С. 14-18.

33. Беженарь, В.Ф. Тромбоэмболические осложнения в акушерско-гинекологической практике / В.Ф. Беженарь, Ю.В. Цвелёв // Журн. акуш. и женск. бол. 2004. - Т. 53, № 1. - С. 45-47.

34. Березов, Т.Т. Клиническая биохимия / Т.Т. Березов, В.Н. Попова. М. : Медицина, 1973. - 290 с.

35. Беспалова, Т.П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук/Т.П. Беспалова. СПб., 1999. - 24 с.

36. Бирюкова, М.С. Эндокринные заболевания и синдромы / М.С. Бирюкова.- М.: Знание, 2000. 164 с.

37. Бицадзе, В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / В.О. Бицадзе, А. Д. Макацария //Акуш. и гин. 1999. - № 2. - С.37-41.

38. Бобков, В.М. Морфофункциональное состояние компонентов плацентарного барьера резорбционных ворсин при гестозе / В.М. Бобков, С.А. Бобкова // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. 1997. - № 4. - С. 15-18.

39. Болховитинова, С.С. Морфофункциональное состояние плаценты при гипотрофии плода / С.С. Болховитинова // Акуш. и гин. 1985. - № 12. -С. 43^5.

40. Бородин, Ю.И. Экспертная оценка оказания акушерско-гинекологической помощи женщинам с невынашиванием беременности / Ю.И.Бородин, А.Н. Галиуллин, H.A. Нигматуллина // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии : сб. науч. тр. Т. 1. - Вып. 1. - С. 1-3.

41. Боташова, Т.Д. Хронофизиологические и стереофункциональные особенности систеты «мать-плацента-плод» при нормальном и осложненном течении беременности : автореф. дис. . .д-ра мед. наук / T.JI. Боташова. Ростов н/Д, 1999. - 36 с.

42. Боткина, Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Боткина. Новосибирск, 2001. — 16 с.

43. Брусиловский, А.И. Морфологические особенности плаценты при поздних токсикозах беременных / А.И. Брусиловский // Акуш. и гин. — 1975. — № 9.- С. 28-30.

44. Брусиловский, А.И. Развитие, строение и функции плаценты человека : лекции для студентов медвузов и практических врачей / А.И. Брусиловский. Симферополь, 1986. - 33 с.

45. Бутусова, В.Н. Структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран при дислипопротеинемиях : автореф. дис. . канд. мед. наук /

46. B.Н. Бутусова. Новосибирск, 2007. - 19 с.

47. Бухвалов, И.П. Гистохимия / И.П. Бухвалов. М. : Высшая школа, 1993. -271 с.

48. Бычков, В.И. Диагностика и лечение хронической фетоплацентарной недостаточности / В.И. Бычков // Акуш. и гин. 1999. - № 6. - С. 3-6.

49. Василевская, H.JL Методика определения резистентности эритроцитов / H.JI. Василевская // Бюл. экспер. биол. 1985. - № 12. - С. 68-73.

50. Василенко, J1.B. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов / Л.В. Василенко, Л.А. Лернер // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. 1999. - № 2.1. C. 98-101.

51. Ведение беременности и родов высокого риска / В.В. Абрамченко, А.Г. Киселев, О.О. Орлова, Д.Н. Абдуллаев. СПб., 1995. - 190 с.

52. Взаимосвязь между функциональным состоянием плода и зрелостью плаценты по данным ультразвукового исследования / Е.Г. Лебедева, A.B. Логвиненко, П.А. Бычков, М.А. Воронкова // Акуш. и гин. 1989. - № 1. -С. 61-63.

53. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева. М.: МИА, 1997. - 360 с.

54. Вихляева, Е.М. Функциональное состояние фетоплацентарной системы при длительнотекущем позднем токсикозе беременных / Е.М. Вихляева, Т.В. Авдеева // Акуш. и гин. 1981. - № 3. - С. 9-11.

55. Владимиров, Ю.А. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран / Ю.А. Владимиров, Г.Е. Добрецов. М.: Наука, 1980. - 320 с.

56. Вохминцев, А.П. Деформируемость эритроцитов и способы ее клинической диагностики / А.П. Вохминцев, P.P. Сайфиев, О.В. Фролова // Современные наукоемкие технологии. 2004. - № 3. - С. 54.

57. Выделение группы риска беременных по задержке внутриутробного развития плода при помощи допплерометрии / Е.А. Винокурова, В.А. Полякова, Ю.С. Маркина, A.A. Маркин // Пренатальная диагностика. -2004. Т. 3, № 3. - С. 230-231.

58. Гайер, Г. Электронная гистохимия / Г. Гайер. М.: Мир, 1974. - 448 с.

59. Гайструк, А.Н. Морфофункциональное состояние плаценты при железодефицитной анемии у беременных / А.Н. Гайструк, В.В. Шамильян // Здравоохр. Белоруссии. 1991. - № 9. - С. 17-19.

60. Генералов, С.И. Перекисное окисление липидов и активность энзимов лизосом у беременных с пороками сердца / С.И. Генералов, Т.Е. Мареева // Акуш. и гин. 1990. - № 9. - С.22-24.

61. Герасимов, Г.А. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы / Г.А. Герасимов, И.И. Дедов, Г.Ф. Александрова, C.JI. Вьютченко. М.: Медицина, 1995. -47с.

62. Гестоз болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.М. Бородин, А.Н. Бурухина. - Новосибирск : РИПЭЛ плюс, 2001. - 208 с.

63. Гилязутдинов, ИИ. Нейроэндокринные заболевания и синдромы / И.И. Гилязутдинов, З.Ш. Гилязутдинова. Казань, 1990. - С. 168-189.

64. Глазкова, О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией : автореф. дис. . канд. мед.наук / О.И. Глазкова. М., 1999. - 23 с.

65. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб.: ГРААЛЬ, 2002. - 447 с.

66. Глуховец, Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб. : ГРААЛЬ, 1999. - 96 с.

67. Говорка, Э. Плацента человека / Э. Говорка. Варшава : Польское гос. мед. изд-во, 1970. -467 с.

68. Гонтмахер, В.М. Количественный морфологический анализ состояния плаценты у первородящих различного возраста / В.М. Гонтмахер, A.A. Саруханова // Клеточные механизмы межорганных и межсистемных взаимоотношений : сб. науч. тр. Ташкент, 1989. — С. 76-80.

69. Гончарова, Н.Д. Адреналовые андрогены: возрастные особенности синтеза и регуляции продукции у человека и обезьян / Н.Д. Гончарова, Б.А. Лапин // Вестн. РАМН. 2005. - № 8. - С. 44-50.

70. Готье, Е.С. Значение кардиотокографии в оценке выраженности хронической гипоксии плода во время беременности / Е.С. Готье, A.B. Логвиненко, H.A. Филимонова // Акуш. и гин. 1982. - № 1. - С. 9-12.

71. Грубина, Л.А. Влияние малых доз радиации на содержание эндогенных порфиринов в живом организме / Л.А. Грубина // Журн. прикл. спектр. -1999.-№6.-С. 545-548.

72. Грубина, Л.А. Изучение люминисцентным методом порфиринового обмена у беременных женщин / Л.А. Грубина, Н.Г. Литвинович // Журн. прикл. спектр. 1997. - Т. 64, № 5. - С.633-636.

73. Грубина, Л.А. Определение содержания эндогенных порфиринов у детей и подростков с патологией щитовидной железы / Л.А. Грубина // Журн. прикл. спектр. 1997. - Т. 64, № 6. - С. 748-752.

74. Грубина, Л.А. Содержание копропорфирина в моче здоровых людей и онкологических больных / Л.А. Грубина, И.Ф. Гуринович // Вопр. мед. хим. 1993.-Ко 4.- С. 38-40.

75. Гуринович, И.Ф. Взаимосвязь между порфириновым обменом и онкологическими заболеваниями / И.Ф. Гуринович, J1.A. Грубина // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 81.

76. Гуринович, И.Ф. Люминесцентный анализ эндогенных порфиринов у беременных женщин из загрязненных радионуклеидами районов / И.Ф. Гуринович, Л.А. Грубина, Н.Г. Литвинович // Журн. прикл. спектр. 1996. - Т. 63, № 4. - С. 766-769.

77. Гуцол, A.A. Практическая морфология органов и тканей / A.A. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. Томск : Изд-во Томского ун-та, 1988. - 136 с.

78. Данилов, A.A. Особенности изменчивости плаценты у женщин с нормальной и патологически протекавшей беременностью : автореф. дис. . .канд. мед. наук / A.A. Данилов. Томск, 2004. - 20 с.

79. Данилова, Л.И. Синдром андрогенной резистентности /Л.И. Данилова // Мед. новости. 2004. - № 7. - С. 64-67.

