Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Особенности нарушений иммунного гомеостаза у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии, возможности фармакологической коррекции

На правах рукописи

ТВЕРДОХЛЕБ Сергей Александрович

Особенности нарушений иммунного гомеостаза у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии, возможности фармакологической коррекции

14.00.40 - урология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители: член - корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Глыбочко Петр Витальевич

Свистунов Андрей Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор Гориловский Леонид Михайлович доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич

Ведущая организация: Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

Защита состоится июня 2005 года в _[}_ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет" (410012. г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета Автореферат разослан " мая 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета I доктор медицинских наук . \) Маслякова Г.Н.

Г

¿ogg-r, 'J/ys y&f

Пй к

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Урогенитальный хламидиоз является одним из

самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем В

США ежегодно регастрируется около 5 млн случаев инфицирования

хламидийной инфекцией: в Европе эта цифра составляет приблизительно 10

млн инфицированных (Byrne G I, Morrison R P., 2003) В России ежегодно

выявляется более 1 млп больных хламидиозом Высокая распространенность

урогенитального хламидиоза, субъективно-асимптомное течение,

многоочаговость поражений и склонность к диссеминированию

способствуют возгакновишю разнообразных осложнений у мужчин, таких

как эпидидимиты, везикулиты, нарушения сперматогенеза, развитие

бесплодия

Использование современных методов диагносгики позволяет в 42-56% случаев обшружить Chlamydia trachomatis у мужчин, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями нижних отделов мочеполового граю а (Молчков В А., 2003).

Этиотропное лечение больных при остром первичном, неосложненном (локализованном) хламидиозе в большинстве случаев является эффективным Однако в последнее время отмечается высокая устойчивость возбудителя хламидиоза к проводимой терапии при подостром и особенно хроническом течении заболевания. Это обусловлено тропизмом Chlamydia trachomatis к эпителиальным клеткам очагов поражения и персисгенцией их в мембранно-ограниченных зонах эпителия (Башмакова МА, Бочкарев ЕГ, 1999, Гранитов В.М., 2002)

В настоящее время широко дискутируется вопрос о характере нарушений в иммунологическом статусе больных хронической хламидийной инфекцией, однако ни у кого не вызывает сомнений вопрос необходимости применения иммуномодуляторов у данной группы пациентов

В последние годы большое внимание привлекают методы воздействия на патогепетический очаг через лимфатическую систему (эндолимфатическая, интранодулярная, лимфотропная терапия) Одними из наиболее перспективных методов лечения и реабилитации являются методы клинической лимфологии и эндоэкологической реабилитации по Левину (Левин Ю М , 1999)

Исходя из того, что многие авторы рассматривают предстательную железу при хроническом хламидийном уретроггростатите как возможный резервуар Chlamydia trachomatis, а также, учитывая данные о возможности системного распространения урогепиталъных штаммов хламидий лимфогснным путем, разработка новых методов лечения, которые могли бы обеспечить стойкую максимальную концентрацию препаратов в ткани предстательной железы и в лимфатической системе, при этом обеспечивая как элиминацию хламидий, так и длительную ремиссию хронического простатита, приобретает особую значимость__

(WC НАЦИОНАЛЬНАЯ j МВЛИОТЕСА

Цель исследования:

Совершенствование методов лечения хронического уретрогенного простатита хламидийной -этиологии на основе комплексного изучения иммунного статуса папист ов Задачи исследования

1 Оценигь состояние иммунной системы у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии путем проведения иммунодиапюстики, включающей в себя изучение

- клеточного иммунитета (субпопуляции лимфоцитов CD3. CD4, CD8, CD16,

CD20, CD25);

- гуморального иммунитета (высокомолекулярные, среднемолскулярные, низкомолекулярные ЦИК),

- ггровосналительннх цитокипов (ИЛ-ip, ФНО-а)

2 Провести сравнительную клипико - лабораторную оценку действия иммуномодуляторов (циклоферон, полиоксидоний) при внутримышечном и лимфотропном путях введения препаратов

3 Обосновать эффективность применения лимфотропного метода введения иолиоксидония.

4 Разработать алгоритм рациональной иммунокоррекции у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии

Научная новизна.

Впервые определены характер нарушений и их корреляционные связи в звеньях иммунитета у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии Обоснована патогенетическая роль нарушений иммунной системы в формировании особенностей клинического течения хронического простатита Доказана целесообразность исследования провоспалительных цитокинов для комплексной оценки иммунной системы у больных хроническим простатитом

На основании клинико - иммунологических исследований установлена высокая эффективность комплексного лечения больных хроническим хламидийным простатитом с применением лимфотропного метода введения иммуномодулятора - полиоксидония Разработанный комплексный подход к лечению не только способствует этиологическому излечению, но и оказывает нормализуюпдаее влияние на клеточное и гуморальное звеш.я системы иммунитета

Практическая значимость.

Впервые обосновано использование в клинических условиях комплекса биохимических и иммунологических тестов для дифференциального подхода к эффективной фармакотерапии хронического простатита хламидийной этиологии Наиболее существенным для мониторинга эффективности терапии является определение уровня С04/С08-лимфоцитов, ИЛ-1р и ФНО-а, LpC • . - '

Результаты проведенного исследования позволили дагь оценку ■эффективности и безопасности иммуномодуляторов (циклоферон, полиоксидопий) при внутримышечном и лимфотропном методах введения

Применение полиоксидония лимфогропно позволяет дос1ичъ этиологической санации очага воспаления в предстательной железе, способствует коррекции иммунопатологических измепений в организме

Впервые разработан алгоритм рациональной фармакогерапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии на основе комплексного изучения клеточного и плюрального звеньев иммунитета и цитокнновош статуса больных

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 5 таблицами и состой! из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 75 отечественных и 164 иностранных источников

Содержание работы Клиническая характеристика больных.

Под нашим наблюдением находились 175 мужчин в возрасте от 19 до 4-5 лет, обратившихся в Консультативную поликлинику Клинической больницы № 3 СГМУ, которым был поставлен диашоз "'хронический урогенитальный хламидиоз". Хронический урогенитальный хламидиоз был диагностирован у всех болъпых на основании жалоб, данных анамнеза, клинических данных, подтвержден методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Клиническое наблюдете за больными проводилось в течение всего периода обследования и лечения; данные комплексного клинико-лабораторнот тестирования регистрировались в специально разработанной клинической карте-схеме При включении пациентов в исследование использовались следующие критерии Критерии включения пациентов в исследование:

информированное письменное согласие пациент на участие в исследовании,

мужчипы в возрасте от 19 до 45 лет,

диагноз, основанный на жалобах, объективных данных, свидетельствующих о наличии уретропростатита,

выявление хламидий (Chlamydia trachomatis) при лабораторном обследовании,

наличие у пациентов монохламидиоза;

длительность симптоматики уретропростатита от 6 месяцев до 5 лет с различной выраженностью нарушения общего состояния и функциональных нарушений мочеполовой сферы,

б

отсутствие трихомонад, гонококков, фибов рода Candida при микроскопии секрета предстательной железы и соскоба из мочеиспускательного канала, отсутствие в анамнезе а.шершческих реакций Критерии исключении пациентов из исследования: отказ пациента от участия в исследовании, индивидуальная непереносимость исследуемого препарата, возникновение у пациента в ходе исследования неожиданных побочных явлений.

