Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Особенности нарушений минерального обмена и возможные пути их коррекции у больных бронхиальной астмой

Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственный научный центр пульмонологии

На правах рукописи

У #

Ч

ШЕВЕЛЕВ Сергей Эдуардович

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1998

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Сашгг-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор А.В.Емельянов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор О.В.Коровина доктор медицинских наук, профессор А.Н .Кокосов

Ведущее учреждение: Военно-Медицинская академия

Защита диссертации состоится часов на заседании диссертационного совета Д 074.15.01 при Государственном научном центре пульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (197089, Санкт-Петербург, ул.Ретгена, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ.

Автореферат разослан " /1993г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор мед. наук

НА. Богданов

Актуальность проблемы. Заболеваемость бронхиальной астмой (БА) продолжает оставаться на стабильно высоком уровне (Федосеев Г.Б. и соавт., 1988; 1996; Чучалин А .Г. 1994). В различных регионах мира и нашей страны этим заболеванием страдает до 10% трудоспособного населения (Global Initiative for Asthma Management, 1995). Этим обусловлена актуальность изучения патогенеза и совершенствования методов лечения БА.

В исследованиях последних лет доказано, что нарушения минерального обмена имеют важное значение в развитии синдрома гиперреактивности бронхов у больных астмой (Федосеев Г.Б. и соавт., 1994; 1996, Mathew R. et al., 1988;1992). Они могут быть генетически детерминированными (первичными), а также возникают в результате использования противоастматических препаратов (Федосеев Г.Б. и соавт., 1994; 1996). Известно, что при применении высоких доз Рг-адреномиметиков у пациентов возможно развитие гипокалиемии и гипомагниемии, которые способствуют кардиотоксичности этих средств (Haalboom JRE et al., 1985; CraneJ.et al., 1989).

С нарушениями минерального обмена, тесно связан стероидный остеопороз. Он является объектом пристального интереса ученых разных стран, что обусловлено возрастанием частоты наиболее тяжелых его проявлений, в частности патологических переломов. Так, в развитых странах число случаев госпитализаций по поводу переломов шейки бедра увеличилось с начала 70-х годов вчетверо (de Gee Т., 1997). Несмотря на наличие в распоряжении практического врача большого количества препаратов для лечения остеопороза, схемы его лечения остаются далекими от совершенства, а результаты их применения неудовлетвори-

тельными. Это во многом объясняется недостаточным учетом индивидуальных особенностей минерального обмена конкретного пациента. В доступной литературе не удалось обнаружить разделения пациентов со стероидным остеопорозом на группы в зависимости от своеобразия его патогенеза. Поэтому актуальной представляется индивидуализация выявленных нарушений минерального обмена у больных астмой, создание своего рода "биохимического портрета" пациента с последующим подбором на этой основе оптимальной терапии.

Цель исследования - изучить особенности нарушений обмена калия, кальция и магния у больных БА в зависимости от характера проводимой терапии и наметить пути коррекции возможных нарушений.

Задачи исследования:

1. Определить концентрации калия, кальция и магния в эритроцитах, сыворотке крови, суточной моче, конденсате влаги выдыхаемого воздуха (КВВВ) у больных БА, получающих лечение Рг-адреномиметиками.

2. Изучить влияние ингаляционных и пероральных ппоко-кортихоидов на показатели минерального обмена и плотность костной ткани у пациентов с астмой.

3. Определить концентрации паратгормона, кальцитонина и 25-оксивитамина Дз в сыворотке крови у больных БА.

4. Изучить влияние терапии препаратами кальция и витамина Дз на показатели минерального обмена и плотность костной ткани у пациентов с гормонозависимой астмой.

Научная новизна работы.

1. Впервые показано, что механизмы развития остеопениче-ского синдрома у больных гормонозависимой БА гетерогенны.

2. Впервые установлено, что фенотерол в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на показатели минерального обмена у пациентов с астмой.

3. Впервые показано, что лечение ингаляционными гаюко-кортикоидами в средних дозах в течение 9 месяцев не сопровождается развитием нарушением метаболизма калия, магния и кальция, а также снижением плотности костной ткани у пациентов с БА.

4. Впервые установлено, что длительное использование кальция и витамина Дз тормозит снижение плотности костной ткани у больных гормонозависимой астмой .

Практическая ценность работы.

Больным, получающим таблетированные стероиды, должна проводится комплексная (рентгеноденситометрическая и биохимическая) диагностика остеопороза и остеопении.

Препарат "Кальций ДЗ" может быть использован для лечения стероидного остеопороза у пациентов с гормонозависимой БА.