80. Дегтярь, В.Г. Механизм действия андрогенов: специфические свойства /

81. B.Г. Дегтярь, Н.Е. Кушлинский // Мол. мед. 2005. - № 2. - С. 9-16.

82. Дедов, И.И. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение : методическое пособие для врачей / И.И. Дедов. М., 2003. - 42 с.

83. Демидов, В.Н. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики / В.Н. Демидов // Пробл. репродукции. 1998. - Т. 4, № 4.1. C. 11-18.

84. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактики недостаточности 21-гидроксилазы : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Г. Дзенис. М., 1995. - 43 с.

85. Диагностика причин гирсутизма по стероидному профилю мочи / E.H. Орлов, Е.М. Антипов, О.В. Макаров и др. // Пробл. репродукции. 1996. -№3.-С. 90-95.

86. Диагностическое и прогностическое значение комплексного ультразвукового исследования при фетоплацентарной недостаточности / С.В. Новикова, В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - Т. 5, № 5. - С. 39-43.

87. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. -184 с.

88. Дисфункция эндотелия. Причины. Механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н.П. Петрищева. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. -184 с.

89. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / А.Н. Стрижаков, А.Н. Мусаев, Н.Л. Мельникова, В.А. Мельников // Акуш. и гин. 2000. -№ 3. - С. 14-17.

90. Довжикова, В.И. Морфофункциональная характеристика плаценты беременных, перенесших ОРВИ : автореф. дис. . канд. биол. наук / В.И. Довжикова. Иркутск, 2000. - 16 с.

91. Доказательная эндокринология : руководство для врачей : пер. с англ. 2-е изд. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. - 640 с.

92. Допплерография в акушерстве / М.В. Медведев, А. С. Курьяк, Е.В. Юдина и др. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 1999. - 191 с.

93. Дороженко, А.Ю. Ранняя диагностика диффузных изменений паренхимы плаценты в профилактике перинатальной патологии / А.Ю. Дороженко // Пренат. диагност. 2003. - № 4. - С. 283-287.

94. Дуринян, Э.Р. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении / Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина // Акуш. и гин. -2002.-№4.-С. 62-64.

95. Дюгеев, А.Н. Принципы интенсивной терапии тяжелых атипичных форм позднего гестоза / А.Н. Дюгеев, М.Д. Фомин, О.О. Заварзина // Рос. мед. журн. 1999. -№ 1. - С. 38^2.

96. Евлашко, Ю.П. Роль метаболитов порфиринового обмена в оценке воздействия свинца на организм работающих / Ю.П. Евлашко, Н.С. Соркина, Л.С. Семенова // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 90-91.

97. Евсеенко, Д.А. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных / Д.А. Евсеенко, Н.И. Цирельников // Педиатрия. 2000. -№ 3. - С.11-14.

98. Ещенко, О.И. Морфологические изменения в плаценте и печени при гипоксии плода / О.И. Ещенко // Врач. дело. 1988. - № 10. - С. 67-70.

99. Железнов, Б.Н. Структурные и гистохимические изменения плаценты при позднем токсикозе беременных / Б.Н. Железнов, Т.В. Авдеева, Л.С. Ежова // Акуш. и гин. 1981. - № 3. - С. 13-16.

100. Забозлаев, Ф.Г. Гистофункциональное состояние плаценты и надпочечников плода и новорожденного при плацентарной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф.Г. Забозлаев. — Саратов, 1990. 24 с.

101. Заболотских, И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза : руководство для врачей / И.Б. Заболотских, C.B. Синьков, С.А. Шапошников. М., 2008. - 331 с.

102. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии. В 2 ч. Ч. 1. Основы общей патофизиологии / Ш.А. Зайчик, Л.П. Чурилов. Спб. : ЭЛБИ, 1999. - 624 с.

103. Захария, Е.А. Спектры поглощения мочи при острой перемежающейся порфирии / Е.А. Захария, Я.Н. Романишин, И.В. Темнин // Лаб. дело. -1988. № 5. - С.67-69.

104. Здановский, В.И. Современные подходы к лечению бесплодного брака : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.И. Здановский. М., 2000. - 76 с.

105. Значение автоматического анализа кардиоинтервалограмм в оценке состояния плода во время беременности / В.Н. Демидов, A.B. Логвиненко, В.Л. Печорский, А.И. Рязанов // Вопр. охр. материнства и детства. — 1989. -№ 3. С. 35-37.

106. Ш.Иванова, Н.Л. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности : автореф. дис. .канд. мед. наук / Н.Л. Иванова. М., 2002. - 22 с.

107. Идельсон Л.И. Нарушения порфиринового обмена в клинике / Л.И. Идельсон. Л. : Медицина, 1968 - 181 с.

108. Идельсон, Л.И. Патогенез, клиника и лечение порфирий / Л.И. Идельсон // Тер. арх. 1987. - № 6. - С. 143-150.

109. Иммуноморфологическое состояние плаценты у женщин с привычным невынашиванием при действии различных антигенных субстанций / Л.Б. Зубжицкая, Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.П. Беспалова // Журн. акуш. и женск. бол. 2002. - Т. 51, № 2. - С. 55-58.

110. Исследование флуоресцентных и фотохимических характеристик некоторых порфириновых соединений: поиск эффективных форм для локализации злокачественных заболеваний / М.И. Гайдук, В.В.

111. Григорьянц, В.Д. Мененков и др. // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 6465.

112. Ишпахтин, Ю.И. Состояние центральной гемодинамики у женщин при неосложненном течении беременности и на фоне синдрома артериальной гипертензии / Ю.И. Ишпахтин, Б.И. Гельцер, В.В. Бондаренко // Вестн. Росс. асс. акуш. и гин. 1999. - № 1. - С. 20-22.

113. Йен, C.C.K. Физиология андрогенов у женщин // Репродуктивная эндокринология : пер. с англ. / C.C.K. Йен, Р.Б. Джаффе. М. : Медицина, 1998.-Т. 1.-С. 617-684.

114. Кадыров, М.К. Патоморфология спиральных артерий матки, пупочных сосудов и плаценты при нарушениях материнско-плодового кровотока / М.К. Кадыров, А.П. Милованов // Арх. патол. 1991. - Т. 53, № 11. - С. 42-49.

115. Калашникова, Е.П. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности / Е.П. Калашникова // Арх. патол. 1988. - Т. 50, № 5. -С. 99-105.

116. Калашникова, Е.П. Патологоанатомическая диагностика недостаточности плаценты при различных формах патологии матери / Е.П. Калашникова // Арх. патол. 1986. - Т. 48, № 9. - С. 14-20.

117. Карахалис, Л.Ю. Профилактически-реабилитационное лечение женщин с гиперандрогенией после родов / Л.Ю. Карахалис, O.K. Федорович // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. - № 2. - С. 55-59.

118. Кассирский, И.А. Клиническая гематология / И.А. Кассирский, Г.А.Алексеев. М. : Медицина, 1970. - 800 с.

119. Качалина, Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности / Т.С. Качалина // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2004. № 3. - С. 61-64.

120. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.

121. Климов, В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности / В.И. Климов // Акуш. и гин. 2008. - № 2. - С. 7-10.

122. Клинико-патогенетические особенности адреналовой гиперандрогении у беременных женщин / JI.A. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Старкова и др. // Пробл. репродукции. 2006. - Т. 12, № 6. - С. 94-98.

123. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристики хронической плацентарной недостаточности / В.И. Краснопольский, В.А. Туманова, JI.C. Логутова и др. // Акуш. и гин. 2006. - № 1. - С. 13-16.

124. Козинец, Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели / Г.И. Козинец. М. : Триада-Х, 2000. - 336 с.

125. Козловене, Д. Концентрации тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и индексы свободных андрогенов крови у женщин с гирсутизмом / Д. Козловене, Г. Казанавичюс, В. Круминис // Пробл. эндокринол. 2008. - Т. 54, № 2. - С. 42-46.

126. Кокашвили, Х.Б. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности : автореф. дис. .канд. мед. наук / Х.Б. Кокашвили. М., 2002. - 26 с.

127. Количественный и качественный состав порфиринов в эритроцитах онкологических больных / И.Ф. Гуринович, Л.А. Грубина, С.Ф. Некрашевич и др. // Вопр. мед. хим. 1988. - Т. 34, № 5. - С. 34-37.

128. Колосова, М.В. Состав липидов мембран эритроцитов и их биофизические характеристики у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом в процессе терапии / М.В. Колосова, В.В. Новицкий, Е.А. Степовая // Клин. лаб. диагност. 2001. - № 1. - С. 10-12.