несоблюдение пациетом режима приема назначаемых препаратов, доказанный врожденный или приобретенный иммунодефицит, ■заболевания крови и злокачественные новообразования в анамнезе; острая и хроническая почечная или печеночная недостаточность, прием не рекомендуемых лекарственных средств, алкоголя во время лечения

Контрольную грушгу составили 22 здоровых добровольца в возрасте от 26 до 37 тет В нее включались лица, не предъявляющие жалоб, в анамнезе у которых оюутетвопали ранее перенесенные ИШШ У пациентов контрольной группы в резулыате двукратного обследования на Chlamydia trachomatis методом IИ [Р были получены отрицательные результаты Объем исследований.

Все больные били обследованы с использованием следующих методик'

киишческое обследование• осмогр кожи, видимых слизистых оболочек, перифирических лимфатических узлов, иальпаторпое исследование гтредста i елыюй железы, 3-х стаканная проба мочи;

лабораторное обследование: микроскопическое исследование сока предо гательпой железы, бактериоскопия мазков из уретры, окрашешшх по Граму, Романовскому-Гимзе, исследование 3-х стаканной пробы мочи, стандартная лейкограмма, клинико-диагностические:

тотальная уретроскопия сухим методом с помощью уретроскопа системы "Валентина" по методике, предтоженной II С Ляховицким (1969), ТРУЗИ предстательной железы с использованием трансректального датчика (аппарат General Rleetnc - Logic Pro Digital Ultrasound) - микробиологи чес кие исследования. соскоба из уретры, секрета предста1ельной железы, спермы на Chlamydia trachomatis с использованием реакции прямой иммунофлюоресцепции (Т1ИФ), полимеразпой цепной реакции (ПЦР) Взятие материала у обследуемых производилось до и после лечения по истечении месячного срока после последнего приема антибиотиков (Делекторский В В и соавт , 1995) иммунологи чес кие исследования:

определение количества лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови с использованием метода проточной цитометрии Для определения количества субпопуляций лимфоцитов 100 мкл цельной гепаринизироватюй венозной крови инкубировали с 10 мкл FITC-

конъюгарованных антител к CD3, CD4, CD16, CD20, CD20, CD25 (C'oulter Corporation. США) в течение 45 минут при температуре +18 градусов по Цельсию Затем пробы отмывали дважды от несвязавптихся ангител в фосфатно-солевом буфере (PBS) с помощью центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 минут Лизирование эритроцитов производили добавлением 1 мл рабочею раствора "Immuno-I.ysc" (Coulter Corporation, США), разведенного в соотношении 1 24 раствором фосфатного буфера (PBS) Мононуклеары фиксировали добавлением 250 мкл фиксирующего раствора (Coulter Corporation, США). После двукратного отмывания раствором PBS и добавления 1 мл свежего раствора PBS пробы просматривали на проточном цитофлюориметре В работе использовали цитофлюориметр "EPICS XL" (Coulter Corporation, США),

определение уровня содержания цитокинов ИЛ1р и ФНОа в сыворотке крови

Для определения цитокинов использовались отечественные тест -системы, разработанные в ГосПИИ ОЧБ (Саша-Петербург) и производимые фирмой "Протеиновый контур" (Санкт-Петербург) Эта система основана на "сендвич" - методе твердофазного иммуноферментпого анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента После завершения основных этапов работы, за 10-15 минут до окончания инкубации готовили раствор субстрат-хромогенной смеси Затем ячейки планшета трижды промывали внесением 300 мк i промывочного раствора и каждую из них и 3-5 раз дистилированной водой с последующим удалением ее встряхиванием планшета над раковиной Во все лунки добавляли 200 мкл раствора субстрат-хромоютной смеси Инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре в темноте Останавливали реакцию добавлением 50 мкл раствора 1N серной кислоты Учет результатов, определяющих активность связанной пероксидазы, проводили с использованием автоматического фотометра для микропланшетов при длине вол Ht,г 492 нм, устанавливая нулевое поглощение по лункам со стандартом без определяемого цитокина в растворе. Количественную оценку результатов осуществляли методом построения калибровочной кривой, отражающей зависимость оптической плотности от концентрации антигена Чувствительность метода при использовании отечественных тест-систем-5-30 пг/мл.

Моноклопальные аптшела (МКАТ) предварительно

иммобилизиров<ыи на внутренних поверхностях ячеек твердых планшетов для ИФА В первые два вертикальных ряда ячеек планшета вносили по 100 мкл стандартов А - 0 иг/мл исследуемого цитокина, В - 50 иг/мл, С - 250 пг/мл, D - 500 пг/мл, Е - 1000 пг/мл, F - 2000 ш/мл цитокина. В остальные ячейки вносили по 100 мкл образцов. Образцы и стандарты вносили в рекомендуемых буферах Планшет инкубировали в 1ечение 1,5 часов при 1820 фадусах по Цельсию После инкубации из ячеек их удаляли с помощью пипетки. Затем ячейки трижды промывали внесением 300 мкл

промывочного раствора в каждую из них Остагки промывочного раствора удаляли с помощью пипетки,

определение спонтанной и индуцированной пирогепалом продукции ИЛ 1 ß и Ф1 Юое культурами лейкоцитов;

определение циркулирующих иммунных комплексов с фиксацией их размеров (высоко-, средне- и низкомолекулярные)

Фармакотерапевтическлй дизайн исследования.

Лечение проводилось амбулаторно в условиях поликлиники СГМУ КБ №3 Дизайн соответствовал стандарту нросюго открытого рандомизироваипо1Х) исследования в параллельных фуппах

Больные были распределены на четыре группы, сходные по возрасту, характер) /ечения заболевания и давности клинических проявлений

1-ю группу составили 43 пациента, которые получали полиоксидоний (ООО "Иммафарма". г Москва, Россия) по б мг впугримышечно № 10 через день в сочетании с антибактериальной терапией с третьего дня течения

Пациентам 2-й 1руппы (43 человека) проводилась лимфотропная иммунотерапия препаратом "полиоксидоний" по 6 мг в количестве 5 инъекций через день в сочетании с антибактериальной терапией с третьего дня лечения

Полыгыс 3-й группы (47 человек) получали комплексную терапию иммуномодулятор циклоферон (1ГТФФ "Полисан", Саша -Петербург, Россия) 12,5% но 2,0 мл внутримышечно № 10 через день в сочетании с антибактериальной терапией с третьего дня проводимой терапии

Больным 4-й группы (42 человека) проводилась лимфотропная иммунотерапия препаратом циклофероп 12,5% по 2 мл в количестве 5 шп>екций через день в сочетании с антибактериальной терапией с третьего дня лечения

Лнтибиотикотерапия

Согласно рекомендациям ВОЗ длительность курса антибактериальной терапии урогепитального хламидиоза должна основываться па временных параметрах цикла развития хламидий, то есть должна блокировать 5-7 циклов репродукции возбудителя для достижения полного клииико-этиологического излечения Таким образом, продолжительность антибактериальной терапии хламидийного уретропростатита во 2-й и 4-й группах составила в среднем 15 дней, в остальных группах - 21 день.