Положения, выносимые на защиту.

1. Регулярное использование фенотерола в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на клинико-функциональное состояние и показатели минерального обмена у больных астмой.

2. Ингаляционные ппококортикоиды, назначаемые в средних дозах в течение 9 месяцев, являются эффективными и безопасными средствами базисной терапии БА.

3. Компьютерная томография позвоночника относится к высокоинформативным методам диагностики стероидной остеопении и остеопороза у пациентов с астмой.

4. Механизмы развития остеопенического синдрома у больных гормонозависимой БА гетерогенны.

Реализация и апробация работы.

Материалы работы были представлены на городских конференциях по актуальным вопросам пульмонологии и клинической аллергологии, посвященных памяти профессора П.К.Булатова и 25 -летию аллергологической службы С.Петербурга (1996, 1997, 1998 хг), 6, 7 и 8 Национальных конгрессах по пульмонологии (Новосибирск, 1996; Москва, 1997, 1998), Европейских Конгрессах по пульмонологии (Стокгольм, 1996; Берлин, 1997; Женева, 1998).

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 9 в отечественной и 6 - в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация проиллюстрирована 43 таблицами и 7 рисунками. Список литературы содержит источника: отечественных и зарубежных авторов. Основной текст диссеретации изложен на страницах машинописного текста.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в 1996-98 гг. в клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П.Павлова были обследованы 107 больных БА: 73 пациента с гормонозависимой астмой, 19 больных БА, получавших лечение ингаляционными

стероидами и 15 пациентов с астмой, принимавших Рг-адреномиметики. Длительность течения Б А составила от 2 до 18 лет (в среднем 9.7 года).

Диагностика клинико-патогенетических вариантов и тяжести течения астмы осуществлялась на основании классификации А.Д.Адо и П.К.Булатова (1969), дополненной Г.Б.Федосеевым (1984), а также международных согласительных документов (США, 1995).

Атопическая астма (БАа) диагносцирована на основании наличия признаков сенсибилизации к неинфекционным аллергенам у 25 больных. Клиническая картина инфекционно-зависимой БА (БАиз) определялась активным инфекционным воспалением в дыхательной системе у 16 пациентов. У 66 больных с ведущим атопическим вариантом БА (БАа+из) имелись анамнестические признаки инфекционной зависимости, однако в момент исследования ее клинические и лабораторные признаки отсутствовали. Из-за тяжести состояния 73 пациента постоянно принимали пе-роральные ппококортикоиды в дозе 5-45 мг/супси (в среднем 20.8 мг в пересчете на преднизолон) на протяжении 3- 10 ( в среднем 6.5) лет. Легкое течение астмы отмечалось у 15 пациентов, средней тяжести - у 18, тяжелое - у 74.

Среди обследованных преобладали женщины (57.9%). Возраст пациентов составлял от 13 до 65 лет (в среднем 49 лет), причем большая часть их ( 60 %) находилась в возрасте от 40 до 55 лет.

Всем больным проводился общепринятый минимум клини-ко-лабораторного обследования, бактериологическое и цитологическое исследование мокроты, при наличие показаний ФБС.

Пациенты проходили обследование в межклинической лаборатории физиологии внешнего дыхания СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. При исследовании ФВД применялись следующие методики: спирография с оценкой ЖЕЛ и ОФВц петая "поток-объем", которая регистрировалась на аппарате "Pneumoscreen-II" фирмы "EJaeger" (Германия) с дальнейшим компьютерным расчетом бронхиальной проходимости на уровне крупных (VEmax) и дистальных (VE50 и VE75) бронхов, общая плетизмография, которая проводилась на боди-плетизмографе "Respiration system-3000" фирмы "Ohio" (США) с записью показателей бронхиального сопротивления (Raw) и удельной проводимости бронхов (SGaw). Показатели петли "поток-объем" выражали в процентах должной величины по Knudson R J. et al. (1976). Методом Аструпа исследовался газовый состав и кислотно-щелочное состояние. Указанный комплекс исследований повторялся через 15 мин. после ингаляции 1 дозы (200 мг) фенотерола. Оценка степени выраженности изменений полученных данных проводили в соответствии с рекомендациями Н.Н.Канаева (1980).

Пациенты, получавшие ингаляционные ппококортикоиды и Эг-адреномиметики, в процессе лечения (дважды в день) проводили пикфлоуметрию. На основании показаний пиковой объемной скорости выдоха утром и вечером рассчитывали суточную вариабельность обструкции бронхов (GINА, 1995).

