Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:Особенности нарушения антиоксидантной системы у больных с мозговыми инсультами и их коррекция

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПЇСЛЯДШІЛОМНОІ ОСВІТИ

11а правах рукопису

ФЕДОРИШИН Людмила Вікторівна

ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕННЯ АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З МОЗКОВИМИ ІНСУЛЬТАМИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.15. - Нервові хвороби

АВТО РЕФЕІ'А Т дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КИЇВ-1997

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана па кафедрі нервових ХБороб та клінічної біохімії Львівського дережавного медичного університету.

Наукові керівники: - академік АНТК України, доктор медичних наук, професор, Заслужений працівник Вищої школи України СКОЧ ЇЙ П.Г.

- академік Академії медицини і біології України, доктор біологічних наук, професор ТИМОЧКО М.Ф.

Офіційні опоненти : - лауреат державної премії України, доктор медичних наук, професор, академік Академії наук вищої школи України ЗОЗУЛЯ І.С.

- доктор медичних наук КУЗНЕЦОВА С.М.

; Провідна установа Український науково-дослідний інститут клінічної 'та експериментальної неврології та психіатрії.

Захист відбудеться 199/р. о год.

на засіданні Спеціалізованої вченої ‘риті ДОІ.12.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти.

Адреса: 254112, Кнїв-112. вул. Дорогожіщька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти (254112, Кпїв-112, вул. Дорогожпцька, 9).

Автореферат розісланий 199/^р.

Вчений секретар /

Спеціалізованої вченої ради

ілізованої вченої ради >^7 ./Л^' кандидат медичних наук, доцент О.І. Романенко

Актуальність проблеми. Судинні захворювання центральної нервової системи с однією з найактуальніших і пріоритетних проблем сучасної ангіоневрології. Питання патогенезу, профілактики, діагностики та лікування ще не отримали остаточного розв’язання. Про це свідчать зростання поширеності і “помолодшання” даної патології, високий рівень летальності, а також ускладнення, що спричинюють тимчасову і стійку втрату працездатності, інвалідизацію хворих (Булеца Б.А., Аибеї! Є.К., 1988; Верещагин Н.В. и еоавт., 1990; Мисюк Н.С. и еоавт., 1990).

Тому подальше поглиблене вивчення патогенетичних механізмів церебральних інсультів дасть змогу розробити нові принципи терапії та профілактики, а також поліпшить реабілітацію цих захворювань.

Сьогодні вже накопичено значний обсяг інформації про етіопатогенез судинних уражень головного мозку, що висвітлює важливу роль гіпоксії (Боголепов Н.И., 1979), дисліпопротеїдемії (Крепа Е.М., 1981; Лопухин Ю.М. и еоавт., 1983), порушень реологічних властивостей крові та церебральної мікроциркуляціі (Весельский И.Ж. и еоавт., 1991). Продовжується подальше вивчення патологічних процесів прй гострих порушеннях мозкового кровообігу і розробляються нові підходи до розв’язання цієї проблеми. Однією з провідних сучасних концепцій походження церебральних інсультів є структурно-функціональна дезорганізація клітинних мембран (Бабин Ю.Ф.. 1990; Бобырева Л.К. и еоавт., 1987; Борысюк М.В., 1993; Винницкий О.И., 1987).

' Згідно з численними даними Е.Б. Бурлакової (1982, 1986, 1992), Л.І. Рейхарт (1985, 1986, 1987) перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) є однією з базових систем, що беруть участь у підтримці гомеостазу і регуляції обмінних процесів на рівні клітинних мембран. Цими ж дослідженнями показано, що пошкодження клітин при ішемії тканин супроводжується значним підвищенням рівня вільних супероксидних, перекислих, гідроксидннх радикалів.

Дослідженнями останніх років доведено, що при дії на

З

організм різних хімічних, фізичних та інших стресорних факторів реакції вільнорадикального окислення в клітинах різко посилюються (Воскресенский О.H., 1982; Маслова Г.Т., 1990).

Детально вивчено стан перекисного окислення ліпідів у хворих із судинною патологією головного мозку і висвітлено характер їх зміни при гострому порушенні мозкового кровообігу, дисциркуляторній енцефалопатії'(Бердичевский М.Л. и соавт., 1990; Биленко М.В. и соавт., 1988).

Працями В.Н. Бобирева (1988), Е.С. Шамсієва (1989) встановлено, що процеси вільнорадикального окислення ліпідів відбуваються в організмі під контролем складної мультифакторної антиоксидантної системи (АОС), що включає різні ланки ферментативного та неферментативного захисту. Недостатність одного з механізмів антиоксидантного захисту може призвести до розвитку синдрому пероксидації, розбалансування системи “ПОЛ - антиоксидантний захйст”. М.Н. Журавльова (1989), К.К. Імананаха (1988), Л.І. Рейхерт (1985) досліджували окремі показники антиоксидантного захисту (активність супероксиддисмутази, каталази, пероксидази) у хворих з різними формами порушень мозкового кровообігу. У літературі особливе значення надається токоферолам, каротиноїдам і окремим ферментам-антиоксидантам (Борец В.M., 1993; Гладкевич A.B., 1993; Гугаляева М.В. и соавт., 1988; Каган В.Є, 1986; Као Г.З., 1987; Кибата M., 1982). Проте, при вивченні цього питання отримані суперечливі дані, які не дають змоги провести комплексний аналіз характеру змін в єдиній системі ПОЛ - АОС при геморагічних та ішемічних інсультах, оскільки ці дослідження стосувались лише окремих показників антиоксидантного захисту та ПОЛ при специфічних формах недостатності мозкового кровообігу у хворих.