129. Колпинский, Г.И. Применение допплерометрического метода при исследовании внутриплацентарного кровотока у беременных / Г.И. Колпинский, Т.А. Камаева // Пренат. диагност. 2004. - Т. 3, № 4. - С, 272-275.

130. Комаров, Е.К. Нарушение регуляции функции надпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенией (Патогенез, диагностика, лечение) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.К. Комаров. — JL, 1993. 44 с.

131. Комаров, Е.К. Формы надпочечниковой гиперандрогении и значение корригирующей терапии в восстановлении репродуктивной функции у женщин / Е.К. Комаров // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. 1997. - № 3. - С. 106-109.

132. Крайтон, Р. Лечение препаратами железа / Р. Крайтон, Б.Дж. Даниельслн, П. Гайсер. — Тверь : Триада, 2007. 88 с.

133. Красновский, A.A. Синглетный молекулярный кислород: фотофизика, фотохимия, фотобиология / A.A. Красновский // Седьмая школа-конференция молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Одесса, 2007. - С. 26-27.

134. Краснопольская, К.В. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО / К.В. Краснопольская, A.C. Калугина // Пробл. репродукции. 2004. - № 5. - С. 25-29.

135. Краснопольский, В.И. Возможности прогнозирования осложнений беременности при допплерометрии в I триместре гестации / В.И.

136. Краснопольский, В.А. Туманова // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2005. Т. 5, № 1.-С. 36-39.

137. Кривошеее, А.Б. Состояние порфиринового обмена при хронических заболеваниях печени / А.Б. Кривошеев, Б.Н. Кривошеев // Тер. арх. 1994. -Т. 66, № 2. - С. 17-21.

138. Круницкая, Л.И. Роль гипоксии в нарушении синтеза тема у новорожденных животных / Л.И. Круницкая // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. -С. 25-26.

139. Крыжановский, Т.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский. М. : Медицина, 2002. - 632 с.

140. Крыжановский, Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Г.Н. Крыжановский // Арх. патол. 2001. - № 6. - С. 44-49.

141. Кузнецова, Р.Т. Ранняя диагностика и контроль степени тяжести гестоза по концентрации эндогенных порфиринов / Р.Т. Кузнецова, H.A. Габитова // Журн. прикл. спектр. 2002. - Т. 69, № 4. - С. 502-505.

142. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. М., 2004. - 494 с.

143. Кэттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы : пер. с англ. / В.М. Кэттайл, P.A. Арки. СПб. : Невский диалект ; БИНОМ, 2001. -336 с.

144. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. Томск, 1980. - 314 с.

145. Лашманов, А.П. Опыт исследования нарушений порфиринового обмена / А.П. Лашманов, В.Г. Акимов // Лаб. дело. 1990. - № 2. - С. 76-77.

146. Левтов, В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. М.: Медицина, 1982. - 270 с.

147. Лепешкевич, C.B. Влияние ионов цинка на геминальные и биомолекулярные стадии реакции оксигенации миоглобина лошади / C.B. Лепешкевич, А.Л. Позняк, Б.М. Джагаров // Журн. прикладной спектр. -2005. Т. 73, №. 5. - С. 670-678.

148. Лепешкевич, C.B. Фотоника активного центра гемоглобина/ C.B. Лепешкевич, Б.М. Джагаров // Химия высоких энергий. 2010. - Т. 44, №2.-161-163.

149. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия : пер. с англ. / Р. Лилли. М. : Мир, 1969. - 645 с.

150. Луппа, X. Основы гистохимии : пер. с нем. / X. Луппа. М., 1980. -344 с.

151. Луцай, Е.Р. Макромикроскопическая анатомия плаценты при преждевременных родах и при ожирении : автореф. дис. .канд. мед. наук / Е.Р. Луцай. Оренбург, 2001. - 19 с.

152. Лычев, В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев. М. : Медицина. -1993.-160 с.

153. Любченко, П.Н. Состояние пероксидазной активности у рабочих, контактирующих со свинцом / П.Н. Любченко, Т.Н. Камнева, Г.Д. Миронова // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 9-10.

154. Ляшко, Е.С. Влияние андрогении на репродуктивную функцию женщины / Е.С. Ляшко // Мед. помощь. 2000. - № 4. - С. 22-25.

155. Магулария, Т.Т. Характеристика гормональной функции яичников и надпочечников у женщин с гирсутизмом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Т. Магулария. М., 1993. - 23 с.

156. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария. М. : МИА, 2006. - 480 с.

157. Макацария, А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2008. - 152 с.

158. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений / А.Д. Макацария. М.: МИА, 2008. - 1064 с.

159. МакДермотт, М.Т. Секреты эндокринологии / М.Т. МакДермотт. СПб. : Невский диалект, 2001. - С. 365-373.

160. Малявская, С.И. Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания. Ранняя диагностика и прогнозирование возникновения : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И. Малявская. Архангельск, 1995. - 21 с.

161. Мамедалиева, Н.М. Ранняя диагностика, прогнозирование и профилактика плацентарной недостаточности у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.М. Мамедалиева. М., 1993. - 53 с.

162. Манухин, И.Б. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция) / И.Б.Манухин, М.А.Геворкян // Пробл. репродукции. 1999. - № 6. - С.27-32.

163. Манушарова, P.A. Гинекологическая эндокринология : руководство для врачей / P.A. Манушарова, Э.И. Черкезова. М.: МИА, 2008. - 280 с.

164. Марова, Е.И. Роль андрогенов в женском организме. Заместительная терапия у больных с гипоандрогенией / Е.И. Марова, A.M. Лапшина // Акуш. и гин. 2006. - № 4. - С. 3-6.

165. Медведев, М.В. Допплеровские исследования кровотока в ранние сроки беременности / М.В. Медведев // Пренат. диагност. 2003. - № 4. - С. 255-262.

166. Меркулов, Г.А. Курс патологической техники / Г.А. Меркулов. Л. : Медицина, 1969.-423 с.

167. Методики клинических лабораторных исследований : справочное пособие. В 3 т. Т. 1. Гематологические исследования. Коагулогические исследования. Химико-микроскопические исследования / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лабора, 2008. - 448 с.

168. Методы изучения нарушений порфиринового обмена и анализ его при онкологический заболеваниях : препринт № 645 / Л.А. Грубина, И.Ф. Гуринович, Л.А. Мелещенко, С.И. Шишпоренок. Минск, 1991. - 50 с.

169. Милованов, А.П. Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода / А.П. Милованов // Арх. патол. 1988. - Т. 50. № 5. - С. 17-20.

170. Милованов, А.П. О рациональной морфологической классификации нарушений созревания плаценты / А.П. Милованов // Арх. патол. 1991. -Т. 53, №12. -С. 3-9.

171. Милованов, А.П. Основные механизмы хронической фетоплацентарной недостаточности / А.П. Милованов, Е.И. Фокин // Арх. патол. 1995. - Т. 57, №4.-С. 11-14.

172. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 447 с.

173. Милованов, А.П. Стандартизация методов морфометрии плаценты человека / А.П. Милованов, А.И. Брусиловский // Арх. Анат., гистол. и эмбриол. 1986. - Т. 91, вып. 8. - С. 72-78.

174. Михеенко, Г.А. Профилактика и лечение акушерской патологии низкочастотными механическими колебаниями : автореф. дис. .д-ра мед. наук. Томск, 2000. - 48 с.

175. Мищенко, A.JI. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве / A.JI. Мищенко // Акуш. и гин. 1999. - № 2. - С 41-^-5.

176. Можейко, Л.Ф. Плацентарная недостаточность: этиопатогенез и диагностика / Л.Ф. Можейко, И.В. Тихоненко // Мед. панорама. 2007. -№5.-С. 11-16.

177. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия : справочник / И.Н. Мокеев. М.: ИМ, 2002. - 232 с.

178. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Степовая и др. // Бюл. сибирск. мед. 2006. - Т. 5, № 2. - С. 61-68.

179. Морфологическая характеристика маточно-плацентарного кровотока / Н.М. Побединский, И.Н. Волощук, Е.С. Ляшко, П.А. Ковганко // Акуш. и гин.-1999.-№2.-С. 7-9.

180. Морфологические особенности ультразвуковых критериев степени зрелости плаценты при физиологическом течении беременности / А.П.

181. Милованов, A.M. Фукс, M.JI. Чехонацкая, А.Е. Сумовская // Акуш. и гин. -1990.-№5.-С. 19-22.

182. Неонатальная эндокринология. Аспекты клиники. Диагностики, лечения : учебное пособие / Е.Б. Кравец, Ю.Г. Самойлова, Т.В. Саприна и др. -Томск : Печатная мануфактура, 2005. 196 с.