Цитологическое исследование мокроты проводилось путем изучения мазка, окрашенного гематоксилин-эозином.

Содержание калия, магния и кальция определялись в сыворотке крови, эритроцитах, конденсате влаги выдыхаемого воздуха (КВВВ) и суточной моче. Концентрации магния и кальция в изучаемых средах исследовали методом атомно-абсорбционной

спектрофотометрии (аппарат ААС-1 фирмы «Carl Zeiss Jena», Германия), калия - с помощью пламенного фотометра FLAPHO-40 фирмы «Carl Zeiss Jena» (Германия) в пламени ацетилен-воздух. Измерения проводились при следующих длинах волн: Mg

- 285,2 нм, Ca - 422,67 нм, К- 766,49 нм. Рабочие параметры пламени (высота горелки, расход смеси ацетилен-воздух, накал пламени) подбирали для каждого элемента отдельно. Исследования были выполнены в институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН.

Уровень ионизированного кальция в сыворотке крови измеряли ионоселективным методом на аппарате «Microlyte» фирмы «Копе» (Финляндия).

Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли по концентрации малонового диальдегида в эритроцитах (В.И.Бенисович, В.И.Идельсон, 1973).

В сыворотке крови радиоимунным методом измеряли содержание параттормона (ПТГ) и кальцитонина с помощью наборов реактивов фирмы «Medgenix» (Бельгия) и 25-оксивитамина Дз с помощью наборов фирмы «Incstar» (США). Концентрация остеокальцина определялась в сыворотке крови с помощью наборов фирмы "CIS" (Франция).

Для изучения функции надпочечников иммуноферментным методом измерялся уровень коргизола в сыворотке крови. Исследование выполнялось в гормональной лаборатории центральной клинико-диагностической лаборатории СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (зав. лабораторией - Н.С.Катышева, руководитель

- Д.М.Н., профессор ВЛ.Эмануэль).

Для диагностики и определения степени выраженности остеопороза использовался рентгенологический метод, предло-

женный в 1960 году Barnett & Nordin. Он заключается в вычислении кортикального индекса 3 поясничного позвонка, бедренной кости и 2 пястной кости в стандартных проекциях. Индекс бедренной кости представляет собой отношение суммарной толщины кортикального слоя диафиза в том месте, где его толщина максимальна, и диаметра кости на этом же уровне. Индекс пястной кости измерялся аналогичным образом. Исследования проводились всегда на правых отделах скелета.

Позвоночный индекс представляет собой отношение высоты третьего поясничного позвонка, измеренной в центре, и высоты этого же позвонка, измеренной в передней его части. Результаты всех трех частных умножались на 100. Сумма бедренного индекса и индекса пястной кости рассматривалась как суммарный периферический индекс.

Кроме того, все больные обследовались методом однолу-чевой количественной компьютерной томографии с гидроксила-патитовым костным фантомом. Измерения проводились на компьютерном томографе фирмы «Toshiba XPEED» (Япония) по программе "Bone minerale" на уровне 1 - 3 поясничных позвонков в положении больного лежа. В качестве наиболее информативного выбирался показатель с минимальной плотностью костной ткани. Результат выражался в мг костного вещества в см3. Исследование выполнено в отделении компьютерной томографии (руководитель - к.м.н. Б А.Мурзин) кафедры рентгенологии (зав. кафедрой - проф. В.ИАмосов) СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Для осуществления мониторного исследования сердечного ритма использовался суточный монитор ЛНИИКа фирмы Ин-карт", "Кардиотехника-2" и суточный монитор "MSI" Holter (USA). ЭКГ записывали на магнитную ленту с помощью порта-

тивного монитора, который закрепляли на поясе больного. Исследование выполнено в отделении функциональной диагностики СПбГМУ им. акад. И .П. Павлова (зав. отд. О.Г.Рудаманов).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные данные (табл. 1) свидетельствуют о наличии у больных гормонозависимой БА существенных электролитных нарушений, заключающихся в снижении уровня магния и повышении концентрации кальция в эритроцитах, КВВВ и увеличении его суточной экскреции с мочой. При этом концентрации калия и кальция в сыворотке крови, в том числе ионизированной фракции Са2+, Достоверно не изменялись по сравнению с группой больных астмой, не принимавших пероральных ппококор-тикоидов. Избыток кальция в эритроцитах, выявленный в ходе исследования, служит дополнительным подтверждением известных данных об увеличении интрацеллюлярного транспорта данного катиона у больных БА (Бражникова НА., 1986; Татарский А.Р., 1993).

