Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности нейтрофильного звена в динамике ВИЧ-инфекции у детей
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Чумакова, Елена Александровна :: 2000 :: Ростов-на-Дону
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Роль нейтрофилов в иммунном гомеостазе.
1.2 Современные представленния о роли нейтрофильного звена в патогенезе ВИЧ-инфекции.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Характеристика материала.
2.2. Иммунологические методы исследования.
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ НЕЙТРОФИЛЬНОГО ЗВЕНА В ДИНАМИКЕ
ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ
ГРУППЫ.
3.1. Состояние нейтрофильного звена в стадии генерализованной лимфоаденопатии в младшей возрастной группе детей.
3.2. Состояние нейтрофильного звена в стадии пре-СПИД в младшей возрастной группе детей.
3.3. Состояние нейтрофильного звена в стадии СПИД в младшей возрастной группе детей.
Глава 4. ОСОБЕННОСТИ НЕЙТРОФИЛЬНОГО ЗВЕНА В ДИНАМИКЕ ВИЧ
ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЫ.
4.1. Состояние нейтрофильного звена в стадии генерализованной лимфоаденопатии в старшей возрастной группе детей.
4.2. Состояние нейтрофильного звена в стадии пре-СПИД в старшей возрастной группе детей.
4.3. Состояние нейтрофильного звена в стадии СПИД в старшей возрастной группе детей.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Чумакова, Елена Александровна, автореферат
Актуальность проблемы. Несмотря на достигнутые успехи медицинской науки и практики, до настоящего времени не удается остановить развитие пандемии ВИЧ-инфекции, разработать эффективные методы ее профилактики и лечения. По прогнозу ВОЗ к концу 2000 года во всем мире будет насчитываться более 40 млн. ВИЧ-инфицированных (Лолор Г. с соавт., 2000; Brok L, 2000).
Тревожной тенденцией эпидемиологии ВИЧ на современном этапе является высокая частота гетеросексуального пути передачи вируса - 70-80% (Караулов А.В., 1999), что сопровождается значительным увеличением числа ВИЧ-инфицированных женщин репродуктивного возраста и количества детей, зараженных ВИЧ вертикальным путем (Попова И.А. с соавт., 1998). Особенностью эпидемиологии заболевания в нашей стране является достаточно большое количество детей, инфицированных ВИЧ парентеральным путем во время вспышки 1988-1989 г.г. Вышеприведенные обстоятельства обусловливают возрастающую актуальность исследований в этой области.
В настоящее время достаточно полно исследованы взаимодействия ВИЧ с лимфоцитами, изменения их функционального состояния при развитии инфекционного процесса в модельных системах и in vivo (Howell A.L. et al. 1994; Хаитов P.M. с соавт., 1995; Сизякина Л.П. с соавт., 1999, 2000). В отношении же клеток гранулоцитарного ряда сведений гораздо меньше, хотя известно, что ВИЧ-инфекция вызывает значительные изменения их функций (Габрилович Д.И., 1995) вследствие разбалансировки иммунорегуляторных механизмов. Более того, изменения нормального функционирования фагоцитарной системы относятся к ранним иммунопатологическим сдвигам при ВИЧ-инфекции и с ними связано развитие многочисленных осложнений периода клинической манифестации СПИДа (Bagasra О. et al.;1999, Elbim С., 1999).
Исследования, посвященные изменениям в нейтрофильном звене, не нашли однозначного решения. Так, дискуссионным остается вопрос об инфицировании нейтрофилов ВИЧ. Одни авторы полагают, что в отсутствии С04-рецептора их прямое инфицирование проблематично (Друх В.М. с соавт., 1992). Другие свидетельствуют о наличии ДНК ВИЧ в нейтрофилах (Spear G. et al., 1990; Габрилович Д.И. с соавт., 1995) и с этим связывают ослабление антивирусной и антибактериальной защиты.
Достаточно противоречивы сообщения об эффекторных функциях данных клеток. Так, Uberti-Foppa С. с соавт. (1993), Lane Н. с соавт. (1995), Tachavanich К. с соавт. (1996) говорят об уменьшении способности к фагоцитозу, a Banres J. с соавт. (1993), Rossi S. (1994), Frey J. с соавт. (1996), Topley N. с соавт. (1998) отмечают его усиление.
Нет единого мнения о характере поражения антителозависимой клеточной цитотоксичности. По мнению Baldwin S. с соавт. (1992) эта функция не изменяется, в то время как Kinne Т. с соавт. (1991) свидетельствуют о снижении АЗКЦ при прогрессировании заболевания .
О способности нейтрофилов от ВИЧ-инфицированных генерировать активные формы кислорода взгляды исследователей также разошлись (Chen Т. et al., 1993; Tascini С. et al., 1996; Jarstrand С. et al., 1994; Roberts R. et al., 1995).
He решен вопрос о вкладе нейтрофильных гранулоцитов в дисрегуляцию продукции воспалительных цитокинов (Kassone A. et al., 1997) и о влиянии цитокинов на функциональную активность данных клеток (Saito A. et al., 1998; Larric J., 2000). В доступной литературе отсутствуют данные о роли нейтрофильного звена в формировании различных вариантов течения инфекционного процесса. Сообщения, характеризующие возрастные особенности параметров нейтрофилов при ВИЧ единичны и противоречивы.
В связи с этим, проблема комплексной всесторонней оценки функционального состояния нейтрофильного звена у ВИЧ-инфицированных детей в динамике заболевания является весьма актуальной.
Цель работы: Установить роль нейтрофильных гранулоцитов в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции, а также при формировании различных вариантов течения заболевания у детей.
Задачи исследования:
1. Определить количество циркулирующих нейтрофилов периферической крови в динамике развития ВИЧ-инфекции у детей различных возрастных групп.
2. Исследовать рецепторную функцию нейтрофилов у детей младшего и старшего возраста в динамике ВИЧ-инфекции.
3. Изучить фагоцитарную активность нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных детей 3-5 и 6-14 лет.
4. Исследовать кислородзависимый и кислороднезависимый метаболизм нейтрофилов в развитии ВИЧ-инфекции у детей различных возрастных групп.
5. Определить содержание провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1(3 в сыворотке крови у детей младшего и старшего возраста в различных стадиях ВИЧ-инфекции.
6. Изучить функциональную активность нейтрофилов при благоприятном и неблагоприятном вариантах течения ВИЧ-инфекции.
Научная новизна:
Впервые изучена рецепторная и фагоцитарная функция нейтрофильных гранулоцитов при ВИЧ-инфекции у детей с учетом стадии и возраста пациентов. Впервые исследовано состояние кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов в динамике развития ВИЧ-инфекции у детей различных возрастных групп. На основании анализа показателей иммунного статуса и функциональной активности нейтрофилов определены факторы риска развития благоприятного и неблагоприятного вариантов течения заболевания.
Основные положения,выносимые на защиту:
1. Недостаточность функционирования нейтрофильных гранулоцитов, опосредованная рецепторной, фагоцитарной, микробицидной активностью, играет важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции.
2. Наиболее патогенетически значимым в динамике ВИЧ-инфекции являются нарушения фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофилов, выявляемые как в младшей, так и в старшей возрастной группе. При этом степень выраженности недостаточности коррелирует как с возрастными особенностями, так и со стадией ВИЧ-инфекции.
3. Снижение рецепторной, фагоцитарной, микробицидной функции на фоне повышенной продукции супероксиданиона, ФНОа и HJI-1J3 является неблагоприятным прогностическим фактором и свидетельствует о прогрессирующем течении ВИЧ-инфекции.
Практическая значимость работы: Полученные результаты позволяют использовать определение показателей нейтрофильного звена для оценки тяжести течения ВИЧ-инфекции, а также для прогноза заболевания.
Внедрение результатов в практику: Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия курса "Клиническая иммунология" ФПК РГМУ, а также используются при диагностике, прогнозировании, диспансерном наблюдении, стационарном лечении ВИЧ-инфицированных в первом инфекционном отделении БСМП №1 им. Н.А.Семашко г.Ростова-на-Дону, в областном и региональном центрах по борьбе с ВИЧ-инфекцией. 6
Работа выполнена на базе научно-учебно-практического комплекса "Клиническая иммунология" Ростовского государственного медицинского университета.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности нейтрофильного звена в динамике ВИЧ-инфекции у детей"
ВЫВОДЫ
1. В динамике ВИЧ-инфекции отмечается снижение количества циркулирующих нейтрофилов как в младшей (на 36,8%), так и в старшей (на 55,5%) возрастных группах. При этом снижение в стадиях генерализованной лимфоаденопатии и СПИД в большей степени выражено у детей старшего возраста.