183. Неотложное акушерство / Г.К. Степанковская, Б.Н. Венцковский, Г.Д. Гордеева и др. Киев : Здоровья, 1994. - 380 с.

184. Несяева, Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Е.В. Несяева // Акуш. и гин. 2005. - № 2. - С. 3— 7.

185. Нефедов, В.П. Патоморфологические аспекты плацентарной недостаточности при хламидийной и микоплазменной инфекции / В.П. Нефедов, Л.И. Мальцева, Т.П. Зефирова // Казанск. мед. журн. 2001. - Т. 82, № 1.-С. 31-34.

186. Новицкий, В.В. Физиология и патофизиология эритроцита / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Степовая. — Томск : Изд-во Том. ун-та, 2004. 202 с.

187. Новые подходы к профилактике заболеваний мочевыводящих путей, у беременных / Т.Б. Елохина, Н.В. Орджоникидзе, А.И. Емельянова, O.A. Пустотина // Мед. кафедра. 2003. - № 1. - С. 88-94.

188. Об интерприиации кардиотокографии во время беременности при фето плацентарной недостаточности / И.О. Макаров, И.С. Сидорова, М.И, Кузнецов, Н.В. Зотова //Акуш. й гин. - 1997. - № 2. - С. 23-27.

189. Овсянникова, Т.В. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении / Т.В. Овсянникова, О.И. Глазкова // Гинекология. -2001.-Т. 3, № 2. С. 54-57.

190. Ожиганова, И.Н. Патоморфологические особенности взаимоотношений в системе мать-плацента-плод при осложненном течении беременности : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Н. Ожиганова. Новосибирск, 1994. -49 с.

191. Ожирение и репродуктивная функция женщин / Е.А. Карпова, A.A. Белоярцева, A.A. Шарова, H.A. Волевода // Пробл. репродукции. 2006. -Т. 12, № 4. - С. 57-62.

192. Оразмурадов, A.A. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы : методические рекомендации / A.A. Оразмурадов, C.B. Апресян ; комментарии В.Е. Радзинского. М., 2009. - 32 с.

193. Орлов, В.И. Диагностическая роль допплерометрии маточных артерий в первом триместре беременности / В.И. Орлов, A.B. .Орлов // Журн. акуш. и женск. бол. 2001. - Т. 50, №. 3. - С. 25-28.

194. Орлова, О.О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин после медикаментозной коррекции гормональной недостаточности яичников : автореф. дис. канд. мед. наук / О.О. Орлова. -СПб., 1996.-С. 15-16.

195. Особенности раннего эмбриогенеза при различных патогенетических вариантах женского бесплодия / A.B. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Салмина, O.A. Серебренникова // Бюл. СО РАМН. 2003. - № 3. - С. 6467.

196. Особенности функционирования иммунной системы, при беременности, осложненной поздним гестозом / Е.Р. Черных, О.Ю. Лепнина, Е.Я. Шевела и др. // Акуш. и гин. 1996 - № 2. - С. 21-23.

197. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии. М. : Триада-Х, 2001. - 246 с.

198. Павлова, Н.Г. Повышенное содержание альфа-фетопротеина во 2 триместре как маркер плацентарной недостаточности / Н.Г. Павлова, A.B. Гагарина, Т.К. Кащеева // Пренат. диагност. 2004. - № 3. - С. 175-180.

199. Панина, О.Б. Гемодинамические особенности системы мать плацента - плод в ранние сроки беременности / О.Б. Панина //Акуш. и гин. - 2000. -№3. - С. 17-21.

200. Парфенов, A.C. Анализатор крови реологический АКР-2. Определение реологических свойств крови : методические рекомендации / A.C. Парфенов, A.B. Пешков, H.A. Добровольский ; НИИ Физико-химической медицины. М., 1994. - 15 с.

201. Пасман, Н.М. Клинико-морфологическая характеристика адаптационных реакций при беременности : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.М. Пасман. Новосибирск, 1996. - 50 с.

202. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков, З.С. Ходжаева, Т.В. Слукина // Акуш. и гин. 1999. - № 5. - С. 52-54.

203. Патоморфологическая характеристика отдельных звеньев системы мать-плацента-плод при преждевременных родах / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, Т.М. Бутко, Н.Ю Витько // Акуш. и гин. 2002. - № 3. - С. 2527.

204. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В.Н. Серов, B.JI. Тютюнник, В.В. Зубков, З.С. Зайдиева // Акуш. и гин. 2002. - № 3. - С. 16-21.

205. Писанец, М.П. Биосинтез порфиринов у больных нефропатией при системных и обменных заболеваниях / М.П. Писанец, И.И. Карастанев // Урол. и нефрол. 1981. - № 6. - С. 36-40.

206. Писанец, М.П. Биосинтез порфиринов у лиц различного пола и возраста / М.П. Писанец, A.B. Джермакян // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1980. - Т.25, № 6. - С. 44-46.

207. Писанец, М.П. Биосинтез порфиринов у рожениц и новорожденных / М.П. Писанец // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1981. - № 7. - С. 2123.

208. Пищулин, A.A. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза / A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко // Пробл. репродукции. 1999. - № 3. - С. 6-16.

209. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава. М. : Медицина. 1991. - 276 с.

210. Плацентарная недостаточность : учебно-методическое пособие / Э.К. Айламазян, Н. Г. Павлова, О. Н. Аржанова и др. СПб., 2007. - 32 с.

211. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 11, № 16. - С. 938-939.

212. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточночтью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики / Ю.Э. Доброхотова, А.П. Милованов, Э.М. Джобава, Э.А. Дзейгова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2007. - № 1. - С. 11-15.

213. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение / под ред.Э.К. Айламазяна. СПб., 2000. - 27 с.

214. Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н.М. Подзолкова, O.J1. Глазкова. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 446 с.

215. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / JI.B. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А. Ельчанинова и др. //Акуш. и гин. 2000. - № 4. - С. 17-20.

216. Порфирии / Н.П. Кузнецова, A.C. Чубарова, Б.Н. Кривошеев и др. М. : Медицина, 1981 - 192 с.

217. Применение глюкокортикоидных препаратов в терапии андрагензависимых осложнений беременности / JI.H. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Старкова, И.И. Кукарекая // Пробл. репродукции. 2007. — Т. 13, № 1. - С. 92-95.

218. Проценко, E.B. Морфологическая и допплерометрическая характеристика спиральных артерий при хронической плацентарной недостаточности / Е.В. Проценко, С.И. Зимина // Арх. патол. 2005. - Т. 67, № 1.-С. 21-25.

219. Пустотина, O.A. Альфа-фетопротеин: значение в развитии беременности и прогнозировании осложнений у новорожденного / O.A. Пустотина // Акуш. и гин. 2006. - № 3. - С. 15-17.

220. Рагимова, З.Э. Принципы терапии клинических проявлений у больных с гиперандрогенией / З.Э Рагимова // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2007. Т. 7, №6.-С 16-19.

221. Радзинский, В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. М. : Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

222. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности. / В.Е. Радзинский. М. : МИА, 2005.-448 с.

223. Радзинский, В.Е. Роль и место целенаправленной метаболической коррекции адаптационно-гомеостатических реакций плаценты в перинатальной фармакотерапии / В.Е. Радзинский // Акуш. и гин. 1988. -№ 1. - С. 17-22.

224. Радзинский, В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности /В.Е. Радзинский. М. : МИА. -2005.-393 с.

225. Раисова, А.Т. Актуальные проблемы гиперандрогении / А.Т. Раисова // Клиницист. 1995. - № 3. - С. 54-55.

226. Раисова, А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Т. Раисова. — М., 1990.-39 с.

227. Рапян, В.В. Состояние эритроцитарных мембран при внутриутробной гипоксии плода / В.В. Рапян, З.А. Авакян, С.О. Мартиросян // Акуш. и гин. 1993. - № 3. с. 17-19.

228. Репина, М.А. Ошибки в акушерской практике / М.А. Репина. J1. : Медицина, 1988. - 248 с.

229. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. -СПб.: СПбМАПО, 2005. 208 с.

230. Репина, М.А. Системная энзимотерапия, как метод коррекции нарушений гемостаза у беременных с гестозом / М.А. Репина, Т.М. Корзо // Вестн. Рос. асс. акуш. и гин. 1998. - № 1. - С. 90-94.

231. Решетникова, О.С. К вопросу о структурно-метаболических механизмах адаптации плаценты / О.С. Решетникова, JI.A. Барков // Арх. патол. -1984. Т. 46, № 8. - С. 55-58.

232. Роговская, С.И. Андрогены и антиандрогены / С.И. Роговская // Гинеколог. 2004. - № 10. - С. 13-21.

233. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны / В.Б. Розен, А.Н. Смирнов. -М. : Изд-во МГУ, 1981.-312 с.