В качестве антибиотика использовался препарат макролидного ряда -джозамицин ("Вильпрофен" фирмы "Yamanouchi pharma for Heinrich Mack Nachf', Германия) в суточной дозе 1000мг, разделенной на два приема

Параллельно с антибактериальной терапией проводилось симптоматическое лечение вобензим 0,2г по 2 таблетки три раза в день во время еды, леворин по 500000 ЕД четыре раза в сутки

Местная терапия

Массаж предстательной железы 7-10 процедур через день Инстшшши уретры раствором 1%-ного диоксидина в сочетании с мапттно-лазерной терапией на аппаратах "Интрама!" и "'АЛП-01-Латон" соответственно в количестве 10 процедур

Для исключения реинфицирования со всеми больными проводились беседы об ограничении сексуальных контактен на период лечения и необходимости использования презервативов вшкнь до получения отрицательных результатов контрольных исследований на хламидиоз у партнеров Постоянные половые партнеры пациешов. принимавших участие в исследовании, были обследованы гинекологом, и им назначалась соответствующая терапия с последующим контролем излечснности Методика лимфотропной терапии. (Левин ЮМ., 1994) Лимфотроппая иммунотерапия проводилась в комплексном лечении 43 больным 2-й ipyimbi В качесгве иммупомодулятора использовался препарат нолиоксидоний в форме для внутримышечных инъекций во флаконах по 6мг Полиоксидоний вводился одип раз через день в дозе 6мг, предварительно разведенной 2мл воды для инъекций. Препарат вводился лимфотрогаю в ткани голетти подкожно на фанице средней и нижней третей Скорость введения-0,5-0,6 мл/мин Курс-5 инъекций

Пациентам 4-й группы (42 пациента) также осуществлялась лимфотроппая иммунотерапия циклоферопом 12,5% - 2 мл по аналогичной схеме

Для создания условий лимфотропности. ю есть повышенного поступления иммуномодулятора в лимфатическую систему, за 5 минут до введения полиоксидония через ту же иглу вводилась лидаза 16-32 ЕД, разведенная 0 5%-ным раствором новокаина

Методика оценки выраженности клинических проявлений и качества жизни у больных хроническим уретропростатитом и урогенитальньш хлами()иозом

С целью определения эффективности фармакотерапии использован расширенный и модифицированный варианты методики оценки выраженности клинических проявлений и качества жизни у больных хроническим простатитом, предложеппой в 1996 г (Nickel JC , Sorensen R, 19%) Авторы взяли за основу Международную систему оценки заболеваний предстательной железы (TPSS) и дополнительно включили 10 наиболее специфичных симптомов хронического простатита, степень выраженности которых оценивалась пациентами от 0 (нет симптомов) до 5 (симптом максимально выражен) Валидность этих симптомов подтверждалась путем привлечения в исследование лиц без признаков хронического простатита, значимость симптомов для пациентов оценивалась с использованием статистических методов

Пациенты заполняли анкету до лечения, фазу после его окончания и при необходимости через 3 месяца после лечения Оценка результатов терапии проводилась по следующей шкале: "0" - полное отсутствие

симптома, "1" - симшома почти нет или он практически не беспокоит; '"2" -симптом слабо выражен, беспокоит незначительно, "V - симптом выражен умеренно, заметно беспокоит, "4" - симптом выражен сильно, "5" - симптом выражен очень сильно С гагистичсскаи обработка материала

Полученные данные статистически обработаны, при расчете значимости различий использовали стандаршые значения I для малых выборок при нормальном распределении и доверительной вероятности р= 0,05 Критерии оценки эффективности лечения, как и критерии диагностической точности методов, соответствовали современным требованиям (Кубанова А А. с соавт., 2002)

Результаты исследования и их обсуждение

Количественные показатели клеточного звена системы иммуни1е1а у больных ироническим простатитом хламидийной этиологии

На первом этане работы нами были изучены количественные показатели системы иммунитета у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии как в абсолютных значениях, так и в субпопуляциях Общее количество лейкоцитов периферической крови у больных было повышено по сравнению с контрольной группой

При изучении субпопуляционного состава лимфоцитов было выявлено, что количество СОЗ-лимфоцитов (Т-лимфоцитов) у всех больных в целом было понижено по сравнению с контрольной группой (60,5+9,2% и 65,6+7.7% соответственно, р<0,001, 1,06+0,35х109/л и 1,09+0,09x10% соответственно, р>0,05) У больных 3-й грушш относительное количество Т-лимфоцитов не отличалось от контрольной группы (65,5+9,2%, р>0,05), но в абсолютном выражении было достоверно вытпе (1,22±0,38х109/л, р<0,01) Во 2-й группе и относительное (65.1±10,5%), и абсолютное (1,13±0,40x10%) количество Т-лимфоцигов практически не отличалось от данных в контрольной группе (р>0,05) У больных 1-й 1руппы количество Т-лимфоцитов было достоверно снижено (55,4+5,7%, р<0,001, 0 89+0,21x10%, р<0,001) В ней наблюдалось достоверное снижение количества Т-лимфоцитов как в относительном (55,9±5,4%. р<0,001 и 54,9±5,9%, р<0,001 соответственно), так и в абсолютном (0,97+0,23x10%, р<0,02 и 0,81+0,15x10%, р<0,001 соответственно) выражении. При сравнении 1 и 2-й групп выявлено достоверное повышение количества Т-лимфоцитов у пациентов 2-й группы (р<0,001)

При этом количество СВ4-лимфоцитов (I-хелперов) периферической крови у всех больных в целом практически не отличалось от пока'¡а гелей контрольной группы (36,9±4,0% соответственно, 0,61+0,23x10% и 0,61±0,06х10 /л соответственно, р>0,05) У больных 3 и 4-й групп относительное количество С04-лимфоцитов также не отличалось от показателей в контрольной группе (38,9±6,7%, р>0,05), но в абсолютном выражении было достоверно выше (0,73±0,25x10%, р<0,001) Во 2-й группе

отмечалось их повышение (42,3±3,8%, 0,92±0,12х109/л, р<0,001), в 1-й группе количество СВ4-лимфоцитов не отличалось (37,5±7,2%, 0,65±0,25 х109/л, р>0,05). При сравнении 1 и 2-й групп обнаружено достоверное повышение количества С04-лимфоцитов у пациентов 2-й группы (р<0,001). У больных 3-й группы наблюдалось более выраженное повышение количества СБ4-лимфоцитов по сравнению с больными 4-й группы.

Количество СБ8-лимфоцитов (Т-супрессоров) периферической крови у всех больных в целом было снижено по сравнению с показателями в контрольной группе (23,6±4,1% и 28,7±4,5% соответственно, 0,41±0,13х109/л и 0,47+0,05x109/л соответственно, р<0,001). У больных 3-й группы абсолютное количествоСВ8-лимфоцитов не отличалось от количества в контрольной группе (0,44±0,15х109/л , р<0,05), но в относительном выражении было ниже (23,6±4,3%, р<0,001). Во 2-й группе отмечались незначительное повышение абсолютного количества СБ8-лимфоцитов (0,52±0,11х109/л, р>0,05) и выраженное снижение относительного их количества (23,8±4,4%, р<0,001). В 1-й группе и относительное, и абсолютное (0,41±0,15x109/л, р<0,01) количество С08-лимфоцитов было снижено. Снижение количества СВ8-лимфоцитов у больных 3-й группы по сравнению с 4-й группой было незначительным (р>0,05) в относительном выражении. Снижение количества СВ8-лимфоцитов у больных в 3 и 4-й группах было недостоверным (р>0,05) по сравнению с 1-й группой (рис. 1).

Количество клеток х 10' /л

контрольная группа, п=22

группа 1, п=43

группа 2, п=43

группа 3, п=47

группа 4, п=42

CD CD

Рис. 1. Абсолютное количество CD4- и CD8- лимфоцитов у больных и лиц контрольной группы.