Полученные данные позволяют предположить, что перо-ральные глюкокортикоиды вызывают перераспределение изучаемых катионов между различными клетками и повышенное выведение кальция с мочой. Основным депо последнего в организме является, как известно, костная ткань. Поэтому в настоящей работе изучалось ее состояние у больных астмой, получавших таблетированные глюкокортикоиды.

Вначале пациентам, страдающим гормонозависимой БА, проводилось изучение состояния костной ткани рентгенографиче-

Таблица 1.

Показатели минерального обмена у больных бронхиальной астмой

Показатели Здоровые (п=15) Больные БА, не по- Больные гормоноза-

(М+т) 0) лучавшие системных висимой астмой (п=73)

стероидов (п=19) (3) Р|-2

(2)

Сыворотка крови

мё 0.86+0.02 0.86+0.02 0.86+0.01 >0.05 >0.05

Са 2.26+0.02 2.19+0.03 2.15+_0.02 >0.05 >0.05

К 4.07+0.09 4.09+0.08 4.15+0.09 >0.05 >0.05

(ммоль/л)

Эритроциты

Мё 2.22+0.04 1.97+0.08 1.42+0.06 <0.05 <0.05

Са 0.034+0.03 0.04+0.003 0.06+0.004 >0.05 <0.05

к 78.57+2.2 78.45+2.17 72.97+2.63 >0.05 >0.05

(ммоль/1013кл)

Суточная моча

Мв 3.71+0.73 3.91+0.24 3.77+0.26 >0.05 >0.05

Са 3.55+0.34 3.78+0.45 4.98+0.65 >0.05 <0.05

К 46.64+1.0 48+4.7 45.18+3.14 >0.05 >0.05

(ммолъ/сутки)

КВВВ

мё 11.84+1.8 11.53+1.77 11.57+0.09 >0.05 >0.05

Са 15.1+0.88 13.1+0.55 25.22+1.42 >0.05 <0.05

К 3.16±0.16 3.57+0.15 3.73+0:16 >0.05 >0.05

(мкмоль/л)

Са ион. сыворотки >0.05

(ммоль/л) 1.11+0.01 1.11+0.01 1.12+0.007 >0.05

схим методом, предложенным в конце 50-х годов Bamet & Nordin и заключающимся в вычислении костного индекса 2 пястной, бедренной костей и тел позвонков. До сегодняшнего дня в литературе есть ссылки на данный метод, который считается удобным для широкого практического использования ввиду своей технической простоты. Однако данных, характеризующих точность и воспроизводимость метода, а также сравнительных исследований, в которых он сопоставлялся бы с другими аналогичными приемами изучения костного вещества, обнаружить в доступной нам литературе не удалось.

Настоящее исследование показало, что полученные данные укладываются в рамки нормальных значений, предложенных Bamet & Nordin. При этом субъективные (жалобы на боли в костях) и объективные (наличие у некоторой части обследованных больных в анамнезе патологических переломов) признаки остеопороза противоречили результатам вычисления костных индексов. В связи с этим приходится констатировать, что метод Bamet & Nordin мало пригоден для диагностики стероидного остеопороза у больных гормонозависимой БА. Метод является не только недостаточно чувствительным, но и, вполне вероятно, имеет не разработанные пока региональные особенности нормативов, учитывая существенные различия в образе жизни и характере диеты пациентов в разных странах.

Полученные данные явились одной из предпосылок для использования у тех же пациентов количественной компьютерной томографии костей позвоночника. Обработка результатов измерений с использованием критериев ВОЗ для диагностики остеопороза (World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to Screening for postmenopausal osteoporosis, 1994)

показала, что снижение Т-подсчета на 1-2.5 стандартных отклонения имеют 40.5 % пациентов. Следовательно, у них была диаг-носцирована остеопения. Снижение Т-подсчета более, чем на 2.5 стандартных отклонения наблюдалось у 21.4 % больных, которым был поставлен диагноз остеопороза. Таким образом, снижение плотности костной ткани как осложнение стероидной терапии наблюдалось у 61.9% пациентов с гормонозависимой Б А.