234. Розыева, Э.Д. Морфологические критерии в оценке состояния последа после антианемической терапии / Э.Д. Розыева, A.M. Моммедов // Здравоохр. Туркменистана. 1991. - № 2. - С. 12-15.

235. Ройтман, Е.В. Влияние температуры на реологию крови при хирургических вмешательствах на сердце и магистральных сосудах / Е.В. Ройтман, И.И. Дементьева // Инженерно-физический журнал. Минск, 1998.-Т. 71. № 1.-С. 123-130.

236. Рыбин, М.В. Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Рыбин. М., 2007. - 43 с.

237. Рыжова, А.И. Морфология сосудистой системы плаценты при нарушении маточно-плацентарного кровообращения / И.А. Рыжова, A.A. Ягницына // Морфология нейротканевых и сосудистотканных отношений : сб. науч. тр. / Томский мед. ин-т. Томск, 1985. - С. 41-49.

238. Семченко, B.B. Гистологическая техника / B.B. Семченко, С.А. Барашкова, В.Н. Артемьев. — Омск, 2003. 150 с.

239. Савельева, Г.М. Патогенетическое обоснование терапии и профилактики гестозов / Г.М. Савельева // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. -1998.-№2.-21-25.

240. Савельева, Г.М. Плацентарная недостаточность. Клиника. Диагностика. Профилактика. Лечение : методические рекомендации / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, В.В. Горячев. М., 1997. - 78 с.

241. Савельева, Г.М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактикигестозов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акуш. и гин.- 1998.-№5.-С. 6-9.

242. Светухин, A.M. Применение сулодексида у больных сахарным диабетом в эндокринологической и хирургической клинике / A.M. Светухин, З.С. Баркаган. А.Б. Земляной // Сулодексид : сб. науч. ст. / под ред. A.M. Светухина. М., 2008. - С. 112.

243. Селедцова, Н.В. Нарушения иммунорегуляторных механизмов у беременных с гиперандрогенией / Н.В. Селедцова, H.A. Хонина, A.B. Дударева // Бюл. СО РАМН. 2006. - № 1. - С. 35-40.

244. Серов, В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии / В.Н. Серов, A.A. Кожин, В.Н. Прилепская. Ростов н/Д. : Эверест, 1998. - 190 с.

245. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность / В.Н. Серов // Трудный пациент. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 3-5.

246. Серов, В.Н. Практическое акушерство / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. М.: Медицина, 1989. - 512 с.

247. Серов, В.Н. Эклампсия / В.Н. Серов, С.А. Маркина, А.Ю. Лубнин. М. : МИА, 2002.-464 с.

248. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. М. : Триада-Х, 2004. - 208 с.

249. Сидельникова, В.М. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности / В.М. Сидельникова, Р.Г. Шмаков. М. : Триада-Х, 2004. - 192 с.

250. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды / В.М. Сидельникова. М. : ФГУ НЦ АГП им. В.И.Кулакова МЗ РФ, 2008. - 48 с.

251. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В.М. Сидельникова, А.Г.Антонов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 454 с.

252. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М., 2002. -304 с.

253. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. М., МЕДпресс-информ, 2009. - 352 с.

254. Сидорова, И.С. Анте- и интранатальная кардиотокография / И.С. Сидорова, И.О. Макаров // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1996. - Т. 41, № 1. - С. 15-20.

255. Сидорова, И.С. Гестоз / И.С. Сидорова. М. : Медицина. 2003. - 416 с.

256. Сидорова, И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И.С. Сидорова, И.О. Макарова. М. : МИА, 2005. - 295 с.

257. Сидорова, И.С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М. : МИА, 2005. - 295 с.

258. Сидорова, И.С. Профилактика гестоза антиагрегантами и антиоксидантами у беременных с артериальной гипотензией / И.С. Сидорова, Л.С. Калюжина // Акуш. и гин. 1998. - № 5. - С.55-59.

259. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова. М.: МИА, 2007. - 304 с

260. Синдром поликистозных яичников / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2007. - 370 с.

261. Скрининг беременных на наличие гиперандрогении / JI.A. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Макарова и др. // Акуш. и гин. 2006. - № 5. - С. 6162.

262. Скрининг беременных на наличие гиперандрогении / JI.A. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Макарова и др. // Акуш. и гин. 2006. - № 5. - С. 6163.

263. Смирнов, B.C. К вопросу о поздней кожной порфирии / B.C. Смирнов // Вестн. дерматол. и венерол. 1969. - № 1. - С. 20-23.

264. Смирнов, B.C. Кожные порфирии / B.C. Смирнов // Вестн. дерматол. и венерол. 1973. - № 10. - С. 29-33.

265. Современные аспекты терапии и профилактики гестозов / А.Н. Иванян, С.Б. Крюковский, А.П. Гордиловская и др. // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. -1998.-№4.-С. 112-119.

266. Содержание порфиринов в эритроцитах онкологических больных / Г.П. Гуринович, JI.A. Грубина, И.Ф. Гуринович, С.Ф. Некрашевич // Вопр. онкол. 1991. - Т. 37, № 2. - С. 158-162.

267. Спектрофлюориметрическая идентификация порфиринопатий как основа фото динамической терапии гемобластозов / В.В. Удут, JI.B. Гердт, В.Е. Прокопьев и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. 2005. - Прил. 1. - С. 82-85.

268. Справочник биохимика : пер. с англ. / Р. Дорсон, Д.Э ллиот, У. Элиот, Р. Досон. -М. : Мир, 1991. 543 с.

269. Стрижаков, А.Н. Диагностическое и прогностическое значение исследования внутриплацентарного кровотока у беременных с гестозом / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Акуш. и гин. 1997. - № 2. - С. 13-19.

270. Стрижаков, А.Н. Избранные лекции по акушерству и гинекологии / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева. Ростов н/Д. : Феникс, 2002. - 506 с.

271. Стрижаков, А.Н. Становление и развитие внутриплацентарного кровообращения при физиологической беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Акуш. и гин. 1996. - № 2. - С. 16-21.

272. Стрижаков, А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2003. - № 2. - С. 53-64.

273. Стрижова, Н.В. Современные аспекты так называемых поздних гестозов / Н.В. Стрижова, А.Н. Дюгеев, О.О. Заварзина // Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. 1998. - № 1. - С. 84-87.

274. Структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран у детей, родившихся в асфиксии / Т.А. Павлова, Р.И. Шалина, Л.Е. Козакова и др. // Акуш. и гин. 1991. - № 3. - С. 37-40.

275. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии / Г.Б. Ковальский, Э.М. Китаев, Б.Я. Рыжаковский и др.-СПб., 1996.-204 с.

276. Сулодексид: механизмы действия и опыт клинического применения / под ред. A.M. Светухина, З.С. Баркагана. М., 2000. - 124 с.

277. Суплотова, Л.А. Оптимизация методики гормональной диагностики гиперандрогении у беременных женщин / Л.А. Суплотова, Е.Б. Храмова, Н.Ю. Южакова // Пробл. репродукции. 2005. - Т. 11, № 6. - С. 82-85.

278. Суплотова, Л.А. Скрининг беременных женщин на врожденную дисфункцию коры надпочечников: результаты и перспективы / Л.А.

279. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Макарова // Пробл. эндокринол. 2005. - Т. 51, №6.-С. 12-14.

280. Супряга, О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных / О.М. Супряга //Акуш. и гин. -1995.-№6.-С. 5-7.

281. Тапильская, Н.И. Фармакологическая коррекция невынашивания беременности новыми гестагенами прегнанового ряда в эксперименте и в клинике : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.И. Тапильская. СПб., 2002. -37 с.

282. Таранов, А.Г. Лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии : справочник / А.Г. таранов. М.: Мокеев, 2003. - 80 с.

283. Телунц, A.B. Гиперандрогения у девочек-подростков (клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Телунц. — М., 2002. 44 с.

284. Телунц, A.B. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и его терапия у девочек-подростков / A.B. Телунц // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 1. - С. 10-12.

285. Тимошенко, Л.В. Акушерская эндокринология / Л.В. Тимошенко, Т.Д. Травянко, М.Р. Гланц. Киев : Здоровья, 1981. - 280 с.

286. Тихомиров, А.Л. Привычное невынашивание беременности: причины, диагностика и современные подходы к терапии / А.Л. Тихомиров // Фарматека. 2004. - № 1. - С. 28-39.

287. Токова, 3.3. Материнская смертность при гестозах / 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Акуш. и гин. 1998. - № 5. - С. 9-11.