Значение иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8 лимфоцитов) у всех больных в целом было повышено по сравнению с контрольной группой (1,48±0,33 и 1,30±0,14 соответственно, р<0,001). У больных 1-й группы иммунорегуляторный индекс был достоверно выше (1,67±0,26, р<0,001). Это повышение наблюдалось как во 2-й группе (1,83±0,35, р<0,001), так и в 3-й группе (1,60+0,17, р<0,001). При сравнении 1 и 2-й групп выявлено достоверное повышение иммунорегуляторного

индекса у пациентов 2-й группы (р<0,001) Ото соотношение сохранялось и при анализе данных после лечения Повышение значения иммунорегуляторного индекса у больных во 2, 3 и 4-й группах было досюверным (р<0,001)по сравнению с 1-й группой У больных в 3-й группе наблюдалось повышение иммунорегуляторного индекса по сравнению с больными 4-й группы

Количество С016 - лимфоцитов (ЫК - клеток естественных киллеров) периферической крови у всех больных в целом практически не отличалось от "нормы" (16,35+5.6% и 17.1±1,8% соответственно, р>0,05) Во 2-й группе отмечалось повышение количества С016 - лимфоцитов (19,9+5,3%, р< 0.05, 0,43+0, 12хЮ9/л, рОДИ) В 3-й группе (16.3+6 7%, 0,26±0,09хЮ9/л) количество СО 16 - лимфоцитов было незначительно пиже, чем в контрольной группе (р>0,05). У больных 1 -й группы наблюдалось снижение (15.3+4,2%, 0.31+0,08х109/л, р<0,01) количества СП16 - лимфоцшов В 3-й группе этот показатель был снижен в абсолютном выражении (0,26+0,08х 109/л, р<0,01) При сравнении 1 и 2-й групп выявлено достоверное повышение количества СО 16 - лимфоцитов у пациентов 1-й группы и в абсолютном (р<0,001). и в относительном (р<0,05) выражении Повышенное количество С016 - лимфоцитов у больных во 2-й группе было достоверно (р<0,001) по сравнению с 1-й группой (рис 2).

Количество клеток х 109/л

0,45 -1 0,43

Рис 2 Абсолютное количество ЫК - клеток у больных и лиц контрольной группы

Количество С020 - лимфоцитов (В - лимфоцитов) периферической крови у всех больных в целом практически не отличалось от показателей

Шконтрольная группа, п=22 ЕЗгрупла 1, п= 43

Шгруппа 2, п=43 Ягруппа 4 ,п«42

Игруппа 3, п=47

контрольной группы (15,3+5,4% и 15,1+3,4% соответственно, 0,26±0,09х109/л и 0,26±0,08х109/л соответственно, р> 0,05) У больных 3 и 4-й фупп (15,3+5,1%, 0,27+0,08x10%, р>0,05) количество С020 - лимфоцитов 1акже не отличалось Во 2-й группе отмечалось снижение относительного количества СЭ20 - лимфоцитов (11,9+4,1%, р<0,01), абсолютное их количество снижено не было (0,26±0,10х109/л, р>0,05) В 1-й груше и относительное (16,7±4.8%) и абсолютное (0,27±0,07х 109/л) количество СП20 - лимфоцитов практически не отличалось от данных в контрольной группе (р>0,05).

Количество С 1)2 5 - лимфоцитов (активированных лимфоцитов) периферической крови у всех больных в целом практически не отличалось 01 показателей контрольной грушш как в процентном выражении (14,5+6,3% и 16,0+3,4% соответственно, р>0,05), шк и в абсолютных данных (0,25+0,12х Ю9/л и 0,27+0,07x10% соответственно, р>0,05)

Особенности продукции цитокипов н циркулирующих иммунных комплексов у больных хроническим простатитом хламидийпой этиологии

Уровень спонтанной продукции ИЛ1р у всех больных в целом был значительно повышен по сравнению с контрольной группой У больных 2-й группы уровень сиоптанной продукции интерлейкина ИЛ 1(3 был повышен (166,48±332,05 пг/мл, р<0,001), причем во 2-й группе отмечалось несущественное повышение спонтанной продукции ИЛ1р, а в 1-й группе что повышение носило достоверный характер (226,60+379,69 пг/мл, р<0,001) У больных 3 и 4-й групп уровеш. спонтанной продукции интерлейкина ИЛф был значительно повышен по сравнению с контрольной 1руппой (373,82+432,39 пг/мл, р<0,001)

Уровень индуцированной пирогеналом продукции ИЛ 1 р у всех больнт,1х в целом был снижен но сравнению с контрольной группой (805.97+442,00 пг/мл и 1490,50+510,35 пг/мл соответственно, р<0,001) У больных 2-й группы уровень индуцированной продукции интерлейкина ИЛ1Р был снижен по сравнению с контрольной группой (888,45+392,89 пг/мл, р<0,001) В 1-й группе отмечалось более выражепное снижение индуцированной продукции ИЛ1р (р<0,001). У болышх 3 и 4-й групп уровень индуцированной продукции интерлейкина ИЛ1р был значительно снижен по сравнению с контрольной группой (719,85+472,93 пг/мл, р<0,001) (рис 3)

Уровень продукции ИЛ-1Р, иг/мл

1(00 -, 1490,5 0

■ контрольная группа п = 22 ^группа 1,(1-43 »группа 2, п-43 Шгруппв 3, пс47

Вгруппа 4, п = 4 2

Рис 3 Уровень продукции ИЛ1р индуцированной ниропеналом у больных и лиц контрольной группы

Уровень спонтанной продукции ФНОчх у всех больных в целом был значительно повышен но сравнению с контрольной группой (28,35+28,10 пг/мл и 3,16±9,76 пг/мл соответственно, р<0,001) У больных 2-й группы уровень спонтанной продукции ФНО-а был повышен (18,87+20,32 пг/мл, р<0,001) В 1-й группе наблюдалось достоверное повышение

(22,40+20,93 пг/мл, р<0,001) У больных 3-й группы уровень спонтанной продукции ФНОа был повышен по сравнению с контрольной группой (38,48+31,48 пг/мл, р<0,001) В 1-й и 2-й труппах это повышение носило достоверный харак1ер (р<0,001) При сравнении 2 и 3-й трупп выявлено достоверное повышение уровня спонтанной продукции ФНОа у пациентов 3-й группы (р<0,001).

Уровень индуцированной продукции ФНО-а у всех больных в целом был снижен по сравнению с контрольной группой (521,87±353,11 пг/мл и 937,50+392,46 пг/мл соответственно, р<0,001) У больных 2-й группы уровень индуцированной продукции ФНОа был снижен по сравнению с контрольной группой (625,92+377,72 нг/мл, р<0,002) У больных 1-й группы наблюдалось снижение (527,40+321,17 пг/мл, р<0.001) У больных 3-й группы уровень индуцированной продукции ФНОа был значительно снижен (413,24+287,77 пг/мл, р<0,001) (рис 4)"

Уровень продукции ФНО-а, пг/мл

1000 937,50

900 ■■

800 ^Н

700 - ^Н

600 ^Н

500 ^Н 400

300 ^Н

200 - ^Н

100 НЦ

0 ,-

625,92

413,24 420,73

I

■ контрольная группа, п = 22 ЕЗгруппа 1, п = 43

Пгруппа 2, п = 43 ■ группа 4, п = 42

■ группа 3, п = 47

Рис 4. Уровень продукции ФНОа, индуцированной 1шрогеналом, у больных и лиц контрольной группы.