2. Содержание CD16+ и CD11Ь+-нейтрофилов, обеспечивающих процессы фагоцитоза и адгезии, повышено по сравнению с контрольной группой в стадии генерализованной лимфоаденопатии. Дальнейшее увеличение их количества происходит при присоединении оппортунистических инфекций. В стадии СПИД отмечается снижение числа нейтрофилов с фенотипом CD16+ и CD11Ь+у всех детей.
3. Повышенная адгезивная способность нейтрофилов, наблюдаемая в стадии генерализованной лимфоаденопатии и пре-СПИД у детей 3-5 и 6-14 лет, снижается в терминальной стадии заболевания. Степень повышения адгезивной способности в начальной стадии и снижения в терминальной выражена больше у детей младшего возраста.
4. Независимо от возраста отмечается увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов в стадии пре-СПИД и снижение в терминальной. Снижение фагоцитарной активности в стадии СПИД выражено в большей степени у детей младшего возраста.
5. В стадии генерализованной лимфоаденопатии у детей младшего возраста достоверно снижается интенсивность процессов поглощения и переваривания, тогда как у детей старшего возраста отмечается лишь тенденция к снижению. При прогрессировании заболевания в обеих возрастных группах регистрируется снижение указанных процессов.
6. В стадии генерализованной лимфоаденопатии отмечается увеличение продукции О2" и активности МПО в обеих возрастных группах. В стадии пре-СПИД регистрируется дальнейшее увеличение генерации 0{ и снижение активности МПО как у детей 3-5 лет, так и 6-14 лет. В стадии СПИД независимо от возраста происходит снижение генерации О2" и активности МПО. Степень снижения активности МПО выше у детей 3-5 лет.
7. Снижение кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов у детей 3-5 лет наблюдается по мере развития ВИЧ-инфекции; у детей 6-14 лет - в терминальной стадии.
8. Содержание ФНОа и ИЛ-1(3 в сыворотке крови у пациентов всех возрастов увеличивается при прогрессировании заболевания, достигая максимальных значений в терминальной стадии. При этом концентрация цитокинов в младшей возрастной группе во всех стадиях выше, чем у детей старшей возрастной группы.
9. Быстропрогрессирующее течение ВИЧ-инфекции как в младшей, так и в старшей возрастных группах характеризуется более низким уровнем рецепторной, фагоцитарной, микробицидной активности нейтрофилов и высоким содержанием ФНОа и ИЛ-1(3.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как известно, ведущим механизмом в развитии ВИЧ-инфекции является поражение иммунной системы, в результате чего возникают существенные не только количественные, но и функциональные изменения ее деятельности (тотальная дискоординация), включающие поражение как клеточного, так и гуморального звеньев (Хаитов P.M., Османов С.К., 1991,Орлова В.М., 1996, Шемшура А.Б., 1997, Шестакова И.В., 1999, Сизякина Л.П., 1998, 2000, Андреева И.И., 2000, Fauci А., 2000).
Однако, не менее важным в патогенезе развития СПИД, является нарушение функциональной активности клеток различных типов, в том числе -нейтрофилов.
До настоящего времени роль самой большой популяции лейкоцитов крови - полиморфноядерных нейтрофилов в развитии и течении ВИЧ-инфекции остается до конца невыясненной. Между тем известно, что нейтрофилы принимают самое непосредственное участие не только в обеспечении противомикробной защиты, но и в функционировании противовирусного иммунитета через феномен антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (Ерохин В.В., 1990, Lin, S.J. et al., 1998) и путем прямой адсорбции вируса на поверхности клетки с последующим фагоцитозом и дезинтеграцией вирионов в фаголизосомах (Дворецкий Л.И., 1991).
Учитывая эти обстоятельства, а также эпидемиологические особенности изучаемого детского контингента (заражение всех пациентов из одного общего источника с формированием назокомиальных очагов (Саухат С.Р. с соавт., 1990)), нами был проведен анализ изменений нейтрофильного звена детей различных возрастных групп в динамике развития ВИЧ-инфекции.
Анализ полученных данных показал, что у детей младшего возраста (35 лет) уже на ранних этапах инфекционного процесса возникала количественная недостаточность нейтрофильных гранулоцитов - нейтропения, что по мнению KeiserP. et al. (1998), Rubinstein D. et al. (1999), Kuritzkes D. (2000), могло быть обусловлено развитием аутоиммунного компонента (Hilgarten М., 1995) или явиться следствием нарастающего усиления запрограммированной клеточной гибели, индуцированной увеличивающейся продукцией ФНОа, а также ингибирующим действием этого цитокина на миелопоэз (Ward С et al., 1999; Dunican A., et al., 2000). Указанные факторы являлись, по-видимому, причиной дальнейшего усугубления нейтропении в стадии вторичных заболеваний и в терминальной фазе ВИЧ-инфекции.
У детей старшего возраста (6-14 лет) в стадии ГЛАП отмечалось более выраженное уменьшение циркулирующих нейтрофилов, но в отличие от пациентов младшего возраста, в стадии пре-СПИД количество нейтрофилов не изменялось (рис.41).
4,0 3,0
2,0 1,0
ГЛАП пре-СПИД СПИД
Рис.41. Динамика абсолютного содержания нейтрофилов периферической крови у ВИЧ-инфицированных детей младшего и старшего возраста.
В то же время, в терминальной стадии у детей 6-14 лет зарегистрировано статистически более значимое падение количества циркулирующих нейтрофилов, по сравнению с детьми младшего возраста (рис.41).
Таким образом, данные проведенных исследований свидетельствуют о количественной депрессии нейтрофилов в обеих возрастных группах. В связи с этим, особый интерес представляла оценка функциональной активности данных клеток в динамике заболевания.
К числу важных показателей функционирования НГ относится характеристика поверхностных рецепторов, трансформирующих внешние сигналы в те или иные клеточные реакции (Маянский А.Н., 1989, 1993). К наиболее значимым принадлежат FcyR III и C3bR. Как известно, FcyR III (CD 16) играет ключевую роль в осуществлении многих защитных реакций организма: пиноцитоза иммунных комплексов, фагоцитоза сенсибилизированных антителами частиц и антителозависимой клеточной цитотоксичности (Чередеев А.Н., 1995). C3bR (CDllb) участвует во взаимодействии миелоидных клеток и эндотелия, связывает растворимые лиганды (С3Ь-компонент комплемента, фактор X, фибриноген), "запускает" адгезию к эндотелию и хемотаксис лейкоцитов (Козлов И.Г. с соавт., 1995; Хаитов P.M. с соавт., 1995; Александров А.В. с соавт., 1997; Buyon G. et al.,1989; Werfel Т., et al., 1995).
Оценка количества нейтрофилов, экспрессирующих указанные рецепторы, в младшей возрастной группе выявила увеличение числа С016+клеток и CD11Ь+-клеток в стадии ГЛАП по сравнению со здоровыми детьми (рис. 42). Присоединение оппортунистических инфекций в стадии пре-СПИД повлекло дальнейшее увеличение количества CD16+ и CDllb+ нейтрофилов. Однако, в терминальной стадии ВИЧ-инфекции зарегистрировано снижение числа нейтрофилов с фенотипом CD16+ и CDllb+ по сравнению с предыдущей стадией.
ГЛАП CD16 ■ CD11Ь пре-СПИД
СПИД
Рис.42. Динамика содержания CD16+ и CDllb+ нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных детей младшего и старшего возраста.
Поскольку повышение экспрессии рецепторов относится к числу универсальных изменений в активируемых клетках и отражает их адаптацию к внешнему раздражению (Маянский А.Н., 1989, 1993; ТотолянА.А. с соавт., 1999), из вышеизложенного следует, что уже на ранних этапах инфекционного процесса отмечалась активация нейтрофилов, причиной которой могли служить, как повышенное содержание ЦИК и увеличивающееся содержание ФНОа, так и прямое действие вирусных белков (Габрилович Д.И. с соавт., 1995). Продолжающаяся активация в стадии пре-СПИД, была обусловлена, скорее всего, развитием бактериальных инфекций и активацией нейтрофилов компонентами бактериальной стенки и другими факторами, накапливающимися в сыворотке (Hoemens A. et al., 1996, Cossone A. et al, 1997).