288. Толкачева, Н.Ю. Сравнительный анализ строения ворсин плаценты человека, полученных при аспирационной биопсии и после отделения / Н.Ю. Толкачева, В.А. Миронов // Арх. анат., гистол. и эмбриол. — 1991. — Т. 100,№2.-С. 86-88.

289. Тришкин А.Г. Оптимизация ведения беременности и родов у пациенток с хронической фетоплацентарной недостаточностью : автореф. дис. канд. мед. наук / А.Г. Тришкин. Томск, 2006. - 16 с.

290. Тютюнник, В.Л. Особенности течения беременности и исход родов при хронической фетоплацентарной недостаточности и инфекции / В.Л. Тютюнник , З.С. Зайдиева, В.А. Бурлев // Пробл. репродукции. 2000. - Т. 6, №4.-С. 41-45.

291. Ульянова, И.О. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика фетоплацентарного комплекса при внутриутробном инфицировании и при позднем гестозе : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.О. Ульянова. Красноярск, 2002. - 22 с.

292. Факторы, детерминирующие эффективность сенсибилизации клеток порфиринами / Ж. Лукшене, И. Богданене, Ю. Юодка и др. // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. -Таллин, 1989. С. 66-67.

293. Фарта, Л.Я. Патогенетические механизмы развития гиперандрогенизации при гирсутизме и эффект лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Я. Фарта. М., 1996. - 19 с.

294. Федорова, М.В. Плацентарная недостаточность /М.В. Федорова// Акуш. и гин. 1997. - № 5. - С. 40-43.

295. Федорова, М.В. Хроническая фетоплацентарная недостаточность: частота и причины возникновения / М.В. Федорова, Н.В. Маряшева // Акуш. и гин. 1990. - № 8. - С. 16-20.

296. Фиксированные иммунные комплексы и NO синтетазная активность плаценты при гестозе / К.А. Габелелова, A.B. Арутюнян, JI.B. Зубжицкая и др. // Вестн. Рос. асс. акуш. и гин. - 2000. - № 1. - С.22-24.

297. Филлипов, О.С. Прогностическая значимость различных методов диагностики фетоплацентарной недостаточности / О.С. Филлипов, A.A. Казанцева // Пробл. репродукции. 2003. - Т. 9, № 3. - С. 60-63.

298. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа-Сфера, 2004. - 347 с.

299. Формирование и патология плаценты / под ред. В.И. Краснопольского. -М., 2007.- 122 с.

300. Храмова, Е.Б. Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников в Западно-Сибирском регионе : автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.Б. Храмова. Тюмень, 2007. - 45 с.

301. Цирельников, Н.И. Гистофизиология плаценты человека / Н.И. Цирельников. Новосибирск : Наука, 1980. - 184 с.

302. Чеботникова, Т.В. Дефицит андрогенов у женщин: новая проблема и новые возможности тканеселективных модуляторов /Т.В. Чеботникова, E.H. Андреева // Пробл. репродукции. 2006. - Т. 12, № 4. - С. 51-57.

303. Шалина, Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПТ- гестозов : автореф. дис. . .д-ра мед. наук / Р.И. Шалина. М., 1995. - 50 с.

304. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии беременных / М.М. Шехтман. М. : Триада-Х, 1999. - 816 с.

305. Шилин, Д.Е. Синдром гиперандрогении современные подходы к диагностике и новые технологии терапии / Д.Е. Шилин // Лечащий врач. -2003. -№ 10.-С. 36-39.

306. Шилин, Д.Е. Синдром поликистозных яичников / Д.Е. Шилин // Фарматека. 2004. - № 12. - С. 12-19.

307. Шулутко, Б.И. Болезни печени и почек. СПб. : Изд-во СПб. сан.-гиг. мед. ин-та, 1993.-480 с.

308. Шустов, В.Я. Роль показателей порфиринового обмена в диагностике хронического воздействия кадмия и никеля / В.Я. Шустов, Т.В. Евзерова // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 5-6.

309. Шустов, В.Я. Состояние порфиринового обмена у работников электронного машиностроения / В.Я. Шустов, Л.Г. Додина, А.Г. Ольховская // Медико-биологические аспекты изучения и применения порфиринов : тез. симп. Таллин, 1989. - С. 7-8.

310. A new hypothesis about the relationship between free radical reactions and hemorheological properties in vivo / J. Mo, J. Fan, Z. Guo et al. // Med Hypotheses. 1993. - Vol. 41, N 6. - P. 516-620.

311. Abnormalities in the serum insulin-like growth factor-1 axis in women with hyperandrogenism / H.F. Escobar-Morreale, J. Serrano-Gotarredona, R. Garcia-Robles, J. Sancho // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70, N 6. - P. 1090-1100.

312. About the misnamed «idiopathic hirsutism»/ V.F. Varillas Solano, A. Jara Albarran, D. Blumenkron Romero, G. Gonzales Giron // Rev. Clin. Esp. -2000. Vol. 200, N 1. - P. 43-47.

313. Acbay, O. Byosentesis of steroids in polycystic ovaries / O. Acbay, S. Gundogdu // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65, N 5. - P. 946-949.

314. Achiron, R. Assessment of fetal cardiovascular function: ultrasound study of the fetal circulatory compartments / R. Achiron, R. Orvieto // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 11, N 2. - P. 119-123.

315. Ales, K.L. Early prediction of antepartum hypertension / K.L. Ales, M.E. Norton, M.L. Druzin // Obstet. Gynecol. 1989. - Vol.73, N 6. - P. 928-933.

316. Alterations of human erythrocytes membrane fluidity by oxygen-derived free radicals and calcium / H. Watanabe, A. Kobayashi, T. Yamamoto et. al. // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol. 8, N 6. - P. 507-514.

317. Althabe, O. Maternal vascular lesions in placentae of small-for-gestational-age infants / O. Althabe, C. Labarrere, M. Telenta // Placenta. 1985, N 6. - P. 265-276.

318. Androgen excess Disorders in women: polycystic ovari syndrome and Other Disorders / eds. R. Azziz, J.E. Nestler, D. Dewailly. 2nd edition. -Totowa, New Jersey : Humana Press, 2006. - 466 p.

319. Androgen-receptor blockade does not impair bone mineral density in. adolescent females / S. Bertelloni, G. I. Baroncelli, M.C. Sorrentino et al. // Calcif. Tissue. Int. 1997. - Vol. 61, N 1. - P. 1-5.

320. Apter, D. How possible is the prevention of polycystic ovary syndrome development in adolescent patients with early onset of hyperandrogenism / E> Apter // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 21, N 9. - P. 615-617.

321. Bay, W.H. Faction contolling plasma renin and aldosteron during pregnancy / W.H. Bay, T.F. Ferris // Hypertension. 1989. - Vol. 1. - P. 410.

322. Beck, T. Der materne Blutfluss durch die menschliche Placenta / T. Beck // Z. Geburtch. Perinatal. 1982. - Bd. 186, N 2. - S. 65-71.

323. Beer, A.E. Reproductive medicine program / Beer A.E., Kwak J. // Finch University of Health Science Chicago Medical School, 2000.

324. Bessis, N. Atomic fine-structure calculations in a space of constant negative curvature / N. Bessis, G. Bessis // Phys. Rev. 1984. - Vol. 30. - P. 1094— 1097.

325. Biosyntesis of uroporphobilinogen III form porpho bilinogen. Resolution of the enigmatic «Swich» mechanism / A.J. Scott, K.S. Ho, 1V. Kajiwara, T. Tacahashi // Amer. J. Obstet. Gynec. 1990. - Vol. 97, N4.-P. 338-341.

326. Bonhomme, J. Uricemia et hypertension arterielle de la grosese. Interpretation et valuer pronostique / J. Bonhomme, P. Dagusset // Rev. Franc. Ginec. Obstet. 1985. - Vol. 80, N 6. - P. 431-435.

327. Bonnar, J. Venousus thromboembolism and pregnancy / J. Bonnar // Clin. Obstet. Gynec. 1981. - Vol. 8, N 2. - P.455^173.

328. Brenner, B. Inheridited thrombophilia and pregnancy loss / B. Brenner // Thrombos Haemostas. 1999. - Vol. 82, N 2. - P. 634-641.

329. Buchan, P.S. Preeclampsia a hyperviscosity syndrome / P.S. Buchan // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1982. - Vol. 142, N 3. - P. 111-112.

330. Calcium supplementation to prevent hypertensive disorders of pregnancy / J.M. Belizan, J. Villar, L. Gonzalez et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 14. -N 11.-P. 1399-1405.

331. Calcium/creatinine ratio and microalbuminuria in the prediction of preeclampsia / M.H. Rodriguez, D.I. Masaki, J. Mestman et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 159, N 6. - P. 1452-1455.

332. Cardiac function monitoring of fetuses with growth restriction / F. Figueras, R. Puerto, J.M. Martinez et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 110, N 10. - P. 159-163.