Известно, что обмен кальция регулируется гормонами, среди которых главная роль принадлежит калъцитонину, ПТГ и метаболитам витамина Дз (Анушевска Э. Л. ,1997). Поэтому уточнение механизмов развития стероидного остеопороза невозможно без определения концентраций указанных гормонов в сыворотке крови. Одной из причин снижения плотности костной ткани считается повышенный уровень ПТГ, который приводит к вымыванию кальция из костей в ответ на снижение уровня сывороточного кальция (Яа^Бг Ьй, 1983). У обследованных нами больных гормонозависимой БА уровень ПТГ достоверно не отличался от такового у лиц контрольной группы. В то же время это еще не позволяют отрицать роль ПТГ в патогенезе стероидного остеопороза, поскольку имеются данные о том, что не его уровень, а чувствительность к нему тканей может играть решающую роль в реализации присущего этому гормону ре-зорбтивного эффекта (ЕавгеН Я., 1993).

Уровень кальцитонина в сыворотке крови у пациентов, принимающих таблетированные ппококортикоиды, достоверно не отличался от показателей контрольной группы.

В то же время у пациентов гормонозависимой БА отмечен достоверно более низкий уровень 25-оксивитамина Дз в сыворотке крови по сравнению с группой контроля. Результаты со-

временных исследований не дают однозначного ответа на вопрос о причинах снижения уровня метаболитов витамина Дз в организме больных, получающих терапию системными стероидами. Считается, что глюкокортикоиды не нарушают обмен витамина Дз. По-видимому, имеют значение различия в диете, низкая двигательная активность пациентов и, как следствие, недостаточное время их пребывания на солнце (Скрипникова И.А. и соавт., 1996).

Учитывая, что уровень метаболитов витамина Да определяет всасывание кальция в тонкой кишке (Ноэкшд Б О, 1993), можно предположить, что недостаток витамина Дз у больных гормонозависимой БА является одной из причин нарушения обмена кальция и костеобразования.

Другой патогенетический механизмом развития стероидного остеопороза заключается в непосредственном подавлении ппококортикоидами функции остеобластов. Маркером их активности является уровень остеокальцина, Данные, полученные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют, что больные гормонозависимой БА имеют достоверно более низкие цифры сывороточного остеокальцина, чем больные БА, никогда не получавшие системных стероидов.

Перечисленные выше показатели (уровни ПТГ, 25-оксивитамина Дз, остеокальцина, экскреции кальция с мочой), отражают разные стороны метаболизма костной ткани. Сопоставление этих показателей позволяет дифференцировать природу его нарушений, подбирая оптимальную схему лечения остеопороза. Статистический анализ полученных данных позволил разделить пациентов, которым был диагносцирован стероидный

остеопороз, на три группы в зависимости от механизмов его развития.

Результаты исследований (рис.1) показывают, что у 24.1% больных с выявленным остеопорозом и остеопенией наблюдались высокие значения экскреции кальция с мочой, по-видимому, за счет повышения чувствительности тканей к ПТГ. Действие последнего известно: оно заключается в активации остеобластов и усилении костной резорбции (Lukert BP, Raisz LG, 1990). В то же время очевидно, что в патогенезе стероидного остеопороза данный механизм снижения плотности костной ткани играет существенно меньшую роль , чем подавление остеобластической функции (Hosking DS., 1993). Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных гормонозависимой БА остеопениче-ский синдром развивается только за счет повышения костной резорбции менее, чем в 1/3 случаев.

Другими причинами развития остеопороза при приеме гпюкокортикоидных гормонов является сниженная активность остеобластов, и нарушение всасывания кальция в кишечнике (Reid IR et al., 1994). Данные полученные в ходе настоящего исследования показывают, что эти механизмы развития остеопени-ческого синдрома преобладают у 52.6%. Вполне логичными в этой связи представляются сообщения о том, что выработка остеокальцина, а, следовательно, и остеобластическая функция регулируется в том числе метаболитами витамина Дз (Smith R., 1993). У остальных 23.3% пациентов задействованными оказались все 3 механизма развития остеопороза и остеопении: повышенная резорбция костной ткани, нарушение абсорбции кальция и снижение активности остеобластов. Таким образом, можно еде-

остеопороза у больных гормонозависимой

бронхиальной астмой

снижение концентрации 25 (ОН) В3 и активности остеобластов (52.6%)

активация резорбции (24.1%)

Рис 1.

активация резорбции, снижение концентрации 25 (ОН) В3 и активности остеобластов (23.3%)

лать вывод, что механизмы развития остеопенического синдрома гетерогенны.

Для более полного понимания причин нарушений минерального обмена и костеобразования была предпринята попытка установить связь между выраженностью найденных изменений, с одной стороны, дозой ппококортикоидов и длительностью их приема, с другой. Четких представлений на этот счет в доступной нам литературе обнаружено не было. По данным некоторых авторов, риск развития остеопороза увеличивается, если доза таб-летированных ппококортикоидов превышает 7.5 мг/сутки. Другие исследователи не находили такой зависимости (Насонов EJI. и соавт., 1996).

В натоящей работе не удалось обнаружить зависимости между развитием остеопенического синдрома, дозой таблетиро-ванных гаюкокортакоидов и длительностью их использования. По-видимому, у больных гормонозависимой БА формирование нарушений минерального обмена и изменений структуры костной ткани обусловлено повышенной индивидуальной чувствительностью пациентов к применяемым кортикостероидам.

Наблюдение за частью обследованных пациентов продолжалось в течение года и позволило оценить динамику выявленных нарушений, а также оценить возможности комплексного препарата "Кальций-Дз Никомед" в лечении остеопороза. Оно показало, что без медикаментозной профилактики у больных гормонозависимой БА, осложненной остеопорозом, наблюдается прогрессирующее снижение плотности костной ткани (3.45% за 6 меяцев), между тем как по данным литературы ее уменьшение на 1 % в год уже является показанием для назначения специального лечения (Лукьянчиков B.C., Калинин А.П., 1997). Препаратом

выбора в настоящей работе стал комбинированный препарат кальция с витамином Дз ("Кальций-Дз Никомед", в одной таблетке которого содержится 500 мг кальция и 200 ME холекальцифе-рола), повышающий интестинальную абсорбцию кальция. Показанием для его применения у больных явился дефицит 25-оксихолекальциферола при нормальной экскреции кальция с мочой. Препарат назначался больным в дозе 2 таблетки в сутки в течение 6 месяцев.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что в результате проводимого лечения у больных гормонозависимой астмой отмечалось замедление интенсивности снижения плотности костной ткани за 6 месяцев с 3.45% до 0.48%. В процесе лечения препаратом "Кальций-Дз Никомед" у большинства пациентов отмечалось снижение выраженности болевого синдрома и увеличение силы мышечных сокращений.

В то же время уровень остеокальцина сыворотки крови не изменился за 6 месяцев лечения. Это свидетельствует о том, что функциональная активность остеобластов осталась неизменной в результате подавляющнго действия системных стероидов. Тем не менее, прием препарата приводил к повышению в сыворотке крови уровня 25-оксивитамина Дз, что, вероятно, усиливало интестинальную абсорбцию кальция и способствовало его включению в кристаллическую решетку гидроксилапатита.

В литературе, посвященной лечению остеопороза препаратами Са2+, дискуссионным остается вопрос о безопасности данной терапии для лиц со склонностью к нефролитаазу. Чаще всего сравниваются цитрат и карбонат кальция (Harvey JA et al., 1988), причем отмечается, что последнему в наибольшей степени присуща способность повышать кальциурию и обуславливать риск

мочекаменной болезни. Препарат "Кальций -Дз Никомед" содержит именно карбонат кальция. Настоящее исследование показало, что за 6 месяцев его приема концентрация кальция в крови и суточная экскреция этого катиона с мочой не претерпевают статистически достоверных изменений. Все это позволяет считать данный препарат эффективным и безопасным средством лечения стероидного остеопороза у больных гормонозависимой БА.

Широкое использование ингаляционных стероидов в лечении обструктивных заболеваний легких обуславливает актуальность исследований, посвященных безопасности их применения. Наибольший интерес представляет наличие у этой группы препаратов их побочных эффектов, которые являются дозозависимыми (Тоо£оос1 Ж ее а!., 1995). Этот вывод основывается, главным образом, на результатах изучения влияния высоких доз (более 800 мкг/сутки) ингаляционных стероидов на минеральный обмен (Во1с1 Л, 1994), в то время как действие средних доз остается неизученным. В настоящем исследовании показано, что длительное (9 месяцев) применение ингаляционных стероидов ("Пульмикорт", дозированный аэрозоль "Бекломет изихейлер") в дозах 600-800 мкг/сутки не приводит к развитию нарушений обмена калия, магния и кальция, достоверному изменению уровня остеокальцина и плотности костной ткани (табл. 2).

Концентрация кортизола в плазме крови у больных через 3, 6 и 9 месяцев лечения существенно не отличалась от исходной.

В то же время, использованные ингаляционные глюкокор-тикоиды показали высокую противовоспалительную активность. Об этом свидетельствует постепенное (к концу 3 месяца) снижение активности ПОЛ и эозинофилии мокроты, а также суточной вариабельности бронхиальной обструкции. Следует отметить, что

Таблица 2.

Влияние терапии ингаляционными стероидами на плотность костной ткани и уровень остеокальцина крови

больных бронхиальной астмой.

Показатель (М+га) Исходно 0) Через 3 мес. (2) Р.-2 Через 6 мес. (3) Р)-3 Через 9 мес. (4) Р1-4

Плотность костной ткани, (мг/см3) 184,22+9.05 184.62+8.82 >0.05 181.81+7.94 >0.05 185.38+8.85 >0.05

Остескаль-цин крови (нг/мл) 18.47+3.28 - - - - 14.74±2,52 >0.05

положительная динамика симптомов по времени опережала изменение показателей бронхиальной проходимости. Это свидетельствует о необходимости длительного (не менее 3 месяцев) использования стероидов у больных, несмотря на уменьшение выраженности клинических проявлений астмы.

Таким образом, ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид, беклометазона дипропионат) являются эффективными и безопасными средствами для лечения больных БА.

Наш интерес к влиянию симпатомиметиков на минеральный обмен был обусловлен сообщениями о наличии у них метаболического и кардиоваскулярного побочных эффектов (Crane J. et al., 1989). Оба эти направления побочного действия симпатомиметиков тесно взаимосвязаны: среди нарушений метаболизма доминирует гипокалиемия и гипомагниемия, способствующие развитию аритмий сердца. Проведенное исследование, в котором использовались терапевтические дозы (400 мкг/сугки) фенотерола ( Беротек-100), показало отсутствие отрицательного влияния регулярного приема данного препарата на обмен этих катионов. В ходе суточного мониторирования не было отмечено значимых изменений сердечного ритма у обследованных пациентов. Показатели эозинофилии мокроты и периферической крови, а также уровень МДА в эритроцитах, изучаемые в динамике в ходе лечения Беротеком-100, подтверждали отсутствие у препарата противовоспалительного действия. Между тем, его однократная доза оказывала быстрый и выраженный бронхорасширяющий эффект. Таким образом, Беротек-100, как и другие р2-адреномиметики, должны применяться лишь для купирования приступов удушья, т.е. в режиме "по требованию".

Таким образом, в настоящей работе изучено влияние важнейших противоастматических препаратов ( системных и ингаляционных гаюкокортикоидов, Рг-адреномиметиков) на показатели обмена калия, магния кальция. Выявлены нарушения минерального обмена, связанные с приемом системных стероидов и проведена их коррекция, дана оценка биохимическим и рентгенологическим методам диагностики стероидного остеопороза. Сделана попытка дифференцировать природу остеопенического синдрома на основе знания индивидуальных особенностей минерального обмена и гормонального гомеостаза. Неоднородность патогенеза осложнений стероидной терапии требует его дальнейшего изучения, что, несомненно, может повысить эффективность и безопасность лечения БА.

ВЫВОДЫ

1. У больных гормонозависимой астмой обнаружены существенные нарушения обмена двухвалентных катионов, заключающиеся в снижении уровня магния и повышении концентрации кальция в эритроцитах, конденсате влаги выдыхаемого воздуха и увеличении его суточной экскреции с мочой.

2. Концентрация 25-оксивитамина Дз в сыворотке крови у пациентов с гормонозависимой БА достоверно ниже, чем в контрольной группе и больных, никогда не получавших таблетированных стероидов. Уровни паратгормона и кальцитонина в крови существенно не отличаются от нормальных.

3. Достоверное снижение плотности костной ткани наблюдается у 61.9% больных астмой, постоянно получающих пероральные ппококортикоиды.

4. Механизмы развития стероидного остеопороза у пациентов с гормонозависимой Б А гетерогенны: у 24.1% отмечается повышение костной резорбции, у 52.6% низкий уровень витамина Дз и снижение остеобластической активности, у 23.3% активация резорбции и торможение костеобразования.

5. Препарат "Кальций-Дз Никомед", назначаемый в течение 6 месяцев больным гормонозависимой астмой для лечения стероидного остеопороза, уменьшает выраженность оссалгий, тормозит снижение плотности костной ткани и повышает уровень 25-оксивитамина Дз в сыворотке крови.

6. Ингаляционные ГКС (будесонид, беклометазона дипропио-нат), используемые в течение 9 месяцев в средних терапевтических дозах (600 - 800 мкг/сутки), не оказывают отрицательного влияния на плотность костной тканн, концентрацию остеокаль-цина и показатели минерального обмена у пациентов с БА.

7. Рехулярное применение Беротека-100 в терапевтических дозах в течение 2 недель не приводит к нарушению обмена магния, кальция и калия у больных астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики остеопенического синдрома у пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой рекомендуется использовать количественную компьютерную томографию позвоночника.