Нарушение процессов рециклизации мембранных структур, отмечаемое в терминальной стадии (Molina A. et al., 1995), приводило к уменьшению количества полноценных рецепторов и делало их малодоступными для определения (Ellaurie М., 1990).
Об активации нейтрофилов свидетельствовала и высокая адгезивная способность, выявляемая у детей 3-5 лет уже на ранних этапах заболевания. Максимальная выраженность процессов адгезии регистрировалась в стадии вторичных заболеваний при падении до уровня контрольных показателей в стадии СПИД.
Аналогичные исследования, проведенные в старшей возрастной группе, выявили те же закономерности, что и в младшей. Однако степень повышения адгезивной способности нейтрофилов в начальной стадии и снижения в терминальной была больше выражена у детей младшего возраста.
Изучение вышеназванных параметров в подгруппах детей с различной скоростью течения инфекционного процесса позволило установить, что в стадии ГЛАП количество CD16+ и CD llb+ нейтрофилов в подгруппах с быстрым типом течения заболевания в обеих возрастных группах имело тенденцию к повышению по сравнению с медленным. Но с утяжелением заболевания достоверно более высокая экспрессия мембранных рецепторов отмечалась уже в подгруппе с медленным типом течения ВИЧ-инфекции. Аналогичным образом изменялась адгезивная способность нейтрофилов как в младшей, так и в старшей возрастных группах.
Наблюдаемая активация рецепторного аппарата в стадии ГЛАП у детей обеих возрастных групп не приводила к увеличению фагоцитарной активности при сравнении с показателями доноров. Однако, в этот период наблюдения у детей младшей возрастной группы достоверно снижалась интенсивность поглощения и переваривания нейтрофилами St.aureus, тогда как у детей старшего возраста отмечалась лишь тенденция к уменьшению.
По мере утяжеления клинической картины заболевания в крови увеличивалась концентрация примирующих и активирующих нейтрофилы субстанций: ЦИК, ЛПС, ФНОа, ИЛ-1Р (Bender В. et al., 1997, CroweS. et al., 1997, Bai X. et al., 1999). Это, возможно, обеспечивало увеличение фагоцитарной активности гранулоцитов в стадии пре-СПИД. При этом отмечалось дальнейшее снижение интенсивности процессов поглощения и переваривания, как в младшей, так и в старшей возрастных группах.
Снижение количества нейтрофилов с фенотипом CD16+ и CDllb+ в терминальной стадии коррелировало с уменьшением фагоцитарной активности, показатели которой независимо от возраста были достоверно ниже, чем в контрольной группе. В то же время степень снижения фагоцитарной активности у детей младшего возраста была выражена больше. Неуклонно снижалась в обеих возрастных группах интенсивность поглощения и переваривания St.aureus нейтрофилами (рис.43).
ФА 100 -,
90 ■
80 -70
ФЧ IZZ) 3-5 лет у 15,0 И116-14 лет
-о- 3-5 лет --12,0 -«-6-14 лет
-3,0
---,----,---1-1- 0,0
ГЛАП пре-СПИД СПИД
Рис.43. Динамика фагоцитарной активности нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных детей младшего и старшего возраста.
При сравнительном анализе показателей фагоцитарных реакций в подгруппах с быстрым и медленным типом течения ВИЧ-инфекции в стадии ГЛАП достоверных различий обнаружено не было. В стадии пре-СПИД в обеих возрастных группах отмечались однонаправленные изменения, заключающиеся в достоверно более высокой фагоцитарной активности и интенсивности процессов захвата в подгруппах детей с медленной прогрессией заболевания по сравнению с быстрой. Интенсивность переваривания St.aureus на данном этапе инфекционного процесса у детей младшего возраста как в подгруппе с быстрой, так и с медленной прогрессией заболевания находилась на одинаково низком уровне, в то время как у детей старшего возраста в подгруппе с медленным типом течения интенсивность переваривания была достоверно выше, чем в подгруппе с быстрым.
При изучении состояния микробицидных систем нейтрофилов в стадии ГЛАП отмечалась активация оксидазных систем как у детей 3-5, так и 6-14 лет. В частности, генерация супероксиданиона в спонтанном НСТ-тесте была достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе. При присоединении вторичных инфекций в процессе прогрессирования заболевания интенсивность респираторного взрыва увеличивалась, отражая нарастающую гиперактивацию нейтрофилов (Jarstand С. et al., 1994; Roberts R. et al., 1995). Однако в терминальной стадии происходило снижение продукции Ог".
Изучение индуцированной кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов позволило выявить неуклонное снижение их резервных возможностей с прогрессированием ВИЧ-инфекции как в младшей, так и в старшей возрастных группах (рис.44), что по мнению А.Н. Маянского и Д.Н. Маянского (1993) является признаком "функционального утомления", которое следует за любой стимуляцией нейтрофилов. Это объясняет парадоксальное, на первый взгляд, снижение микробицидности при усилении окислительного метаболизма. Причина подобного феномена может заключаться и в том, что избыточная продукция оксидантов на фоне недостатка их инактиваторов повышает уровень внутриклеточных аутоокислительных процессов, ослабляя антимикробные свойства клетки.
НСТ сп.
160 п
Кст.
120
80
40
Т 2,0
- 1,5
1,0
0,5
ГЛАП пре- СПИД ГЛАП пре- СПИД СПИД СПИД
CUD 3-5 лет I 16-14 лет -о- 3-5 лет -•-6-14 лет
Рис.44. Динамика спонтанной продукции супероксиданиона и резервных метаболических возможностей нейтрофилов по данным НСТ-теста у ВИЧ-инфицированных детей младшего и старшего возраста.
Достоверное увеличение активности МПО в младшей возрастной группе детей в стадии ГЛАП коррелировало с повышением активности СОД, в то время как у пациентов старшего возраста отмечалась лишь тенденция к повышению активности вышеназванных энзимов. Возможной причиной активации МПО на данном этапе инфекционного процесса было увеличение Н2О2 вследствие повышенной дисмутации О2", катализируемой СОД. Указанные факторы, по-видимому, являлись причиной более высокой активности МПО при антигенной нагрузке в обеих возрастных группах по сравнению с донорами. Обратная картина наблюдалась в стадии пре-СПИД: независимо от возраста происходило снижение активности спонтанной и стимулированной МПО и СОД до уровня ниже контрольного. Такая тенденция сохранялась и в терминальной стадии. Угнетение активности СОД, по мнению Westerndorp М. с соавт. (1995), обусловлено подавлением экспрессии Мп-зависимой супероксиддисмутазы (как уровня ее м-РНК, так и активности самого фермента) С-концевым регионом Tat ВИЧ-1, и стимуляцией прооксидантных условий внутриклеточного метаболизма. Возможность прямого нарушения энзиматической активности и антиоксидантной защиты клеток продемонстрировали Kato Т. с соавт. (1998), описавшие перекрестное реагирование анти-р17-антител с активным центром супероксиддисмутазы.
При изучении состояния кислороднезависимого механизма киллинга в динамике ВИЧ-инфекции было установлено, что уровень неферментных катионных белков в нейтрофилах пациентов младшего возраста в стадии ГЛАП был достоверно ниже, чем в группе доноров, в то время как у пациентов старшего возраста этот показатель не отличался от контрольного. При переходе в стадию пре-СПИД отмечалось снижение уровня катионных белков в обеих возрастных группах относительно предыдущей стадии. Однако если у детей 35 лет этот показатель падал неуклонно, то у детей 6-14 лет уровень катионных белков находился на нижней границе нормы. В терминальной стадии ВИЧ-инфекции независимо от возраста пациентов отмечалось угнетение кислороднезависимой микробицидности нейтрофилов.