При изучении циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у больных хроническим хламидийным прост а гитом было выявлено, что количество молекулярных ЦИК у всех больных в целом было повышено по сравнению с контрольной группой (26,03+7,46 условных единиц (у е) и 17,70+9,60 у е. соотве1ствешю (р<0,001) У больных 3-й 1руппы количество высокомолекулярных ЦИК было повышено (25,20+8,25 у.е , р<0.002) Во 2-й группе кол и честно высокомолекулярных ЦИК находилось на уровне контрольной группы (20,90±8,30 у е, р<0,05), в 1-й группе - повышено (27,00+7,53 у е, р<0,001) При сравнении 1 и 3-й группы различий не выявлено (р<0,05)

Повышение количества высокомолекулярных ЦИК у больных во 2-й группе по сравнению с 1-й 1руппой было достоверным (р<0,001) Во 2-й группе уровень высокомолекулярных ЦИК у больных бьп достоверно (р<0,01) ниже по сравнению с больными 3 и 4-й групп

Количество среднемолекулярпых ЦИК у всех больных п целом было повышено по сравнению с контрольной группой (25,27+26,42 у е и 10,25±3,18 у е соответственно, р<0,001) У Гх)льных 2-й группы количество срсднемолекулярньгх ЦИК было повышено по сравнению с контрольной группой (19,77+15,41 у е, р<0,001) В 1-й группе тгот показатель был повышен (21,66+17,66 у. е, р<0,001) У больных 3-й группы количество срсднемолекулярньгх ЦИК было повышено по сравнению с контрольной группой (31,91+33,23 у. е., р<0,001)

Количество низкомолекулярных ЦИК у всех больных в целом было повышено (61,81+25,33 у е и 21,95+7,52 у е соответственно, р<0,001) У больных 2 и 3-й групп (54,49+24,08 у е ) количество низкомолекулярных

ТЩК шкже было повышено У больных с хроническим течением инфекции в 3-й группе выявлено достоверное (р<0.001) повышение количества низкомолекулярных ЦИК по сравнешпо с 1-й группой. У больных в 3-й фуппе уровень низкомолекулярных 1ЩК был повышен (р<0,001) по сравнению с больными 4-й группы

Таким образом, при изучении основных маркеров клеточного звена системы иммунитета и цитокинового статуса больных хронической хламидийной инфекцией нами выявлено, чго наиболее уязвимыми разбалапсированпыми системами у данной категории больных являются ИЛ-1(3 и ФНО-а Характер изменений эгих параметров как при спонтанном изучении процесса, так и при индукции естествешплми метаболитами и экзогенными лигандами, свидетельствует о напряженности в состоянии продукции цитокинов

Ретулыаил иммунологического мониторинга фармакотерапии.

Иммунологический мониторинг проводился 43 пациентам 1-й группы, получавших полиоксидоний внутримышечно в количестве 10 инъекций, 40 больным из 2-й группы наблюдения, получавших полиоксидоний лимфогропно, больным 3-й 1руппы (47 человек), получавшим в качестве иммуномодулятора циклофероп внугримышечпо, и 42 больным 4-й группы, получавшим циклоферон в количестве 5 инъекций лимфотропно. Динамический контроль осуществлялся в сроки через 1 и 3 месяца после окончания основного лечения Объем иммуткмкнических исследований соот ветствовал схеме исследования.

При изучении субнопуляционного состава лимфоцитов выявлено, что количество (ЮЗ-лимфоцитов (Т-лимфоцитов) периферической крови у всех больных 2-й группы после лечения практически не отличалось от показателей контрольной группы как в процентном выражении (63,2±6,4% и 65,6±7,7% соответственно, р>0,05), так и в абсолюшых данных (1,09+0,09х109/л и 1,10+0,16х109/л соответственно р>0,05). Данные тенденции наблюдались и у больных 4-й группы У больных 1-й группы количес!во Т-лимфоцитов также не отличалось от показателей контрольной группы в относительном выражении (61.8±6,1%, р>0,05) В 3-й [руппе отмечалось незначимое снижение относительного количества Т-лимфоцитов (54,9+6,3%, р>0,05) и абсолютного их количества (1,08+0,16х Ю9/л, р>0,05)

Количество СГ)4-лимфоцитов (Т-хелперов) периферической крови у всех больных 2 и 4-й групп после лечения было снижено но сравнению с контрольной группой в процентном выражении (34,80±4,63% и 32.80+3,97% соответственно, р<0,01) и не отличалось в абсолютных значениях (0,58+0,0916х Ю9/л и 0,61+0,06х109/л соответственно, р>0,05) По сравнению со 2-й группой у больных 1-й группы выявлены несущественное повышение относительного (р>0,05) и достоверное повышение абсолютного количества С04-лимфоцитов (р<0,01). При сравнении результатов до и после лечения у всех пациентов 3 и 4-й 1рупп обнаружено достоверное повышение

количества СШ-лимфоцитов в абсолютном (0,49+0.13x10% и 0,58+0,09x109/л соответствешю, р<0,001) и в относительном (29,97+4 48% и 42,30+4,63% соответственно, р<0,001) выраженях

Количество CD8 - лимфоцитов (Г - супрессоров) периферической крови у всех больных 1, 3 и 4-й групп после лечения оставалось сниженным по сравнению с контрольной группой в процентном выражении и в абсолютных данных (0.44+0,09x10% и 0,47+0,05x10% соответственно, р< 0,05) В2-й ipynne отмечалось снижение относительного количества CD8 -лимфоцитов (25,80+5,16%, р<0,05), а абсолютное их количество не отличалось от контрольной группы (0,43+0,10x10%, р> 0,05) При сравнении результатов до и после лечения у всех пациешов 2-й группы выявлено достоверное повышение количества CD8 - лимфоцитов в абсолютном (0,39+0,11x10% и 0,44+0,09x10% ответственно, р<0,02) и значимое - в ошосителыюм (24,10+3,96% и 25,18+4,78%, соответственно, р> 0,05) выраженях

Иммунорегуляторный индекс у всех больных 1 и 2-й групп после лечения не отличался от таковою в контрольной группе (1,39±0 36 и 1,30+0,14 соответственно, р> 0.05) При сравнении результатов до и после лечения у всех пациентов 2, 3 и 4-й групп выявлено достоверное повышение иммунорегуляторного индекса (1,28+0,29 и 2,09+0.36 соответственно, р< 0,05)

Количество CD 16 - лимфоцитов периферической крови у всех групп наблюдаемых больных после лечения не изменялось достоверно (р> 0,05)

Количество CD20 - лимфоцитов (В - лимфоцитов) периферической крови у больных 1 и 2-й групп после лечения существенно отличалось от значений в контрольной группе (16,70+4,58% и 16,00+3,38% соответственно, 0,25±0,09х 10% и 0,26+0,08х 10% соответственно, р< 0,05) При сравнении 3 и 4-й групп отмечены существенные различия в относительном (р> 0,05) количестве CD20 - лимфоцитов

Количество CD25 (активированных лимфоцитов) периферической крови у всех больных 1-й группы после лечения оставалось сниженным (12,62+4,51% и 16.00+3,45% соответственно, р< 0,001. 0,22+0.09x10% и 0,27+0,07х 10% соответственно р<0,02) Во 2-й ipynne также отмечалось снижение количества СП25-лимфоцитов (13,50+4,48%. 0.23+0,09x10%, р>0,05), хотя и менее значимое При сравнении результатов до и после лечения у всех больных 3 и 4-й групп не выявлено достоверных различий

При изучении продукции цитокипов у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии нами констатировано, что уровень спонтанной продукции ИЛ1р у всех больных 1 и 2-й групп через 1 месяц после лечения повышался по сравнению с контрольной фуппой У больных 3 и 4-й групп уровень спонтанной продукции ИЛ1р не отличался от такового в контрольной группе (107,06+229,42 пг/мл, р>0,05)

Уровень индуцированной продукции ИЛ 1(3 у всех больных 4-й группы через 1 месяц после лечения оставался сниженным по сравнению с контрольной группой (990,67±747,65 пг/мл и 1490,50±510,35 пг/мл соответственно, р<0,002). У больных 3-й группы уровень индуцированной продукции ИЛ1Р не отличался от показателей в контрольной группе (1152,351826,79 пг/мл р>0,05). Во 2-й группе отмечалось достоверное снижение этого показателя (892,50+676,62 пг/мл, р<0,001).