333. Carmina, E. Adrenal hyperandrogenism in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / E. Carmina, R.A. Lobo // J. Endocrinol. Invest. 1998. -Vol. 21, N9.-P. 580-588.

334. Carmina, E. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? / E. Carmina, R.A. Lobo // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71, N 2.-P. 319-322.

335. Carmina, E. Prevalence of idiopathic hirsutism / E. Carmina // Eur. J. Endocrinol. 1998. - Vol. 139, N 4. - P. 421-423.

336. Chapman, J.M. Plasma androgen levels / J.M. Chapman, G.A. Wittert, R.J. Norman // Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 46, N 2. - P. 175-181.

337. Conde-Agudelo, A. Evaluation of methods used in the prediction of hypertensive disorders of pregnancy / A. Conde-Agudelo, R. Lede, J. Belizan // Obstet. Gynecol. Surv. 1994. - Vol. 49, N 3. - P. 210-222.

338. Dasgupta, A. In vitro lipid peroxidation of human syrum catalyzed by cupric ion: antioxidant rather than peroxidant role of ascorbate / A. Dasgupta, J. Zdunek // Life Sei. 1992. - Vol. 50. - P. 875-882.

339. Dekker, G.A. Prediction of pregnancy-induced hypertensive disorders by angiotensin II sensitivity and supine pressor test / G.A. Dekker, J.W. Makovitz, H.C. Wallenburg // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990. - Vol. 97, N 9. - P. 817821.

340. Duckitt, K. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies / K. Duckitt, D. Harrington // BMJ. 2005. - Vol. 330.-P. 565.

341. Duley, L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean / L. Duley // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol. 99, N 7. - P. 547-553.

342. Dunaif, A. Biosentesis of steroids in polycystic ovaries / A. Dunaif // Endocrin. Rev. 1997. - Vol. 18, N 6. - P. 774-800.

343. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer / D. Bergqvist, G. Agnelli, A.T. Cohen et al. // N. Eng. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 975-980.

344. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX study / B. Brenner, R. Hoffman, H. Carp et al. // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3, N 2. - P. 227229.

345. Exhaustive screening of the 21-hydroxylase gene in a population of hyperandrogenic women / H. Blanche, P. Vexiau, S. Clauin et al. // Hum. Genet 1997. - Vol. 101, N 1. - P. 56-60.

346. Forest, M.G. Stadies of protein binding of dehydrotestosterone in human plasma in different physiological conditions and effect of medroxyprogesterone / M.G. Forest, J. Bertrand // Steroids. 1972. - Vol. 19. - P. 19-27.

347. Forest, M.G. Traitment antenatal de hyperplasie congenitale des surrenal par deficit en 21-hydroxylase: etude multicentrique / M.G. Forest, H. Betuel, M. David // Ann. Endocrinol. 1987. - Vol. N 1. - P. 31-34.

348. Gitch, E. Zur Vorbeugung dor EPH Gestos / E. Gitch // Pract. Arzt. -1985. - Bd. 39, H 530, S. 1889-2005.

349. Heilman, L. Die Gestorte Micro zilguration bei der Gestas / L. Heilman, H. Ludw // Z Geburtsh. Perinat. 1980. - Bd. 184, N 32. - S. 187-194.

350. Homburg, R. Involvement of growth factors in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome / R. Homburg // Gynecol. Endocr. 1998. - Vol. 12, N6.-P. 391-397.

351. Human chorionic gonadotropin: Does it afftect human Endometrial morphology in vivo / R. Fanchin, E. Peltier, R. Frydinan, D. de Ziegler // Sem. Reproductive Med. 2001. - Vol. 19, N 1. - P. 31-35.

352. Hyperandrogenia in syndrome polycystic ovarian / G.W. De Vana, N.M. Czekala, H.L. Judd, S.S.C. Yen // Am. J. Obstet. 1998. - Vol. 35. - P. 20-25.

353. Hyperandrogenism and manifesting heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency / S.F. Withel, P. Lee, M. Suda-Hartman, E. Hoffman // Biochem. Mol. Med. 1997. - Vol. 62, N 2. - P. 151-158.

354. Hyperexpression of epidermal growth factor receptors in granulosa cells from women with polycystic ovary syndrome / G. Almahbobi, A. Misajon, P. Hutchinson, N. Lolatgis // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70, N 4. - P. 750-758.

355. Ion, R.-M. Porphyrin sensitizers for biomedical applications Electronic resource. / R.-M. Ion // Virtual session of International Conference on

356. Photochemistry 2000. Electronic data. - Mode of access : http://www.photobiology.com/photoiupac2000/ion/index.htm.

357. Kalve, E. Evaluation of women with hirsutism / E. Kalve, J.F. Klein // Am. Fam. Physician. 1996. - Vol. 54, N 1. - P. 117-124.

358. Leader, L.R. Studies in fetal behaviour / L.R. Leader // Br. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 102, N 8. - P. 595-597.

359. Levine, L.S. Congenital adrenal hyperplasia / L.S. Levine // Pediatr. Rev. -2000. Vol. 21, N 5. - P. 159-170.

360. London, D.R. Hirsutism / D.R. London // Postgrad. Med. J. 1975. - Vol. 51. -P. 236-239.

361. Marty, H. Late determination of virilization / H. Marty // Schweiz. Med. Wochenschr. 1999. - Vol. 129, N 18. - P. 175.

362. Material plasma 6-oxo-prostaglandin Fla levels through pregnancy: A lougitudinal study / P.G. Bolton, M. Gogee, L. Myatt et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1981. - Vol. 88. - P. 1101.

363. McKenna, T.J. The pathogenesis of adrenal and extra adrenal hyperandrogenism / T.J. McKenna, S.K. Cumiingham // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1993. - Vol. 45, N 1-3. - P. 117-121.

364. Molecular biology of the intracrine formation of androgens / F. Labrie, I. Simard, V. Luu-The et al. // J. Endocr. Invest. 1994. - Vol. 17, suppl. 1-3. -P. 13-17.

365. Moor, P. De. Growth hormone and the steroid binding globulin in human plasma / P. De Moor, W. Heyns, R. Bouillon // J. Steroid Biochem. 1972. -Vol. 3, N 3. - P. 18-20.

366. Moran, C. Non-classic adrenal hyperplasia in hyperandrogenism: a reappraisal / C. Moran, E.S. Knochenhauer, R. Azziz // J. Endocrinol. Invest. -1998. Vol. 21, N 10. - P. 707-720.

367. Mornet, E. A 3D model of human P450c21: study of the putative effects of steroid 21-hydroxylase gene mutations / E. Mornet, J.F. Gibrat // Hum. Genet.2000. Vol. 106, N 3. - P. 330-339.

368. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation / A.T. Papageorghiou, C.K.H. Yu, R. Bindra et al. // Ultrasound Obstet Gynecol.2001. Vol. 18, N 5. - P. 441-449.

369. Multiple androgenic abnormalites, including elevated free testosterone, in hyperprolactinemic women / S.P. Glickman, R.L. Rozenfield, R.M. Bergenstal, J. Heike // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 55. - P. 251-252.

370. Newfield, R.S. 21-hydroxylase deficiency / R.S. Newfield, M.I. New // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1997. - Vol. 81, N 6. - P. 219-229.

371. Ovarian stromal hypertrophy in polycystic ovary syndrome / S. Kaleli, C.T. Erel, E. Oral et al. // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43, N 10. - P. 893-897.

372. Packard, C. The Vitamins C and E in greater dose do not protect from development preeclampsa / C. Packard, J. Greer // Lancet. 2006. - Vol. 367. -P. 1145-1154.

373. Pang, S. Congenital adrenal hyperplasia / S. Pang // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997. - Vol. 26, N 4. - P. 853-891.

374. Platelet activation and vascular damage in gestational hypertension / V.C. Ballegeer, B. Spitz, L.A. De Baene et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol. 166, N2.-P. 629-633.

375. Porphyrins in human diseases / eds. M. Doss, M.A.D. Lahn. Basel : Karger, 1976.-512 p.

376. Potential pathogenic roles of a berrant lipoprotein and fatty acid metabolism in pre-eclampsia / N. Sattar, A. Caw, C. Packard, J. Greer // Brit J. Obstet. Gynec. 1996. - Vol. 103, N 7. - P. 614-621.

377. Predominant expression of 5 alpha-reductase type 1 in pubic skin from normal subjects and hirsute patients / C. Mestayer, I. Berthaut, M.C. Portois et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, N 5. - P. 989-993.

378. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / L. Bellamy, J.-P. Casas, A.D. Hingorani, D.J. Williams // BMJ. 2007. - Vol. 335. - P. 974-985.