Сравнительный анализ состояния микробицидных систем в подгруппах с быстрой и медленной прогрессией заболевания в стадии ГЛАП выявил большую активацию кислородзависимых механизмов киллинга у детей с быстрым типом течения ВИЧ-инфекции, в то время как кислороднезависимый был достоверно ниже у детей младшего возраста и имел тенденцию к снижению в старшей возрастной группе. Интересно, что при этом активность СОД была практически одинаковой независимо от возраста и типа течения заболевания. При дальнейшем развитии инфекционного процесса в стадии пре-СПИД в подгруппах с быстрой и медленной прогрессией заболевания выявлялись разнонаправленные изменения оксидазных ферментных систем. Так, генерация супероксиданиона была достоверно выше в подгруппах детей с быстрой скоростью прогрессии, а метаболические резервные возможности более сохранны у детей с медленной. Активность МПО, повышенная в стадии ГЛАП в подгруппах с быстрым типом течения ВИЧ-инфекции, в дальнейшем снижалась и в стадии пре-СПИД была выше у детей с медленным типом течения заболевания, что, возможно, связано с более сохранной активностью СОД у этих детей. Кислороднезависимый метаболизм нейтрофилов был также выше в подгруппах детей с медленным типом течения ВИЧ-инфекции.
Таким образом, при сравнении показателей нейтрофильного звена в динамике ВИЧ-инфекции у детей различных возрастных групп отмечались однонаправленные изменения, заключающиеся в активации нейтрофилов по мере утяжеления клинической картины и истощении функциональных метаболических резервов, что приводило к формированию недостаточности фагоцитарного звена.
Однако степень выраженности функциональной недостаточности была выше у детей младшей возрастной группы. У этих пациентов уже на ранних этапах ВИЧ-инфекции отмечается более выраженная активация оксидазных микробицидных систем и, возможно, вследствие этого более ранее начало аутоокислительных процессов. Не исключено, что данный факт являлся причиной достоверного снижения интенсивности процессов поглощения и переваривания у детей младшего возраста в стадии ГЛАП. Вышеприведенные обстоятельства, а также более выраженные нарушения в иммунной системе, вероятно, обусловливали более частое присоединение острых инфекций у детей 3-5 лет по сравнению с детьми 6-14 лет.
Продолжающаяся активация нейтрофилов в стадии пре-СПИД приводила к более выраженному истощению функциональных резервов и более глубокому изменению фагоцитарных реакций у детей младшего возраста. Значительное снижение активности миелопероксидазы в этот период заболевания, возможно, являлось одной из причин более частого присоединения грибковых инфекций (Денисенко В.Б., 1997), поскольку известно, что ведущая роль в процессе уничтожения кандид принадлежит перекиси водорода и миелопероксидазе (Бережная Н.М., 1988; Маянский А.Н., Пикуза О.И., 1993). Помимо дисфункции кислородзависимой микробицидности нейтрофилов в стадии пре-СПИД отмечалось значительное снижение кислороднезависимой у детей младшего возраста, что в сочетании с глубокими изменениями в Т- и В-звене иммунной системы определяло, вероятно, тяжесть клинических проявлений у этих пациентов и более ранний переход в стадию СПИД (Сизякина Л.П. с соавт., 1992, 1994; Симованьян Э.Н. с соавт., 1994; Денисенко В.Б., 1997).
В терминальной стадии ВИЧ-инфекции у детей 3-5 лет по сравнению с детьми 6-14 лет регистрировалось более выраженное угнетение фагоцитарных реакций и сохранялась более высокая продукция супероксиданиона (относительно контроля). Этому, вероятно способствовало повышенное содержание основных провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1(3.
При сравнении показателей функциональной активности нейтрофилов в подгруппах с медленной и быстрой прогрессией заболевания, в младшей группе детей обнаруживаются те же закономерности, что и в старшей: быстрое течение характеризовалось более низким уровнем всех изучаемых показателей,
133 за исключением более высокой продукции супероксиданиона и провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1(3.
Таким образом, совокупность представленных данных, отражающих состояние нейтрофильного звена в динамике ВИЧ-инфекции, свидетельствует о том, что при одинаковой направленности изменений функциональной активности нейтрофилов, степень их выраженности различна и зависит от возраста и стадии заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Чумакова, Елена Александровна
1. Амман А.Д. Синдром приобретенного иммунодефицита у детей// Иммунология. — 1989. — N 1. — С. 20.
2. Андреева И.И., Чумакова Е.А., Талеб Э. Иммунофенотипическая характеристика Т-хелперов в динамике ВИЧ-инфекции // Тез. докл. III научной сессии РГМУ. — Ростов-на-Дону, 2000 — С. 68.
3. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз. — Киев, 1988. — 192 С.
4. Брондз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. — М., 1987. — 452 С.
5. Букринская А.Г. Патогенез ВИЧ-инфекции // Профилактика и борьба со СПИДом в СССР. — Л., 1990. — С. 57-58.
6. Габрилович Д.И., Васильев В.Б., Носиков В.В. и др. Присутствие ДНК ВИЧ в нейтрофилах лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека и клинические параллелли этого феномена // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 1995. — N 5 — С. 52-55.
7. Гарбузенко Т.С., Потапнев М.П. // Иммунология. — 1995. — N 5 — С. 40.
8. Денисенко В.Б. Клинико-иммунологическая характеристика ВИЧ-инфекции у детей // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, — 1997. — 24 С.
9. Ю.Долгушин И.И., Колесникова О. А., Волчегорский И. А. и др. Нейтрофилокин, как неспецифический иммуностимулятор // Иммунология.1995.—N4 —С. 40.
10. Друх В.М., Земсков В.Н., Воробьев А.А. // Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112, иып. 3. — С. 383-397.
11. Караулов А.В. Клиническая иммунология. — М., 1999. — 604 с.
12. Ковыльчук JI.B., Чередеев А.Н. Концептуальные проблемы в клинической иммунологии // Тез. докл. 1 всесоюзн. съезда иммунологов. — Сочи, 1989.1. С. 365.
13. Козлов И.Г., Горлинна Н.К., Чередеев А.Н. Рецепторы контактного взаимодействия // Иммунология. — 1995. — N 4 — С. 14-24.
14. Кулаков В.В., Воробьев Н.В., Пинегин Б.В. Изучение цитотоксической и цитостатической активности нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология. — 1997. — N 4 — С. 19-21.
15. Лолор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология.1. М., 2000. — 806 С.
16. Ломтатидзе Л.В. Влияние бестима на функционирование нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте // Автореф. дисс. . канд. биол. наук. — Краснодар, 1999. — 20 С.
17. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма // Арх. патол. — 1991. — N 9. — С. 70-73.
18. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск, 1989. — 344 С.
19. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. — Казань, 1993. — 192 С.
20. Маянский Ф.Н., Галиулин А.Н. Реактивность нейтрофила. — Казань, 1994.176 С.
21. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Современные представления о роли системы нейтрофильных гранулоцитов // Тез. док. II съезда иммунологов России. — Сочи, 1999. — С. 134.
22. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Методы оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов: Метод, реком.1. Краснодар, 1992. — 20 С.
23. Несторова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематол. и трансфузиол. — 1999. — N 2. — С. 43-47.
24. Орлова В.М. Иммунологическая и серологическая характеристика динамики ВИЧ-инфекции у детей. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 1996. — 24 С.
25. Печковский Д.В., Потапнев М.П., Вознюк А.В. Усиление бактерицидности, но не фагоцитирующей активности нейтрофилов человека под действием интерлейкина-6 // Иммунолгия. — 1993. — N 6 — С. 29-30.
26. Пигаревский В.Е. Полиморфноядерный лейкоцит и макрофаг в реакциях воспаления и гиперчувствительности // Арх. патол. — 1983. — N 11. — С. 14-22.
27. Плехова Н.Г., Исачкова JI.M. К вопросу о взаимодействии нейтрофилов и макрофагов в системе антиинфекционной защиты // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 1997. — N 5. — С. 70-73.
28. Покровский В.В. Эпидемиология инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека. — Автореф. дисс. . докт. мед. наук. — М.,1990.— 28 С.
29. Попова И.А. ВИЧ-инфекция у детей // Эпидемиол. и инф. болезни. — 1998.1. N5. —С. 38-42.
30. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. — 1995. — N 4. — С. 34-40.
31. Потапнев М.П., Печковский Д.В. // Иммунология. — 1992. — N 3. — С. 3436.
32. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Иммунорегуляция антимикробной активности нейтрофилов человека // Иммунология. — 1994. — N 5. — С. 45.
33. Рахманова А.Г., Исаков В.А., Космаков А.Ю. и др. Показатели неспецифической резистентности при ВИЧ-инфекции // Иммунология. —1991. —N2.— С. 12-14.
34. Саухат С.Р., Кондратенко Т.А., Досягаева Л.И. и др. Арбитражные серологиечские исследования в очагах ВИЧ-инфекции // Профилактика и борьба со СПИДом в СССР. — Л., 1990. — С. 89-90.
35. Сизякина Л.П. ВИЧ-инфекция у детей: особенности иммунопатогенеза и диагностики // Иммунология. — 1991. — N 2. — С. 12-14.
36. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Диагностическая и прогностическая значимость патогенетического принципа оценки иммунного статуса // Аллергол. и иммунол. — 2000. — N 2. — С. 89.
37. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Докукина И. Л., Шемшура А.Б. Иммуномодулирующие эффекты нейпогена в терапии ВИЧ-инфекции // Тез. докл. 4-го интернационального конгресса по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции. — Глазго, 1998. —Т. 25. — С. 1425.
38. Сизякина Л.П., Чернышов В.Н., Симованьян Э.Н. и др. Динамика иммунологических показателей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у детей, получавших ретровир и не получавших его // Иммунология. — 1994. — N 2.1. С. 34-36.
39. Сизякина Л.П., Чернышов В.Н., Симованьян Э.Н. Иммунологические критерии стадий ВИЧ-иннфекции у детей и возможности иммунореабилитационной терапии // Тез. докл. I съезда иммунологов России
40. Новосибирск, 1992 — С. 437-438.
41. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. — 1999. —N4.— С. 9-13.
42. Симованьян Э.Н., Колодяжная Н.М., Гончарова Е.Л. и др. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции у детей // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции: Матер. 3-й регион, научн.-практ. конф. — Ростов-на-Дону, 1994. — С. 15-17.
43. Толыбеков Ф.С. Морфогенез и вопросы патогенеза инфекционных процессов, вызываемых хламидиями // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. — Л., 1979. — 24 С.
44. Тотолян А.А., Фрейдман И.С. Клетки иммунной системы I-II. — СПб, 1999.232 С.
45. Ульянова Р.В. Сравнительное изучение аллергической реакции при ВИЧ-инфекции и некоторых других иммунодефицитных состояний // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 1991. — 21 С.
46. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. — М., 1992. — 351 С.
47. Хаитов P.M. СПИД: глобальные проблемы и частные успехи // Химия и жизнь. — 1988. — N 2. — С. 4-16.
48. Хаитов P.M., Османов С.К. Иммунопатогенез ВИЧ-инфекции и иммунология СПИД // Иммунология. — 1991. — N 2 — С. 4-12.
49. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитоза // Иммунология. — 1995. — N 4 — С. 3-8.
50. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. — 2000. — N 1. — С. 61-64.
51. Чередеев А.Н. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках // Иммунология.1995. — N3. — С. 21-25.
52. П1емшура А.Б. Особенности макрофагального звена в динамике ВИЧ-инфекции у детей // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 1997. — 24 С.
53. Шестакова И.В. Особенности распределения антигенов HLA у инфицированных различными субтипами ВИЧ-1 // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 1999. — 24 С.
54. Щепеткин И.А., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами // Иммунология. — 1994. —N1 — С. 4-6.
55. Ameisen L., Capron A. Antibodies to the nef protein and to the nef peptides in HIV-infected seronegative individuals // AIDS Res. Hum. Retrov. — 1991. — vol. 5, N 3. — p. 279-291.
56. Analia S., Golde C. Neutrophil apoptosis induced by proteolytic enzymes // Science. — 1996. — vol. 241. — p. 1673-1675.
57. Antonasi S., Stasi D. The aquired immunodeficiency syndrom in infant and children // Diagn. Clin. Immunol. — 1990. — vol. 5. — p. 318.
58. Antony V.B., Sahn S.A., Antony A.C., Repine G.E. Phagocytosis: past and future //J. Clin. Invest. — 1985. — vol. 76, N4. — p. 1514-1521.
59. Au В. Т., Williams T.G., Collins P.D. Immunoregulatore role of cytokines // J. Immunol. — 1994. — vol. 152, N 11. — p. 5411-5419.
60. Bagasra O. Detection of human immunodeficiency virus type 1 provirus in mononuclear cells // N. Engl. J. Med. — 1998. — vol. 326, N 21. — p. 13851391.
61. Baldwin S., Chung F., Chen I., Golde D. Molecular biology of HIV // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1992. — vol. 87, N 10. — p. 3933.
62. Bana N., Bowen D. Immunopathogenesis of the acquired immunodeficiency syndrom // Ann. Intern. Med. — 1992. — vol. 103. — p. 704-709.
63. Bandress J., Trial J., Rossen R. Increased phagocytosis and generation of reactive oxygen product by neutrophils of men // J. Blood. — 1993. — vol. 168. — p. 7583.
64. Вагге-Sinoussi F., Cherman J., Rey F. et al. Isolation of T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS // Science. — 1983. — vol. 220. — p. 868-871.
65. Bleu C., Farzan M., Chee H. et al. PU.l regulates the CXCR1 promoter // Ibid. — 1996. — vol. 382. — p. 829-833.
66. Borish L., O'Reilly D., Rocklin R. Tissue destruction by neutrophils // J. Immunol. — 1989. — vol. 138. — p. 1480.
67. Boros P., Gardos E., Berkesi G. The spectrum of antibodies in HIV infection // Clin. Immunol, and Immunopathol. — 1996. — vol. 54. N 2. — p. 281.
68. Boros P., Gardos E. Immunochemical quantition of antigens by singleradial immunodiffusion // J. Immunol. — 1992. — vol. 137. — p. 185.
69. Bozzoni Т., Cassatella M., Rossi F. et al. Modulation of immune response in vitro and in vivo by human granulocyte factors // J. Exp. Med. — 1992. — vol. 205, N 4. — p. 348-351.
70. Brok L. Arcat-SIDA au coeur du debat. // J. SIDA. — 2000. — N 99. — p. 5.
71. Campol P.A. Functional and metabolic activity of granulocytes from patients with respiratory distress syndrome // Clin. Exp. Immunol. — 1990. — vol. 79, N 1. — p. 141-143.
72. Capsoni F., Minonsio F., Ongasi A. et al. Increased expression of Ig Fc receptor type 1 on neutrophils and monocytes from HIV infected subjects // Clin, and Exp. Immunol. — 1992. — vol. 2. — p. 175-180.
73. Cassatella M.A., Meda L., Bonora S. et al. Activation of neutrophils by recombinant IL-6 // J. Exp. Med. — 1993. — vol. 178, N 6. — p. 2207-2211.
74. Cassone A., Chiani P., Qinti I., Torosantussi A. Possible participation of polymorphonuclear cells stimulated by microbial immunomodulators in thedysregulated cytokine patterns of AIDS patients // J. Leuk. Biol. — 1997. — vol. 62. — p. 60-66.
75. Cemerlik D., Dadey В., Han T. et al. Neutrophils in human diseases // Blood. — 1997. — vol. 91, N 13. — p. 2813-2821.
76. Chelucci C., Coffman T. Persistent neutrophilic meningitis in a patients with the AIDS // Ibid. — 1999. — vol. 23. — p. 303-306.
77. Chen Т., Roberts R., Wu К., Ank B. Impairment of neutrophil antifungal activity against hyphae of Aspergillus fumigatus in children infected with human immunodeficiency virus // J. Res. Virol. — 1998. — vol. 60. — p. 685.
78. Chen Т., Roberts R., Wu K., Ank B. Decreased superoxide anion and hydrogen peroxide production by neutrophils in human immunodeficiency virus infected children and adults // Ped. Res. — 1993. — vol. 34. — p. 544-550.
79. Clerici A., Koostra N., Koot M. Resolution of acute inflammation and the role of apoptosis in the tissue fate of granulocytes // J. Virol. — 1994. — vol. 66. — p. 213-218.
80. Clerici A., Shearer G. A. TH1-TH2 swith is a clitical step in the etiology of HIV infection // Immunol. Today. — 1994. — vol. 14, N 43. — p. 12-17.
81. Cocchi F., De Vico., Garzino-Demo S. et al. Inflammation and HIV infection: a friendle connection // Science. — 1996. — vol. 270. — p. 1811-1855.
82. Coffey M. Granulocyte colony-stimulating factor administration to HIV-infected subjects augments reduced leucotriene synthesis and anticriptococcal activity in neutrophils // J. Clin. Invest. — 1998. — vol. 102. — p. 663-670.
83. Collman R., Cohn D. AIDS // Infec. and Immunity. — 2000. — vol. 57. — p. 1445-1448.
84. Collota F., Re F., Polentarutti N. Neutrophil product with lymphocyte activating factor activity // J. Exp. Med. — 1992. — vol. 80, N 8. — p. 2012-2020.
85. Collota F., Re F., Polentarutti N. Regulation of human lymphocyte-mediated natural killer // Blood. — 1994. — vol. 81, N 8. — p. 1014-1018.
86. Connor S. Research shows how HIV exhausts the body // Brit. Med. J. — 1995.vol.310.— p. 6973-7145.
87. Cossarizza A. Apoptosis and neutrophils // Exp. Cell. Res. — 1999. — vol. 29. — p. 372-373.
88. Davidson B. Neutrophils and host defense // J. Appl. Physiol. — 1996. — vol. 86. N4. —p. 1197-1201.
89. Dawson V., Dawson Т., Uhl G. et al. HIV-l coat protein neurotoxicity mediated by nitric oxid in primary contral cultures // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995.vol. 90. —p. 3256-3259.
90. Dayne Z., Blake C., Walsh T. Anti-HIV antibodies tears of patients with AIDS // AIDS. — 1998. — vol. 65. — p. 611-614.
91. Dembo G., Valet A., Rothe G. Interleukin-8 and HIV-infection. // Blood. — 1995.vol.91. —p. 1225-1234.
92. Druker B.G., Newmann V., Okuda R. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis // J. Biol. Chem. — 1998. — vol. 251, N 5. — p. 2134-2138.
93. D'Souza M., Harden V. Heterosexual AIDS as a global problem // Nature . — 1997. — vol. 2. — p. 1293-1300.
94. Duncan A., Grutcoski P., Ayala A. Neutrophils regulate their own apoptosis via preservation of CXC receptor. // J. Sur. Res. — 2000. — vol. 5. — p. 32-38.
95. Elbim C., Prevot M., Bouscarat F. Impairment of polymorphonuclear neutrophil function in HIV-infected patients // J. Card. Pharm. — 1995. — vol. 2. — p. 6670.
96. Ellis M., Gupta S., Galaunt S. Possible transfusion associated AIDS // J. Infec. Dis. — 1994. — vol. 158. N 6 — p. 1268.
97. Farnarier C., Maclean P. Acute retroviral infection // Lancet. — 1989. — vol. 1. — p. 537-540.
98. Fauci A. Role of cytokines in regulation of HIV-expression // J. Cell. Biochem. — 1993. — Suppl. 17b. — p. 58-65.
99. Ferrante A., Martin A., Bates E. et al. Cell activation and death (apoptosis) induced by IL-2 // J. Immunol. — 1994. — vol. 152, N 8. — p. 3998-4004.
100. Fitzgerald Y.E. The immune reaction as a stimulator of tumor growth // Science. — 1986. — vol. 176, N 4032. — p. 711-718.
101. Francisci D., Inocenti P. Outcomes of G-CSF or GM-CSF use in neutropenic patients infected with HIV // Nature. — 1995. — vol. 331. — p. 280-283.
102. Frey J., Salmen S., Carlos M., Cova J. Effect of human HIV-l on intracellular activation and superoxide production by neutrophils // Cell. — 1996. — vol. 90. —p. 182-188.
103. Gallo R., Salahuddin S., Popovic M. Freqent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS // Science. — 1984. — vol. 224. N 4648 — p. 500-503.
104. Gallo R., Sarin P., Gelmann E. Isolation of human T-cell leukemia virus in aquired immune deficiency syndrome // Science. — 1983. — vol. 220. N 4599 — p. 865-867.
105. Gena R. Precence of circulating antiidiotype-bearing cells after booster immunisation with tetanus toxoid (TT) and inhibition anti-TT antibody synthesis by auto-anti-idiotypic antibody // J. Immunol. — 1983. — vol. 130, N4.—p. 1634-1639.
106. Genkins G., Molyak M., Arend W. Intracellular control of human neutrophil secretion // Lymphokine-Cytokine Res. — 1995. — vol. 19, N 1. — 49-52.
107. Girillo E., Decandia P., Piband M. et al. Biochemical and immunological characterisation of the secretion from human neutrophil // Immunopharmacol. and Immunotoxicol. — 1992. — vol. 14, N 3. — p. 343-354.
108. Giulian D., Vaca N., Noona C. Secretion of neurotoxin by mononuclear phagocytes infected with HIV-1 // Science. — 1994. — vol. 250. — p. 15931596.
109. Gonzales C. // Ibid. — 1996. — vol. 254. — p. 484-489.
110. Gottlieb M., Schroff R., Schanker H. et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosae candidiasis in previosly healthy homosexual men // N. Engl. J. Med. — 1981. — vol. 305. — p. 1425-1430.
111. Gritti P., Eine D. T cell apoptosis as a concequence of chronic activation of the immune system in HIV-infection // Adv. in Exp. Med. and Biol. — 1998. — vol. 374. —p. 121-127.
112. Grossettete В., Lehuen A., Bach F. Impaired Fc receptor expression is linked to increased immunoglobulin A levels and disease progression in HIV-1-infected patients // AIDS. — 1996. — vol. 9. — p. 229-234.
113. Gruetzmeier S., Auint I. Zidovudine for the prevention of HIV transmission from mother to infants // XII Int. Conf. on AIDS — 1998. — vol. 2. — p. 4850.
114. Guidt Т., Kawai H. Herpes zoster and the stage and prognosis of HIV-1 infection // Blood. — 1986. — vol. 66, N 1. — p. 99-105.
115. Hermans P., Obel N. Differential transmission of HIV-1 and HIV-2 // AIDS.1996. — vol. 10. — p. 1627-1633.
116. Holmens A., Rungby N., Andersen K. Cytokine profiles in bronchoalveolar lavage // Blood. — 1996. — vol. 5. — p. 110-113.
117. Hoxie J. Alpers J., Rackwski J. Alteration in T4 (CD4) protein and mRNA synthesis in cells infected with HIV // Science. — 1986. — vol. 234, N 3. — p. 1123-1127.
118. Hoxie J. Nonrandom association of cellular antigens with HTLV-III virions // Hum. Immunol. — 1990. — vol. 18, N 1. — p. 39-52.
119. Hu D., Dondero Т., Ryefild M. et al. The emerging genetic diversity of HIV // JAMA. — 1996. — N 1. — p. 210-216.
120. Huizinga Т., Roos D., Tetteroo P. et al. The plasma concentration of soluble FcyRIII is related to production of neutrophils // Brit. J. Haem. — 1994. — vol. 87. —p. 459-463.
121. Ishibashi J., Yamasuta T. Identification precusor of phagocytosis stimulating factor in Guinea pig polimorphonuclear neutrophils // J. Clin. Invest. — 1989.vol. 55, N2. —p. 500-505.
122. Jarstrand C., Akerund B. Oxygen radical release dy neutrophils of HIV-infected patients // Chem. Biol. Intern. — 1994. — vol. 91. — p. 141-146.
123. Jewett A., Giorgi J. Apoptosis // J. Immunol. — 1990. — N 2. — p. 40654071.
124. Kato T. et al. Autoimmunity and virus infection // Int. J. Mol. Med. — 1998.vol. l.N 1. —p. 63-66.
125. Kay D., Smith D. Regulation of human lymphocyte-mediated natural killer cell activity // J. Immunol. — 1983. — vol. 130, N 1. — p. 475-483.
126. Keiser P., Rademacher S., Smith J. Granulocyte-colonystimulating factor use is associated with decreased bacteremia and survival in neutropenic HIV-infected patients // Am. J. Med.— 1998. — vol. 104. N 1.— p. 48-55.
127. Keiser P., Rademacher S., Smith J. Effect of G-CSF on replication of HIV-1 // Ann. J. Med.— 2000. — vol. 67.— p. 105-112.
128. Kent V., May M., Remick D. The safety of blood and blood products // Biol. Chem. — 1995. — vol. 32. — p. 105-107.
129. Kienne Т., Gupta S. Modulation of primary human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein-mediated entry by human antibodies // J. Clin, and Lab. Immunol. — 1991. — vol. 30. N 4. — p. 153.
130. Klaassen R. Neutropenia in HIV-infection // Blood. — 1995. — vol. 64. — p. 1120-1121.
131. Klebanov S.G. Activation of the human immmunodeficiency virus-1 long terminal repeat by respiratory burst oxiidants of neutrophils // Blood. — 1996. -vol. 82,N2. — p. 252-255.
132. Koga Y., Sasaki M., Nakamura K. et al. Intracellular distribution of the envelope glycoprotein of human immunodeficiency vims // J. Virol. — 1990.vol. 64, N 10. — p. 4661-4671.
133. Koivuranta-Vaara P., Banda D. Protection from tumor necrosis factor cytotoxicity by protease inhibitors // Infec. and Immunity. — 1997. — vol. 55.p. 2956.
134. Kornbluth S., Oh P., Munis R. AIDS // J. Exp. Med. — 1998. — vol. 169, N 3.p. 1137.
135. Kombluth R., Lekker W. High titrs of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic HIV-infection and AIDS // N. Engl. J. Med. — 1993. — vol. 2. —p. 34-38.
136. Kourtis K., Rothe G. Free radical scavengerns and idices of oxidative stress during HIV infection // J. Pathol. — 1996. — vol. 8. — p. 169-194.
137. Kozenberg Z. // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1990. — vol. 50. — p. 149156.
138. Krarup E., Vestbo J., Benfield T. et al. Interleukin-8 and leucotriene B4 in bronchoalveolar lavage fluid from HIV-infected patients with bacterial pneumonia // Resp. Med. — 1997. — vol. 91. — p. 317-321.
139. Kuritzkes D. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and bacterial infection in patients with human immunodeficiency virus disease: the role of granulocyte colony-stimulating factor // Clin. Infec. Dis. — 2000. — vol. 30. N 2. — p. 256-260.
140. Kurose I., Yamada Т., Wolf R., Granger D. // J. Leuk. Biol. — 1994. — vol. 55, N6. —p. 771-777.
141. Lage S., Walter I., Geske T. et al. A role for CD4+ T-lymphocytes in the pathogenesis of AIDS // J. Allergy and Clin. Immunol. — 1992. — N 1. — p. 403.
142. Lane H., Bonnem E. The Fc and not CD4+ receptor mediated antibody enchancement of HIV infection in human cells // J. Clin. Microb. — 1995. — vol. 31, N5. — p. 1354-1357.
143. Larrick J. // Biol. Chem. — 2000. — vol. 105. — p. 1798-1801.
144. Laursen A., Rungby J., Andersen P. Decreased activation of the respiratory burst in neutrophils from AIDS patients with previous Pneumocystis carinii pneumonia // J. Infec. Dis. — 1995. — vol. 172. N 2 — p. 497-505.
145. Lawson M., Pryde J., Farrow S. et al. Apoptotic cell death induced by intracellularproteolisis //Biol. Chem. — 1995. — vol. 94. — p. 1590-1600.
146. Levy J., Shimabukuro J. Recovery of AIDS-assosiated retroviruses from patients with AIDS or AIDS-related conditions and from clinicaly healthy individuals // J. Infec. Dis. — 1986. — vol. 130. N 4. — p. 735-739.
147. Liu R., Klime M. The emergency genetic diversity of HIV // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1998. — vol. 25. — p. 759-763.
148. Lima M., Morton D., Gorman R. Clinical disorders of leucocyte function // J. Immunol. 1987. — vol. 130, N 6. — 29-42.
149. Lindermann A., Riedel D., Ostert W. et al. Effect of a phagocytosis-stimulating factor on the phagocytic process of polymorphonuclear neutrophils // J. Immunol. — 1993. — vol. 61, N1. — p. 29-37.
150. Lloyd A.R., Oppenheim G.G. // Immunol. Today. — 1993. — vol. 25, N 5. — p. 89-92.
151. Lukacs K., Cohen D., Kaplan A. Novija sornanja omedusbrom djelovanja j funceijamastsnica inmunoloskog sustavo / Clin. Immunol. Immunopathol. — 1986. — vol. 38. — p. 344-349.
152. Macatonia S., Pantaleo G., Graziozi C. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease // Nature. — 1990. — vol. 362, N 11. — p. 357-358.
153. McCloskey Т., Ott M., Tribble E. at al. // J. Immunol. — 1997. — vol. 158. N 2 —p. 1014-1019.
154. Meyer C., Nielsen H. Priming of neutrophil activation in HIV-infection // APMIS. — 1996. — vol. 104. — p. 591-597.
155. Mills J., Fanger M. Chemokines and HIV infection // J. of Leuc. Biol. — 1998.vol. 55.—p. 385-391.
156. Moilainen E., Kirkkola A., Kankaanrante H. et al. // Infllammation. — 1993.vol. 17, N6. — p. 705-714.
157. Molyak M., Smith M., Abei a., Arend W. The effect of IL-1 containing supernatante on murine thymocyte imaturation // J. Clin. Immunol. — 1995. — vol. 24, N 2. — p. 34-38.
158. Montagnier L. Factor and mechnism of AIDS pathogenesis // Science chellenging AIDS. — Basel, 1992. — p. 51-70.
159. Moreno G. M. Neutropenia en la infection per el VIH // Anales de Medicina Interna. — 1997. — vol. 14. — p. 199-208.
160. Morrow W., Wharton M., Striecker R. Circulating immune complexes in patients with asquired immune deficiency syndrome contain the AIDS-associated retrovirus // Clin. Immunol. — 1991. — vol. 58. — p. 163-180.
161. Mucaida N. Human granulocyte antibody-dependent cell mediated cytotoxicity toward tumor cells // J. Immunol. — 1998. — vol. 123, N 1. — p. 594-599.
162. Myers G., Korbet В., Wain-Hobson S. et al. Human retroviruses and AIDS. — Los Alamos, 1994. — p. 68.
163. Nardelli В., Gonzales С., Cshechter M. et al. CD8+CD28+ T-cells in vertically HIV infected children // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — vol. 92. — p. 7312.
164. Nielsen S., Dam-Larsen S., Nielsen C. et al. // Ann. Haematol. — 1997. — vol. 74.— p. 215-220.
165. Norgauer G. Fc recepteer on neutrophils. // Immunol. — 1998. — vol. 55, N 2. — p. 125-133.
166. Norgauer G. Antitumor effect of inflammatory neutrophils: characteristics of in vivo generation and in vitro tumor all lysis. // J. Invest. Derm. — 1999. — vol. 102, N3. — p. 310-314.
167. Offenstadt G., Guidet В., Staikowsky F. Granulocyte colony-stimulating factor // Path. Biol. — 1993. — vol. 41, N 8. — p. 820-831.
168. Okuda K., Tani K., Ishigacubo G., David C. Protein synthesis in neutrophils is activated during inflamation // Transplantation. — 1989. — vol. 30. — p. — 368-372.
169. Olson M., Barniet M., Hojeberg B. et al. Neutrophil antigen: immunology and clinical implications // Cell. — 1999. — vol. 78. — p. 718-737.
170. Pandolfi S., Macisaac P., Gulizia R. // Science. — 1998. — vol. 66. — p. 1354-1360.
171. Peakman M., Dolman K. Clinical and immunological progression of HIV infected thai patients // Res. Virol. — 1990. — vol. 2. — p. 87-93.
172. Pecovic O., Saag V. T-lymphocyte T4 molecule as the receptor for human retrovirus LAV // N. Engl. J. Med. — 1988. — vol. 301. N 22 — p. 1458.
173. Pitrak D., Bak P., DeMarais P., Novak R. Apoptotic features of peripheral blood granulocytes during primary acute HIV-infection // Exp. Cell. Res. — 1996. — vol. 25. — p. 304-311.
174. Pizzo P., Morani C., Retini C. Human immunodeficiency virus does not induce interleukin-1 in mononuclear cells // J. Immunol. — 1997. — vol. 105. — p. 1128-1133.
175. Quinti I. Practic and the theory of enzyme immunoasys // J. Immunol. — 1996. — vol. 26. — p. 934-936.
176. Reali E., Guiliani A., Spisani S. et al. Kinetics and function of the human neutrophils // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1995. — vol. 71. N 1. — p. 105-112.
177. Reiser P., Nielsen H. // 3rd Conf. on Retrovir, and Opport Infec. — 1996. — vol. 25. —p. 105-107.
178. Roberts R., Aroda V., Ank B. Molecular basis of activation and regulation of the phagocyte respiratory burst // J. Inf. Dis. — 1995. — vol. 176. — p. 14921502.
179. Rossi S. // J. Infec. Dis. — 1994. — vol. 169. — p. 1442-1446.
180. Roy S., Parkin N., Rosen C. et al. Direct polyclonal activation of human B-lymphocytes by the acquired immune deficiency syndrome virus // J. Virol. — 1988. — vol. 64. — p. 1402-1406.
181. Rozenberg Z., Fanci A. Immunopathogenic mechanismes of HIV-infection: cytokine induction of HIV-expression // Immunol. Today. — 1991. — vol. 11. N5. — p. 176-180.
182. Rubinstein D., Farrington G., O'Donnell D. Autoantibodies to leucocyte alpha M beta2 integrin glycoproteins in HIV infection // Clin. Immunol. — 1999. — vol. 90. N 3 — p. 52-59.
183. Rutcliffe D.R., Mickl J., Gramer E.B. Complement mediated phagcytosis of herpes virus by granulocytes // Blood. — 1996. — vol. 80, N 5. — p. 16391646.
184. Saito A., Bistoni F., Francisci D. Human immunodeficiency virus causes mononuclear phagocyte disfunction // AIDS. — 1998. — vol. 35. — p. 274278.
185. Salli V., Duncan M. Chemokines in viral disease // Res. Virol. — 1996. — vol. 14, N 11. — p. 49-56.
186. Scaden D. The use of G-C8F in AIDS // Science. — 1993. — vol. 63. — p. 4.
187. Schnittman S., Psallidopoulos M. The receptor for HIV-1 in human peripheral blood is a T cell that maintans expression of CD4 // Science. — 1989. — vol. 245. —p. 305-308.
188. Shen L., Graziano R., Fanger M. The nitroblue tetrazolium (NBT) test // Molec. Immunol. — 1989. — vol. 26, N 10. — p. 959-969.
189. Shlekoff S., Gray C., Martin D. Neutropenia and bacterial infection in acqiured immunodeficiency syndrome // Clin Diagn. Lab. Immunol. — 1998. — vol. 5. — p. 41-44.
190. Shou W., Javors M., Olson M. Exocytosis by neutrophils // Arch. Biochem. — 1996. — vol. 310, N 3. — p. 850-854.
191. Smith K. Benefical effect of recombinant human G-CSF on fungicital activity of polymorphonuclear leucocytes from patients with AIDS // Cell. — 1994. — vol. 247.—p. 304-311.
192. Stoluce S., Arts E., Gelezinuas R. et al. // J. Med. Virol. — 1993. — vol. 41. N1. — p. 71-78.
193. Spear G., Cineig O. AIDS-related lymphoadenopathy: the role of biopsy // J. Infec. Dis. — 1990. — vol. 162. — p. 1239-1244.
194. Tachavanish K., Sarasombath S., Suvatee V. Opsonophagocytosys and intracellular killing activity of neutrophils in patients with human immunodeficiency virus infection // Asian Pacific J. Allergol. and Immunol. — 1996. — vol. 14, N 1. — p. 49-56.
195. Tascini C., Baldelli F., Retini C. et al. Ingibition of fungicidal activity of polymorphonuclear leucocytes from HIV-infected patients // AIDS. — 1996.vol. 10.—p. 477-483.
196. Tchorzewski F., Sulowske Z., Zuman K. Modulation of immune response in vitro by human granulocyte factors // Immunol. Lett. — 1991. — vol. 3, N 5.p. 16-21.
197. Tchorzewsky F., Zeman K., Sulonuske Z. Niektore wspotezesne poglagy na immunoregulacyjne funkcje granulosyton: ref.. Symp.: Rola granulosyton immunol., Spata, 3-5 pazdz., 1988 // Immunol. Pol. — 1990. — vol. 15, N 12.—p. 147-156.
198. Tiku K., Tiku M., Skosey G. The controle of opsonic expression // J. Immunol.1986.—vol. 45.— p. 13-18.
199. Topley N., Morse G., Santora L. Survival analysis in an AIDS patients cohort // J. Sur. Res. — 1998. — vol. 5. — p. 32-38.
200. Torre D., Ferrario G., Zeroli C. et al. Production of nitric oxide from peripheral blood polymorphonuclear leucocytes of patients with HIV-1 // AIDS. — 1995.vol. 172.— p. 497-505.
201. Trinchiery G., Wysocka M., D'Andrea A. et al. Neutrophil chemoattractant and IL-l-like activity in samples from psoriatic skin lesions // Progr. Growth Factor Res. — 1992. — vol. 4, N 4. — p. 355-368.
202. Tsunetnsugu Y., Akagawa R. Delianeation of region of HIV-1 gpl20 glycoprotein critical for interaction with the CD4 receptor // J. Virol. — 1995. — vol. 69. N 7. — p. 4544-4547.
203. Uberti-Foppa C., Unkeless J. Activation TNF system with HIV infection // J. Immunol. — 1993. — vol. 137. — p. 185-186.
204. Van-Dervort A.L., Van L., Madara P. et al. // J. Immunol. — 1994. — vol. 152, N8. —p. 4102-4109.
205. Vallrius T. Implication of cell adhesion in receptor mechanism of interaction of human poly- and mononuclear phagocytes // Europ. J. Immunol. — 2000. — vol. 21, N1. —p. 117-125.
206. Vallrius Т., Ramos R. Regulatory peptides of neutrophils // Blood. — 1997. — vol. 90, N3. —p. 1110-1115.
207. Vallrius Т., Repp R., Wit T.P. et al. Neutrophilic granules in health and disease // Blood. — 1993. — vol. 82, N 3. — p. 931-939.
208. Vecchiarelly A., Monari C., Tascini C., Bistoni F. et al. Beneficial effect of recombinant human G-CSF on fungicidal activity of polymorphonuclear leucocytes from patients with AIDS // J. of Infec. Dis. — 1995. — vol. 171. p. 1448-1454.
209. Vuakarman A., Vlekke A., Weigel H. // Cell. — 1991. — vol. 55. — p. 447-458.
210. Wang H., Cameron K., Honess R. Chemokine receptor regulation and HIV type 1 tropism in monocyte-macrophages // J. Biol. Chem.— 1999. — vol. 325, N2. —p. 1110-1112.
211. Wang H. Role of beta-chemokines in HIV-1 infection of dendritic cells maturing from CD34+ stem cells // J. Biol. Chem. — 1998. — vol. 324, N 3. — p. 445-450.
212. Wang P., Wu P., Anthes G. et al. Interaction of leptospires with human polymorphonuclear neutrophils // Blood. — 1994. — vol. 83, N 9. — p. 2678-2683.
213. Wallace I.K., Howell A.L., Fanger M.W. Adhesion molecule-dependet and Fe-receptor mediated adhesion molecule independented mechanism // J. Leuk. Biol. — 1994. — vol. 55, N 6. — p. 816-826.
214. Ward C., Chilvers E., Lawson M., Rossi A. NF-kappa В activation is a critical regulator of human granulocyte apoptosis in vitro // J. Biol. Chem. — 1999. — vol. 274, N 7 — p. 4309-4318.
215. Watson S. Role of macrophages and polymorphonuclears in the levan-induced inhibition of lewis lung carcinoma // Brit. J. Cancer. — 1997. — vol. 40, N 4. — p. 597-607.
216. Wei S., Liu G., Blanchard D., Djen G. Functional capacity of marginated and bone marrow reserve granulocytes // J. Immunol. — 1994. — vol. 152, N 7. — p. 3630-3636.
217. Williamson K., Westerwelt P., Rozenberg Z. Genetic control of immune response to HTV-1 envDNA vaccine //Blood. — 1998. — vol. 10. — p. 1284-1286.
218. Yachin S., Theron A. Metabolism of arachidonic acid in human neutrophils // J. Immunol. — 1982. — vol. 18, N 3. — p. 3-7.
219. Yuan L., Inone S., Saito Y., Nakayima O. Viral kinetics in HIV-1 perinatalinfection // Exp. Cell. Res. — 1999. — vol. 105, N 1. — p. 128-133.
220. Zoschke D., Staite N. Increased superoxide generation by normal granulocytes // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1985. — vol. 42. — p. 160-170.