2. Препарат "Кальций- Дз Никомед"(по 1 табл. 2 раза в день) целесообразно использовать для лечения остеопороза у больных гормонозависимой астмой не менее 6 месяцев. Показанием для его назначения является низкая или нормальная суточная экскре-

цня кальция с мочой и сниженное содержание 25-оксивитамина Д з в сыворотке крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Влияние глюкокортикоидной терапии на минеральный метаболизм у больных бронхиальной астмой//5 нац. конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. - М., 14-17 марта 1995(соавт. А.В.Бмельянов, Г.Б.Федосеев, В.И.Трофимов).

2.Роль нарушений минерального обмена в патогенезе и клинической картине бронхиальной астмы//5 нац. конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. - М., 14-17 марта 1995 (соавт. Г.Б.Федосеев, А.В.Емельянов).

3.Нарушения обмена магния и кальция у больных БА и их кровных родственниковШульмонология.- 1996. - N.2. - С.66-69 (соавт. А.В.Емельянов, М.А.Петрова, О.ВЛаврова, Л.И.Гулева, Г.Б.Федосеев).

4.Роль нарушений макро- и микроэлементов в формировании обструкции бронхов у больных бронхиальной астмой//Б-ка врача общей практики. - Т.2. - "Бронхиальная астма" под редакцией Г.Б.Федосеева. - С.-Петербург. - Медицинское информационное агентство, 1996. - С. 89-97(соавт. А.В.Емельянов).

5.0собенности обмена витамина Дз у больных гормоноза-висимой БА// 7 нац. конгресс по болезням органов дыхания. - М., 2-5 июля 1997(соавт. Г.Б.Федосеев, Е.А.Мурзин, СА.Шубин, А.В .Емельянов).

б.Оценка эффективности будесонида у больных БА//"Проблемы терапевтической и хируругической пульмоноло-пш": Сборник материалов. - 20 - 22 октября 1997 (соавт. A.B. Емельянов, Г.Б.Федосеев, Б.А.Мурзин, С.А.Шубин, А.Е.Гажева).

7.0пыт применения будесонида у больных БА// Международный журнал иммунореабилитации. - 1997. - N. 7. - С. 115 (соавт. А.В.Емельянов, Г.Б.Федосеев, Б А.Мурзин, С А.Шубин).

8.0пыт лечения больных БА ингаляционным ппококорти-коидом будесонидом// 5 Российский нац. конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов. - М., - 21 - 25 апреля 1998 (соавт. А.В.Емельянов, Г.Б.Федосеев, Б А.Мурзин, С А. Шубин).

9.Препарат "Кальций Дз Никомед" в лечении стероидного остеопороза у больных бронхиальной астмой// Остеопороз и остеопатии. - 1998. - N.2. - С.39 - 40(соавт. А.В.Емельянов, БА.Мурзин,СА.Шубин).

10.Disorders of Magnesium and Calcium Metabolism in Asthmatic Patients and their Relatives/ZChest. - 1995. - vol.108. -N.3(co-authers A.Emelyanov, G.Fedoseev, M. Petrova).

11 .Disorders of Divalent Cations Metabolism in Patients with Bronchial Asthma and their Healthy Relatives//Allergy and Immunology. Abstracts Intersama. - Sept.1995.- vol. 27.- N.7(co-authers A. Emelyanov, G. Fedoseev, M. Petrova).

12. Disorders of Mineral Metabolism Can Increase Bronchial Hyperreactivity in Asthmatic Patients/zThe European Respiratory Journal. Stockholm, Sweden, September 7-11, 1996 (co-authers A.Emelyanov, G. Fedoseev, M. Petrova).

13.Effects of Regular Treatment with Fenoterol on Pulmonary Function Tests in Asthmatic Patients// The European Respiratory Journal. Geneva, Switzerland, September 19-23, 1998. - P.325s (co-autheis A.Emelyanov, O.Krasnoshekova, S.Shubin, T.Sinitsina).

14.Mechanisms of Steroid-indused Osteoporosis in Asthmatic Patients// The European Respiratory Journal. Geneva, Switzerland,

September 19-23, 1998, P. - 411 (A.Emelyanov, B. Murzin, S. Shubin, A. Lintsov, G. Fedoseev).

15.E£fects of Budesonide on Bone Density and Mineral Metabolism in Asthmatic Patients// The European Respiratory Journal. Geneva, Switzerland, September 19-23, 1998, P. - 433s (co-authers A.Emelyanov, B.Muizin, S.Shubin, A Lintsov).