Уровень спонтанной продукции ФНОа у всех больных 2-й группы после лечения был значительно повышенным по сравнению с контрольной группой (36,67±43,51 пг/мл и 3,00+9,54 пг/мл соответственно, р<0,001). У больных 1-й группы (20,59+23,38 пг/мл, р<0,01) уровень спонтанной продукции ФНО-а был также достоверно повышен. При сравнении результатов до и после лечения у пациентов 3 и 4-й групп выявлено недостоверное снижение уровня спонтанной продукции ФНО-а после лечения (38,24131,48 пг/мл и 36,67+43,51 пг/мл соответственно, р>0,05).

Таким образом, при анализе данных в группах повышение уровня индуцированной продукции ФНО-а у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии было достоверно только после терапии полиоксидонием лимфотропно.

При исследовании уровня циркулирующих иммунных комплексов нами выявлено, что количество высокомолекулярных ЦИК у всех больных после лечения было повышено по сравнению с таковым в контрольной группе (23,22+11,27 у.е. и 17,7019,60 у.е. соответственно, р<0,05).

При анализе данных в группах снижение количества высокомолекулярных ЦИК у больных во 2-й группе через 1 месяц после лечения было достоверным (р<0,01).

Количество среднемолекулярных ЦИК у всех больных 3-й группы после лечения было повышено по сравнению со значением в контрольной группе (22,96+16,70 у.е. и 10,25+3,18 у е. соответственно, р<0,001). При сравнении результатов до и после лечения у пациентов 4-й группы выявлено недостоверное снижение количества среднемолекулярных ЦИК после лечения (31,91+33,23 у.е. и 22,96116,70 у.е. соответственно, р>0,05).

Количество низкомолекулярных ЦИК у больных 1-й группы после лечения оставалось повышенным (62,67130,74 у.е., р<0,001). У больных 2-й группы, через 1 месяц динамического контроля, оно достоверно снижалось (37,82125,86 у.е., р<0,02). При сравнении результатов до и после лечения у больных 3 и 4-й групп, получавших циклоферон внутримышечно и лимфотропно, не выявлено снижения низкомолекулярных ЦИК.

Нами проведена субъективная оценка симптоматики, характеризующей степень выраженности хронического уретропростатита до и после проведенной терапии. Из представленных данных видно, что у больных 2-й группы после лимфотропного введения полиоксидония симптоматика, характеризующаяся болевым, дизурическим, психосексульным и другими

сишггомокомплексами. купировалась в значительной степени, по сравнении с другими группами пациентов (табл 1)

Таблица 1

Субъск! ивпая опенка симптома! ики, характеризующей степень ____выраженности хронического уре гропростатита___

Симптомы I руттпы пациентов (кол-во больных) 1

1-я (п=43) 2-я (п=43) 3-я (п=47) 4-я (п=42)

до лечения после лечения до лечения 1 после лечения до | после лечении лечения до лечения после лечения

Болевой симптомокомплске

Боль при пальпации предстательной железы 43 5 43 47 12 42 10

Боль в промежности 43 4 43 1 47 12 42 9

Боль над лобком 37 2 35 ' 1 35 10 33 7

Боль в паховой области 41 4 40 42 10 39 , 7

Боль в об-шети заднего прохода 42 4 41 40 8 39 1 5 1

Боль в пояснице 21 , 1 27 1 |_ 23 5 19 3

Боль по внутренней поверхности бедер 17 1 19 19 5 15 2

Боль в половом члене 12 3 9 14 6 13 , 4

Боль в уретре 35 4 39 41 9 37 э

Боль в яичках 27 3 27 1 - 29 7 24

Сексуальный синптонокомплекс

Боль при эрекции 15 3 17 - 20 6 15 4

Боль при эякуляции 10 2 12 15 7 10 а 3

Ослабление эрекции 29 3 35 1 33 9 30 5

Преждевременная эякуляция 29 2 35 1 35 10 32 3

Притупление оргазма 27 3 31 1 30 9 27 4 1

Снижение патового влечения 28 3 33 1 34 9 30 4

Дизуричсскнй симпточокочнлекс

Учащение мочеиспускания 37 3 37 | 1 1 40 9 35 , 5 i

Рези, жжение, дискомфорт при мочеиспускании 42 4 43 i 1 45 9 40 ( 5 i

Императивные позывы 15 1 13 1 1 17 5 и 3

Психологические факторы

Снижение работоспособности 9 2 10 12 4 7 1 2

Депрессия 33 6 35 1 2 35 9 31 6

Ожидание дальнейших осложнений 39 7 40 3 43 10 41 | 7

Другие симн юмы

Проста торея 7 2 11 1 - 10 5 9 ^ 3

Выделения из уретры 39 2 41 , - 43 4 37 3

Это подтверждается данными микроскопического исследования секрета предстате.шюй железы, при котором выявлено, что максимальное количество больных без воспалительных сдвигов, в частности, с

лейкоцитами не более 10 - 15 в поле зрения, составили пациенты 2-й фуппы, получавшие полиоксидоннй лимфотропно (табл 2)

Таблица 2

Результаты микроскопического исследования секрета

____предстательной железы___

Число лейкоцитов в Группы пациентов (кол-во больных)

поле зрения 1-я ( п=43) 2-я (п=43) 3-я (п=47) 4-я (п=42)

^ до после до после до после ДО после

лечения лечения ле'гения лечения лечения лечения лечения лечения

<10 30 - 37 - 11 - 12

10-15 - 7 - 5 - 14 - 14

15-20 3 5 2 1 3 10 1 9

20-25 7 1 5 - 8 7 7 5

25-30 12 - 9 - 11 3 13 2

30-40 12 - 11 - 10 2 И -

40-50 8 - 14 - 12 9 -

>50 1 - 2 - 3 1 -

При кошрольном обследовании методом ГИДР через 3 месяца после окончания курса терапии, наибольшее количество отрицательных результатов (у 41 пациента) и наилучший процент излсчиваемости (95%), отмечены у пациентов 2-й группы Процент излечиваемос-1 и в 1-й группе составил 83% (36 человек) В 3 и 4-й группах процент излечиваемости составил 72% (34 человека) и 74% (31 человек) соответственно (табл 3)

Таблица 3

Результаты контрольного обследования _методом ПЦР через 3 месяца_

Группы пациентов

Мсюд 1-яп=43 2-я п=43 3-я п=47 4-я п=42

обследования чел чел | % чел % чел 1

ПЦР Иол "+" 7 17 2 5 13 28 11 ! ^

Отр 36 83 41 95 34 72 31 74 1

Анализ результатов позволяет предположить у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии наличия как минимум трех вариантов иммунологической перестройки

1Бо1ьные хроническим проста I игом с выраженной разбалансировкой регуляции системы иммунитета

2 Больные хроническим простатитом со снижением активности клеточного звена системы иммунитета

3 Больные хроническим простатитом с увеличением активности клеточного звена системы иммунитета

Исходя из полученных данных, разработан и предложен алгоритм рациональной иммунокоррекции у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии

Так, у больных с выраженной разбалансировкой регуляции системы иммунитета, а их в процентном отношении от общего числа обследуемых оказалось более 60%, обнаруживается дисбаланс в активационных и клеточных маркерах лимфоцитов на фоне повышения активности провоспалительных цитокинов и уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов Нами показано, что у данной группы больных наиболее эффективно и целесообразно применять полиоксидоний лимфотропно, что обеспечивает не только снижение иммунологической напряженности, но и приводит к улучшению клинической симптоматики Применение полиоксидония внутримышечно, циклоферона в/м или лимфотропно не обеспечивает эффективной иммунокоррекции и стабилизации клинических проявлений

У больных хроническим простатитом со сниженной активностью системы иммунитета обнаруживаются на фоне уменьшения иммуноретуляторного индекса снижение продукции провоспалительных цитокинов и увеличение средне- и высокомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов Нами показано, что у данной категории больных возможно применение циклоферона причем путь введения не играет значительной роли Однако при этом по окончании терапии и через 1 месяц после нее сохраняется дисбаланс в системе иммунитета, что вызывает необходимость повторного курса

У больных с увеличением активности системы иммунитета нами доказана эффективность лимфотропного применения полиоксидония по 6мг через день в количестве 5 инъекций (см схему)

Таким образом, согласно результатам проведенного

иммунологическою мониторинга иммунокорригирующей терапии больных хроническим простатитом хламидийпой этиолоши можно заключить, что проведение такого контроля терапии обоснованно и необходимо Динамический иммунологический контроль терапии показал, что наиболее эффективным способом комплексного лечения больных как с преимущественным поражением клеточного, так и 1уморалыюго звеньев системы иммунитета, является применение полиоксидония лимфотропно, причем исходя из наших данных у больных, получавших полиоксидоний лимфотропно наиболее эффективно, по сравнению с циклофероном, корригировались нарушения в цитокиновом статусе и в системе ЦИК Применение циклоферона. вне зависимости от пути введения, не обеспечивает достаточной иммунокоррекции и купирования клинической симптоматики

Лимфотропное введение полиоксидония по сравнению с общепринятым внутримышечным является не только эффективным но и позволяет сократить сроки лечения больных, тем самым снизить фармакоэкономическую составляющую лечепия

Схема Алгоритм рациональной иммунокоррекпии у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии Больные хроническим хламидийним простатитом

7-* —

С выраженной разбалансировкой регуляции системы иммунитета СШТ СГ384-(Т>201 С025-1-ИЛ1р' ФПОа!

полиоксидоний 6 м1 Ч1ДЙ 5

тимфотронно

Со снижением активности системы иммунитета

СМ4- С08» СТЭШ С025-1 ИЛ1Р» ФНОа-1

С увеличением активное!и системы иммунитета

С04Т СБ8Т СШОТ С 1)254-ИЛф"! ФНОоГ

ПИК низко и средне - молекулярные 4

Полиоксидоний 6 мг

ч,д № <

Циклоферон 12,5% -2мл в/м№10 или лимфотропно № 5

Контрольное исследование через 1 месяц

Полиокси ч/д лимф< доний 6 чг №5 угротю

Необходимост ь повторного курса иммунокоррекции

I

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим проста гитом хламидийной этиологии выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, проявляющиеся изменениями соотношения в субпопуляциях лимфоцитов СП4/С1Э8, снижении активационных маркеров СП25, напряженностью цитокинового статуса ИЛ-1р и ФНО-а и выражеш1ым дисбалансом в системе среднемолекулярных и низкомолекулярных ЦИК

2. Наиболее эффективным лекарственным средством дои иммунологической коррекции у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии является полиоксидоний (по сравнению с циклофе ролом)

3. На основе полученных результатов клинико-лабораторного мониторинга эффективности проводимой терапии, обоснованы мето долот ические подходы к комплексной терапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии с использованием лимфотропного метода введения полиоксидония

4. Разработанный алгоритм рациональной иммунокорекции хронического простатита хламидийной этиологии с включением в схему лечетшя лимфотропного введения полиоксидония позволяет повысить эффективность комплексной терапии и сократить сроки лечения больных

Практические рекомендации

1 При формировании комплекса лечебных мероприятий у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии необходимо учитывать количественные и качественные изменения клеточного и 1уморального звеньев иммунитета

2 Больным хроническим простатитом хламидийной этиологии с выраженной разбалансировкой регуляции системы иммунитета и больным с увеличением акт явности системы иммунитета целесообразно применение иммуномодулятора полиоксидония лимфотропно по 6мг, через день в количестве 5 инъекций в сочетании с ангибиотикшерапией препаратом "Вильпрофен" по 1000мг в сутки, разделенной на два приема с 3 дня лечения в течение 15 дней

3 Больным с хроническим простатитом хламидийной этиологии со сниженной активностью системы иммунитета возможно применение иммуномодулятора "циклоферон" 12,5% по 2 мл внутримышечно в количестве 10 инъекций через день или лимфотропно в количестве 5 итп.екций через день в сочетании с антибиотикотерапией препаратом "Вильпрофен" по 1000мг в сутки, разделенной па два приема с 3-ю дня лечетшя в течение 15-21 суток, с последующим иммунологическим мониторингом через 1 месяц после окончания курса лечения

СПИС ОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Твердохлеб С А. Применение эндолимфатического метода введения лекарственных препаратов при лечении хронического уретропросгатита/ С А Твердохлеб, О П Сосновцева, В С Софьин//Новые технологии в медицине Сб науч тр - Саратов, 2001 -С 275-276

2 Твердохлеб С А Применение непрямого эндолимфатического метода введения лекарственных препаратов при лечении хронического уретропростатита хламидийной этиологии/ П В Глыбочко, А А Свистунов, С А Твердохлеб // Человек и лекарство Тез докл XI Рос нац конгресса -М , -2004 -С 433

3 Состояние микробиоциноза кишечника у больных хроническим простатитом/ П В Глыбочко, В М Попков, В И Блтомберг, С А Твердохлсб // Материалы пленума правления Российского общества урологов -Саратов, 2004 -С 41

4 Лечение больных ДГТТЖ, сочетанпой с хроническим простатитом, методом микроволновой термотерапии/ П В Глыбочко, В М Попков, И В Михайлов, С А Твердохлеб // Материалы пленума правления Российского общества урологов -Саратов, 2004 -С 118

5 Об чффективности иммунотерапии осложненного урошнитального хламидиоза/А А Свистунов, 11В Глыбочко, А Л Бакулев, С А Твердохлеб // Российский журнал кожных и венерических болезней -М ,-2005.-№2 -С 4249.

Подписано к печати 17 05 05 Формат 60 х 84 1/16

Тираж 100 Заказ № 232

Объем 1 печ л

Отпечатано в типографии "Белфорт", 410028, г.Саратов, ул Радищева, 19/21

НИ О 9 5 £

РНБ Русский фонд

2006-4 6604

Актуальность темы. В течение многих десятилетий не ослабевает интерес клиницистов к проблеме хронического простатита. Данная проблема давно вышла за рамки медицинской и превратилась в социальную. Длительность течения заболевания, частые его рецидивы, недостаточная эффективность проводимой терапии, нарушение копулятивной и репродуктивной функций, неблагоприятно сказываются как на физическом так и психологическом состоянии заболевших (Россихин В.В., 2004).

Частота распространенности данного заболевания по мнению ученых составляет от 30 до 60% у мужчин молодого, трудоспособного возраста (Кан Д.В., 1984; Тиктинский О.Л., 1984; Каплун М.И., 1984; Ткачук В.Н. и соавт., 1985; Юнда И.Ф., 1987; Афонин А.Ф., 1991; Васильев М.М. и соавт., 1991; Ильин И.И. и соавт., 1993; Петров С.Б. и соавт., 2002)

Урогенитальный хламидиоз является одним из самых распространенных заболеваний передающихся половым путем. В США ежегодно регистрируется около 5 млн. случаев инфицирования хламидийной инфекцией, в Европе эта цифра составляет приблизительно 10 млн. инфицированных (Byrne G.I., Morrison R.P., 2003). В России ежегодно выявляется более 1 млн. больных хламидиозом. Использование современных методов диагностики позволяет в 42-56% случаев обнаружить Chlamydia trachomatis у мужчин страдающих хроническими воспалительными заболеваниями нижних отделов мочеполового тракта (Молочков В.А., 2003).

В последние годы появляются данные об изменении иммунного статуса, активности ферментов лейкоцитов в секрете предстательной железы (Родоман В.Е. и соавт., 1983; ЮндаИ.Ф., 1987; Ткачук В.Н. и соавт., 1989). У больных хроническим простатитом формируется вторичный иммунодефицит, который проявляется угнетением Т-системы иммунитета и дисфункцией фагоцитирующих клеток (Зиганшин О.Р. и соавт., 2001; Молочков В.А., 2001; Россихин В.В., 2003). Этиотропное лечение больных при остром первичном, неосложненном (локализованном) хламидиозе в большинстве случаев является эффективным. Однако в последнее время отмечается высокая устойчивость возбудителя хламидиоза к проводимой этиотропной терапии при подостром и особенно хроническом течении заболевания. Это обусловлено тропизмом Chlamydia trachomatis к эпителиальным клеткам очагов поражения и персистенцией их в мембранно-ограниченных зонах эпителия. Проницаемость же клеточных мембран для большинства препаратов низкая, их концентрация внутри клетки не достигает того уровня, который создается в крови (Гранитов В.М., 2002, Башмакова М.А., Бочкарев Е.Г., 2003).

Исходя из вышеуказанного, в последние годы большое внимание привлекают методы воздействия на патогенетический очаг через лимфатическую систему (эндолимфатическая, интранодулярная, лимфотропная терапия). Одним из наиболее перспективных методов лечения и реабилитации является метод клинической лимфологии и эндоэкологической реабилитации по Левину (Левин Ю.М., 2002).

В настоящее время широко дискутируется вопрос о характере нарушений в иммунологическом статусе больных хронической хламидийной инфекцией, однако ни у кого не вызывает сомнений вопрос необходимости применения иммуномодуляторов у данной группы пациентов. Поэтому для клинициста иммунологическое обследование больного необходимо для обоснованного назначения иммуномодулирующих препаратов и выбора метода их введения.

Высокая распространенность урогенитального хламидиоза, субьективно-ассимптомное течение, многоочаговость поражений и склонность к диссеминированию, способствуют возникновению разнообразных осложнений у мужчин, таких как эпидидимиты, везикулиты, нарушения сперматогенеза, развитие бесплодия. Исходя из того, что многие авторы рассматривают предстательную железу при хроническом хламидийном уретропростатите как возможный резервуар Chlamydia trachomatis, а также, учитывая данные о возможности системного распостранения урогенитальных штаммов хламидий лимфогенным путём, разработка новых методов лечения, которые могли бы обеспечить стойкую максимальную концентрацию препаратов в ткани предстательной железы и в лимфатической системе, при этом обеспечивая как элиминацию хламидий, так и длительную ремиссию хронического простатита, приобретает особую значимость. Цель исследования:

Совершенствование методов лечения хронического уретрогенного простатита хламидийной этиологии на основе комплексного изучения иммунного статуса пациентов. Задачи исследования:

1. Оценить состояние иммунной системы у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии путем проведения иммунодиагностики включающей изучения параметров:

- клеточного иммунитета (субпопуляции лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD 16,

CD25).

- гуморального иммунитета (высокомолекулярные, среднемолекулярные, низкомолекулярные ЦИК );

- провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-ос);

2. Провести сравнительную клинико - лабораторную оценку действия иммуномодуляторов (циклоферон, полиоксидоний) при «внутримышечном» и эндолимфатическом пути введения препаратов.

3. Обосновать эффективность применения лимфотропного метода введения полиоксидония.

4. Разработать алгоритм рациональной иммунокорекции у больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии.

Научная новизна.

Впервые определен характер нарушений и их корреляционные связи в звеньях иммунитета у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии. Работа является первым исследованием, в котором обоснована патогенетическая роль нарушений иммунной системы в формировании особенностей клинического течения хронического простатита.

Впервые определена связь между клиническими проявлениями и выраженностью иммунных изменений. Доказана целесообразность исследования провоспалительных цитокинов для комплексной оценки иммунной системы у больных хроническим простатитом.

Теоретически обоснованы принципы рациональной фармакотерапии больных хроническим простатитом хламидийной этиологии с использованием полиоксидония и циклоферона. Разработанный комплексный подход к лечению не только способствует этиологическому излечению, но и оказывает нормализующее влияние на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. Практическая значимость.

Впервые обосновано использование в клинических условиях комплекса биохимических и иммунологических тестов для дифференциального подхода к эффективной фармакотерапии хронического простатита хламидийной этиологии.

Результаты проведенного исследования позволили дать оценку эффективности и безопасности иммуномодуляторов (циклоферон, полиоксидоний) при внутримышечном и эндолимфатическом методах введения. Применение полиоксидония лимфотропно позволяет достичь этиологической санации очага воспаления в предстательной железе, способствует коррекции иммунопатологических изменений в организме.

Впервые разработан алгоритм «рациональной» фармакотерапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии на основе комплексного изучения клеточного и гуморального звеньев иммунитета и цитокинового статуса больных.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 5 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 75 отечественных и 164 иностранных источников.

выводы

1. У больных хроническим простатитом хламидийной этиологии выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета проявляющиеся изменениями соотношения в субпопуляциях лимфоцитов СР4/СВ8, снижении активационных маркеров СР25, напряженностью цитокинового статуса ИЛ-1(3 и ФНО-а и выраженным дисбалансом в системе среднемолекулярных и низкомолекулярных ЦИК.

2. Наиболее эффективным лекарственным средством для иммунологической коррекции у больных хроническим простатитом хламидийной этиологии является полиоксидоний по сравнению с циклофероном.

3. На основе полученных результатов клинико-лабораторного мониторинга эффективности проводимой терапии, обоснованы методологические подходы к комплексной терапии больных с хроническим простатитом хламидийной этиологии с использованием лимфотропного метода введения полиоксидония.

4. Разработанный алгоритм рациональной иммунокорекции хронического простатита хламидийной этиологии с включением в схему лечения лимфотропного введения полиоксидония позволяет повысить эффективность комплексной терапии и сократить сроки лечения больных.