379. Prepregnancy cardiovascular risk factors as predictors of pre-eclampsia: population based cohort study / E.B. Magnussen, L.J. Vatten, T.I. Lund-Nilsen et al. // BMJ. 2007. - Vol. 335. - P. 978-986.

380. Pugeat, M. Polycystic ovary syndrome: from physiopathology to therapy / M. Pugeat // Ann. Endocrinol. Paris. 1998. - Vol. 59, N 4. - P. 305-309.

381. Purifoy, F.E. Androstendion, testosterone and free testosterone concentrations in women of various occupations / F.E. Purifoy, L.H. Koopmans // Social biology. 1979. - Vol. 26, N 3. - P. 179-188.

382. Quick, A.J. Hemorrhagic Discoases and Thrombosis. 2 ed. - Philadelphia, 1996.-290 p.

383. Rabe, T. Hyperandrogenism in women / T. Rabe, K. Grunwald, B. Runnebaum// Gynecological Endocrinology / ed. B. Runnebaum. New York : Springer-Verlad, 2001. - P. 517-579.

384. Randomised placebo controlled double blind study on the effect of prebiotic oligosaccharides on intestinal flora in healthy infants / T. Decsi, A. Arato, M. Balogh et al. // Orv. Hetil. 2005. - Vol. 146, N 48. - P. 2445-2450.

385. Rayburn, W.F. Fetal movement monitoring / W.F. Rayburn // Clin. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 38, N 1. - P. 59-67.

386. Recurrence of pre-eclampsia across generations: exploring fetal and maternal genetic components in a population based cohort / R. Skjasrven, L.J. Vatten, A.J. Wilcox et al. // BMJ. 2005. - Vol. 331. - P. 877.

387. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment / L. Rodger, J. Madden, K.B. Heller, A. Toofanian // Medscape Women's Health. 1998. -Vol. 3,N3.-P. 76-79.

388. Redmond, G.P. Androgens and womens health / G.P. Redmond // J. Fertil. -1998.-Vol. 43.-P. 91-97.

389. Retinal changes and fetal prognosis in the toxemiar of pregnancy / J. Wang, S.W. Walch, J. Guo et al. // Amer. J. Obstet. Gynec. 1991. - Vol. 165, N 4. -P. 1695-1700.

390. Rezalt of the ACTH stimulation test in hirsute women / C.T. Erel, L.M. Senturk, E. Oral et al. // J. Reprod. Med. 1999. - Vol. 44, N 3. - P. 247-252.

391. Rittmaster, R.S. The role of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and obesity in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome /R.S. Rittmaster, N. Deshwal, L. Lehman // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 76, N 5. - P. 1295-1300.

392. Robert, I. Hyperandrogenic disorders / I. Robert, M.D. Barbieri // Clinical Obstetrics and Gynecology. 1990. - Vol. 33, N 3. - P. 25-29.

393. Sanchez-Ramos, L. Urinary calcium as an early marker for preeclampsia / L Sanchez-Ramos, D.C. Jones, M.T. Cullen// Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 77, N 5. - P. 685-688.

394. Schenk J. Die hepatishien Porphyrien. // Fortschr. Med. 1978. - Bd. 96, N 22.-S. 1167-1168.

395. Schmidt, J. Androgen receptor in hirsutism and acne / J. Schmidt, J. Spona, J. Huber // Gynecol. Obstet. Invest. 1986. - Vol. 4. - P. 206-211.

396. Screening for 21 -hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective stadi / R. Azziz, L.A. Hincapie, E.S. Knochenhauer et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72, N 5. - P. 915-925.

397. Serafini, P. Incriased 5a-reductase activity in idiopatic hirsutism / P. Serafini, R. Lobo // Fértil. Steril. 1985. - Vol. 43. - P. 74-79.

398. Sibai, B.M. Hypertension in pregnancy / B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 1992. - Vol. 19, N 4. - P. 615-632.

399. Soothill, P.W. Relation of fetal hypoxia in growth retardation to mean blood velocity in the fetal aorta / P.W. Soothill, C.M. Billargo, K.N. Nicolades // Lancet.-1986.-Vol. 11, N8616.-P. 1118-1119.

400. Stadies on the pattern of circula ting steroids in the normal menstrual cycle / R. Guerrero, T. Aso, P.F. Brenner, Z. Cekan // Acta Endocr. (Copenhagen). -1986.-Vol. 81.-P. 133-149.

401. Summers, R.H. Hormonal and genetic analysis of a patient with congenital adrenal hyperplasia / R.H. Summers, D.A. Herold, B.L. Seely // Clin. Chem. -1996. Vol. 42, N 9. - P. 1483-1487.

402. Synergistic effect of partially inactivating mutations in steroid 21-hydroxylase deficiency / A. Nikoshkov, S. Lajic, M. Hoist et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, N 1. - P. 194-199.

403. Taylor, A.E. Polycystic ovary syndrome / A.E. Taylor // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 27, N 4. - P. 877-902.

404. The fetal biophysical profile in pregnancies with grade placentas / A.M. Vintzileos, W.A. Campbell, S.J. Feinstein et al. // Am. J. Perinatol. 1987. -Vol. 4, N2.-P. 90-93.

405. The impact of obesity on hormonal parameters in hirsute and nonhirsute women / D. Bernasconi, P. Del Monte, M. Meozzi et al. // Metabolism. 1996. -Vol. 45, N 1. - P. 72-75.

406. The molecular biology of steroid 5a-reductase / S. Andersson, M. Einstein, W. Geissler et al. // J. Endocrinol. Invest. 1994. - Vol. 17, suppl. 1-3. - P. 1216.

407. The presence of the 21-hydroxylase deficiency carrier status in hirsute women: phenotype-genotype correlations / H.F. Escobar-Morreale, J.L. San Millan, R.R. Smith et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72, N 4. - P. 629-638.

408. Treatment of hirsutism: comparisons between different antiandrogens with central and peripheral effects / F. Frusetti, C. Bersi, D. Parrini et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71, N 3. - P. 445^-51.

409. Trends in the Incidence of Venous Thromboembolism during Pregnancy or Postpartum: A 30-Year Population-Based Study / J.A. Heit, C.E. Kobbervig, A.H. James et al. // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 143. - P. 697-706

410. Urinary Placental Growth Factor and Risk of Preeclampsia / R.J. Levine, R. Thadhani, C. Qian et al. // JAMA. 2005. - Vol. 293. - P. 77-85.

411. Utero-placental blood flow velocity waveforms as predictors of pregnancy-induced hypertension / D. Arduini, G. Rizzo, C. Romanini, S. Mancuso // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1987. - Vol. 26, N 12. - P. 335-341.

412. Vermeulen, A.L. Plasma androgen levels during the menstrual cycle / A.L. Vermeulen, L. Verdonck // Am. J. Obs. and Gyn. 1976. - Vol. 125. - P. 491494.

413. Vintzileos, A.M. The use and misuse of fetal biophysical profile / A.M. Vintzileos, W.A. Campbell, D.J. Nochimson // Am. J. Obstet. Gynec. 1987. -Vol. 156, N3.-P. 527-533.

414. Wallenberg, H.C.S. Placental insufficiency: pathophysiology and therapeutic approaches / H.C.S. Wallenberg // Triangle. 1990. - Vol. 29, N 4. - P. 171180.h

415. Ware, D.J. The nonstress test. Reassessment of the «gold standard» / D.J. Ware, L.D. Devoe // Clin. Perinatol. 1994. - Vol. 21, N 4. - P. 779-796.

416. White, P.S. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency / P.S. White, P.W. Speiser // Endocrine Rev. 2000. - Vol. 21, N 3. -P. 245-291.

417. Wladimiroff, J.W. Doppler ultrasound assessment of cerebral blood flow in the human fetus / J.W. Wladimiroff, H.M. Tonge, P.A. Stewart // Br. J. Obstet. Gynec. 1986. - Vol. 93, N 5. - P. 471-475.

418. Yen, S. Reproductive Endocrinology / S. Yen, R. Jaffe. Second edition. -1998.-p. 617-684.

419. Yen, S.S.C. The polycystic ovary syndrome / S.S.C. Yen // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1980. - Vol. 12. - P. 177-179.

420. Ziccini, A. Le porphfirine, costavze compless indispensabili ai processi ossidasion cellulare / A. Ziccini // Corriere Farmac. 1985. - Vol. 20. - P. 348-350.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)

Автореферат диссертации по медицине на тему Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)

Оглавление диссертации Габитова, Наталия Алексеевна :: 2010 :: Иркутск

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Габитова, Наталия Алексеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Плацентарная недостаточность при гиперандрогении(новые аспекты патогенеза)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Габитова, Наталия Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций