Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности патогенеза артериальной гипертонии и применения ингибиторов АКФ у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ

РГБ ОД

На правах рукописи

ДЕМИДОВА ТАТЬЯНА ЮЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ

АКФ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ САХАРНОГО ДИАБЕТА II ТИПА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

(14.00.03 — Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 1997

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Старкова Нинелла Трофимовна, доктор медицинских наук, профессор Савинков Михаил Петрович.

Ведущее учреждение — Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова.

Защита состоится" ^ " ¿у 1997 г. в 10 часов на

заседании специализированного совета (К0740403) при Российской Медицинской Академии Последипломного Образования (г.Москва, ул.Баррикадная, 2 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской Медицинской Академии Последипломного Образования

Автореферат разослан 997 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук Окулов А.Б.

1. Общая характеристика работы

Актуальность работы. В соответствии с данными эпидемиологических исследований, в популяции больных ИНСД артериальная гипертония встречается более чем в 50% случаев, определяя не только высокую частоту инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но и значительно увеличивая риск развития атеросклероза, микро- и макровас-кулярных осложнений сахарного диабета. С другой стороны, среди гипертоников до 80% больных характеризуются различными нарушениями углеводного метаболизма. Однако, причины столь частого сочетания этих двух патологий до сих пор представляют предмет интенсивных исследований во всем мире. Это диктует необходимость как изучения патогенеза артериальной гипертонии у пациентов с ИНСД, так и оптимизации управления этими обоими заболеваниями. В последние годы инсулинорезистентность была признана центральным звеном механизмов, ведущих к развитию синдрома X, составными частями которого являются сахарный диабет II типа и артериальная гипертония, но роль и место гиперинсулинемии до сих пор до конца не определены. Не выясненными остаются причины развития резистентности периферических тканей к инсулину у больных с различными клиническими формами (инсулинпотреб-' ная и неинсулинпотребная) сахарного диабета II типа в сочетании с артериальной гипертонией. Отдельную проблему составляет выбор гипотензивной терапии пациентам с ИНСД, так как наиболее распространенные группы препаратов усугубляют метаболические нарушения и усиливают инсулинорезистентность. Огромный интерес представляет вопрос о возможности улучшения функции инсулиновых рецепторов на фоне гипотензивной терапии. Ввиду этого новую волну повышенного интереса вызывают препараты группы ингибиторов АКФ и их способность продлевать действие брадикинина. Как показали результаты последних исследований на рецепторном уровне, бра-дикинин обладает способностью участвовать в работе рецепторов к инсулину, однако в нашей стране эта проблема остается неосвещенной. Кроме того, полностью неизученным остается вопрос о состоянии калликреин-кининовой системы у больных ИНСД и артериальной гипертонии, основным физиологически активным веществом которой является брадикинин.

В связи с вышеуказанным, проведение настоящего исследования представляет большой научный и практический интерес. Перечисленные проблемы определили цели и задачи работы.

Цель исследования. Выявить особенности патогенеза артериальной гипертонии у больных с различными клиническими формами (инсулинпотребная и неинсулинпотребная) сахарного диабета II типа для определения принципов патогенетически обоснованной терапии.

Выполнение поставленной нами цели потребовало решения следующих задач:

1 .Изучить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных различными клиническими формами сахарного диабета II типа и сочетанной артериальной гипертонией;

2.0пределить наличие периферической инсулинорезистен-тности у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии;

3.Изучить в динамике функциональное состояние каллик-реин-кининовой системы плазмы крови на фоне 12-ти недельного курса терапии ингибитором АКФ - Престариума и в остром эксперименте у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и артериальной гипертонией;

4.0пределить роль АКФ, тромбаксан-простацикпиновой системы в развитии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом II типа;

5.Выявить влияние ингибитора АКФ - Престариума на углеводный метаболизм у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа как в остром эксперименте во время клампа, так и через 12 недель лечения;

б.Определить особенности патогенеза артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом II типа в зависимости от степени компенсации ИНСД, длительности обоих заболеваний, вида гипогликемической терапии.

Научная новизна. Впервые в результате проведенного комплексного динамического исследования показателей углеводного метаболизма у больных с различными клиническими формами (инсулинпотребная и неинсулинпотребная) сахарного диабета II типа и сочетанной артериальной гипертонией.

— установлена повышенная инсулинсекреторная функция Р - клеток поджелудочной железы у пациентов, независимо от клинической формы;

— выявлена сохранная чувствительность островковых клеток к глюкозному стимулу;

— определена высокая степень инсулинорезистентности и компенсаторный характер гиперинсулинемии.

Впервые, в ходе нормогликемического, гиперинсулинеми-ческого кламп-теста было показано наличие тяжелой резистентности периферических тканей к инсулину у больных сахарного диабета И типа, независимо от клинической формы, которая значительно регрессировала уже через 30 минут после ингибиро-вания АКФ Престариумом.

На фоне 12-ти недельной гипотензивной терапии ингибитором АКФ - Престариумом выявлено существенное уменьшение инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, а также снижение уровня гликозилированного гемоглобина, свидетельствующие об улучшении углеводного метаболизма.

Впервые были выявлены высокая активация калликреин-кининовой системы и значительно повышенная активность лейкоцитарной эластазы плазмы крови у больных с различными клиническими формами (инсулинпотребная и неинсулинпот-ребная) сахарного диабета II типа и сопутствующей артериальной гипертонией.

Было показано, что нормализация артериального давления способствует некоторому уменьшению активности калликреин-кининовой системы, однако, уровень лейкоцитарной эластазы сохранял тенденцию к росту, свидетельствуя о необходимости ее дополнительной специфической коррекции.

Было показано, что повышенная активность лейкоцитарной эластазы плазмы крови вносит весомый вклад в развитие ре-цепторной инсулинорезистентности у больных с ИНСД и артериальной гипертонией.

Было установлено, что уменьшение инсулинорезистентности периферических тканей происходило в результате инсули-ноподобного эффекта брадикинина на фоне короткого (6 часов) и длительного курса (12 недель) терапии ингибитором АКФ - Престариумом.

В результате комплексного анализа влияния показателей углеводного метаболизма и параметров калликреин-кининовой

системы на уровни систолического и диастолического артериального давления было доказано, что в основном оно зависит от длительности самого заболевания и уровня гликозилирован-ного гемоглобина.

Практическая ценность. Полученные при исследовании данные значительно расширяют представления о патогенезе артериальной гипертонии при различных клинических формах сахарного диабета II типа, показывают участие ингибиторов АКФ в углеводном метаболизме. Установленные результаты подтверждают необходимость максимально раннего, непрерывного лечения артериальной гипертонии при уровне артериального давления выше 140/90 мм.рт.ст..

Адекватную гипотензивную терапию ингибиторами АКФ можно считать коррекцией нарушений углеводного обмена, за счет уменьшения инсулинорезистентности на уровне жировой и мышечной ткани в результате инсулиноподобного действия брадикинина. Поэтому препараты группы ингибиторов АКФ можно расценивать как терапию выбора для больных ИНСД в отсутствии противопоказаний.

Стабильная компенсация сахарного диабета на долгосрочной основе, критерием которой является гликозилированный гемоглобин, способствует нормализации артериального давления. В связи с этим, контроль гликемии абсолютно необходим как компонент комплексного лечения артериальной гипертонии у больных ИНСД.

Вследствие значительно повышенной активности лейкоцитарной эластазы плазмы крови больным с ИНСД (независимо от клинической формы) и сочетанной артериальной гипертонией необходима дополнительная терапия антиоксидантными или антиэластазными препаратами для уменьшения инсулинорезистентности.

Реализация работы. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических и терапевтических отделений ЦКБ №3 МПС, МЦГА, а также ряда центров Международной Программы Диабет (г. Ярославль, г. Ростов, г. Ижевск, г. Екатеринбург).

Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов в ходе циклов усовершенствования на кафедре эндокринологии РМАПО.

Апробация работы. Законченная диссертация апробирована на научной конференции кафедры эндокринологии РМА-ПО и коллектива врачей ЦКБ № 3 МПС, а также курсантов цикла усовершенствования кафедры эндокринологии.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих форумах:

— IV съезд терапевтов Узбекистана Ташкент, 1995г.

— I научная сессия РМАПО Москва, 1995г.

— III Европейский конгресс по реализации Сант-Винтсен-тской декларации, Афины, 1995г.

— I Всемирный конгресс по предотвращению Диабета и его осложнений, Копенгаген, 1996г.

— II Международная конференция по Протеолизу и обмену Протеинов, Хельсинки, 1996г.

— II Международный конгресс диабетологов Центральной Азии, Ташкент, 1996г.

— Всероссийская научная конференция «Артериальная гипертония и сахарный диабет», Москва,1996г.

— IV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1997г.

Структура и объем работы. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирован таблицами (22), рисунками (12). Указатель литературы содержит 334 наименования.

И. Содержание работы.

Материалы и методы исследования. Клинический материал для исследования составили 51 пациент с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и сочетан-ной артериальной гипертонией эссенциального характераж: 20 мужчин (41,2%) и 31 женщина (58,8%), средний возраст - 53 ± 0,83 лет (от 40 до 61 года), средняя длительность сахарного диабета - 7,8 ± 0,55 лет (от 4 до 16 лет) средняя длительность артериальной гипертонии -13,03 ± 0,98 (от 5 до 25 лет). Большинство обследованных пациентов характеризовалось выраженной избыточной массой тела ИМТ> 30 и "центральным" перераспределением жира (70% женщин и 75% мужчин). Среди включенных в исследование 37^ пациентов получали лечение ИНСД диетой и производными сульфонмочевины, 14-ти паци-

ентам проводилась либо интенсивная инсулинотерапия, либо комбинированное лечение инсулином различной продолжительности действия и препаратов сульфонмочевины. Все больные в качестве гипотензивной терапии получали ингибитор АКФ - Пре-стариум в дозе 4-8 мг, однократно, утром, в течении 3 месяцев.

До включения в исследование все пациенты проходили обучение, приобретая необходимые навыки по диетотерапии, режиму физических нагрузок, самоконтролю гликемии и артериального давления.

Для решения поставленных задач пациентам производились стандартные клинические и лабораторные обследования, включающие общий анализ крови, мочи, ЭКГ, радиоизотопную урографию, УЗИ почек и надпочечников, исследование глазного дна, а также проводились консультации окулиста, невропатолога, кардиолога, стоматолога, а, при необходимости, врачами другого профиля. Для исключения диабетической нефропа-тии проводился тест на микроальбуминурию. В дополнение к этому проводилась оценка антропометрических показателей, характеризующих тип жироотложения.

Для оценки состояния инсулярного аппарата и показателей углеводного метаболизма всем пациентам проводился стандартный двухчасовой тест с пищевой нагрузкой (ТПН). За 12 часов до и на время исследования отменялись любые саха-роснижающие препараты. Забор крови из локтевой вены при-зводился после 12 - часового голодания натощак, на 60-ой и 120-ой минутах теста для определения уровня ИРИ и С-пепти-да. Параллельно определялось содержание глюкозы в капиллярной крови с помощью глюкозооксидазного метода. С целью выявления динамики этих параметров на фоне гипотензивной терапии ингибитором АКФ, ТПН повторялся к концу 12-ти недельного курса лечения Престариумом.

Уровень ИРИ в сыворотке крови определялся с помощью стандартных тест-наборов института биохимии АН Белоруссии "Рио-Инс-ПГ 125". Для определения концентрации С-пептида в сыворотке использовались стандартные радиоиммунологические наборы фирмы "Cis bio international" (Франция).

Степень компенсации сахарного диабета оценивалась по уровню гликозилированного гемоглобина до начала исследования и через 12 недель лечения ингибитором АКФ - Престариумом, а также по показателям гликемического профиля в тече-

нии дня. Гликозилированный гемоглобин определялся методом жидкостной йонно-обменной хроматографией под низким давлением на аппарате Diastat фирмы «Bio-Rad» (США).

С целью выявления периферической инсулинорезистен-тности и ее динамики на фоне приема 4мг ингибитора АКФ -Престариума, 7 пациентам с сахарным диабетом II типа (инсу-линпотребный, неинсулинпотребный) и артериальной гипертонией проводился нормогликемический, гиперинсулинемический кламп-тест. Перед исследованием за 3 недели больным отменялась вся гипотензивная терапия. Гипогликемизирующая терапия (инсулин, таблетированные препараты) отменялась за 12-14 часов до предполагаемой процедуры.

Активность ферментов калликреин-кининовой системы и уровень лейкоцитарной эластазы плазмы крови определяли по скорости расщепления специфических природных и синтетических субстратов, приготовленных на основе одной или нескольких аминокислот, соответствующих расположению последних в месте разрыва пептидной связи в природных субстратах. В ходе реакции увеличения плотности реакционной смеси регистрировали на двупучевсм спектрофотометре Hitachi U-3200 в автоматическом термостатированном режиме, при определенной длине волны, соответствующей максимуму поглощения продукта реакции, хроматографическим способом. Исследования повторялись в динамике через 12 недель гипотензивноий терапии Престариумом..

Уровни тромбаксана В2и 6-Кето-простагландина определялись с использованием стандартных радиоиммунных наборов фирмы Amersham.

Активность АКФ в плазме определялась методом радио-иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов фирмы Buhlmann (Швеция), дважды, до и после 12-ти недельной терапии Престариумом.

Динамика показателей углеводного обмена у больных с инсулинпотребной и неинсулинпотербной формами ИНСД и артериальной гипертонией.

Для оценки состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы обследованные пациенты распределялись на 2 группы в зависимости от потребности в инсулине с целью компен-

сации сахарного диабета II типа. Мы установили, что независимо от клинической формы (инсулинпотребная, неинсулинпот-ребная) ИНСД, все больные характеризовались избыточной инсулинсекреторной функцией поджелудочной железы, о чем свидетельствовали показатели уровня С-пептида крови у неин-сулинпотребных больных: 2,3 ± 0,42 (пмоль/мл) н/т, 3,9 ± 0,80 на 60-ой минуте, 3,7 ± 0,84 (пмоль/мл) на 120-ой минуте ТПН; у инсулинпотребных больных: 1,6 ± 0,46 (пмоль/мл) н/т, 1,7 ± 0,49 на 60-ой минуте, 2,0 ± 0,55 (пмоль/мл) на 120-й минуте ТПН. Такие результаты опровергают данные литературы о возникновении потребности в инсулине вследствии истощения р-кле-ток. Обе группы пациентов характеризовались гиперинсулине-мией, так как базальная и постпрандиальная концентрации св. ПРИ превышали контрольные значения. Мы установили также, что выраженность гиперинсулинемии у неинсулинпотребных больных была выше, особенно после углеводной стимуляции как на 60-ой, так и на 120-ой минуте ТПН. Уровень гликемии в обоих группах превышал контрольные значения, но у инсулинпотребных больных - в большей степени. Таким образом, можно заключить, что нарушение углеводного обмена в указанных выше группах, по-видимому, является следствием инсулино-резистентности, возникающей в результате различных рецеп-торных нарушений как на уровне печени, так и периферических тканей, а у пациентов с инсулинпотребной формой сахарного диабета может иметь место сочетанный дефект в структуре эндогенного инсулина. Однако, эти различия не оказывали существенного влияния на показатели систолического и диасто-лического артериального давления: АДс -168,6 ± 2,7 и АДд -102,4 ± 1,01 мм.рт.ст. в 1-ой фуппе; АДс - 172,5 ± 4,6 и АДд -100,7 ±1,7 мм.рт.ст. во Н-ой группе. Высокое артериальное давление в обоих группах несомненно было связано с инсули-норезистентностью, независимо от неоднородности рецептор-ного дефекта, имевшего место при различных клинических формах сахарного диабета. То, что артериальная гипертония у пациентов обоих групп развивалась раньше ИНСД показывает, что повышенное артериальное давление создает основу для нарушений углеводного метаболизма ввиду раннего нарушения чувствительности мышечной ткани к действию инсулина, показывая патогенетическую взаимосвязь обоих заболеваний. Таким образом, основываясь на полученных результатах, мож-

но сделать вывод о первичности рецепторных дефектов на уровне периферических тканей у таких больных и компенсаторном характере гиперинсулинемии, подтверждающих ведущую роль инсулинорезистентности в патогенезе ИНСД и артериальной гипертонии. Также, можно отметить сохранность чувствительности р-клеток к глюкозному стимулу, что уменьшает значение эффекта "глюкозотоксичности" в нарушении углеводного метаболизма. Таким образом, мы видим, что сахарный диабет II типа .является гетерогенным заболеванием, включающим как нарушение функции р-клеток поджелудочной железы, так и преобладающее нарушение функции периферических инсулиновых рецепторов вследствие различных дефектов, что и обуславливает нарушение утилизации глюкозы и ее повышенную продукцию печенью. Подобная неоднородность причин обуславливает разнообразие в клинической картине. Однако, совершенно неоспоримым является весомый вклад повышенного артериального давления в процесс развития и поддержания инсулинорезистентности - основного патогенетического звена обоих заболеваний, его значительное влияние на течение, скорость развития осложнений и исход сахарного диабета.

Таблица №1

Динамика показателей углеводного обмена у больных с различными клиническими формами ИНСД и артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии. (М ±т)

Пока^тсль 1 группа (п » 37) табл. П группа (п = 14) вне.

до лечения после лечения до лечения после лечения

Гликемия и/т <ммолъ/л) Х,2 + 0,38 8,4 ± 0,6 10,7 +1,1 9,9 ± 1,0

Гликемия п/пр (ммоль/л) 60 мин 120 мин 12,4 ± 0,6 10,8 ±0,6 11,5 ±0,6 10,0 + 0,58 14,9 + 0,9 13,5 ± 1,0 13,3 + 1,0 12,8 ± 1,4

С-пептид н/т (пмоль/мл) 2,3 ± 0,4 1,4 ± 0,2» 1,6 ±0.5 1,5 ± 0.3

С-пептид п/нр (пмоль/мл) 60 мин 120 мин 3,9 + 0,8 3,7 ±0,8 2,2 ±0.4» 2,4 ± 0,4» 1,7 ±0,5 2,0 ±0,5 2.12 ± 0,4 1,9 + 0,4

ИРИ н/г (мкЕД/мл) 35,0 ± 11,3 19,9 ±33* 24,1 ±4,9 18,0± 1,1«

ИРИ п/пр (мкКД/мл) 60 мин 120 мин 94,5 ± 17,8 94,3 + 17,5 -42,5 + 13,2* 43,4 ± 11,3» 31,9±5.1 45,6+ 15,4 38.2 + 4,3 38.3 + 7,3

» р< 0,05

При оценке показателей углеводного метаболизма у больных, к концу 12-ти недельной терапии ингибитором АКФ - Пре-стариумом мы выявили значительную динамику. Секреция инсулина р-клетками поджелудочной железы как натощак, так и постпрандиально у неинсулинпотребных пациентов уменьшилась: 1,4 ± 0,2 (пмоль/мл) н/т, 2,2 ± 0,4 (пмоль/мл) на 60-ой минуте, 2,4 ± 0,4 (пмоль/мл) на 120-ой минуте ТПН. У инсулинпот-ребных больных уровень С-пептида натощак не изменился, оставаясь в два раза выше контрольных значений: 1,5 ± 0,3 (пмоль/ мл). Постпрандиальные уровни С-пептида у таких больных несколько возросли, особенно на 60-ой минуте ТПН: 2,12 ± 0,4 (пмоль/мл). Анализ уровней св. ИРИ плазмы доказал достоверное снижение базальной гиперинсулинемии в обоих группах: 19,9 ± 3,3 (мкЕД/мл) у неинсулинпотребных больных, 18,0 ±1,1 (мкЕД/мл) у инсулинпотребных. Постпрандиальная концентрация св. ИРИ в крови обследованных также уменьшилась, приближаясь к норме, однако в группе неинсулинпотребных пациентов эта динамика была значительнее в связи с изначально большей выраженностью гиперинсулинемии. Несмотря на то, что мы не обнаружили существенной динамики гликемии (в среднем снижение уровня глюкозы крови составило 1 ммоль/л), во всех трех точках ТПН в обоих группах указанные выше изменения основных параметров углеводного метаболизма расценили как крайне благоприятные. На фоне проводимой 12-ти недельной гипотензивной терапии, без изменения сахароснижа-ющего лечения, для лучшей утилизации глюкозы тканями требовалось меньшее количество эндогенного инсулина, свидетельствуя о уменьшении инсулинорезистентности. Улучшение компенсации ИНСД подтверждает снижение гликозилирован-ного гемоглобина к завершению курса гипотензивной терапии: 9,5 ± 0,2% до лечения, 8,4 ± 0,2% после. Учитывая описанное в литературе участие инсулина в повышении артериального давления, есть основания утверждать, что выявленная динамика оказывала положительное влияние и на системное кровяное давление достоверно, снизившееся к концу 4-ой недели исследования.

В соответствии с вышеизложенными результатами, можно заключить, что гипотензивная терапия не только снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, но и вносит весомый вклад в улучшение показателей углеводного метаболиз-

ма, способствуя отдалению поздних осложнений сахарного диабета, что согласуется с данными' литературы. Это подтверждает важность своевременного, постоянного и адекватного лечения артериальной гипертонии вообще, а у больных сахарным диабетом в особенности. Как показывают приведенные данные, использование ингибиторов АКФ в плане гипотензивного лечения больных привело к улучшению функции поджелудочной железы и уменьшению периферической инсулинорезис-тентности у больных с инсулинпотребной и неинсулинпотреб-ной формами сахарного диабета II типа. Подобная динамика описанных показателей всего через 12 недель терапии указывает на обратимость нарушений углеводного обмена независимо от длительности существования рецепторных дефектов на различных уровнях.

Особенности патогенеза артериальной гипертонии у больных с различными клиническими формами ИНСД.

Для определения особенностей патогенеза артериальной гипертонии у больных ИНСД, мы оценивали зависимость уровня артериального давления в зависимости от степени компенсации диабета (учитывался уровень гликемии натощак и глико-зилированного гемоглобина), длительности обоих заболеваний, тяжести артериальной гипертонии и вида сахароснижающей терапии. В результате всестороннего и тщательного анализа роли каждого из перечисленных показателей, мы не выявили зависимости уровня артериального давления ни от степени ги-перинсулинемии, ни от выраженности гипергликемии, ни от длительности заболеваний. Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что эссенциальная гипертония у больных с ИНСД, представляет собой гетерогенное заболевание и, по существу, является синдромокомплексом, в патогенезе которого наряду с инсулинорезистентностью, сопровождающейся изменениями углеводного и липидного метаболизма, йонно-электролитного обмена (№*, К+, Са2+, Н+) клеточных мембран, имеют место различные нарушения нейрогуморальных и гемодинамических звеньев гомеостаза артериального давления.

Анализируя все эти факторы, влияющие на степень повышения артериального давления, в совокупности друг с другом,

используя модель пошаговой регрессии, мы старались выявить наиболее значимые показатели, по которым можно было бы предсказывать его уровень. Мы установили, что уровень систолического артериального давления у больных с ИНСД в большей степени зависел от длительности артериальной гипертонии, степени компенсации сахарного диабета, оцененной по гликозилированному гемоглобину, и от уровня диастолическо-го давления. Эта зависимость выражается в соответствующем уравнении: АДс = 0,83 Х,+ 0,68 ^ - 2,57 Х3 +100,8 (г= 0,6, р< 0,0003), где Х1 - диастолическое АД, Х2 - длительность артериальной гипертонии и X, - НВА1с. Зная цифровое выражение этих параметров и используя вышеуказанное уравнение, можно предсказать уровень систолического АД. Уровень диастоличес-кого давления при анализе всех вышеуказанных факторов зависел лишь от показателей систолического артериального давления. Эта зависимость выражалась как уравнение: АДд = 0,14 Х4 + 78,6 (г< 0,3, р< 0,05), где Х4. уровень систолического АД. Таким образом, мы доказали что, чем дольше пациент страдает гипертонией, чем выше имеет уровень диастолического артериального давления и, чем хуже при этом компенсация сахарного диабета, тем, соответственно, выше артериальное давление, независимо от веса, характера и степени ожирения, возраста и пола. Нами было установлено, что из всех показателей, участвующих в регуляции углеводного обмена невыраженность гиперинсулинемии, не уровень С-пептида, а именно концентрация глюкозы в крови оказывала наибольшее влияние на формирование артериального дазления. Приведенные данные подтверждают патогенетическую взаимосвязь между нарушением углеводного метаболизма (в частности ИНСД) и системным артериальным давлением.

Состояние калликреин-кининовой системы у больных ИНСД и артериальной гипертонией.

Оценивая состояние калликреин-кининовой системы (ККС) у больных с сочетанием ИНСД и артериальной гипертонии мы выявили ее выраженную активацию. Это показывали уровень калликреина, превышавший контрольные показатели более чем в 7 раз: 87,95 ± 24,8 (мЕ/мл) против 13,8 ± 0,5 (мЕ/мл) и сниженная концентрация прекапликреина: 277,1 ± 34,4 (мЕ/мл) по срав-

нению с нормой: 334,0 ± 0,5 (мЕ/мл). Это свидетельствует о повышенном количестве ее основного физиологически активного вещества - брадикинина. Главным эффектом брадикини-на, как известно, является снижение системного артериального давления, а также участие в метаболизме глюкозы. Однако, установленное увеличение активности АКФ: 49,2 + 2,1 против 12,8 + 1,4 в контрольной группе, объясняет неспособность брадикинина не только осуществлять свою депрессорную функцию, но и влиять на утилизацию глюкозы тканями вследствие его быстрого и интенсивного разрушения. Столь высокую активность АКФ мы связывали с повреждением эндотелия сосудов вследствие гипергликемии или гиперлипидемии.

Таблица №2

Динамика показателей калликреин-кининовой системы у больных ИНСД и артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии. (М ± т)

Показатель Контр, группа п= 30 Группа до лечения п= 51 Группа после лечении п= 51

К-н (мЕ/мл) 13,8 + 0.5 87,95 + 24,8* (¡3,7 + 12,3

Прек-н (мЕ/чл) 334,0 ± 10.8 277,1 ± 34,4 253,9 ±28,9

сцПИ (ИЕ/мл) | 29,9+1.2 24,96 + 2.2 24,7 + 2.7

<х2М (ИЕ/мл) I 4,9 ± 2,4 4,2 + 0,26 6,2 ±2,1

ЭПА (мЕ/мл) 150 ±15,3 407,9 + 29,7* 463,9 ±29,0

АКФ (у.е) 12,8+ 1,4 49,2 + 2,1* 19,2 ±2,3*

* показывает достоверность различий р< 0,05 от исходных.

Кроме того, мы оценивали эластазоподобную активность плазмы больных, поскольку повышение этой пептидазы в крови сопряжено нэ только с увеличением активности .АКФ, но и с ростом протеолитических процессов в кровеносном русле, снижением фибринолиза, а, главное, с повреждением клеточных мембран и тканевых рецепторов. У наших пациентов уровень лейкоцитарной эластазы был увеличен более, чем в два раза, по сравнению с нормой: 150 ± 15,3 (мЕ/мл) и 407,9 ± 29,7 (мЕ/ мл) соответственно, по-видимому, из-за ■ нестабильности клеточных мембран, вызванной нарушением питания клеток при

гипергликемии. Это представляется особенно тревожным и опасным фактом ввиду широкого спектра ее физиологических эффектов и может определять ее весомый вклад в развитие ИНСД и его осложнений. Более того, у пациентов также отмечалось хоть и не большое, но снижение активности основных ингибиторов эластазы, которое мы расценивали как их повышенный расход с целью ускоренного выведения продуктов про-теолиза из кровяного русла.

Таким образом, у пациентов с ИНСД и сопутствующей артериальной гипертонией имеет место высокая активация ККС, показывая большое количество брадикинина в кроватоке. Однако, его основные эффекты - на системное артериальное давление и углеводный обмен не реализуются в виду высокой активности АКФ в крови. Кроме того, у всех больных было выявлено значительное повышение эластазоподобной активности плазмы крови, которое мы связывали с развитием инсулиноре-зистентности, согласно ее деструктивному действию на все виды тканевых рецепторов.

К концу 12-ой недели гипотензивной терапии мы установили сохраняющуюся высокую активность всей ККС, хотя и в меньшей степени, чем до лечения ингибитором АКФ. Однако, на фоне Престариума активность АКФ значительно снизилась: 49,2 ± 2,1 до лечения, 19,2 ± 2,3 после. Такое снижение активности этого важнейшего фермента на фоне мощной активации ККС сопровождалось увеличением роли брадикинина, засчет пролонгации его действия и потенциально создавало условия для реализации его основных эффектов. Таким образом, снижением артериального давления на фоне применения ингибитора АКФ - Престариума происходило не только за счет блокирования ангиотензина II, но и депрессорного действия брадикинина. Кроме этого, достоверное снижение гиперинсулинемии и гли-козилированного гемоглобина, в совокупности с данными об активации ККС и уменьшении активности АКФ, показывают участие брадикинина в утилизации глюкозы тканями за счет улучшения периферической чувствительности тканей к инсулину, о чем также свидетельствуют данные литературы. Такой эффект ингибитора АКФ - Престариума представляется особенно важным для больных ИНСД, а также для лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и подтверждает их преимущества по сравнению с другими классами гипотензивных препаратов.

Однако, количество самой эластазы в крови сохраняло тенденцию к росту, свидетельствуя о продолжающемся повреждении рецепторного аппарата всех клеток, независимо от уровня артериального давления, гиперинсулинемии, степени гипергликемии и активности ингибиторов. Таким образом, если считать предположение об участии эластазы в процессе деградации всех видов рецепторов, в том числе и инсулиновых, верным, то несмотря на достоверное уменьшение инсулинорезистентнос-ти и гиперинсулинемии на фоне гипотензивной терапии Пре-стариумом, мы не можем расценивать указанную динамику достаточной в прогностическом отношении. Сохраняющаяся тенденция к росту активности лейкоцитарной эластазы, несмотря на объективное улучшение состояния больных свидетельствует о неустраненности причин ее повышения, а. значит, повреждение рецепторов будет нарастать, нейтрализуя положительный влияние ингибиторов АКФ на периферическую инсулино-резистентность. Мы считаем, что есть все основания считать лейкоцитарную эластазу плазмы крози патогенетически значимым фактором развития инсулинорезистентных состояний (например, ИНСД, эссенциальной гипертонии), и необходимость коррекции ее уровня в плазме представляется очевидной.

Динамика периферической инсулинорезистен-тности на фоне ингибитора АКФ - Престариума во время кламп-теста.

С целью определения периферической инсулинорезис-тентности у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и сочетанной артериальной гипертонией 7-ми пациентам проводился эугликемический, гиперин-сулинемический кламп-тест с использованием Престариума в качестве гипотензивного агента. На старте проведения указанной процедуры все больные характеризовались высокой гипергликемией, повышенным артериальным давлением, активацией ККС и высокой активностью АКФ. После приема Престариума, на фоне ингибирования АКФ, отмечалось значительное снижение его активности уже через 30 минут действия препарата. При этом активность ККС оставалась либо высокой, либо еще больше нарастала, что обеспечивало высокую концентрацию брадикинина в крови, действие которого потенцировалось

при ингибировании АКФ. Параллельно с этим отмечалось снижение артериального давления, свидетельствуя о весомой роли брадикинина в уменьшении тонуса сосудов микроциркулятор-ного русла и снижении общего периферического сопротивления (ОПС). Хотелось бы также отметить роль тромбаксанов и простациклинов в снижении периферического сопротивления сосудов. Количество тромбаксана В2 было изначально высоким, свидетельствуя об активности нейтрофилов и повышении проницаемости их мембран. При нормализации глюкозы крови его уровень несколько снижался, а после приема Престариума концентрация тромбаксана В2в крови значительно уменьшалась, свидетельствуя о восстановлении внутриклеточного метаболизма и некотором уменьшении проницаемости мембран. Такая динамика расценивалась нами как крайне благоприятная, поскольку устранялось их сосудосуживающее воздействие. Уровень простациклина Р,а был снижен почти у всех прошедших исследование пациентов. На фоне действия гипотензивного препарата количество простациклина Я^в крови возрастало, что не только подтверждает его роль в процессе снижения артериального давления, но и показывает улучшение состояния эндотелия, что несомненно является положительной динамикой.

Таким образом, гипотензивный эффект ингибитора АКФ реализуется не только засчет блока образования ангиотензина II и пролонгации действия брадикинина, но и вследствие вовлечения системы тромбаксан-простациклинов: уменьшения синтеза и/или секреции клетками крови и эндотелия тромбаксана В2 и, наоборот, увеличения продукции простациклина Р,а.

Это исследование проводилось также с целью определения периферической инсулинорезистентности у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии. Мы выявили, что скорость утилизации глюкозы тканями (УГТ) у обследуемых лиц изначально варьировала от 0,02 до 0,8 мг/кг мин, что свидетельствовало о значительном нарушении инсулинрецептор-ного взаимодействия у наших больных, так как скорость УГТ у здоровых лиц в среднем равнялась 7,2 ± 0,5 мг/кг мин независимо от возраста, пола и ИМТ. Поскольку среди обследуемых были пациенты с инсулинпотребной (3 чел.) и неинсулинпот-ребной (4 чел.) формой ИНСД мы можем отметить тот факт,

что иноулинорезистентность была у них одинаково-высокой степени выраженности, о чем свидетельствует отсутствие различий между индексами УГТ. Полученные результаты убедительно показывают центральное место инсулинорезистентности, затрагивающей почти все уровни передачи инсулинового сигнала, в патогенезе обоих заболеваний и второстепенное значение гиперинсулинемии, хотя эти параметры, бесспорно, взаимно отягощают друг друга, как бы замыкая порочный круг нарушений. Сопоставление длительности ИНСД и артериальной гипертонии показало, что дебют этих заболеваний был обусловлен, по-видимому, периферическими рецепторными дефектами, которые у части больных проявились в первую очередь. ИНСД и последующей артериальной гипертонией, а у других -наоборот. Эти данные также подтверждают первичность этого дефекта по отношению к гипергликемии и повышению системного давления.

Таблица №3

Сравнительная характеристика чуствительности периферических тканей к инсулину до и после приема ингибитора АКФ - Престариума.(М ± т)

Паниеит УП| УГТ2 Р

(вид терапии) (мг/кг мин) (мг/кг мин)

Л» 1. (т) 0,3 + 0,02 1,2 ±0,05 п< 0,00005*

Л"» 2. (н) 0,8 ± 0,04 1,5 ±0,06 р< 0.00005*

№ 3. (т) 0,7 ± 0,06 1,2 ±0.04 р< 0,00005*

X» 4. (т) 0,4 + 0,01 0,7 + 0,02 р< 0,00005*

№ 5. (и) 0.6 + 0,01 0,7 ±0,01 р< 0,0001*

№ 6. (т) 0,02 ±0,001 0,5 ± 0,05 р< 0,0011*

Л". 7. (и) 0,5 ± 0,02 1,1 ± 0,05 р< 0,00005*

УГТ] - индекс утилизации глюкозы тканями до приема Престариума; УГТг - индекс утилизации глюкозы тканями после приема Престариума.

Однако, наиболее интересным нам представляется динамика чувствительности периферических тканей во время кламп-теста на фоне ингибитора АКФ - Престариума. Через 30 минут после приема ингибитора мы установили рост потребности тканей в глюкозе с различной скоростью у каждого пациента, которая, по-видимому, в основном зависела от степени уменьшения рецепторной инсулинорезистентности. Достоверное увеличение коэффициента УГТ, отмеченное у всех больных, про-

личение коэффициента УГТ, отмеченное у всех больных, происходило независимо от стартовой степени выраженности ре-цепторной инсулинорезистентности, длительности обоих заболеваний и уровня артериального давления. Улучшение чувствительности тканей к инсулину значительно нарастало к 60-ой, 120-ой минутам действия препарата. Несмотря на микродозы вводимого инсулина, с целью исключения эффекта его накопления, учитывая длительность процедуры, мы также определяли уровни св. ИРИ на протяжении всего теста. Мы не выявили хоть сколько-нибудь существенного повышения концентрации ИРИ после приема препарата и до конца исследования ни у кого из обследованных больных. Такие данные свидетельствуют об отсутствии связи между кумуляцией вводимого извне инсулина и динамикой потребности организма в экзогенной глюкозе. Согласно нашим результатам, базальный уровень С-пептида до начала исследования превышал все последующие, что подтверждало подавление эндогенной секреции инсулина.

Таблица № 4.

Сравнительная характеристика количества потребляемой тканями глюкозы до и после приема ингибитора АКФ - Престариума.(М=т).

Пациент Количество Прирост глюкозы Общее Прирост

(пол) глюкозы без иа фоне препарата количество (%)

препарата (г) (г) глюкозы (г)

№ 1. (м) 15,4335 6,690 22,1235 34

№2.(и) 17,6675 4,375 22,0425 22,4

№ 3. (и) 17,8215 1,915 19,736 11,0

№ 4. (ж) 10,7125 1,630 12,342 ¡5,2

№ 5. (ж) 8,05 0,758 8,8075 9,4

Х!6.(Ж) 3.417 3,780 7,197 110,6

Л'! 7. (ж) 6,0845 4,887 10,971 80,3

Механизмы, посредством которых ингибиторы АКФ влияют на способность тканей утилизировать глюкозу представляют огромный интерес и интенсивно изучаются в последнее время. Согласно гемодинамической теории, этот эффект может ре-ализовываться засчет снижения периферического сопротивления сосудов и улучшения микроциркуляции в тканях-мишенях. Тогда скорость поглощения глюкозы должна в основном зависеть от стелены гиперинсулинемии и, чем сильнее она выраже-

на, тем более существенным должен быть эффект препарата. Однако, как показывают наши результаты, такое объяснение не может быть единственным, так как максимальным влиянием ингибитор АКФ обладал и на пациентов с нормальным уровнем св. ИРИ, и, наоборот, у пациентов с выраженной гиперинсули-немией эффект был значительно скромнее. Несмотря на это, полностью опровергнуть участие "гемодинамического" компонента мы не можем, так как прослеживалась четкая корреляция между гипотензивным действием препарата и увеличением потребности в глюкозе, что, несомненно, подтверждает важную роль вазодилатации и вазоконстрикции в процессе утилизации глюкозы.

С другой стороны, согласно "гормональной" теории, бради-кинин может иметь значительно большее значение в реализации этого эффекта. Как показали наши результаты, ККС в целом была активизирована у всех пациентов, а, значит, и количество брадикинина в крови было повышено. Но в связи с высокой активностью АКФ, брадикинин быстро разрушался и его реальное действие было незначительным. После ингибирова-ния АКФ на фоне Престариума эффект брадикинина пролонгировался, и его воздействие на работу инсулиновых рецепторов становилось более значительным, даже в случае, если его абсолютная концентрация не изменялась. Кроме того, во время эугликемического, гиперинсулинемического клампа, после приема ингибитора АКФ отмечалась некоторая дополнительная активация ККС, о чем свидетельствовали снижение уровня пре-калликреина и повышение уровня калликреина. Важнейшим условием инсулиноподобного действия брадикинина является наличие самого инсулина и увеличение продолжительности его действия. Полученные нами данные убедительно доказывают участие брадикинина в углеводном обмене засчет улучшения работы инсулиновых рецепторов. Мы считаем, что повышение индекса УГТ происходило в силу такого эффекта брадикинина на фоне ингибирования АКФ и гиперинсулинемии.

Выводы.

1. Впервые в ходе комплексного динамического исследования состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа и сопутствующей артериальной гипертонией были установлены: избыточная секреция эндогенного инсулина, сохранная чувствительность р-кпеток к глюкозному стимулу, высокая степень инсулинорезистентности и компенсаторный характер гиперинсулинемии.

2. В результате комплексного анализа влияния показателей углеводного метаболизма и параметров калликреин-кини-новой системы на уровни систолического и диастолического артериального давления было установлено, что в основном оно зависит от длительности самого заболевания и уровня гликози-лированного гемоглобина.

3. Больные с различными клиническими формами ИНСД и сопутствующей артериальной гипертонией характеризуются высокой активацией калликреин-кининовой системы и значительно повышенной активностью лейкоцитарной эластазы плазмы крови, которая может быть ответственна за развитие у них инсулинорезистентности.

4. При нормализации артериального давления степень активации калликреин-кининовой системы несколько снижалась, хотя оставалась выше контрольных значений, уровень лейкоцитарной эластазы сохранял тенденцию к росту, свидетельствуя о необходимости ее дополнительной специфической коррекции.

5. На фоне 12-ти недельного курса гипотензивной терапии ингибитором АКФ - Престариумом инсулинорезистентность, ги-перинсулинемия, уровень гликозилированного гемоглобина существенно уменьшались, свидетельствуя об улучшении углеводного метаболизма.

6. В ходе нормогликемического, гиперинсулинемического кламп-теста было установлено наличие тяжелой резистентности периферических тканей к инсулину у больных сахарным диабетом II типа, независимо от клинической формы, которая значительно регрессировала уже через 30 минут после ингибирова-ния АКФ Престариумом.

7. Уменьшение инсулинорезистентности периферических тканей происходило в результате инсулиноподобного эффекта брадикйнина на фоне короткого (6 часов) и длительного курсов (12 недель) терапии ингибитором АКФ - Престариумом.

Практические рекомендации.

1. Лечение артериальной гипертонии у больных ИНСД необходимо проводить при уровне артериального давления выше 140/90 мм.рт.ст. на долгосрочной основе.

2. Ингибитор АКФ - Престариум является эффективным гипотензивным препаратом, способствующим также улучшению углеводного обмена засчет уменьшения инсулинорезистентности. Поэтому препараты этой группы можно считать терапией выбора для больных ИНСД при отсутствии противопоказаний.

3. Стабильная компенсация сахарного диабета, критерием которой является гликозилированный гемоглобин, способствует нормализации артериального давления. В связи с этим, контроль гликемии абсолютно необходим как компонент комплексного лечения артериальной гипертонии у больных ИНСД.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации.

1. А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова. Роль инсулинорезистентности в развитии гипертонии у больных с ИНСД. Тезисы докладов IV съезда терапевтов Узбекистана. Ташкент, 1995г.

2. А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова. Особенности патогенеза артериальной гипертонии у больных с различными клиническими формами ИНСД. Успехи теоретической и клинической медицины. Тезисы докладов I научной сессии РМАПО Москва,1995г.

3. A.Ametov, T.Demidova. Specific features of arterial hypertension in the pathogenesis of different forms of NIDDM patients. Thesis of reports on the 3 European meeting for the implementation of the St. Vincent declaration. Athens, 1995.

4. A.Ametov, T.Demidova. Effect of ACE-inhibitor Perindopril on insulin sensitivity in hypertensiv NIDDM patients, pathogenesis World Congress on prevention of Diabetes and its complications. Copenhagen, 1996.

5. G.Yarovaya, T.Demidova, V. Dotsenko, A.Ametov, E.Nes-

hkova. Leukocyte elastase as significant factor in pathogenesis of NIDDM. Thesis of reports on the 11 International Conference on Proteolysis and Protein Turnover. Helsinki 1996.

6. G.Yarovaya, T.Demidova, V. Dotsenko, A.Ametov, E.Nes-hkova. Bradikinin as a factor, decreasing the arterial pressure and the tolerance of tissue to glucose during clamping of the patients with NIDDM. Thesis of reports on the 11 International Conference on Proteolysis and Protein Turnover. Helsinki 1996.

7. A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова, В. Трусов. Инсулинорезис-тентность и протеолитические процессы в патогенез ИНСД и артериальной гипертонии. Тезисы докладов II Международного конгресса диабетологов Центральной Азии Ташкент, 1996г.

8. Т.Ю. Демидова, В.Л. Доценко. Роль протеолитических процессов в патогенезе ИНСД. Диабетография №8,1996г. 1012.

9. Т.Ю. Демидова. Сахарный диабет и артериальная гипертония. Диабет. Образ жизни №4,1996г.

10. В.В. Трусов, И.А. Казаков, М.А. Филимонов,Н.Н. Меньшикова, Т.Ю. Демидова. Престариум в терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом с нефропатией. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Артериальная гипертония и сахарный диабет» Москва, 1996г.

11. В.В. Трусов, И.А. Казаков, М.А. Филимонов, Н.Н. Меньшикова, Т.Ю. Демидова. Престариум в терапии диабетической нефропатии. Сборник трудов IV Санкт-Петербургского нефро-логического семинара.Санкг-Петербург, 1996г.

12. Т.Ю. Демидова, А.С. Аметов, А.П. Ройтман, Е.И. Хачат-рян. Тезисы докладов IV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 1997г, 8,

13. T.Demidova, L.Demurov, A.Ametov, V.Nosikov. Hypertensive NIDDM patients and angiotensin I - converting ensyme: activity, inhibition and ACE gen polimorphism. Thesis of reports on the 16 IDF congress, Helsinki, 1997.

14. T.Demidova, A.Ametov, G.Yarovaya, V.Dotsenko, E.Nes-hkova, V.Trusov, E.Khatchatrian. Bradikinin as a factor of improvement of insulin resistance in NIDDM, hipertensive patients. Thesis of reports on the 16 IDF congress, Helsinki, 1997.