Отже, залишається актуальним і потребує подальшого детального вивчення'питання порушення перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту у хворих з геморагічними та ішемічними інсультами, а також висвітлення динамічних змін АОС

Мста роботи: Дослідити характер змін ПОЛ і

антиоксидантної активності у хворих з геморагічними та ішемічними інсультами в залежності від клінічного перебігу і важкості захворювання, а також патогенетично обгрунтувати методи корекції антиоксидантного статусу.

Для цього необхідно роїв’тати наступні завдання:

1) вивчити характер змін перекисного окислення ліпідів в динаміці гострих порушень- мозкового кровообігу (геморагічних та ішемічних );

2) виявити кількісні зміни в антиоксидантному статусі хворих з геморагічними та ішемічними інсультами залежно від важкості захворювання;

3) проаналізувати якісний і кількісний зв’язок коливань антиоксидантної активності та клінічного перебігу гострого порушення мозкового кровообігу;

4) встановити взаємозв’зок між ступенем інтенсифікації процесів вільнорадикального окислення і змінами активності окремих компонентів антиоксидантної системи при інсультах;

5) розробити і патогенетично обгрунтувати методи кон тролю стану антиоксидантної системи при впровадженні в комплексне лікування препаратів з антиоксидантною дісю.

Наукова новизна роботи: Уперше здійснено комплексне вивчення порушення балансу антиоксидантної активності і перекислого окислення ліпідів у процесі церебрального інсульту.

Показано, що зміни активності систем антиоксидантного захисту і перекисного окислення ліпідів у розвитку ішемічного і геморагічного інсультів мають фазовий характер. У хворих з легким перебігом цереброваскулярної патології інтенсифікація процесів ПОЛ відбувається па фоні зростання антиоксидантної активності (АОА). В динаміці розвитку інсульту з ускладненим перебігом надмірна активація ПОЛ призводить до зриву і пригнічення АОА. У хворих з дуже важким етапом мозкового інсульту типовим є зменшення як АОА, так і ПОЛ.

З’ясовано, що характерні фазові зміни балансу ПОЛ і АОА, по суті, визначаються пригніченням окисно-відновних реакцій, порушенням спряженості енергетичного і пластичного обміну, внаслідок чого зменшується використання недоокислених і перекисних метаболітів в енергетичному і пластичному обміні. Це і є основною причиною розвитку дистрофічних змін клітинних мембран та пригнічення репараційних процесів функціональних структур і систем організму.

Доведено, що найбільш адекватна активація окисно-відновних процесів при терапевтичній метаболічній корекції визначається ефективністю елюмінації недоокислених перекисних метаболітів в енергетичному і пластичному обміні, який забезпечує стабілізацію мембран та індукцію ферментів - антиоксидантів.

Теоретичне і практичне значення. У проведених дослідженнях більш глибоко вивчені метаболічні механізми дистрофічно-деструктивних порушень, що розвиваються при цереброваскулярній патології. Результати виявлених характерних фазових змін перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної активності та інтенсивності окисно-відновних процесів і спряження енергетичного і пластичного обмінів у патогенезі геморагічних та ішемічних інсультів дають змогу використати ці показники як критерій диференціальної діагностики, для розробки схем науково обгрунтованої метаболічно-терапевтичної корекції та в організації раціонально-індивідуальних реабілітаційних заходів.

Практично доведено, що вдосконалення методів лікування, реабілітації хворих з різним ступенем важкості геморагічних та ішемічних інсультів можливе лише при врахуванні конкретної метаболічної ситуації енергетичного обміну для додаткового включення в терапевтичний комплекс препаратів, які активують окисно-відновні процеси, стабілізують клітинні мембрани та індукую'гь синтез ферментів певних метаболічних та антиоксидантних систем.

Клінічно апробована доцільність використання в комплексі з антиоксидантами для відновлення балансу системи ПОЛ антиоксидантний захист (АОЗ) препаратів, які інтенсифікують енергетичний і пластичний обмін, порушення котрих, як стверджують результати проведених досліджень, є первинними пусковими механізмами в патогенезі ішемічних і геморагічних інсультів.

Основні положення дисертації, що виносяться на захист

1. Порушення антиоксидантного статусу є визначальним у патогенезі геморагічного та ішемічного інсульту.

2. Розлад метаболічного гомеостазу та розвиток деструктивних процесів безпосередньо зв’язані з пригніченням окисно-відновних реакцій та зниженням спряженості енергетичного і пластичного обміну.

3. Ефективність метаболічної корекції при різних ступенях важкості перебігу цереброваскулярної патології головним чином залежить від адекватності активуючих впливів на окпсію-відповпі процеси, які забезпечують утилізацію педоокислених і перекисшіх метаболітів в енергетичному і пластичному обміні.

Рівень реалізації, впровадження наукових розробок. За результатами досліджень видано інформаційний лист до лікарів -невропатологів Львівської області, розроблені дисертантом нові методи корекції порушень антиоксидантного статусу при ГПМК, впроваджені в практику неврологічних відділень №1,2 лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова, обласних клінічних лікарень м, Львова, Вінниці (психоневрологічна лікарня ім. акад.

О.І. Ющенка), Івано-Франківська (відділення судинної неврології), обласного психоневрологічного диспансеру м. Одеси. Результати дослідження використовуються в навчальному процесі кафедри нервових хвороб Кримського медичного інституту.

Апробація роботи. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Львівського державного медичного інституту. Основні положення дисертації доповідались на засіданнях кафедри нервових хвороб Львівського медичного інституту (1995,1996), Львівського обласного товариства невропатологів (1995), на курсах підвищення кваліфікації лікарів невропатологів Львівської області. Окремі теоретичні і практичні аспекти були викладені на конгресі світової федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових робіт, які відображають її основні положення.

Декларація особистого внеску дисертанта у розробку наукових результатів, що виносяться па захист. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Усі клініко-інструментальні дослідження, а також статистична обробка одержаних результатів проводились автором самостійно. Розробка, аналіз та інтерпритація матеріалу, викладеного у дисертації, належить автору.

Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена на 114 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, результатів власних досліджень, викладених у чотирьох розділах, загального обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, а також додатку.

Робота ілюстрована 18 таблицями і 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Клінічна характеристика обстеженого контингенту хворих

Для розв’язання поставлених завдань в умовах спеціалізованого неврологічного судинного стаціонару нами було обстежено при госпіталізації, в динаміці та проліковано 180 хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу (ГПМК). З них 137 хворих з ішемічними інсультами (у 30 хворих спостерігалось повторне порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), 43 - з геморагічними інсультами.

Причинами розвитку ішемічного інсульту найчастіше були гіпертонічна хвороба, атеросклероз судин головного мозку, ішемічна хвороба серця, ревматизм; геморагічні інсульти виникали при гіпертонічній хворобі, аневризмах судин головного мозку.

ГПМК частіше спостерігалось у жінок (56,7%) переважно старшого і похилого віку, у чоловіків пік захворювання припадав на середній (працездатний) вік. Найчастішою локалізацією ГПМК були півкулі головного мозку (переважно басейни середньомозкових артерій).

Стовбурові ураження (система вертебробазилярних судин) траплялись рідше і переважно при ішемічному інсульті. Субарахноїдальні та субарахноїдально-паренхіматозні крововиливи було виявлено у 28 хворих - 14,5%.

Загальна летальність у обстеженій серії хворих - 22,2% (40 осіб), зокрема при геморагічних інсультах - 41,8% (18 осіб), при ішемічних - 16,7% (22 особи).

Аутопсія, що була проведена в 32 випадках (18 - з геморагічними і 14 - з ішемічними інсультами) підтвердила правильність визначення характеру, локалізації процесу, його поширеність. У решти пацієнтів ці дані були отримані в результаті клініко-параклінічішх досліджень.

Обстеження хворих проводили в динаміці, залежно від періоду порушення мозкового кровообігу: найгостріший (1-3-а доба), гострий (7-14-а доба), період підновлення (15-30-а доба). Відповідно визначали в крові хворих концентрацію продуктів перекисного окислення ліпідів і активність супероксид-дисмутази.

Стан важкості хворих з ГПМК оцінювали залежно від клінічних проявів (наявності й вираженості загальномозкової та вогнищевої неврологічної симптоматики; ступеня розладів свідомості й вітальних функцій), даних допоміжних методів дослідження та перебігу захворювання.

За ступенем важкості хворих поділено на 3 групи.

До першої увійшли ЗО хворих з легко вираженими і зворотними неврологічними симптомами; до другої включено 77 хворих з вираженою неврологічною симптоматикою без розладів свідомості й вітальних функцій; до третьої - 73 пацієнти з вираженою неврологічною симптоматикою (паралічі, парези, грубі афатичні розлади) і помірними або тяжкими порушеннями свідомості й життєво важливих функцій (бульбарннй синдром, мозкова кома).

Усі обстежені хворі всебічно вивчалися клінічно (з точки зору анамнезу, об’єктивного стану), залучались додаткові методи дослідження (ЕхоЕГ, РЕГ, КТ-головного мозку, УЗД судин дуги аорти, загальний та біохімічні аналізи крові, коагулограма).

2. Методи біохімічних обстежень хворих

Для проведення біохімічних досліджень використовувались сироватка та еритроцити донорської крові (23 здорових осіб) та хворих (180 осіб) з геморагічними та ішемічними інсультами. Кров брали вранці до прийому лікіб. Пізніше для визначення продуктів ПОЛ, сироватку крові після центрифугування відділяли від згустку крові. СОД визначали в еритроцитах. Дослідження ПОЛ та активності СОД проводили через 1-2 годиіш після забору матеріалу.

Рівень ПОЛ в сироватці крові оцінювали за вмістом первинних продуктів цього процесу - дієнових кон’югатів (ДК) і одного з кінцевих метаболітів - малонового диальдегіду. Вміст дієнових кон’югатів визначали методом 3. Плацера у модифікації В.Б. Гаврилова і М.І. Мішкорудної. Нагромадження малонового диальдегіду визначали методом P.A. Тімір-булатова і Є.С. Селезньова.

Активність супероксиддисмутази в крові визначали методом С. Чеварі. Активність глутатіонпероксидази

визначали за швидкістю окислення глутатіону в присутності третинного бутилу.

Принцип методу кількісного визначення метаболітів окисно-відновних реакцій (молочної та піровиноградної кислот) грунтується на відновленні НАД(Ф)+ або окисленні НАД(Ф)Н у відповідних дегідрогеназних реакціях і реєстрації змін оптичної густини реакційного середовища. Реакції проводили безпосередньо у кюветах.

Для визначення кетонових тіл у сироватці крові використовувався метод визначення ацетону і В-оксимасляної кислоти. Розрахунок отриманих результатів проводили методам порівняння дослідних зразків із стандартними.

Статистичну обробку отриманих результатів досліджень проводили за методом Стьюдента-Фішера. Для визначення функціональної і метаболічної залежності між окремими показниками використовували метод корелятивного та регресивного аналізу.

3. Результати досліджень і їх обговорення

При визначенні змін перекисного окислення ліпідів та ферментативного антиоксидантного захисту у хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу виявлено їх залежність від важкості стану, динаміки розвитку.

Визначення метаболітів ПОЛ проводилося у трьох періодах захворювання - найгостріший, гострий, підгострий.

Результати співставлялись з показниками контрольної групи (ЗО практично здорових осіб).

Дані отриманих досліджень у хворих І групи (ЗО осіб) свідчать про незначне підвищення концентрації продуктів ПОЛ (дієнових кон’югатів та малонового диальдегіду), а також високий рівень активності супероксиддисмутази у найбільш гострий період інсульту. До 30-ї доби v всіх хворих достовірно знижувалися рівень

продуктів ПОЛ та активність СОД , що збігалося з вираженим поліпшенням стану хворого та майже повним регресом неврологічної симптоматики.

Характер змін у хворих II груші (77 осіб) на початку захворювання та при подальшому обстеженні дещо відмінний і підлягає поділу на дві підгрупи. У 47 обстежуваних з геморагічними та ішемічними інсультами, що розвинулися вперше, спостерігається значне підвищення вмісту продуктів ПОЛ у плазмі крові та адекватне підвищення СОД на початку захворювання. У гострому періоді (8-15-а доба) відзначено незначну тенденцію до зниження рівня малоиового диальдегіду, тоді як концентрація діенових кон’югатів утримувалась на високому рівні з тенденцією до зростання. Активність СОД незначно знизилась. Ці зміни відповідали клінічному погіршенню стану хворих, наростанню загальномозкових та вогнищевих симптомів. На фоні лікування, що проводилось у пацієнтів вказаної підгрупи, на період відновлення зафіксовано зниження показників ПОЛ, наближення активності СОД до норми, що збігалося з поліпшенням загального стану та регресуванням неврологічної симптоматики. У решти ЗО осіб з повторним ГПМК на фоні високих показників малонового диальдегіду на трьох етапах обстеження спостерігалися спочатку незначне підвищення дієновнх кон’югатів з подальшим різкіш їх зниженням на 7-15-у добу з тенденцією до підвищення на 16-ЗО-у добу, а також низький рівень активності супероксиддисмутази з поступовим її зростанням у гострий та відновний періоди. Такі різноспрямовані зміни вмісту вторинних і кінцевих продуктів ПОЛ та різке зниження активності АОС характерні для хворих з повторними гострими порушеннями мозкового кровообігу і свідчать про виражене пригнічення окисно-відновних реакцій, які забезпечують індукцію перекненого окислення, та про недостатність утилізації кінцевих метаболітів ПОЛ в енергетичному обміні, а також про виснаження системи ферментативного антиоксидантного захисту.

У перші дні розвитку інсульту у хворих III (73 особи) групи зміни процесів ПОЛ та ферментативної антиоксидантної системи мали різноспрямовашш характер в залежності від ступеня важкості захворювання. У частини обстежуваних цієї групи (40 осіб) з важким загальним станом було відзначено значне зростання концентрації продуктів ПОЛ в плазмі та підвищення активності СОД, у більшій мірі виражене у пацієнтів з геморагічними інсультами. Ці зміни свідчать про інтенсифікацію процесів

перекисного окислення ліпідів на початку захворювання та більш швидке реагування і включення системи антиоксидантного захисту при геморагічних інсультах. У іншої частини хворих III групи (33 особи) з дуже тяжким перебігом інсульту (глибоке порушення свідомості, дихальної та серцево-судинної функцій) констатовано зниження рівня показників ПОЛ та активності ферментативного рівня антиоксидантного захисту, що свідчить про зрив окисного метаболізму в біологічних мембранах, зниження мобілізації і утилізації ліпідних субстратів та недостатність антикисневого рівня захисту у компенсації патологічного процесу. 10 пацієнтів описаної підгрупи померли у найгострішому періоді.

При подальшому обстеженні хворих третьої -рупи (25 осіб) простежується значне підвищення вмісту продуктів ПОЛ у плазмі крові. В -період розвитку інсульту (8-15-а доба) спостерігається помірне зниження показників вільнорадикального окислення та активності СОД, наближення до норми рівня ДК і МДА і прогресуюче зростання активності СОД на 16-30-у добу. Клінічно у хворих спостерігалась незначна позитивна динаміка загальномозкових і вогнищевих симптомів на 8-15-у добу та помірний регрес неврологічної симптоматики на 16-30-у добу.

По іншому спостерігалися зміни у хворих з дуже важким перебігом захворювання, для яких характерні низькі показники ПОЛ та АОА. Зафіксована тенденція до поступового підвищення рівня вільнорадикальних процесів та активності антиоксидантної системи у гострий та відновний періоди інсультів. Однак, їх рівень залишається нижчим від норми ще на 30-у добу. Упродовж 8-15 діб стан обстежуваних залишався тяжким, утримувались загальномозкові симптоми, порушення серцево-судинної діяльності. У 6 хворих настав летальний кінець. Лише на 16-30-у добу у хворих цієї групи відмічено нормалізацію життєвих функцій та схильність до поліпшення у неврологічному статусі.

На основі описаних в літературі та проведених аізтор'ом досліджень встановлено, що гострі порушення мозкового кровообігу супроводжуються змінами в системі ПОЛ - АОЗ. Однак отримані результати не дають змоги провести комплексну оцінку стану системи антиоксидантного захисту, зокрема її антикисневого рівня, який відіграє безпосередню роль у метаболічних механізмах розвитку патологічних морфологічних та біохімічних змін у клітинах мозку. Питання про взаємозв’язок між змінами функціонального стану окремих компонентів антиоксидантної системи при інсультах на сьогоднішній день слабо

вивчене, проте відомо, що’їх питомий вклад у загальний антиоксидантний захист великий. Недостатньо досліджена і обгрунтована перевага застосування водо- і жиророзчинних антиоксидантів у комплексному лікуванні геморагічних та ішемічних інсультів.

Тому виникла необхідність подальшого вивчення характеру змін ПОЛ і АОА у хворих, яким з метою поліпшення ефективності лікування в традиційний терапевтичний комплекс включені препарати, що підвищують антиоксидантний захист, активують окисно-відновні процеси, а також стабілізують структурно-функціональний стан клітинних мембран, електролітний та електричний потенціал нейронів.

Новим у патогенетичному лікуванні було врахування характерних змін у системі антиоксидантного захисту та показників ПОЛ, особливо при підвищенні і зниженні показників ПОЛ у хворих з дуже тяжким станом. Лікування і оцінку його ефективності ми проводили у хворих тільки з важким перебігом інсульту залежно від активності ПОЛ.

До 1-ї підгрупи увійшли хворі (18 осіб) - з низьким вмістом продуктів ПОЛ, а. до 2-ї - хворі (24 особи) з високою концентрацією продуктів ПОЛ у крові при зниженій антиоксидантній активності як у першій, так і в другій підгрупах.

Хворим 1-ї підгрупи додатково до загальноприйнятої терапії призначали такі препарати: ліпостабіл, оксибутират натрію, аскорбінову кислоту, унітіол, які активують окислювально-відновні реакції. У 2-ій підгрупі додатково призначались вітаміни з високою антиоксидантною активністю -токоферолу ацетат, вітамін А, аскорутин флавоноїд та піридоксальфосфат.

Через тиждень загальний стан хворих 2-ї підгрупи після проведеного інтенсивного лікування поліпшився, а саме: помірно регресували загальномозкові симптоми. Однак утримувалась виражена вогнищева неврологічна симптоматика. Стан хворих 1-ї підгрупи залишався важким. У всіх хворих спостерігались виражені загальномозкові та вогнищеві симтоми.

На основі проведення оцінки ефекту застосування мембраностабілізуючих антиоксидантних препаратів у хворих цих підгруп після 7-10-депного лікування було відмічено: зниження рівня ПОЛ у хворих 2-ї підгрупи, більш виражене у пацієнтів з

геморагічними інсультами, і зростання активності СОД і ГП майже вдвічі порівняно з початковим рівнем. Значно повільніше відбувалося відновлення перекисного окислення та антиоксидантного захисту у хворих 1-ї підгрупи. Вміст продуктів ПОЛ підвищився, але не нормалізувався. Активність СОД також зростала порівняно з її вихідйм рівнем.

Після проведеного лікування переліченими вище препаратами ще протягом 10 днів показники рівня ПОЛ і активності СОД значно поліпшились. У 1-й підгрупі рівень МДА і ДК в крові хворих підвищився, але ще не нормалізувався, а також зросла активність СОД. •

Більш виражену позитивну динаміку змін ПОЛ і АОА визначено у хворих даної групи з геморагічним інсультом.

Концентрація продуктів ПОЛ після проведеного додаткового лікування у хворих 2-ї підгрупи також значно зменшилась, але залишалась вищою від норми, а активність СОД в порівнянні з контролем дещо зросла. У цей період також спостерігали позитивну динаміку клінічних проявів мозкового інсульту у хворих двох підгруп. Розладів свідомості не спостерігалося. У деяких хворих (4 особи) 1-ї підгрупи 1 утримувалися загальномозкові прояви, у 20 хворих цієї підгрупи були незначно виражені сторбурові порушення. Менінгеальні симптоми були відсутні у всіх хворих, нормалізувалися серцева діяльність, дихання, зменшились вегетативні прояви. Але як у 1й, так і 2-й підгрупах хворих утримувались виражені вогнищеві симптоми. .

Аналіз ефективності проведення терапії хворих з мозковими інсультами із застосуванням мембраностабілізуючих і антиоксидантних препаратів переконливо засвідчує високу ефективність їх використання. У результаті проведеного додаткового лікування у хворих швидше регресували провідні неврологічні синдроми і симптоми патології, скоротився термін відновлення втрачених у результаті інсульту функцій організму.

Враховуючи, що найбільш потужною системою

антиоксидантного захисту є ефективність окислювальних реакцій та інтенсивність енергетичного обміну, які не тільки забезпечують індуктивний синтез ферментів антиоксидантів, але й безпосередньо утилізують метаболіти вільнорадикальних перекисних реакцій, тим самим запобігають їх. накопиченню і розвитку патогенетичних дистрофій (Тимочко М.Р, 1995), стає очевидним і зрозумілим, що подальше вдосконалення терапевтичних впливів залежатиме від глибшого вивчення механізму взаємозв’язку пероксидних і оксидазних процесів та енергетичного обміну.

Наступним етапом роботи було визначення первинних і кінцевих продуктів перекиснйго окислення ліпідів (МДА і ДК), активності ферментів антиоксидантого захисту (ГП і СОД), а також вмісту молочної, піровиноградної кислот та кетонових тіл

- метаболітів, які характеризують стан окисно-відновних процесів та активність аеробного енергетичного обміну, у хворих з важким перебігом ішемічного та геморагічного інсультів до і після проведеного лікування. В результаті аналізу отриманих даних з’ясовано, що різке зменшення активності ферментів антиоксидантного захисту, яке відбувається при накопиченні недоокислених метаболітів вуглеводного і ліпідного обміну, очевидно, пов’язане з пригніченням окисних процесів і порушенням енергетичного обміну. Адекватна інтенсифікація окисних реакцій забезпечує ефективне включення в енергетичний обмін таких метаболітів, як молочна, піровиноградна кислоти та кетонові тіла і сприяє підтриманню високої активності різних процесів репараторно-комленсаторних синтезів, зокрема, ферментів антиоксидант ного захисту. Таке припущення узгоджується з характером змін ліпідних перекисів, метаболізм яких знаходиться також у прямій залежності від активності окисно-відновних процесів. Низький рівень ПОЛ і АОА та значне підвищення вмісту молочної кислоти свідчать про виражене пригнічення окисних реакцій (як у циклі Кребса, так і в дихальному ланцюгу), що є, по суті, основною причиною гальмування вільнорадикальних реакцій, які, з одного боку, забезпечують

мобілізацію високолабільних ліпідних субстратів, а з іншого -підтримують на належному рівні активність антиоксидантних ферментів. Високий рівень ПОЛ, виявлений у підгрупі хворих з менш вираженим зростанням молочної кислоти і більш значним підвищенням піровиноградної кислоти, також пов’язаний з пригніченням окисних процесів у циклі Кребса і залученням МДА до енергетичного обміну. Однак це є вже наслідком порушення спряженості окисного фосфорилювання, де катаболічні процеси перевищують анаболічні, що призводить до глибоких дистрофій та мембрано-деструктивних порушень у функціонуючих системах мітохондрій.

Накопичення в крові хворих з важким перебігом геморагічного чи ішемічного інсультів таких метаболітів, як Ь-ліпопротеїди, кетонові тіла, також підтверджує, що основною причиною порушень окисного метаболізму і пов’язаного з ним розвитку різних дистрофій є недостатня утилізація цих метаболітів в окисних і синтетичних процесах.

Така позиція узгоджується з іншими біохімічними дослідженнями, в яких за допомогою міченого радіоактивним вуглецем малонового диальдегіду, малонової кислоти та ацетооцтової кислоти показана можливість їх участі як в окисних, так і в синтетичних процесах при глибоких енергодефіцитних станах, коли дані процеси пригнічуються і призводять до нагромадження недоокислених метаболітів у токсичних концентраціях.

Крім того про правильність наших висновків свідчить і характер змін досліджуваних метаболітів, які визначались після курсу лікування хворих. Під впливом включених до комплексної терапії препаратів, які безпосередньо активують окисно-відновні процеси та поліпшують енергетичний обмін у циклі Кребса і дещо нормалізують метаболічні порушення окисних процесів, спостерігалось зниження концентрації метаболітів вуглеводного та ліпідного обміну в крові хворих. Особливо зростає ефективність лікування коли в терапевтичний комплекс включені,

окрім біостимуляторів окисно-відновних процесів, також антиоксиданти, які безпосередньо забезпечують стабілізацію функціонуючих мітохондрій і цитоплазматичних структур і тим самим підвищують інтенсивність, потужність та спряженість обмінних процесів.

Все це свідчить, що основним механізмом

антиоксидантного захисту є не безпосереднє пригнічення вільнорадикальних процесів ферментними і неферментними антиоксидантами, а передусім, антиоксидантна система організму, яка реалізує свою регуляторну функцію через мобілізацію ендогенних високолабільних субстратів за участю

вільнорадикальних і переоксидазних процесів. Утилізація їх в окисно-відновних процесах, а також підтримання взаємозв’язку катаболічних і анаболічних реакцій сприятиме підвищенню стабільності й активності клітинних мембран та функціональних систем організму, зокрема активності ферментних систем антиоксидантного захисту.

Як показують результати проведених досліджень, характер змін балансу перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної активності необхідно .вивчати в комплексі з системою окисно-відновних процесів, котрі, як стверджують літературні дані та наші дослідження, є основною системою антиоксидантного захисту. Ця система не тільки споживає надлишок кисшо в клітинах, який здатний ініціювати вільно-радикальні реакції, але і забезпечує високу ефективність утилізації недоокислених метаболітів, зокрема продуктів перекисного окислення, а також підтримує високу інтенсивність синтетичних процесів. Така метаболічна ситуація безпосередньо впливає на репарацію мембранних структур і може збільшувати потужність ферментативних процесів різних обмінів, зокрема ферментів антпрадикального і антиоксидантного захисту. Тому визначення перекисного окислення і антиоксидантної активності, незважаючи на їх важливість в диференційиій діагностиці різного ступеня важкості геморагічних та ішемічних інсультів, буде недостатнім без урахування в цій системі

кисневозалежних процесів окисно-відновних реакцій, які, як показує характер змін вмісту молочної, піровиноградної кислот та кетонових тіл, є метаболічно важливими ключовими реакціями та пусковими процесами етіопатогенезу гострих порушень мозкового кровообігу. Це відіграє важливу роль при визначенні основних ланок і суттєвих причин порушення інтенсивності та спряженості обмінних процесів при розробці індивідуальних схем метаболічно-терапевтичної корекції, як це спостерігається у-хворих з важким перебігом геморагічного та ішемічного інсультів. Такий підхід особливо важливий при лікуванні хворих, у яких баланс перекисного окислення і антиоксидантної активності суттєво порушений, і методи традиційного лікування недостатньо нормалізують обмінні процеси та не дають належного лікувального ефекту. Лише врахування конкретної ситуації, коли визначені метаболічні зміни енергетичного обміну, додаткове включення в терапевтичний комплекс препаратів, які активують окисно-відновні процеси і стабілізують клітинні мембрани, веде до значного зростання ефективності лікування. Все це свідчить про те, що подальше удосконалення діагностики і лікування геморагічних та ішемічних інсультів можливе при врахуванні як інтенсивності перекисного окислення і активності антиоксидантів, так і оцінки стану окисно-відновних процесів, зокрема інтенсивності і спряженості енергетичного та пластичного обмінів. Це сприятиме подальшій розробці раціонально-адекватних схем корекції, які не тільки забезпечать нормальний синергізм ЙОЛ і АОА, але й дадуть змогу використати ці метаболічні показники як прогностичні тести оці*нки ефективності лікування та реабілітації.

Для реалізації цього принципу в клінічній практиці передусім необхідно оцінити порушення енергетичного обміну в аеробній фазі за співвідношенням окисно-відновних метаболітів вуглеводного та ліпідного обмінів та їх вплив на перекисне окислення ліпідів і антиоксидантну активність, а також значення антикисневого АОЗ в репарації струкїурно-метаболічних

порушень функціонуючих систем клітини, мембран та окисних ферментів.

Відповідно до викладеної діагностико-метаболічної орієнтацієї необхідно впроваджувати в клінічну практику таке комплексне лікування, яке сприяєтиме індукції анаболічних процесів, що дасть змогу найбільш ефективно не тільки призупинити відповідні патогенетичні метаболічні процеси, але й допоможе адекватно регенерувати в структурно-метаболічній системі гомеостаз енергетичного і пластичного обмінів та постійно підвищувати життєдіяльність функціонуючих систем, незважаючи на важкість метаболічних порушень, які у крові хворих розвивалися при геморагічних та ішемічних інсультах.

ВИСНОВКИ

1. Порушення та характер перебігу цереброваскулярної патології головним чином визначається станом і балансом ПОЛ та АОА.

2. Зростання антиоксидантної активності і перекисних процесів при ішемічних та геморагічних інсультах характерне для легких ступенів перебігу цих захворювань.

3. Прогресуюче підвищення ПОЛ, яке призводить до зниження антиоксидантного захисту, є показником неперспективного перебігу мозкових інсультів.

4. Характерне для найбільш важких проявів мозкових інсультів пригнічення про- і антиоксидантних процесів відображає глибокі дистрофічні зміни і приводить до виснаження внсоколабільних ліпідних субстратів, накопичення недоокислених метаболітів, які гальмують вільнорадикальні, енергетичні, синтетичні та репараційні процеси мембранозв’язаних ферментативних систем клітини.

5. Причиною розладів перекисних процесів і антиоксидантного захисту є пригнічення окисно-відновних реакцій та порушення спряженості катаболічного і анаболічного обміну, що в кінцевому підсумку проявляється глибокими деструктивними змінами функціонуючих систем та зменшенням активності

антиоксидантних ферментів.

6. Удосконалення діагностики і підвищення ефективності терапії мозкових інсультів можливе тільки при врахуванні в клінічній практиці активності перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту та інтенсивності й спряженості енергетичного та пластичного обмінів.

7. Для більш ефективного відновлення розладів кровообігу в уражених ділянках мозкової тканини необхідно, щоб на. фоні постійної оцінки стану окисно-відновних процесів, активності антиоксидантноґо захисту в схему лікування включалися препарати мембраностабілізуючої та окисно-стимулюючої дії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення стану і балансу системи ПОЛ та АОА при комплексному обстеженні хворих на мозкові інсульти допоможе діагностувати ступінь важкості захворювання.

2. Врахування результатів комплексу біохімічних обстежень покращить прогнозування перебігу мозкових інсультів.

3. Оцінка стану окисно-відновних процесів при геморагічних та ішемічних інсультах є критерієм дистрофічних та мембранодеструктивних змін у клітинах.

4. Включення у схеми комплексного лікування хворих на мозкові інсульти препаратів мембраностабілізуючої та окисно-стимулюючої дії (ліпостабіл, оксибутират натрію, аскорбінова кислота, унітіол, токоферолу ацетат, вітамін А, аскорутин, пірідоксаль фосфат, флавоноїди) зумовить більш швидкий регрес неврологічної симптоматики та зменшення термінів лікування.

5. При розробці індивідуальних схем терапевтичної корекції у хворих на ГПМК доцільно визначати метаболіти (молочна, піровиноградна кислоти, кетонові тіла), які характеризують стан окисно-відновних процесів та аеробного енергетичного обміну.

6. Визначення змін перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту у хворих з початковими проявами

цереброваскулярної патології та призначення індивідуально підібраних препаратів мембраностабілізуючої,

антиоксидантної дії сприятиме попередженню прогресування

захворювання та запобігатиме розвитку мозкових інсультів.

МАТЕРІАЛИ ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНІ У НАСТУПНИХ

ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Вплив мембраностабілізуючих та антиоксидантних препаратів на процеси перекпсного окпслешія ліпідів при мозковому інсульті\\Лікарська справа -•1994,- № 9-12. - С. 109-111 ( співавт.: Скочій П.Г., Король Г.М., Тимочко М.Ф.)

2. Обгрунтування комплексної терапії препаратами антиоксидантної дії хворих мозковими інсультами // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія.-Львів, 1997. -Т.2, С.315-318.

3. Особливості порушення антиоксидантної системи при геморагічних та ішемічних інсультах//Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. -Львів, 1997. -Т.2, С.318-323.

4. Використання антиоксидантних і мембраностабілізуючих препаратів у лікуванні гострих порушень мозкового кровообігу. \\ Експериментальна та клінічна фізіологія - Збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології -Львівський державний медуніверситет, Львів, 1995.- С. 93. (співавт.: Скочій П.Г., Тимочко М.Ф)

5. Порушення антиоксидантного статусу при гострих розладах мозкового кровообігу та його корекція \\ Актуальні проблеми неврології і нейрохірургії - Збірник наукових праць - Львівський державний медуніверситет, Львів, 1996. - С. 73. (співавт.: Скочій П.Г., Король Г.М., Тимочко М.Ф.)

6. Вплив мембраностабілізаційних і антиоксидантних фармпрепаратів па стан пероксидної оксидації ліпідів і антиоксидантної системи у хворих на мозковий інсульт \\ І конгрес світової федерації Українських фармацевтичних товариств. - Тез.допов. - Львів, 27-29 травня 1994. - С. 419-(співавт.: Скочій П.Г., Король Г.М., Тимочко М.Ф.)

Fedoryshyn L. V. The peculiarities of antioxidant system violation in patients with brain insults and their correction.

The dissertation (manuscript) for obtaining the scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.15 - nervous diseases. Health Ministry of Ukraine. Kyiv Medical Academy of Post Graduate Education. 1997. Typescript.

During clinic-biochemical investigation 180 persons of both sexes with brain insults - during 1st, 7-th, 15-th, 30-th days - were found to have primary and final products of peroxyde lipids oxidation (malonic dialdehyde and dienic conjugates) and antioxidants (glutationperoxidasa and superoxydedis-mutasa), milk acid and pirograpes acid and ketone bodies -metabolites of oxide-renewing processes. The dependence of violations and of character of insult course - from the condition and balance of antioxidant system - was shown.For more effective restoration of blood'cifdilation violation in the injured brain parts it is necessary to involve into the treatment scheme - the preparations of membranestabilising and antioxydant action.

Федоришин Л.В. Особенности нарушения антиоксидантной системы у больных с мозговыми инсультами и их коррекция.

Диссертация (рукопись) на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. Киевская медицинская академия последипломного образования, Киев, 1997.

При клинико-биохимическом обследовании 180 лиц обеих полов с мозговыми инсультами на 1 -й, 7-й, 15-й, 30-й дни определялись первичные и конечные продукты перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, диеновые коньюгаты) и антиоксидантов (глютатионпероксидаза, супероксиддисмутаза), молочная, пировиноградная кислоты и кетоновые тела - метаболиты окислительно-востановительных процесов. Показана зависимость нарушений и характера протекания инсультов от состояния и баланса антиоксидантной системы. Для более эффективного восстанйвлейия нарушений кровообращения в пораженных участках мозга необходимо в схему лечения включать препараты мембраностабилизирующего и антиоксидантного действия.

Ключові слова: мозковий інсульт, антиоксидантна система захисту, окисно-відновний процес, антиоксидантні препаратиу